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Korean J Gastroenterol Vol. 69 No. 1, 29-54 https://doi.org/10.4166/kjg.2017.69.1.29 pissn 1598-9992 eissn 2233-6869 REVIEW ARTICLE 크론병치료가이드라인개정판 박재준 1, 양석균 2, 예병덕 2, 김정욱 3, 박동일 4, 윤혁 5, 임종필 6, 이강문 7, 윤상남 8, 이희영 9 ; 대한장연구학회 IBD 연구회 연세대학교의과대학내과학교실 1, 울산대학교의과대학내과학교실 2, 인제대학교의과대학내과학교실 3, 성균관대학교의과대학내과학교실 4, 분당서울대학교병원내과 5, 서울대학교병원내과 6, 가톨릭대학교의과대학내과학교실 7, 한림대학교의과대학외과학교실 8, 분당서울대학교병원공공의료사업단 9 Second Korean Guidelines for the Management of Crohn s Disease Jae Jun Park 1, Suk-Kyun Yang 2, Byong Duk Ye 2, Jong Wook Kim 3, Dong Il Park 4, Hyuk Yoon 5, Jong Pil Im 6, Kang Moon Lee 7, Sang Nam Yoon 8, Heeyoung Lee 9 ; IBD Study Group of the Korean Association for the Study of the Intestinal Diseases Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine 1, Seoul, Department of Internal Medicine, University of Ulsan College of Medicine 2, Seoul, Department of Internal Medicine, Inje University College of Medicine Ilsan Paik Hospital 3, Goyang, Department of Internal Medicine, Sungkyunkwan University School of Medicine 4, Seoul, Department of Internal Medicine, Seoul National University Bundang Hospital 5, Seongnam, Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital 6, Seoul, Department of Internal Medicine, The Catholic University of Korea College of Medicine 7, Suwon, Department of Surgery, Hallym University College of Medicine 8, Chuncheon, Center for Preventive Medicine and Public Health, Seoul National University Bundang Hospital 9, Seongnam, Korea Crohn s disease (CD) is a chronic, progressive, and disabling inflammatory bowel disease (IBD) with an uncertain etiopathogenesis. CD can involve any site of the gastrointestinal tract from the mouth to the anus, and is associated with serious complications, such as bowel strictures, perforations, and fistula formation. The incidence and prevalence rates of CD in Korea are still lower compared with those in Western countries, but they have been rapidly increasing during the recent decades. Although there are no definitive curative modalities for CD, various medical and surgical therapies have been applied for the treatment of this disease. Concerning CD management, there have been substantial discrepancies among clinicians according to their personal experience and preference. To suggest recommendable approaches to the diverse problems of CD and to minimize the variations in treatment among physicians, guidelines for the management of CD were first published in 2012 by the IBD Study Group of the Korean Association for the Study of the Intestinal Diseases. These are the revised guidelines based on updated evidence, accumulated since 2012. These guidelines were developed by using mainly adaptation methods, and encompass induction and maintenance treatment of CD, treatment based on disease location, treatment of CD complications, including stricture and fistula, surgical treatment, and prevention of postoperative recurrence. These are the second Korean guidelines for the management of CD and will be continuously revised as new evidence is collected. (Korean J Gastroenterol 2017;69:29-54) Key Words: Crohn s disease; Treatment; Guidelines 서론 크론병 (Crohn s disease) 은구강에서항문까지위장관어느부위라도침범할수있는만성난치성염증성장질환 (inflammatory bowel disease, IBD) 이다. 