대한소화기학회지 2010;56:229-235 DOI: 10.4166/kjg.2010.56.4.229 Helicobacter pylori 제균요법과관련된항생제관련설사및위장관이상반응 서울대학교의과대학보라매병원내과학교실 권순범ㆍ이국래ㆍ김준석ㆍ이재경ㆍ김원ㆍ정용진ㆍ정지봉ㆍ김지원ㆍ김병관 Antibiotics-associated Diarrhea and Other Gastrointestinal Abnormal Responses Regarding Helicobacter pylori Eradication Soon Beom Kwon, M.D., Kook Lae Lee, M.D., Joon Suk Kim, M.D., Jae Kyung Lee, M.D., Won Kim, M.D., Yong Jin Jung, M.D., Ji Bong Jeong, M.D., Ji Won Kim, M.D., and Byeong Gwan Kim, M.D. Department of Internal Medicine, Seoul National University Boramae Hospital, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea Background/Aims: Helicobacter pylori (H. pylori) is closely related with a wide range of gastrointestinal disease. One-week triple therapy is currently considered as the golden standard for the treatment of H. pylori infection. However, gastrointestinal abnormal responses are major pitfalls in such regimen. The aim of this study was to identify symptoms, frequency and severity of antibiotics-associated gastrointestinal abnormal responses during H. pylori eradication therapy. Methods: Sixty-seven patients with H. pylori infection between September 2005 and March 2006 were included. After 1 week of H. pylori eradication triple therapy (rabeprazol 10 mg, clarithromycin 500 mg, amoxicillin 1 g bid), we evaluated gastrointestinal abnormal responses (diarrhea, bloating, constipation, abdominal pain, borborygmus, flatulence, stool frequency, belching, and nausea) and severities every week for 4 weeks. Results: The incidence of diarrhea was the highest in week 1, which was 41.28% (n=28) and the lowest in week 4, which was 9.52% (n=6) and decreased from week 1 to week 4 with statistical significance (p<0.0001). The most common gastrointestinal abnormal responses were associated with flatulence in week 1 (n=21, 31.34%), week 2 (n=21, 33.33%) and abdominal distention in week 3 (n=16, 25.40%), week 4 (n=15, 23.81%). Most of gastrointestinal abnormal responses were mild, and the most common symptom with higher than moderate grade was abdominal pain (n=4, 40.00%) in week 1. Alcohol consumption and coexisting medical illness were not associated with diarrhea (p=0.0852, 0.9009 respectively). Conclusions: H. pylori eradication therapy is commonly associated with antibiotics-associated gastrointestinal abnormal responses, which may result in antibiotics intolerance and H. pylori eradication failure. Even though those symptoms are not so severe, we have to consider the gastrointestinal abnormal responses associated with H. pylori