병원약사회지 (2017), 제 34 권제 2 호 J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm., Vol. 34, No. 2, 200 ~ 210 (2017) Original Article ABO 혈액형부적합신장이식에서 Rituximab의고용량투여군과저용량투여군의효과및안전성비교분석 문정은, 김효진, 김재송, 손은선연세대학교세브란스병원약무국 Comparative Analysis of Effectiveness and Safety between High and Low Dose Rituximab in ABO-Incompatible Kidney Transplant Recipients Jeong Eun Moon, Hyo Jin Kim, Jae Song Kim and Eun Sun Son Department of Pharmacy, Severance Hospital, Yonsei University Healthcare System, 50 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul, 03722, Korea Abstract : Background : ABO incompatible (ABOi) kidney transplantation has become an effective option to resolve organ shortage. In Korea, in 2015, the number of patients who received kidney transplantation was 1,891; among them, the number of ABOi kidney transplantation was 450. To ensure successful ABOi kidney transplantation, rituximab is used to reduce acute antibody-mediated rejection (AMR). However, the adequate rituximab dosage in ABOi kidney transplantation remains undetermined; therefore, this study aimed to evaluate the effective dose of rituximab. Methods : From July 2012 to June 2015, we conducted a chart review in a total of 53 ABOi kidney transplantation recipients, who took rituximab before the transplantation at Severance Hospital. The immunosuppressive protocol consisted of tacrolimus, mycophenolate mofetil, and corticosteroids. The pre-conditioning protocol included double-filtration plasmapheresis and a single dose of rituximab. We classified the study population into two groups, i.e., the high dose rituximab group (375 mg/m 2 rituximab, n=27) and the low dose rituximab group (200 mg/body rituximab, n=26). Information on 투고일자 2017.1.26; 심사완료일자 2017.2.23; 게재확정일자 2017.3.3 교신저자문정은 Tel:02-2228-6915 E-mail:ekf86@yuhs.ac - 200 -
문정은 : ABO 혈액형부적합신장이식에서 Rituximab 의고용량투여군과저용량투여군의효과및안전성비교분석 the incidence of AMR, infection and neutropenia, reduction of anti A/B antibody titer, peripheral CD19 and CD20 levels, and population characteristic were collected from the medical records. Results : The incidence of AMR was 7.4% in the high dose rituximab group vs. 15.4% in the low dose rituximab group (P=0.42). Effective reduction of the anti A/B antibody titer and elimination of the peripheral blood CD19 and CD20 levels were observed in both groups. However, the infectious complications and incidence of late onset neutropenia (LON) were more common in the high dose rituximab group (29.6% vs. 