크론병의주증상은복통, 설사, 체중감소이며, 주로 10-20대의젊은연령에발생하여평생지속되고, 장관협착, 누공, 천공등의합병증을유발한다. 크론병의발병에는유전적요인, 환경적요인, CC This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/ by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Copyright 2017. Korean Society of Gastroenterology. 교신저자 : 양석균, 05505, 서울시송파구올림픽로 43길 88, 울산대학교의과대학서울아산병원소화기내과 Correspondence to: Suk-Kyun Yang, Department of Gastroenterology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, 88 Olympic-ro, 43-gil, Songpa-gu, Seoul 05505, Korea. Tel: +82-2-3010-3901, Fax: +82-2-476-0824, E-mail: sky@amc.seoul.kr Conflict of interest: None. * These guidelines are being co-published on the Korean Journal of Gastroenterology and the Intestinal Research for facilitated distribution. Korean J Gastroenterol, Vol. 69 No. 1, January 2017 www.kjg.or.kr

30 박재준등. 크론병치료가이드라인개정판 그리고, 장내세균총에대한이상면역반응등이복합적으로작용하는것으로추정되나, 아직그병인은명확하지않다. 크론병은주로서구선진국에흔한질환으로, 우리나라를비롯한동양에는매우드문질환이었다. 그러나, 최근의역학연구들을살펴보면우리나라를비롯한동아시아권의크론병발병률은지속적으로증가하는추세를보이고있고, 1-3 이에따라크론병에의한사회, 경제적부담도점차증가하고있다. 크론병은아직완치가어려운질환이지만이질환의다양한임상양상과합병증에대하여여러가지치료법이시도되어왔고, 최근에는많은임상연구결과에근거를둔치료방침들이제안되고있다. 그러나아직크론병치료의많은부분이의사개인의경험과판단에근거하고있고, 의사들간에치료방법의차이를보이는부분이많다. 이러한편차를줄이고, 각임상상황에서근거에기반한적절한치료를제시하기위해 2012년대한장연구학회 IBD 연구회에서는북미와유럽의가이드라인들을기초로하여우리나라크론병치료가이드라인을개발하였다. 4,5 그이후많은연구들이새롭게발표되고지식이축적됨에따라최신근거에기반한치료방안들이제시되고있다. 이에본개정위원회는최근 5개년간새롭게발표된 8개의외국가이드라인 6-13 을기반으로크론병치료가이드라인개정판을개발하게되었다. 이치료가이드라인은성인크론병의내과및외과치료 ( 수술의적응증 ) 를중심으로구성되어있으며장외증상, 소아, 임신, 수유와같은특수한상황에서의치료, 예방접종, 식이, 대장암감시 (surveillance) 에대한내용은제외하였다. 이크론병치료가이드라인은절대적인치료기준을제시하는것이아니고, 현재까지밝혀진과학적근거들을바탕으로, 일선에서진료를담당하는의사가크론병의치료방법을결정하는데도움을주기위한목적으로개발되었다. 따라서개개환자에대한진료행위는담당의사가환자의여러상황을고려하여최종적으로결정해야한다. 이치료가이드라인은실제진료를담당하는의사의의료행위를제한하는목적이나, 건강보험심사의기준으로사용되어서는안되고, 또한특정환자에게시행된진료행위에대한법률적판단을위해이용되어서도안된다. 이치료가이드라인을통해크론병의과잉치료나부적절한치료, 혹은치료의지연과같은문제들이개선되기를바라며, 또한질병에관한통일된용어사용이촉진되어환자를치료하는임상의사와연구자들사이에의사소통이더욱원활해지기를기대한다. 치료가이드라인개발방법 1. 기획대한장연구학회 IBD 연구회에서는 2012년발표된크론병 치료가이드라인 4,5 의개정필요성에따라 2015년 7월크론병치료가이드라인개정판을제작하기로결정하였다. 가이드라인개발운영위원회는대한장연구학회 IBD 연구회가담당하였고, 크론병치료가이드라인개발소위원회는대한장연구학회 IBD 연구회소속 8인의소화기내과전문의 ( 박재준 [ 간사, 연세대학교의과대학 ], 김정욱 [ 인제대학교의과대학 ], 박동일 [ 성균관대학교의과대학 ], 이강문 [ 가톨릭대학교의과대학 ], 임종필 [ 서울대학교병원 ], 예병덕 [ 울산대학교의과대학 ], 윤혁 [ 분당서울대학교병원 ] 및양석균 [ 책임자, 울산대학교의과대학 ]) 와대한대장항문학회소속 1인의외과전문의 ( 윤상남 [ 한림대학교의과대학 ]) 로구성하였으며, 진료지침개발방법론전문가 ( 이희영 [ 분당서울대학교병원 ]) 와함께 2015년 7 월 2일첫회의를개최하고크론병치료가이드라인개정방향을논의하였다. 회의를통하여소화기내과전문의를대상으로한, 성인크론병환자의내과및외과치료 ( 수술의적응증 ) 를중심으로하는범위로가이드라인을개정하기로결정하였고세부내용에는크론병의관해유도치료와유지치료, 질병부위에따른치료, 협착또는누공이동반된경우의치료, 수술치료, 수술후재발의예방을포함하였다. 반면, 장외증상, 소아, 임신, 수유와같은특수한상황에서의치료, 예방접종, 식이, 대장암감시 (surveillance) 에대한내용은포함하지않기로하였다. 가이드라인의개발방법은기존치료가이드라인의수용개작 (adaptation) 을기본으로하되타지침에포함되어있지않은일부핵심질문에대해서는 Grading of Recommendation Assessment, Development and Evaluation (GRADE) 방식으로신규개발하기로하였다. 2. 개발의실제과정 1) 가이드라인의핵심질문선정가이드라인개발소위원회회의와토론을거쳐진료현장에서제기되는의문점들을중심으로핵심질문을선정하였다. 이중한개의핵심질문은신규개발로, 나머지핵심질문들은수용개작으로개발하기로결정하였다. 2) 기존크론병치료가이드라인검색진료지침관련포털사이트, 국내외주요전자데이터베이스를이용하여 2010년 1월부터 2015년 6월까지의기간에서진료지침검색을시행하였고 57개의문헌을발췌하였다. 3) 검색된가이드라인의평가및선택검색된크론병진료가이드라인중에서근거중심으로개발, 국가혹은국제적단위로개발, 그리고전문가심사 (peer re- The Korean Journal of Gastroenterology