eradication, especially diarrhea. (Korean J Gastroenterol 2010;56:229-235) Key Words: H. pylori eradication therapy; Antibiotics; Adverse effects 접수 : 2010 년 4 월 15 일, 승인 : 2010 년 6 월 18 일연락처 : 이국래, 156-707, 서울시동작구보라매길 39 ( 신대방 2 동 425 번지 ) 보라매병원소화기내과 Tel: (02) 870-2212, Fax: (02) 870-3866 E-mail: kllee@brm.co.kr Correspondence to: Kook Lae Lee, M.D. Department of Internal Medicine, Boramae Hospital, 425, Sindaebang 2-dong, Dongjak-gu, Seoul 156-707, Korea Tel: +82-2-870-2212, Fax: +82-2-870-3866 E-mail: kllee@brm.co.kr
230 대한소화기학회지 : 제 56 권제 4 호, 2010 서론위, 십이지장궤양의유발인자로인식되고있는 Helicobacter pylori (H. pylori) 감염의치료는위, 십이지장궤양을포함한다양한위장관질환을치료하고관리하는데중요한역할을한다. 1 몇가지선택가능한치료법이 H. pylori 감염치료를위해사용되고있고, 최근에는일주일간두가지의항생제와위산분비억제제를병용하는삼중제균요법이유효성, 내약성, 투여방법의단순성, 순응도및비용면에서가장우수한 H. pylori 표준제균요법으로쓰이고있다. 2-6 그러나삼중제균용법은치료과정에서발생하는항생제관련위장관이상반응이주요한단점으로지적되고있다. 7 이와같은항생제관련위장관이상반응은주로묽은변 ( 설사 ), 구역, 구토, 복부팽만, 복통등의증상으로 H. pylori 제균을원하는환자특히소화불량의증상을가진환자에서치료실패의위험성과항생제내성균주발생의가능성을높일수있다. 8 항생제관련위장관이상반응은장내에서흡수되지않았거나장내로분비된항생물질로인한정상장내세균총의질적, 양적변화와관련된다. 정상장내세균총은건강인의장내에서견제와균형의상태를유지하며공존하고있는각종세균의집단으로이들은각종비타민의합성, 소화의촉진, 장내감염방어와같은매우중요한역할을하며정신적또는물질적요인으로인하여정상장내세균총의견제와균형의상태가파괴되면, 인체에매우중요하고유익한유산균의증식이억제되고잠재적병원성을지닌병원미생물의수가급증하여각종질환이뒤따른다. 9 H. pylori 제균요법도정상적인유산균의감소와병원성항생제내성균의과도발육과존속으로위장관이상반응이발생할수있다. 따라서, 이번연구는국내에서 H. pylori 삼중제균요법시발생하는설사및항생제관련위장관이상반응에대하여알아보고자하였다. 대상및방법 1. 대상 2005년 9월부터 2006년 3월까지서울대학교보라매병원을방문하여상부위장관내시경을시행받고 Sydney system에의하여위염으로진단받은 non-ulcer dyspepsia (NUD) 환자중에서 13C-urea breath test, 조직검사, campylobacter-like organism (CLO) test 중하나를통해 H. pylori 양성이확인된만 18세이상, 65세미만의환자를연구대상으로하였다. 위, 십이지장궤양환자의경우 H. pylori 제균요법의중요한대상이지만위, 십이지장궤양자체가설사의발생과밀접한연관을가지고있어이번연구에서제외하였다. 또한 스크리닝시묽은변 ( 설사 ), 변비등하부위장관계증상이있는환자, 과민성장증후군 (Irritable bowel syndrome) 환자, rabeprazole, amoxicillin 성분및 macrolide계, penicillin계항생제에과민증환자, 중증의간장애환자 ( 방문 1에서 AST 또는 ALT가정상범위상한치의 2배를초과 ), 전염성단핵구증환자, 임상시험기간중임상시험용의약품외에항생제또는위장관계약물투여가필요한환자, 임부및수유부또는적절한피임법을사용하지않는가임여성환자, 기타시험자가본임상시험에참여하기어렵다고판단한환자는제외하였고, 모든연구대상환자들에게이번임상시험에대하여서면동의서를받았다. 2. 방법연구대상자로선택된환자들에게 7일간 H. pylori 제균요법 (rabeprazole 10 mg, clarithromycin 500 mg, amoxicillin 1 g 1일 2회투여 ) 을실시하였다. 연구대상자들간의이상반응기록을표준화하고편견을줄이기위하여 de Boer, Borody 등에의해서제안된질문지 10 를이번임상시험의목적에맞게수정하여사용하여이상반응을평가하였다. 연구대상자들은항생제관련위장관이상반응의유형과강도, 전반적인내약성에관한질문지를연구대상포함시작성하였고, H. pylori 제균요법시작후 1주와 4주에는외래를방문하여작성하였으며, 2주, 3주에는전화상담을통하여확인하였다. 연구대상자가작성한질문지로부터약물치료와관련된모든가능한이상반응의기록을얻기위하여피험자에게는질문지작성에관한자세한설명과교육을하였고작성된질문지는직접방문시시험자가확인후회수하였다. 3. 통계분석통계분석은 SPSS ver. 12.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) 을이용하였고, 95% 의신뢰수준을가지고양측검정을실시하였다. 연구대상자로부터얻어진자료는 Intention-To- Treat (IIT) 형태로분석을하였으며, 이번시험에등록한연구대상자들중 H. pylori 제균요법시행후최소한한번이라도질문지를작성, 제출한경우는분석에포함시켰다. 결과 1. 연구대상자서울대학교보라매병원단일기관에서임상시험을실시하였다. 선정기준및제외기준을모두만족하는총 67명을스크리닝하였고, 4주까지의임상시험을모두완료한연구대상자는 63명이었다. 연구대상군에서여자와남자의비율이각각 53.73% (36명), 46.27% (31명) 으로여자의비율이높았고,
