ISSN 2093-2952 Journal of Multiple Sclerosis 4(1):19-23, 2013 CAS RPORT 중추신경계탈수초질환으로오인된림프종 3 예 연세대학교의과대학신경과학교실 박형준신하영이형석유한수김승민 Three Cases of Lymphoma Mimicking Central Nervous System emyelinating isease Hyung Jun Park, M, Ha Young Shin, M, Hyung Seok Lee, M, Han Soo Yoo, M, Seung Min Kim, M epartment of Neurology, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea ABSTRACT Primary central nervous system (CNS) lymphoma is a rare and aggressive brain tumor with unsatisfactory outcome. However, early diagnosis and treatment can positively affect prognosis. Primary CNS lymphoma occasionally was indistinguishable from demyelinating diseases, such as acute disseminated encephalomyelitis or multiple sclerosis. We present three patients who were misdiagnosed with CNS demyelinating diseases by neuroradiological and pathological studies. Journal of Multiple Sclerosis 4(1):19-23, 2013 Key Words: Lymphoma, Multiple sclerosis, Acute disseminated encephalomyelitis 서론 원발성중추신경계림프종 (primary central nervous system lymphoma) 은결절외비호즈킨성림프종 (extranodal non- Hodgkin s lymphoma) 의드문형태로약 90% 는미만성대세포성 B형림프종 (diffuse large B cell lymphoma) 에해당된다. 1 원발성중추신경계림프종은뇌실질, 척수, 눈, 그리고연수막 (leptomeninges) 에서시작하는림프종으로연간발병률이인구 1,000,000명당 0.43명으로매우낮지만점차증가하고있다. 2,3 치료없이는중앙생존기간 (median survival time) 이 2-3개월로예후가불량하지만항암및방사선병용치료에반응이좋아서조기진단및치료가중요하다. 4 그러나임상증상및영상의학적소견만으로원발성중추신경계림프종을진단하기어렵고, 뇌조직검사후에도중추신경계탈수초성질환등과감별이힘들어서진단이늦어지는경우가있다. 저자들은원발성중추신경계림프종환자에서초기영상학적 소견때문에급성파종성뇌척수염과다발성경화증으로오인하였던두예와초기조직검사소견때문에진단에어려움을겪은예를경험하였기에이를보고하는바이다. 증례증례 1 45세의여자환자가양안의시력저하및의식저하로내원하였다. 다른과거력은없던분으로처음좌측눈의시력이감소하고 15일후에는우측눈의시력이감소하였다. 타병원에입원하여시행한뇌MRI에서좌측중뇌의조영증강되는종괴와광범위한피질하지역의 T2고신호강도를확인하였다 (Fig. 1A). 이를토대로급성파종성뇌척수염 (acute disseminated encephalomyelitis, AM) 으로진단하고 5일간고용량의메틸프레드니솔론을정맥으로투여한후경구로프레드니솔론을유지하였다. Received October 22, 2012 / Revised November 16, 2012 / Accepted November 20, 2012 Address for correspondence: Seung Min Kim epartment of Neurology, Yonsei University College of Medicine, 50 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul 120-752, Korea Tel: +82-2-2228-1604, Fax: +82-2-393-0705, -mail: kimsm@yuhs.ac Journal of Multiple Sclerosis Vol. 4, No. 1, 2013 19