15.4%, P=0.22; 40.7% vs. 0.0%, P 0.001). Conclusion : The results were similar in patients in the low dose rituximab group as compared to patients in the high dose rituximab group. These results suggested that the low dose of rituximab (200 mg/body) is sufficient in cases with ABOi kidney transplantation. [Key words] ABO incompatible kidney transplantation, Rituximab, Efficacy, Safety 연구배경및목적신장이식은말기신부전환자에서최선의치료법으로 1),2) 해마다신장이식의시행건수는증가하고있으며, 현재시행되고있는고형장기이식분야에서가장많은부분을차지한다 (53.1%, 신장이식 1,891건, 전체 3,562건 ). 3) 그러나수혜자에비해공여자의수는여전히부족한실정으로 2015년기준 16,011명이신장이식을시행받고자대기하고있다. 3) 수요와공급의불균형을해소하고자우리나라에서는뇌사자이식, 2),4) 비혈연간생체신장이식, ABO 혈액형부적합 (ABO incompatible, 이하 ABOi) 신장이식등을공여장기의제한을극복할수있는대안으로시행하고있다. 이중 ABOi 신장이식은 Hume 등에의해처음보고되었고, 5) 1985년 Alexandre 등에의해혈장교환및비장적출등의이식전전처치를통한 ABOi 신장이식의성공을바탕으로 6) 2000년대초반부터일본, 미국, 스웨덴을중심으로활성화되었다. 7) 국내에서는 2007년메리놀병원에서처음으로성공한이후매년이식건수가증가하여 1) 2015년 450건이시행되었다. 3) ABOi 신장이식시에는초급성또는급성항체매개성거부반응을예방하기위해항 ABO 항체를제거하 는과정이필요하다. 7),8) 따라서이식전항 ABO 항체의역가를평가하고, 적절한전처치를통해기존재하는항체를제거하여역가를목표치로감소시켜야한다. 2) 이때, rituximab은항 CD20 단일클론항체로서직접적으로 B 세포의생성억제및 B 세포의세포사멸을초래하는특징을가지고있어 ABOi 신장이식에서전처치방법중하나로사용되고있다. 7) 본래악성림프종치료제로처음사용되었던 rituximab은, 7) ABOi 신장이식거부반응예방목적의투여시에도, 림프종치료의상용량인 375 mg/m 2 용량으로 1회사용에대해급여가인정된다. 그러나 rituximab을 375 mg/m 2 보다더적게사용하는저용량 rituximab 요법 (100 mg/m 2 이하, 7) 100 mg/m 2, 9) 200 mg/body 10) 등 ) 도말초혈액과비장에존재하는 B 세포제거에충분한것으로보고되고있으며, 본원에서는 200 mg/body의고정용량으로 rituximab을투여하는추세이다. 그러나국내환자들에게 200 mg/body의용량을적용하였을때효과및안전성에대한정보는알려져있지않다. 따라서본연구는 ABOi 신장이식이점차증가되는의료현실에발맞추어, ABOi 신장이식에사용되는 rituximab의용량에따른효과와안전성을비교분석하여대상환자의효율적인약물치료에도움이되고자한다. - 201 -
JKSHP, VOL.34, NO.2 (2017) 연구방법 1. 연구대상및연구기간 1) 대상환자선정기준 2012년 7월 1일부터 2015년 6월 30일까지세브란스병원에서 ABOi 신장이식을시행받고이식전 rituximab 투여및 tacrolimus, mycophenolate mofetil, corticosteroids 성분의 3제요법으로면역억제제를복용하는환자를대상으로연구를진행하였다. 2) 대상환자제외기준 ABOi 신장이식전 / 후다른고형장기이식과조혈모세포이식을시행한환자, 1년이내사망및추적관찰의중단또는전자의무기록으로조회가불가능한환자, 호환가능한혈액형불일치 (ex. A AB, B AB, O A, O B, O AB) 신장이식을받은환자는제외하였다. 대상환자는 rituximab의투여용량에따라분류하였다. Rituximab을급여인정되는 375 mg/ m2용량으로투여받은환자는고용량투여군 (high dose rituximab group) 으로, 200 mg/body의고정용량을투여받은환자는저용량투여군 (low dose rituximab group) 으로정의하였다. 2. 자료수집및연구방법 ABOi 신장이식을받은시점으로부터 1년동안전자의무기록을후향적으로비교, 분석하였다. 1) 자료수집항목대상환자의이식시나이, 성별, 혈액형, body surface area (BSA) 와공여자의나이, 성별및혈액형, 수혜자와공여자의관계, rituximab 투여량, rituximab 투여일로부터이식당일까지기간, human leukocyte antigen (HLA) 불일치수, HLA 교차시험 (complement-dependent cytotoxicity, CDC법 ; flowcytometric crossmatch, FCXM), 이식전 / 후혈장교환술 (double-filtration plasmapheresis, DFPP) 시행횟수, panel reactive antibody (PRA), 거부반응발생여부, 항 A/B 항체 (IgG, IgM) 역가, 말초 CD19 및 CD20 level, 감염발생여부및호중구 (absolute neutrophil count, ANC) 수치, 혈중크레아티닌농도 (serum creatinine, SCr), 혈중 tacrolimus 농도에대한자료를수집하였다. 