권순범외 8 인. Helicobacter pylori 제균요법과관련된항생제관련설사및위장관이상반응 231 연령은평균 44.24세였다 (Table 1). 연구대상군에서 H. pylori 제균요법의평균투약순응도는 90.87±18.22% 이었고, 임상시험시작 1주일후모두 4명의연구대상자가중도탈락되었는데, 이중 1명은임상시험동의를철회하였고, 3명은두통, 어지러움, 심계항진등의이상반응이나타나임상시험을완료하지못하였다. 임상시험시작전의과거병력및스크리닝현재병력 ( 병존질환 ) 여부를조사하였다. 분류는연구대상자의판단에따라증례기록지에 code로기록하도록하여이에따라분류하였다. 과거병력을가지고있는경우는 44명 (65.67%) 으로병력을가지고있지않은경우보다많았으며, 각기관별분류에서는소화기질환이 27명 (61.36%) 으로가장높게분석되었다. 또한병존질환이없는피험자가 57명 (85.07%) 으로더많았으며병존질환이있는연구대상자중에서기관별분류를했을때근골격계, 콜라겐관련질환이 4명 (40.00%) 으로가장높게분석되었다. 연구대상자에게 H. pylori 제균요법투약 2주전부터투약된약물을비롯한병용약물을 ATC code로코드화하여분류, 제시하였다. 시험참여 2주전부터약물을투약하지않은경우가 59명 (88.06%) 으로약물을투약하였던경우보다높았으며, 가장많이투약된약물은소화기와심혈관계에해당되는약물이었다. 2. 이상반응의평가 1) 묽은변 ( 설사 ) 의유병률및횟수 (Week 1-4) 이번연구에서는배변횟수가하루 4회이상, 또는하루 250 g 이상의묽은변이나올때묽은변 ( 설사 ) 이라고정의하였다. 각각의 Week 별로묽은변 ( 설사 ) 의유병률을조사하였는데, Week 1에서 41.28% 로가장높았고 Week 4에서가장낮았으며 Week 1에서 Week 4로진행되는동안에통계적으로유의한감소를보였다 (p<0.0001) (Table 2). Week 1-4 동안에묽은변 ( 설사 ) 이발생한연구대상자의평균묽은변 ( 설사 ) 의횟수는 Week 1에 2.46±1.82이었고, Week 4로진행되는동안발생횟수가감소하는경향을보였지만통계적으로유의하지는않았다 (p=0.5667) (Table 3). 2) H. pylori 제균요법의위장관계이상반응의유병률및증상에대한중증도 Week 1-4에서각각의 Week 별로 H. pylori 제균요법과관련된위장관계이상반응의유병률을보면 Week 1에서가장많이발생한이상반응은방귀의횟수증가로 31.34% (21 명 ) 에서발생하였다. Week 2에서가장많이발생한이상반응은역시방귀의횟수증가로 21명 (33.33%) 에서발생하였으며 Week 3, 4에서는복부팽만감이각각 16명 (25.40%), 15명 (23.81%) 로가장많이발생한이상반응이었다 (Table 4). Week 1-4에서발생한모든연구대상자의 H. pylori 제균요법의위장관계이상반응의증상에대한중증도를분석하 Table 3. Frequency of Loose Stool/Diarrhea (%) Week 1 Week 2 Week 3 Week 4 Frequency 2.46±1.82 2.93±2.37 2.14±1.77 1.67±1.21 (Mean±SD) Table 1. Baseline Characteristics of Study Group Study group (n=67) Age (Mean±SD) 44.24±10.25 Sex (male/female) 31/36 Past disease history (%) Yes 44 (65.67) No 23 (34.33) Recent disease history (%) Yes 10 (14.93) No 57 (85.07) Medication within 2 weeks (%) Yes 8 (11.94) No 59 (88.06) Table 2. Incidence of Loose Stool/Diarrhea (%) Week 1 Week 2 Week 3 Week 4 Incidence (%) 41.28 22.22 11.11 9.52 (28/67) (14/63) (7/63) (6/63) Table 4. Incidence of H. pylori Eradication Associated Gastrointestinal Side-Effects (%) Week 1 Week 2 Week 3 Week 4 Constipation 5 11 11 10 (7.46) (17.46) (17.46) (15.87) Bloating 19 18 16 15 (28.36) (28.57) (25.40) (23.81) Abdominal pain 10 8 8 5 (14.93) (12.70) (12.70) (7.94) Borborygmus 18 13 8 7 (26.87) (20.63) (12.70) (11.11) Flatulence 21 21 15 12 (31.34) (33.33) (23.81) (19.05) Stool frequency 19 15 6 4 (28.36) (23.81) (9.52) (6.35) Belching 13 18 15 7 (19.40) (28.57) (23.81) (11.11) Nausea 14 9 9 6 (20.90) (14.29) (14.29) (9.52)