Park JJ, et al. Guidelines for the Management of CD 31 Table 1. Eight Guidelines Selected with AGREE II Instrument 6-13 No. Title Country/ Language Journal Year Volume/Page 1 The London Position Statement of the World Congress of UK/English Am J Gastroenterol 2011 106:199-212 Gastroenterology on Biological Therapy for IBD With the European Crohn s and Colitis Organization: When to Start, When to Stop, Which Drug to Choose, and How to Predict Response? 2 The Italian Society of Gastroenterology (SIGE) and the Italian Group Italy/English Dig Liver Dis 2011 43: 1 20 for the study of Inflammatory Bowel Disease (IG-IBD) Clinical Practice Guidelines: The use of tumor necrosis factor-alpha antagonist therapy in Inflammatory Bowel Disease 3 Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in UK/English Gut 2012 60:571-607 adults (British Society of Gastroenterology) 4 Crohn's Disease: Management in Adults, Children and Young UK/English NA 2012 NA: 1-398 People * 5 American Gastroenterological Association Institute Guideline on the USA/English Gastroenterology 2013 145:1459-1463 Use of Thiopurines, Methotrexate, and Anti TNF-α Biologic Drugs for the Induction and Maintenance of Remission in Inflammatory Crohn s Disease 6 Evidence-based clinical practice guidelines for Crohn s disease, Japan/English J Gastroenterol 2013 48:31-72 integrated with formal consensus of experts in Japan 7 A global consensus on the classification, diagnosis and multidisciplinary treatment of perianal fistulising Crohn s disease Netherlands/ English Gut 2014 63:1381-1392 8 The Asia Pacific Consensus Statements on Crohn s Disease Part 2: Management1 (Asia Pacific Association of Gastroenterology [APAGE] Working Group on Inflammatory Bowel Disease.) Australia/ English AGREE, appraisal of guidelines research and evaluation; NA, not applicable. * Guideline is freely available on the web (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/pmh0068978/). J Gastroenterol Hepatol 2016 31:56-68 Table 2. Definitions or Implications of the Levels of Evidence and Recommendations 14-17 Level Quality of evidence High Moderate Low Very low Classification of recommendations Strong Weak Definitions/implications We are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect. We are moderately confident about the effect estimate: The true effect is most likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different. Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially different from the estimate of the effect. We have very little confidence in the effect estimate: The true effect is most likely to be substantially different from the estimate of the effect. Most patients should receive the recommended course of action. Clinicians should recognize that different choices would be appropriate for different patients and that they must help patients to arrive at a management decision consistent with his or her values and preferences. view) 가이루어진영어로작성된진료지침을선별하였으며 1차로 18개의가이드라인을채택하였다. 