2) 효과평가효과평가의 primary endpoint는급성항체매개성거부반응발생건수로하였고, 생검을통한확진또는확진전경험적으로 steroid나 thymoglobulin(rabbit) 을사용하였을경우급성항체매개성거부반응이발생하였다고정의하였다. 급성항체매개성거부반응의심각도에대한자료를추가로수집하였다 (Table 1). Secondary endpoint는항체에미치는영향을알아보기위해수여자의혈액에존재하여초급성거부반응의원인이될수있는항 A/B 항체 (IgG, IgM) 역가, 항체를제거할목적의이식후혈장교환술시행횟수, 항체생성에관여하는 B cell의세포막단백질인 CD19, CD20 level을조사하였다. 항 A/B 항체 (IgG, IgM) Table 1. Banff 97 diagnostic categories for renal allograft biopsies-banff 09 update Antibody-mediated changes Acute antibody-mediated rejection C4d+, presence of circulation anti-donor antibodies, morphologic evidence of acute tissue injury, such as (type/grade) Ⅰ. ATN-like minimal inflammation Ⅱ. Capillary and or glomerular inflammation (PTC/g 0) and/or thromboses Ⅲ. Arterial - v3 ATN = Acute tubular necrosis; PTC = peritubular capillaries - 202 -
문정은 : ABO 혈액형부적합신장이식에서 Rituximab 의고용량투여군과저용량투여군의효과및안전성비교분석 역가와말초 CD19 및 CD20 level은중앙값으로두군을비교하였다. 3) 안전성평가 Rituximab의안전성은 primary endpoint로감염발생, secondary endpoint로호중구감소증발생으로살펴보았다. 감염발생여부는전자의무기록상 urine, blood, sputum에서감염원의동정이이루어졌거나, 고형장기이식을받은환자에게주로나타날수있는감염 11) 등의진단또는이에대한약제사용, 감염으로인해면역억제제의감량을시행하였을때로정의하였다. 감염원의동정이없는 upper respiratory infection(uri) 은감염으로정의하지않았다. 또한호중구감소증발생여부와 grade는 CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0. Blood/bone marrow. 2006.) 에지시된호중구검사수치범위를근거로하여이식후 1년이내를살펴보았다. Rituximab 투여후, rituximab 투여외다른원인없이발생하는 grade Ⅲ 및 Ⅳ에해당하는호중구감소는 late onset neutropenia(lon) 라고정의하여 12),13) 발생여부를조사하였다. 4) 신장이식의효과평가이식당시와이식 1개월, 3개월, 6개월, 9개월, 1년후의 SCr 수치를통해신장기능의회복여부를확인하였다. 5) 자료및통계학적분석모든자료는평균 ± 표준편차또는수 (%) 또는중앙값 ( 범위 ) 로나타내었고, 통계학적분석은 SPSS version 23.0을사용하였다. 연속형변수의경우 Student s t-test를, 범주형변수의경우 Chisquare test 또는 Fisher s exact test를시행하였다. 각항목은 P-value가 0.05 미만일때통계학적으로 유의성이있다고평가하였다. 3. 피험자보호본연구는세브란스병원에서수행된단일기관후향적연구로, 본원의기관윤리심의위원회 (Institutional Review Board, IRB) 의승인을받아진행하였다 ( 과제번호 : 4-2016-1055). 연구결과 1. 대상환자군특성대상환자는총 53명으로고용량투여군과저용량투여군은각각 27명 (50.9%) 과 26명 (49.1%) 이다. 나이, 성별, 수혜자와공여자의관계, 이식전혈장교환술시행횟수, HLA 불일치수및교차시험과같은정보에서두군간유의한차이는없었다 (Table 3). 다만환자군을분류할때사용되었던 rituximab 투여용량은고용량투여군에 633.0 ± 66.8 mg 투약되었으나저용량투여군에는 200 mg 으로, 고용량투여군에 3배이상의 rituximab이투여된것을확인하였다 (P 0.001). 2. Rituximab 효과평가 1) 급성항체매개성거부반응발생 1차평가항목으로써급성항체매개성거부반응발생빈도를비교한결과, 고용량투여군 27명중 2명 (7.4%) 에서, 저용량투여군 26명중 4명 (15.4%) 에서발생하여두군간유의한차이를보이지않았다 (P=0.42). 연구대상자에게발생된급성항체매개성거부반응의심각도는 grade Ⅰ 또는 Ⅱ였고, grade Ⅲ 의거부반응은없었다. 고용량투여군 27명중 7명에서거부반응이발생하 Table 2. CTCAE Grading for Hematologic AEs of Interest Hematologic AE Grade Ⅰ Grade Ⅱ Grade Ⅲ Grade Ⅳ Neutropenia (ANC) LLN-1,500/ μl 1,500-1,000/ μl 1,000-500/ μl 500/ μl AE = Adverse event; ANC = Absolute neutrophil count; CTCAE = Common terminology criteria for adverse events; LLN = Lower limit of normal - 203 -