232 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 56, No. 4, 2010 Table 5. Symptom Grade of H. pylori Eradication Associated Gastrointestinal Side-Effects (Week 1) Mild (%) Moderate (%) Severe (%) Constipation 5 (100.00) 0 (0.00) 0 (0.00) Bloating 17 (89.47) 2 (10.53) 0 (0.00) Abdominal pain 6 (60.00) 4 (40.00) 0 (0.00) Borborygmus 15 (88.24) 2 (11.76) 0 (0.00) Flatulence 17 (94.44) 1 (5.56) 0 (0.00) Stool frequency 13 (81.25) 2 (12.50) 1 (6.25) Belching 13 (100.00) 0 (0.00) 0 (0.00) Nausea 11 (84.62) 1 (7.69) 1 (7.69) 였다. Week 1에발생한이상반응의증상에대한정도는대부분경증에속하였고연구대상군에서중등증이상의증상이나타난가장빈번한이상반응은복통으로 4명 ( 중등증, 40.00%) 에서발생하였다 (Table 5). Week 2, 3, 4에발생한이상반응의증상에대한정도의분석결과는 Week 1과크게다르지않았다. 3) 음주유무및음주량에따른소그룹분석 4주간연구대상자가작성한설문지의내용을토대로음주유무에대한분석을하였다. 연구대상자가일주일동안경험한음주횟수와음주시최대음주량을 Unit 단위로기재하도록하였는데 (1 Unit= 맥주 : 500 ml, 와인 125 ml, 양주 ( 진, 위스키, 브랜디 ) 25 ml (1잔), 소주 1/4병 ), 음주자는 4주간 31.3-38.1% 의비율을보였다. 음주유무가묽은변 ( 설사 ) 발생비율에영향을주는지를평가하고자음주유무에따른묽은변 ( 설사 ) 의발생률을살펴보았는데 Week 1 에서의음주유무에따른묽은변 ( 설사 ) 의발생률은음주자인경우는 57.14% (n=12), 비음주자인경우에는 34.78% (n=16) 였지만, 통계적으로유의한차이는없었다 (p=0.0852). 4) 병존질환여부에따른소그룹분석 병존질환을유무에따른 Week 1에서묽은변 ( 설사 ) 의발생비율을분석해보았을때병존질환이있는경우는 40.00% (n=4), 병존질환이없는경우는 42.11% (n=24) 로통계학적으로유의한차이는없었다 (p=0.9009). 고 H. pylori 감염은만성위염및소화성궤양의중요한인자이며, 위암및위의점막연관림프종 (mucosa-associated lymphoid tissue, lymphoma MALT 림프종 ) 의발생과밀접한관련에있다고알려져있다. 11-16 H. pylori 감염치료를위한치료법중일주일간두가지의항생제 (clarithromycin 500 mg, amoxicillin 1 g 1일 2회투여 ) 와위산분비억제제 (pro- 찰 ton pump inhibitor) 를병용하는삼중제균요법이비용, 효과면에서가장우수한 H. pylori 표준제균요법으로현재권고되고있으나 3-6 삼중제균요법시에항생제관련위장관이상반응의발생이주요한부작용으로빈번하게나타나고있다. 7 주로위장관계통에서나타나는항생제관련이상반응은특정한원인없이항생제투여후설사등의증상이발생하는것으로항생제노출 2-8일후장내에존재하는정상세균총의파괴에의해발생한다. 정상세균총은대장내에서 1,012-1,014 CFU/mL 의농도로존재하며비흡수탄수화물을발효시켜단쇄지방산 (short chain fatty acid) 을생성하는데항생제로인하여정상세균총이줄어들어탄수화물발효에이상이생기면장관내삼투압과산도가변해설사가유발된다. 17 여러항생제중 tetracycline, aminoglycoside, macrolide, penicillin 과같은광범위항생제의경우가주로이러한항생제관련위장관이상반응을유발한다고알려져있는데 18 특히 clarithromycin과같은 macrolide계항생제의경우위장관내평활근의수축을증가시켜위장관운동의증가및설사와같은증상을발생시킨다. 19 이번연구에서 H. pylori 삼중제균요법후 4주간묽은변 ( 설사 ) 의유병률은 Week 1에서연구대상자의 40% 이상, 횟수 2.4회이상으로상당히높았는데, 이는 Tong 등 20 이발표한메타분석 (meta analysis) 에서의 38.5% 와거의같은결과를보여주고있었으며, Week 1에발생한설사를포함한위장관이상반응의증상에대한중증도를분석한결과는대부분경증에해당되었다. 본연구에서연구대상군의 H. pylori 제균요법에대한평균투약순응도는 90.87±18.22% 로나타나기존의연구들과차이를보였는데, 이는이번연구가작은규모의단일연구군만을대상으로시행한연구였기때문이라고생각된다. Cremonini 등 21 에의하면대부분의위장관이상반응이 H. pylori 제균요법초기에발생하였고, 정장제를투여한환자군이투여하지않은환자군에비해서유의하게설사등의위장관이상반응이적었으며투약순응도가더높았다. 이번연구에서도위장관이상반응이주로제균요법초기인 Week 1에서발생하였던것으로미루어볼때 H. pylori 제균요법후발생하는위장관이상반응의정도가비록경미하지만치료약의투여빈도, 기간과함께환자의투약순응도에영향을주어소화불량의증상을가진 H. pylori 감염환자에서치료실패의위험성과항생제내성균주발생의가능성을높일수있기때문에 8,22 H. pylori 제균요법시위장관이상반응에대한예방과치료에대한제고가있어야할것이다. 현재이러한항생제관련위장관이상반응에대한예방과치료로여러가지치료법이연구되고있다. C. difficile 감염인경우치료항생제로 metronidazole, vancomycin 등이사용