박형준신하영이형석유한수김승민 A B C Figure 1. Brain MRI and pathologic findings for case 1. (A) Initial brain MRI showed diffuse subcortical white matter lesion with enhancing lesion in left crus cerebri. (B) Follow-up brain MRI revealed extension of the previous lesions and development of new mass lesion in left lateral ventricle. (C) Hematoxylin and eosin stain (H& stain) revealed numerous atypical large lymphoid proliferations with prominent nucleoli. Immunohistochemistry showed that abnormal cells had strong positivity for C20 () and Ki-67 (). 그러나두눈의시력은호전되지않았고증상발현 1달후시력은다시악화되었다. 5일간면역글로불린정맥주사를사용하였으나임상적호전없이퇴원하였다. 증상발현 45일후환자는심한두통과우측편마비가발생하여본원으로재내원하였다. 신경학적진찰상환자는깊은기면상태로양측동공은동공반사없이 5 mm로확장되어있었다. 우측으로안면마비, 상하지의근력약화및감각저하, 그리고건반사의항진이있었다. 뇌척수액검사상적혈구 0개 /μl, 백혈구 5개 /μl 및단백 43.7 mg/dl이었고, 세포진검사 (cytology) 에서악성세포의증거는없었다. 추적검사한뇌MRI에서피질하지역의병변과중뇌의종괴가커지고, 양측시신경에조영이증가되었다 (Fig. 1B). 중추신경계림프종의감별을위해서좌측중뇌의병변에서정위고정조직검사 (stereotaxic biopsy) 를시행하였고미만성대세포성 B형림프종이확인되었다 (Fig. 1C-). 이후항암요법 (methotrexate, vincristine, dexamethasone) 과방사선치료를받으면서환자의의식은명료해지며뇌MRI 상의병변도감소하였다. 그러나환자는 패혈증과이에따른다발성장기부전으로최초증상발현 5개월후에사망하였다. 증례 2 62세의남자환자가복시, 현훈과이명을주소로내원하였다. 과거력상좌측중뇌동맥류를결찰받은병력이있었다. 근무중갑자기생긴복시, 현훈과이명으로타병원에입원하였다. 뇌MRI에서양측피질하지역의 T2 고신호다발성국소병변이확인되었다 (Fig. 2A). 증상발현 14일후추적검사한뇌MRI에서우측소뇌와좌측뇌량에새로운조영증강의병변이있어서환자는다발성경화증으로진단되었다 (Fig. 2B). 환자는경구프레드니솔론을사용후임상증상이호전되었으나증상발현 1달후현훈과복시가악화되어서본원으로내원하였다. 신경학적진찰에서핵간안근마비 (internuclear ophthalmoplegia) 와우측안면마비가관찰되었다. 뇌척수액검사상적혈구 0개 /μl, 백혈구 0개 /μl 및단백 60.3 mg/dl이었고, 20 대한다발성경화증학회지제 4 권제 1 호, 2013
중추신경계 탈수초질환으로 오인된 림프종 3예 A B C Figure 2. Brain MRI and pathologic findings for case 2. (A) Initial brain MRI showed multifocal lesions of T2 high signal intensity in the subcortical white matter. (B) Follow-up MRI showed multiple small enhancing lesions in right cerebellum, right temporal subcortex and left corpus callosum. (C) The third scan demonstrated extension of the previous lesions. () H& stain revealed atypical lymphoid cell proliferations. () The lymphocytes have strong positivity for C20. 세포진검사에서 악성 세포의 증거는 없었다. 첫 증상발 현 두 달 후 시행한 뇌MRI에서 기존 병변의 크기가 증 가되었고 새로운 병변을 관찰되지 않았다(Fig. 2C). 중추 신경계 악성 종양의 감별을 위하여 좌측 뇌량에서 정위 고정조직검사를 시행하였고 미만성 대세포성 B형 림프 종의 침윤이 확인되었다(Fig. 2, ). 환자는 항암요법 (methotrexate, vincristine, dexamethasone)을 시작하였으나 상부위장관 출혈과 급성 신부전으로 첫 증상발현 4개월 후 사망하였다. 증례 3 58세의 여자환자가 복시와 하지의 근력약화로 내원하 였다. 과거력에서 고혈압만 있던 분으로 한 달에 걸쳐서 서서히 복시와 좌측 다리의 근력약화가 나타났다. 타병 원에서 시행한 뇌MRI에서 부분적으로 조영 증강되는 우측의 중뇌, 기저핵, 시상 및 피질하 지역의 거대종괴 가 관찰되었다(Fig. 3A). 뇌의 원발성 종양을 의심하여서 정위고정조직검사를 시행하였으나 탈수초성질환을 시 사하는 소견인 림프세포와 거식세포들의 혈관주변으로 침투한 소견만 관찰되었다. 종양성탈수초질환(tumefactive demyelinating disease) 진단 하에 덱사메타손을 사용한 후 프레드니솔론을 유지하였다. 환자는 걸을 정도로 근 력이 회복되었으나 증상발현 2개월 후 다리의 근력저하 및 구음장애가 악화되었다. 