JKSHP, VOL.34, NO.2 (2017) Table 3. Patient characteristics High dose rituximab group (n=27) Low dose rituximab group (n=26) P value Male, n(%) 18 (66.9) 16 (61.5) Recipient sex Female, n(%) 9 (33.3) 10 (38.5) 0.697 Recipient age*, mean ± SD (year) 43.3 ± 11.2 44.9 ± 12.0 0.621 Recipient BSA*, mean ± SD ( m2 ) 1.67 ± 0.18 1.72 ± 0.20 0.374 Rituximab dose*, mean ± SD ( mg ) 633.0 ± 66.8 200.0 ± 0.00 0.001 Period from administration of rituximab to transplant*, mean ± SD (day) 6.63 ± 4.27 8.42 ± 7.00 0.264 Male, n(%) 9 (33.3) 15 (57.7) Donor sex Female, n(%) 18 (66.7) 11 (42.3) 0.075 Donor age, mean ± SD (year) 46.4 ± 10.6 40.9 ± 11.0 0.072 LRD, n(%) 13 (48.1) 18 (69.2) Relation between Recipient and Donor LURD, n(%) 14 (51.9) 8 (30.8) 0.119 A O 5 (18.5) 2 (7.7) B O 6 (22.2) 2 (7.7) A B 1 (3.7) 5 (19.2) Blood group combination, n(%) B A 4 (14.8) 6 (23.1) 0.269 AB A 3 (11.1) 4 (15.4) AB B 8 (29.6) 6 (23.1) AB O 0 (0.0) 1 (3.8) No. of DFPP before KT*, mean ± SD 4.37 ± 2.78 3.26 ± 1.34 0.070 No. of DFPP after KT*, mean ± SD 1.04 ± 3.98 1.42 ± 3.78 0.719 HLA AB-DR mismatches*, mean ± SD (n) 4.15 ± 1.64 3.42 ± 1.63 0.113 CDC crossmatch, n(%) FCXM, n(%) PRA, n(%) T cell (-) B cell(-) 27 (100.0) 25 (96.2) T cell (-) B cell (+) 0 (0.0) 1 (3.8) T cell (+) B cell (-) 1 (3.7) 1 (3.8) T cell (-) B cell (+) 3 (11.1) 2 (7.7) T cell (+) B cell (+) 4 (14.8) 2 (7.7) T cell (-) B cell (-) 15 (55.6) 21 (80.8) Class Ⅰ(+), Ⅱ(-) 1 (3.7) 2 (7.7) Class Ⅰ(-), Ⅱ(+) 4 (14.8) 5 (19.2) Class Ⅰ(+), Ⅱ(+) 3 (11.1) 1 (3.8) Class Ⅰ(-), Ⅱ(-) 19 (70.4) 18 (69.2) 0.491 0.671 0.839 BSA = Body surface area; CDC = Complement-dependent cytotoxicity; DFPP = Double-filtration plasmapheresis; FCXM = Flowcytometric crossmatch; HLA = Human leukocyte antigen; KT = Kidney transplantation; LRD = Living related donor; LURD = Living unrelated donor; PRA = panel reactive antibody; SD = Standard deviation * t-test χ 2 or Fisher exact test - 204 -