Kwon SB, et al. Antibiotics-associated Diarrhea and Other Gastrointestinal Abnormal Responses Regarding Helicobacter pylori Eradication 233 되고있으며, cholestyramine과같은 toxin binding agent는 C. difficile 독소와결합하여체외로배출시켜장내정상세균총의불균형을회복시키는데사용되기도한다. 17 또한 C. difficile toxin A에대한면역글로불린생성이적을수록위장관이상반응의증상이재발률이높아지는데, 전격감염이나재발감염에서다른치료법에반응하지않는경우면역글로불린치료가시도되고있고일부에서좋은반응을보이고있다. 23 Fecal bacteriotherapy는정상인의건강한장내상재균을이식하여정상세균총을회복시키면, C. difficile을제거할수있다는이론을바탕으로하여건강한성인의변을관장또는비위관을통해주입하는방법으로최근에연구되고있다. 24,25 항생제관련위장관이상반응에대한예방이나치료로써정장제 (probiotics) 는잠재적인병원성세균의과다증식을조절하는데효과적인제제로항생제관련위장관이상반응의발생을예방하거나낮추는데도움이될수있다. 26 체내에존재하는정장제인 Lactobacillus casei sps. rhamnosus (Lactobacillus GG) 의경우여러위장관이상반응을예방하고치료하는데효과적이라고알려져있다. 27 H. pylori 삼중제균요법에 Lactobacillus GG를병용투여하여항생제관련위장관이상반응에대한억제연구에서설사, 구역, 미각장애등의증상은 Lactobacillus GG 제제병용투여군에서유의하게감소하였으며, 전반적인치료내성또한 Lactobacillus GG 제제병용투여군에서유의하게좋은결과를나타내었다. 28 또다른연구에서정장제인 Bacillus clausii의병용투여로 H. pylori 삼중제균요법의부작용발현비율이유의하게낮게나타났다. 29 항생제관련위장관이상반응의치료나예방을위한정장제의사용이아직까지크게고려되고있지않지만그원인이정상세균총의불균형에서기인하고있으며 metronidazole이나 vancomycin 등의기존약제에잘반응하지않는 C. difficile 감염환자에게정상인의장내세균총을주입하였을때효과가있다는연구결과로미루어볼때정장제의유용성에대하여앞으로좀더다양한연구가필요하다. 또한이번연구는하나의연구대상군에서위장관이상반응의증상발현정도만을관찰한것으로 H. pylori 삼중제균요법시에정장제등을함께투여하는경우투여하지않았을때와비교해서제균성공률을어느정도더높일수있는지등에대하여추가적인연구가필요하다. 결론으로여러소화기계질환의유발인자인 H. pylori 균은일주일동안두가지의항생제 (clarithromycin, amoxicillin) 와위산분비억제제 (proton pump inhibitor) 를병용하는삼중제균요법으로치료하지만부작용으로항생제관련위장관이상반응이흔히나타난다. 이는환자의복약순응도를떨어뜨리고항생제내성균주의발생가능성을높여결국은치료실패의위험성을높이게된다. 따라서 H. pylori 삼중제균요법시에발생하는항생제관련위장관이상반응을예방하고치료할수있는여러가지치료법들에대하여앞으로국내에서다양한연구가이루어져야할것으로생각한다. 요약목적 : 현재만성위염및소화성궤양등과같은여러소화기계질환의유발인자인 H. pylori 감염의치료로일주일간두가지의항생제 (clarithromycin 500 mg, amoxicillin 1 g 1 일 2회투여 ) 와위산분비억제제 (proton pump inhibitor) 를병용하는삼중제균요법이비용, 효과면에서가장우수한 H. pylori 표준제균요법으로현재권고되고있다. 하지만삼중제균요법시에항생제관련위장관이상반응의발생이주요한부작용으로빈번하게나타나고있어이번연구에서는이에대하여알아보고자하였다. 대상및방법 : 2005 년 9월부터 2006년 3월까지서울대학교보라매병원을방문하여진료를받은환자중에서 13C-urea breath test, 조직검사, campylobacter-like organism (CLO) test 중하나를통해 H. pylori 양성이확인된만 18세이상, 65세미만의환자를대상으로하였다. 연구대상자로선택된환자들은연구대상포함시항생제관련위장관이상반응의유형과강도, 전반적인내약성에관한설문지를스크리닝하였고 7일간 H. pylori 제균요법 (rabeprazole 10 mg, clarithromycin 500 mg, amoxicillin 1 g 1일 2회투여 ) 을실시하였다. H. pylori 제균요법시작후 1주와 4주에는외래를방문하여작성하였고 2 주, 3주에는전화상담을통하여질문지작성에대하여확인하였다. 