추적검사한 뇌MRI에서 우측 병변은 커지고 좌측 내포(internal capsule)에서 새로운 병 변이 나타났다. 5일간 고용량의 메틸프레드니솔론을 정 맥으로 투여하였으나 근력은 점차 약화되었다. 첫 증상 발현 3개월 후에는 보행이 불가능해져서 본원을 방문 하였다. 신경학적 검사에서 촉각실인증(tactile extinction) 과 사지 근력약화와 감각둔화를 보였다. 스테로이드 고 용량 치료와 면역글로불린정맥주사를 각각 5일간 사용 후 환자의 근력이 조금 호전되었다. 그러나 첫 증상발현 4개월쯤부터 환자의 의식은 서서히 떨어져서 깊은 기면 상태가 되었다. 추적 뇌MRI에서 기존의 병변이 이전보 다 더욱 커졌다(Fig. 3B). 결국, 첫 증상발현 4개월 반 후 환자는 패혈증과 다발성 장기부전으로 사망하였다. 부검 을 시행하였고 우측 기저핵의 종괴에서 혈관주변으로 미만성 대세포성 B형 림프종의 침윤이 확인되었다(Fig. 3C-). Journal of Multiple Sclerosis Vol. 4, No. 1, 2013 21
박형준 신하영 이형석 유한수 김승민 A C B Figure 3. Brain MRI and pathologic findings for case 3. (A) Initial brain MRI demonstrated slightly enhanced mass-like lesion in right crus cerebri and subcortical area. (B) The follow-up scan showed extension of previous lesions. (C) H& stain showed perivascular distribution composed of large cells with prominent nucleoli. The lymphocytes revealed strong positivity for C20 () but negativity for C3 (). 고 찰 원발성 중추신경계 림프종의 유병률은 전체 원발성 뇌 종양의 5% 미만으로 매우 낮지만 면역결핍환자(immunodeficien patient)뿐만 아니라 면역적격환자(immunocompetent patient)에서도 발병한다. 면역적격환자에서 원발 성 중추신경계 림프종은 보통 53-57세에 발생하며 남자 가 여자보다 1.2-1.7배 많다. 발병나이는 중추신경계 탈 수초성 질환과의 감별에 중요한 단서로 증례 2와 3의 경 우에도 해당된다. 환자들은 전신의 B 증상(발열, 체중감 소, 야간 발한) 보다는 신경학적 장애로 병원을 찾게 된 다. 원발성 중추신경계 림프종이 있는 248명의 면역적격 환자를 대상으로 조사한 보고에 따르면 70%의 환자는 국소 신경학적 장애, 43%의 환자는 신경정신행동 이상, 33%의 환자는 뇌압상승에 의한 증상, 14%의 환자는 경 5 련, 4%의 환자는 눈 증상을 호소하였다. 다만 눈 증상 의 호소는 10% 이하로 낮지만, 실제로 림프종이 눈을 침 범하는 경우는 약 20%로 높다.6 따라서 안구에 대한 세 22 대한다발성경화증학회지 제4권 제1호, 2013 극등검사(slit-lamp examination)는 원발성 중추신경계 림 프종의 진단의 중요한 단서가 될 수 있다. 이런 점에서 증례 1의 경우 초기부터 시력저하가 있었음에도 검사를 시행하지 않은 것은 아쉬움이 남는다. 원발성 중추신경 계 림프종의 뇌 영상은 주로 부종을 동반하고 고르게 조 영증강되는 종괴가 특징이다. 단일 종괴인 경우가 60-70% 로 다수이나, 나머지는 다발성 종괴를 보인다.7 면역결 핍환자들에서는 주로 다발성 종괴가 관찰되며, 면역적 격환자들의 65%에서는 단일 종괴가 관찰된다. 100명의 원발성 중추신경계 림프종 환자를 관찰한 연구에 따르 면 종괴의 37%는 대뇌 반구, 16%는 시상 및 기저핵, 14%는 뇌량, 12%는 뇌실 주변, 9%는 소뇌에 위치하였 다.7 다발성 종괴인 경우는 증례 2에서와 같이 다발성경 화증과의 감별진단이 필요하다. 그러나 증례 2의 뇌MRI 소견은 비록 T2 고신호 다발성 병변이었지만, 대부분의 병변들이 다발성경화증에서 전형적으로 관찰되는 뇌실 주변 병변이나 측뇌실(lateral ventricle)에 수직인 병변이 아니었다. 또한 T2 고신호 강도가 균질하고 여러 병변이