문정은 : ABO 혈액형부적합신장이식에서 Rituximab 의고용량투여군과저용량투여군의효과및안전성비교분석 였으며 2명은급성항체매개성거부반응, 4명은급성 T-세포매개성거부반응, 1명은거부반응이의심되었으나범혈구감소증으로인해생검을시행할수없어 steroid pulse therapy, thymoglobulin(rabbit) 와혈장교환술을시행한후회복되었다. 저용량투여군의경우, 26 명중 7명에서거부반응이발생하였고 4명은급성항체매개성거부반응, 3명은급성 T- 세포매개성거부반응이발생하였다 (Table 4). 2) 항 A/B 항체 (IgG, IgM) 역가, 이식후혈장교환술시행횟수, 말초 CD19 및 CD20 level의감소 Rituximab 투여전항체역가는 IgG, IgM이각각고용량투여군에서 1:24(2-1024), 1:16(2-256) 이었고저용량투여군에서도각각 1:16(2-512), 1:16(8-128) 이었다. 그러나투여후이식시항체역가는 IgG, IgM 이각각고용량투여군에서 1:8(2-32), 1:4(1-16), 저용량투여군에서 1:2(2-16), 1:3(1-8) 으로감소되어이식시모든환자들의항체역가는 1:32 이하의수치를나타내었다 (Table 5). 또한이식후혈장교환술시행횟수는고용량투여군에서 1.0 ± 4.0회, 저용량투여군에서 1.4 ± 3.8회로두군에서통계적으로유의한차이를보이지않았다 (P=0.72)(Table 3). 말초 CD19 level은 rituximab 투여전고용량투여군에서 12.5(3.4-61.8)%, 저용량투여군에서 9.9(3.9-27.8)% 였으나투여후각각 0.4(0.0-4.5)%, 0.2(0.0-3.5)% 로감소하였다. 말초 CD20 level 역시 rituximab 투여전고용량투여군에서 12.1(0.0-61.3)%, 저용량투여군에서 9.2(4.2-28.2)% 였으나투여후각각 0.0(0.0-0.1)%, 0.0(0.0-3.6)% 로감소하였다 (Table 6). 3. Rituximab 안전성평가 1) 감염발생감염은세균감염, 진균감염, 바이러스감염으로구분하였고, 추적관찰기간중세균감염은 Enterococcus faecium, Escherichia coli, Klepsiella penumoniea, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus pneumoniae, Vancomycin resistant enterococcus(vre) 에의해서, 바이러스감염은 cytomegalovirus(cmv), BK virus(bkv), herpes simplex virus(hsv), polyomavirus에의해발생하였고, 진균감염은발생하지않았다. 고용량투여군 27명중 8명 (29.6%) 에서, 저용량투여군 26명중 4명 (15.4%) 에서감염이발생하여두군에서유의한차이는없었고 (P=0.22) CMV 및 BKV와같은바이러스감염이많이발생한것을알수있었다 (Table 7). 2) 호중구감소증발생 Rituximab 투여후 1년이내에호중구감소증이발생한모든경우를살펴본결과, 고용량투여군 27명중 20명 (74.1%) 에서, 저용량투여군 26명중 13명 (50.0%) 에서호중구감소증이발생하였다 (P=0.07). 저용량투여군에서는대부분 gradeⅠ과 Ⅱ에해당하는호중구감소를보였고 LON은발생하지않았다. 그러나고용량투여군 11명 (40.7%) 에서는 LON이발생하여저용량투여군과비교시통계적으로유의한차이를 Table 4. Comparison of acute rejection High dose rituximab group (n=27) Low dose rituximab group (n=26) P value Overall rejection within 1 year, n(%) 7 (25.9) 7 (26.9) 0.806 AMR 2 (7.4) 4 (15.4) 0.420 ATR 4 (14.8) 3 (11.5) 1.000 Rejection of unknown cause 1 (3.7) 0 (0.0) 1.000 No evidence or rejection, n(%) 20 (74.1) 19 (73.1) 0.934 AMR = Acute antibody-mediated rejection; ATR = Acute T cell-mediated rejection χ 2 or Fisher exact test - 205 -
JKSHP, VOL.34, NO.2 (2017) Table 5. Anti A/B antibody(igg, IgM) titer at baseline and follow-up High dose rituximab group Median titers (range) n Low dose rituximab group Median titers (range) n IgG Baseline 24 (2-1024) 22 16 (2-512) 20 at transplantation 8 (2-32) 18 2 (2-16) 19 1 week 4 (2-64) 21 4 (2-512) 21 2 weeks 6 (2-32) 18 4 (2-32) 20 1 month 4 (2-256) 17 8 (2-64) 12 3 months 6 (2-512) 12 12 (4-32) 8 6 months 6 (2-512) 12 8 (2-32) 6 1 year 4 (2-8) 5 6 (4-16) 4 IgM Baseline 16 (2-256) 27 16 (8-128) 25 at transplantation 4 (1-16) 27 3 (1-8) 24 1 week 4 (1-16) 27 4 (1-256) 24 2 