연구대상자로부터얻어진자료는 IIT 형태로분석을하였다. 결과 : 묽은변 ( 설사 ) 의발생비율은 Week 1에서 41.28% 로가장높았고 Week 4에서가장낮았으며 Week 1 에서 Week 4로진행되는동안에통계적으로유의한감소를보였다 (p<0.0001). 묽은변 ( 설사 ) 의발생횟수는 Week 1에서 2.46±1.82회였고, Week 4로진행되는동안감소하는경향을보였지만통계적으로유의하지는않았다 (p=0.5667). 그외의 H. pylori 제균요법과관련된위장관계이상반응의발생비율을보면 Week 1, Week 2에서가장많이발생한이상반응은방귀의횟수증가로각각 21명 (31.34%), 21명 (33.33%) 에서발생하였으며 Week 3, 4에서는복부팽만감이각각 16 명 (25.40%), 15명 (23.81%) 에서발생하였다. Week 1에발생한이상반응의증상에대한정도는대부분경증에속하였고연구대상군에서중등증이상의증상이나타난가장빈번한이상반응은복통으로 4명 ( 중등증, 40.00%) 에서발생하였다. 음주유무와병존질환을유무에따른묽은변 ( 설사 ) 의발생률을모두통계학적으로유의한차이는없었다 (p=0.0852, p=0.9009 respectively). 결론 : H. pylori 삼중제균요법의부
234 대한소화기학회지 : 제 56 권제 4 호, 2010 작용으로항생제관련위장관이상반응이흔히나타나며대부분이경증이나치료약의투여빈도, 기간과함께환자의복약순응도에영향을주어소화불량의증상을가진 H. pylori 감염환자에서치료실패의위험성과항생제내성균주발생의가능성을높일수있다. 따라서 H. pylori 균삼중제균요법시에발생하는항생제관련위장관이상반응을예방하고치료할수있는여러가지치료법들에대하여앞으로국내에서다양한연구가이루어져야할것으로생각한다. 색인단어 : H. pylori 제균요법, 항생제, 이상반응참고문헌 1. Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht Consensus Report. European Helicobacter pylori Study Group. Gut 1997;41:8-13. 2. Danese S, Armuzzi A, Romano A, et al. Efficacy and tolerability of antibiotics in patients undergoing H. pylori eradication. Hepatogastroenterology 2001;48:465-467. 3. Cammarota G, Cannizzaro O, Ojetti V, et al. Five-day regimens containing ranitidine bismuth citrate plus high-dose clarithromycin and either amoxycillin or tinidazole for Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2000;14: 73-77. 4. Gasbarrini A, Ojetti V, Armuzzi A, et al. Efficacy of a multistep strategy for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:79-83. 5. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain C, et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 2007;56:772-781. 6. Kim N, Kim JJ, Choe YH, Kim HS, Kim JI, Chung IS; Korean College of Helicobacter and Upper Gastrointestinal Research; Korean Association of Gastroenterology. Diagnosis and treatment guidelines for Helicobacter pylori infection in Korea. Korean J Gastroenterol 2009;54:269-278. 7. de Boer WA, Tytgat GN. The best therapy for Helicobacter pylori infection: should efficacy or side-effect profile determine our choice? Scand J Gastroenterol 1995;30:401-407. 8. Adamsson I, Nord CE, Lundquist P, Sjöstedt S, Edlund C. Comparative effects of omeprazole, amoxycillin plus metronidazole versus omeprazole, clarithromycin plus metronidazole on the oral, gastric and intestinal microflora in Helicobacter pylori-infected patients. J Antimicrob Chemother 1999;44:629-640. 