중추신경계탈수초질환으로오인된림프종 3 예 동시에조영되는것도비전형적인소견이었다. 뇌척수액검사는많은경우백혈구는 7개 /μl 이상단백은 69 mg/dl 이상증가하며, 포도당은감소한다. 8 세포진검사에서비정형림프양세포가발견되는경우는 26-31% 로낮았고, 그중첫번째검사에서발견되는경우는더욱낮아서진단율은약 15% 정도였다. 9 실제로뇌척수액검사는증례 1과 2에서도진단에도움을주지못했다. 그러나원발성중추신경계림프종을다른종양및중추신경계탈수초질환과감별하는것은쉽지않다. 원발성중추신경계림프종은스테로이드치료에반응하여중추신경계탈수초질환으로오인될수있다. 이러한현상은본증례 2와 3에서도확인할수있다. 원발성중추신경계림프종이뇌MRI에서여러개의피질하 T2 고신호강도의병변과함께다발성종괴로보이면중추신경계탈수초성질환과감별이힘들다. 더욱이중추신경계의탈수초성질환도 2 cm 이상의큰종괴모양의병변으로보일수있다. 10 이러한이유로림프종이의심되는환자에서는조직검사를통해악성세포를확인하는것이중요하다. 그러나조직검사를시행하여도원인질환을확인하지못할수있다. 그이유는다음과같다. 첫째, 조직검사를위해가장많이사용되는정위고정조직검사로는목표로한부위의조직을얻지못할수도있다. 둘째, 목표한조직을얻더라도모두괴사된조직이어서의미없는결과만얻을수있다. 마지막으로스테로이드를조직검사전에사용한경우림프종이일시적으로퇴행되어악성세포를찾지못할수있다. 1 조직검사는매우침습적인검사로증례 3에서와같이첫번째시도에서악성세포를찾지못한다면재검사를시행하기어려워서가능한스테로이드를사용하기전에조영증강되는종괴를대상으로이루어져야한다. 또한충분한조직을얻기힘들것으로예상되는경우에는개방생검 (open biopsy) 도고려해야한다. 저자들은영상학적소견과조직검사로인해진단에어려움을겪었던세명의원발성중추신경계림프종환자들을경험하였기에이를보고하는바이다. RFRNCS 1. Gerstner R, Batchelor TT. Primary central nervous system lymphoma. Arch Neurol 2010;67:291-297. 2. Surawicz TS, McCarthy BJ, Kupelian V, Jukich PJ, Bruner JM, avis FG. escriptive epidemiology of primary brain and CNS tumors: results from the Central Brain Tumor Registry of the United States, 1990-1994. Neuro Oncol 1999;1:14-25. 3. by NL, Grufferman S, Flannelly CM, Schold SC Jr, Vogel FS, Burger PC. Increasing incidence of primary brain lymphoma in the US. Cancer 1988;62:2461-2465. 4. Mead GM, Bleehen NM, Gregor A, Bullimore J, Shirley, Rampling RP, et al. A medical research council randomized trial in patients with primary cerebral non-hodgkin lymphoma: cerebral radiotherapy with and without cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone chemotherapy. Cancer 2000; 89:1359-1370. 5. Bataille B, elwail V, Menet, Vandermarcq P, Ingrand P, Wager M, et al. Primary intracerebral malignant lymphoma: report of 248 cases. J Neurosurg 2000;92:261-266. 6. Jahnke K, Korfel A, Komm J, Bechrakis N, Stein H, Thiel, et al. Intraocular lymphoma 2000-2005: Results of a retrospective multicentre trial. Graefes Arch Clin xp Ophthalmol 2006;244: 663-669. 7. Kuker W, Nagele T, Korfel A, Heckl S, Thiel, Bamberg M, et al. Primary central nervous system lymphomas (PCNSL): MRI features at presentation in 100 patients. J Neurooncol 2005;72: 169-177. 8. Batchelor T, Loeffler JS. Primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 2006;24:1281-1288. 9. Fitzsimmons A, Upchurch K, Batchelor T. Clinical features and diagnosis of primary central nervous system lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am 2005;19:689-703, vii. 10. Given CA, 2nd, Stevens BS, Lee C. The MRI appearance of tumefactive demyelinating lesions. Am J Roentgenol 2004;182: 195-199. Journal of Multiple Sclerosis Vol. 4, No. 1, 2013 23