weeks 4 (1-64) 25 4 (1-64) 21 1 month 4 (1-128) 22 4 (1-32) 13 3 months 4 (1-256) 16 4 (1-32) 10 6 months 4 (1-64) 15 2 (2-16) 6 1 year 2 (2-4) 5 4 (4-16) 4 Initial IgG/IgM antibody titer was reduced after dose of rituximab. In most patients, the median of anti-a/b antibody titers maintained a titer below 1:12 during post-operative period. Table 6. Peripheral CD19 level and CD20 level at baseline and follow-up High dose rituximab group Median titers (range) n Low dose rituximab group Median titers (range) n CD19 (%) Baseline 12.5 (3.4-61.8) 27 9.9 (3.9-27.8) 26 at transplantation 0.4 (0.0-4.5) 23 0.2 (0.0-3.5) 21 1 week 0.1 (0.0-11) 17 0.1 (0.0-4.8) 18 1 month 0.0 (0-0.8) 15 0.05 (0.0-1.8) 8 3 months 0.0 (0-0.7) 8 0.05 (0.0-9.3) 6 6 months 0.05 (0.0-5.9) 12 1.0 (0.3-4.9) 3 1 year 2.6 (0.6-7.9) 5 0.3 (0.3) 1 CD20 (%) Baseline 12.1 (0.0-61.3) 27 9.2 (4.2-28.2) 26 at transplantation 0.0 (0.0-0.1) 23 0.0 (0.0-3.6) 21 1 week 0.0 (0.0-0.1) 17 0.0 (0.0-4.8) 18 1 month 0.0 (0.0-0.1) 15 0.0 (0.0-1.8) 8 3 months 0.0 (0.0-0.6) 8 0.2 (0.0-23.9) 6 6 months 0.3 (0.0-5.7) 12 1.4 (0.3-4.7) 3 1 year 2.6 (1.1-7.6) 5 0.5 (0.5) 1-206 -
문정은 : ABO 혈액형부적합신장이식에서 Rituximab 의고용량투여군과저용량투여군의효과및안전성비교분석 보였다 (P 0.001)(Table 7). 4. 신장이식효과 신장이식의효과는 SCr 수치를통해살펴보았다. 고 용량투여군의이식당시 SCr 수치는 5.92 mg/dl이었으나이식 1개월후 1.41 mg/dl으로, 저용량투여군은이식당시 SCr 4.92 mg/dl에서이식 1개월후 1.14 mg/dl으로두군에서모두 SCr 수치가감소하였다 (Fig 1). Table 7. Comparison of infectious complication and LON BKV = BK virus; CMV = Cytomegalovirus; HSV = Hespes simplex virus; LON = Late onset neutropenia; URI = Upper respiratory infection χ 2 or Fisher exact test High dose rituximab group (n=27) Low dose rituximab group (n=26) P value Infectious complications, n(%) 8 (29.6) 4 (15.4) 0.215 Bacterial infection 2 (7.4) 0 (0.0) Viral infection CMV infection 2 (7.4) 2(7.7) BKV infection 1 (3.7) 2 (7.7) HSV infection 1 (3.7) 0 (0.0) BKV & Polyomavirus infection 1 (3.7) 0 (0.0) Bacterial & Viral infection 1 (3.7) 0 (0.0) Neutropenia, n(%) 20 (74.1) 13 (50.0) 0.071 Grade Ⅰ 4 (14.8) 7 (26.9) 0.277 Grade Ⅱ 5 (18.5) 6 (23.1) 0.682 Grade Ⅲ 10 (37.0) 0 (0.0) 0.001 Grade Ⅳ 1 (3.7) 0 (0.0) 1.000 LON (+), n(%) 11 (40.7) 0 (0.0) 0.001 SCr = Serum creatinine; M = Month; Y = Year Fig. 1 Comparison of the change of SCr (mean+sd) - 207 -