9. Nord CE, Heimdahl A, Kager L. Antimicrobial induced alterations of the human oropharyngeal and intestinal microflora. Scand J Infect Dis Suppl 1986;49:64-72. 10. de Boer WA, Thys JC, Borody TJ, Graham DY, O'Morain C, Tytgat GN. Proposal for use of a standard side effect scoring system in studies exploring Helicobacter pylori treatment regimens. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;8:641-643. 11. Parsonnet J, Friedman GD, Vandersteen DP, et al. Helicobacter pylori infection and the risk of gastric carcinoma. N Engl J Med 1991;325:1127-1131. 12. Nomura A, Stemmermann GN, Chyou PH, Kato I, Perez- Perez GI, Blaser MJ. Helicobacter pylori infection and gastric carcinoma among Japanese Americans in Hawaii. N Engl J Med 1991;325:1132-1136. 13. Suerbaum S, Michetti P. Helicobacter pylori infection. N Engl J Med 2002;347:1175-1186. 14. Makola D, Peura DA, Crowe SE. Helicobacter pylori infection and related gastrointestinal diseases. J Clin Gastroenterol 2007;41:548-558. 15. Cremonini F, Gasbarrini A, Armuzzi A, Gasbarrini G. Helicobacter pylori-related diseases. Eur J Clin Invest 2001;31:431-437. 16. Armuzzi A, Gasbarrini A, Gabrielli M, Cremonini F, Anti M, Gasbarrini G. Helicobacter pylori and gastric carcinoma. Ann Ital Chir 2001;72:5-11. 17. Park HS, Han DS. Management of antibiotics-associated diarrhea. Korean J Gastroenterol 2009;54:5-12. 18. Arai T, Matsumoto J, Odajima H, Shimojo H, Kosugi H, Kondo T. A clinical study of antibiotic-associated acute hemorrhagic colitis, with special reference of Clostridium difficile. Nippon Shokakibyo Gakkai Zasshi 1985;82:78-85. 19. Peters DH, Clissold SP. Clarithromycin. A review of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential. Drugs 1992;44:117-164. 20. Tong JL, Ran ZH, Shen J, Zhang CX, Xiao SD. Meta-analysis: the effect of supplementation with probiotics on eradication rates and adverse events during Helicobacter pylori eradication therapy. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:155-168. 21. Cremonini F, Di Caro S, Covino M, et al. Effect of different probiotic preparations on anti-helicobacter pylori therapy-related side effects: a parallel group, triple blind, placebo-controlled study. Am J Gastroenterol 2002;97:2744-2749. 22. Peura D. Helicobacter pylori: rational management options. Am J Med 1998;105:424-430. 23. Juang P, Skledar SJ, Zgheib NK, et al. Clinical outcomes of intravenous immune globulin in severe clostridium difficile-associated diarrhea. Am J Infect Control 2007;35:131-
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