JKSHP, VOL.34, NO.2 (2017) 고찰 ABO 혈액형부적합신장이식에서 rituximab의이식전투여용량에따른효과및안전성을분석한결과, 효과의측면으로살펴본급성항체매개성거부반응의발생률은두군에서통계적으로유의한차이를보이지않았다. 또한각각의군에서항 A/B 항체역가, 말초에존재하는 CD19 및 CD20의 level이 rituximab 투여후크게감소하여군에관계없이 B 세포가적절하게제거되었음을알수있었다. 안전성의측면으로살펴본감염발생은통계적으로차이가없었고 LON은고용량투여군에서많이발생하였음을알수있었다. 따라서 200 mg/body를사용하는저용량 rituximab 요법은부작용이더적으면서도 B 세포를적절하게제거한다는것을확인하였다. B 세포의제거여부는말초에존재하는 CD19, CD20 의 level로확인할수있는데, rituximab 투여후각각의수치가두군모두에서중앙값이 1% 이하로감소되어 rituximab 투여용량에관계없이 B 세포제거에효과가있다는것을확인하였다. 이식 6개월후에도두군에서각수치의중앙값이큰변동없이유지되어 rituximab에의한 B 세포제거효과는약 1년정도유지된다는보고와마찬가지로 14) rituximab의효과가지속됨을알수있었다. 고용량투여군에서이식 1년후 CD19와 CD20 level이증가하였는데, 이는 CD19와 CD20 level의경우환자들이주기적으로측정하는수치가아니고증가추세를보이는환자들에게서만측정한것이기때문에나온결과로보인다. 그리고 B 세포가적절하게억제되고또그수가감소되었기때문에항 A/B 항체역가가이식후큰반등없이유지될수있던것으로생각된다. 이식후혈장교환술시행횟수에서두군간유의한차이를보이지않은것으로도용량에따른효과차이가미미하다는것을확인할수있겠다. Rituximab 투여에따른부작용발생빈도비교결과, 고용량투여군에서감염발생률이높은경향을보였다. 이는 B 세포억제및감소로인한면역억제효과때문으로생각된다. 그러나면역억제효과의요인중에는사용하는면역억제제의농도에의한영향도있을것으로사료되어두군의혈중 tacrolimus 농도를비교해보았다. 그결과이식당일과이식 9개월이후에는고용량투여군에서혈중 tacrolimus 농도가더높았고그외시기에서는저용량투여군에서더높게유지되었다 (Table 8). 따라서 1년의관찰기간동안저용량투여군에서고용량투여군보다오랜기간강하게면역억제제를사용하였다고볼수있겠으나혈중 tacrolimus 농도가 4~6 ng/ml로높지는않았고통계적으로유의하지않았다. 결과적으로, 면역억제제로인한면역억 Table 8. Comparison of serum tacrolimus concentration Serum tacrolimus concentration (ng/ml) High dose rituximab group (n=27) Low dose rituximab group (n=26) P value at transplantation* 5.70 ± 3.08 4.72 ± 2.50 0.208 1 week* 3.70 ± 2.07 4.98 ± 2.23 0.438 2 weeks* 4.39 ± 2.75 5.63 ± 2.64 0.102 1 month* 4.89 ± 2.00 6.42 ± 2.97 0.033 3 months* 5.85 ± 2.50 6.26 ± 2.21 0.527 6 months* 5.64 ± 2.67 6.13 ± 2.45 0.499 9 months* 5.99 ± 2.97 5.60 ± 1.52 0.574 1 year* 5.82 ± 2.56 5.81 ± 1.39 0.976 * t-test - 208 -
문정은 : ABO 혈액형부적합신장이식에서 Rituximab 의고용량투여군과저용량투여군의효과및안전성비교분석 제는저용량투여군에서더강하게일어났으나감염발생은상대적으로고용량투여군에서더많이발생하여, 감염발생원인에 B 세포억제및감소로인한영향을배제할수없을것으로사료된다. 또한 LON의경우고용량투여군에서많이발생하였고특히 grade Ⅲ에해당하는호중구감소가통계적으로유의하게많이발생되었다. Grade Ⅲ 이상의호중구감소를보인환자들중한명은 grade Ⅳ의호중구감소도보였다. 따라서 rituximab 투여용량에따라 LON 발생은차이가난다고볼수있겠다 (P 0.001). 그리고 ABOi 신장이식에서전처치로 rituximab을 200 mg/body로사용한이전의연구에서 grade Ⅱ 이상의호중구감소증은 22.0%(11명 ) 에서발생하였는데, 10) 본연구에서도 23.1%(6명 ) 로비슷한결과를보였다. 그러나면역억제제로사용하는 mycophenolate mofetil과감염발생시사용한항생제및항바이러스제또한호중구감소에영향을미쳤을것으로사료된다. 이식후환자들의 SCr 수치가급격히감소되었으나시간이지남에따라점차상승되는추세이며, 이식을통해신장기능이회복된것으로보인다. 본연구는후향적으로진행되었으며총 53 명의많지않은피험자를대상으로 1년이라는단기간동안관찰된연구라는한계가있다. 그러나환자들의기본적특성에서차이가나지않는군을대상으로, 고용량투여군 (375 mg/ m2 ) 과저용량투여군 (200 mg/body) 간 rituximab의효과및안전성을비교하였다는데의의가있다. 또한외국문헌에서발표된저용량 rituximab(200 mg/body) 10) 요법을우리나라환자들을대상으로살펴보았다는의의도있다. 이는다양한기준으로저용량 rituximab 요법을시행하는우리나라의상황에서이약의적정용량정립을위한기초자료로사용될것으로기대된다. 앞으로 ABOi 신장이식시, 200 mg/body로 rituximab을사용하는것의타당성을확실하게뒷받침할수있도록본연구의한계점을보완한추가적인연구가진행되어야할것이다. 결론말기신장질환자의증가에따른신장이식의수요가높아지는추세이지만, 공여되는신장의부족으로인해 혈액형부적합신장이식이늘어나고있다. 이때, 전처치과정에사용되는 rituximab의용량차이에대한효과및안전성을비교분석하고자본연구가실시되었다. 그결과 rituximab 용량에따른효과차이는없음이증명되었고저용량 (200 mg/body) 을사용하는것이더안전하다는근거를얻을수있었다. 앞으로이연구의한계점을보완하여장기간대규모환자를대상으로한후속연구가필요할것이라생각된다. 참고문헌 1) Chang C.L., Jeong J.H., Kim J.P., Lee D.R., Kong J.M., Kim B.C. A single center experience of ABO incompatible kidney transplantation. The Journal of the Korean Society for Transplantation. 2012;26(4):261-8. 2) Lee S., Kang D.-H. ABO-Incompatible Kidney Transplantation. The Ewha Medical Journal. 2015;38(1):7-13. 3) 질병관리본부장기이식관리센터. 2015년도장기등이식통계연보. 4) 박우영, 한승엽, 황은아, et al. 원저 : 신장 ; ABO 혈액형부적합신장이식환자에서혈연간신장이식과비혈연간신장이식의성적비교. Korean Journal of Medicine ( 구대한내과학회지 ). 2014;87(6):698-704. 5) Hume D.M., Merrill J.P., Miller B.F., Thorn G.W. Experiences with renal homotransplantation in the human: report of nine cases. Journal of Clinical Investigation. 1955;34(2):327. 6) Alexandre G. Splenectomy as a prerequisite for successful human ABO-incompatible renal transplantation. Transplant Proc. 1985;17:138-43. 7) Kim Y., Chung B.H., Yang C.W. Current Issues in ABO-Incompatible Kidney Transplantation. The Journal of the Korean Society for Transplantation. 2014;28(1):5-12. 8) Takahashi K., Saito K. ABO-incompatible - 209 -
JKSHP, VOL.34, NO.2 (2017) kidney transplantation. Transplantation Reviews. 2013;27(1):1-8. 9) Chung B.H., Hong Y.A., Sun I.O., et al. Determination of rituximab dose according to immunologic risk in ABO-incompatible kidney transplantation. Renal failure. 2012;34(8):974-9. 10) Shirakawa H., Ishida H., Shimizu T., et al. The low dose of rituximab in ABO-incompatible kidney transplantation without a splenectomy: a single-center experience. Clinical transplantation. 2011;25(6):878-84. 11) Fishman J.A. Infection in solid-organ transplant recipients. New England Journal of Medicine. 2007;357(25):2601-14. 12) Kabei K., Uchida J., Iwai T., et al. Lateonset neutropenia and acute rejection in ABO-incompatible kidney transplant recipients receiving rituximab and mycophenolate mofetil. Transplant immunology. 2014;31(2):92-7. 13) Ishida H., Inui M., Furusawa M., Tanabe K. Late-onset neutropenia (LON) after low-dose rituximab treatment in living related kidney transplantation-single-center study. Transplant immunology. 2013;28(2):93-9. 14) Vieira C.A., Agarwal A., Book B.K., et al. Rituximab for reduction of anti-hla antibodies in patients awaiting renal transplantation: 1. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics. Transplantation. 2004;77(4):542-8. - 210 -