각문헌당 2인의실무위원이진료지침평가도구인 Appraisal of Guidelines Research and Evaluation (AGREE) II을이용하여그내용의충실성과실제임상에서의적용가능성을평가하였으며, 최종적으로선정기준에모두부합하는 8개의가이드라인 6-13 을선정하였다 (Table 1). 4) 수용개작선정한핵심질문에대해, 채택된 8개진료가이드라인의권고사항을정리하고비교, 평가하여종합하였다. 이후 8개가이드라인의권고사항을토대로핵심질문에대한권고사항을작성하고그배경을기술하였다. 각권고사항의근거등급은 GRADE 방식에따라표기하였다 (Table 2). 14-16 각권고문의근거수준을높음 (high), 중간 (moderate), 낮음 (low), 그리고매우낮음 (very low) 으로구분하였다. 권고의강도 (strength of recommendations) 는 4가지주요요소인바람직한혹은바람직하 Vol. 69 No. 1, January 2017

32 박재준등. 크론병치료가이드라인개정판 지않은영향 (desirable and undesirable effects), 근거수준, 가치와선호도 (values and preferences), 그리고비용 (resource allocation) 을고려하여강함 (strong) 혹은약함 (weak) 으로평가하였다. 16,17 근거수준과권고등급의정의는표에요약하였다 (Table 2). 14-17 5) 신규개발다음의한개의핵심질문은 GRADE개발방식에따라신규개발을진행하였다 : 수술후크론병의재발예방을위한항종양괴사인자 (anti-tumor necrosis factor, 항TNF) 의효과. 핵심질문에대한근거검색을위해 Pubmed, EMBASE를이용하였다 (Supplementary Table 1). 포함기준은사람대상연구이며원저형식으로언어는영어와한국어로제한하였고, 연구디자인은무작위대조군또는비교군연구만을포함하였고, 환자군연구, 논평, 단신, 학회초록은배제하였다. 선정기준에모두부합하는문헌 18-24 을선택하여최종분석을진행하였다 (Supplementary Fig. 1 and Supplementary Table 2). 도출된결과로권고문을확정하고근거등급과권고강도를부여하였다. 6) 권고사항에대한동의도조사이후국내 IBD 전문가 53명이참석한 consensus meeting 을 2016년 9월 25일에개최하여치료가이드라인초안을발표하고각권고문에대한동의여부를 전적으로동의함 (strongly agree), 대체로동의함 (agree), 판단유보 (uncertain), 대체로동의하지않음 (disagree), 전적으로동의하지않음 (strongly disagree) 의 5단계로평가하게하였다. 권고문은참가자의 75% 이상이 전적으로동의함 혹은 대체로동의함 을선택한경우수용하였고, 75% 미만으로동의된권고문에대해서는크론병가이드라인개발소위원회에서다시논의와수정과정을거친후, 수정된권고문에대해온라인으로 2차델파이평가를시행하였다. 권고문에대한 2차델파이평가는 1차평가에참여했던국내 IBD 전문가 53명중 46명이참여하여시행되었으며, 최종결과를 전문가의견 으로권고등급의아래에 % 로표시하였다. 7) 가이드라인검토, 승인및보급가이드라인수정안에대해대한장연구학회회원을대상으로내부검토와승인을받았으며, 이후최종가이드라인은대한소화기학회지와 Intestinal Research에공동출판하고, 임상진료지침정보센터 (www.guideline.or.kr) 를통해보급하기로하였다. 또한, 보급이후사용자의의견과크론병치료에대해새롭게발표되는문헌을토대로추후 2차개정판을발간하기로계획하였다. 치료접근방법 크론병의치료목표는활동성질환의관해를유도하고유지함으로써궁극적으로는환자의건강과삶의질 (quality of life) 을향상시키는것이다. 25,26 또한, 질병의진행 (progression) 을막아서합병증을예방하는것도중요한치료목표로대두되고있다. 27 크론병의장기임상결과를분석한여러코호트연구 28-32 들을통하여증상의소실 ( 임상적관해 ) 을일차목표로하는방침으로치료함에도상당수의환자들에서장손상 (bowel damage) 이진행하고이로인한합병증으로수술을받게된다고알려짐에따라증상기반의치료방침은크론병의자연경과를호전시킬수없다는문제가제기되었다. 따라서, 비가역적인장손상이발생하기전에면역조절제또는생물학제제와같은염증이동반된장의치유를유도할잠재력이있는약제들을적절히사용하여크론병의진행을막는치료적접근이점차임상에적용되고있다. 하지만, 이러한약제들의사용에는약제부작용과비용의문제가동반되기때문에불량한예후가예상되는환자들에서우선적으로사용을고려할수있다. 크론병의불량한예후와관계되는인자로는젊은나이발병, 회장및대장동시침범, 항문주위병변의동반, 진단시스테로이드사용등이알려져있다. 33,34 크론병의치료에는항상질병의활동도, 침범부위 ( 회장, 회장과대장, 대장, 기타부위 ), 그리고질병행태 ( 염증형, 협착형, 누공형 ) 를고려해야한다. 35 또한약제의제형과작용부위, 약제의효능과부작용, 이전치료에대한반응 ( 재발, 스테로이드의존성, 스테로이드불응성등 ) 및장관외침범과합병증도고려해야한다. 35 크론병의활동기로판단될때에는크론병활동도자체뿐아니라, 증상의원인이될수있는장관감염, 농양, 섬유화협착, 세균과다증식, 담즙염흡수장애, 장관운동이상, 담석증등의가능성을배제해야한다. 35 또한치료법의결정은환자의상태에따라개별화 (individualization) 되어야하고, 또환자와충분한논의를거친후이루어져야한다. 1. 크론병의활동도 1) 질병활동도평가지수크론병의임상적질병활동도 (disease activity) 를평가하기위해사용되는지표로는 Crohn s disease activity index (CDAI) 36 (Table 3) 및 Harvey-Bradshaw index (HBI) 37 (Table 4) 가대표적이다. 이중 CDAI가여러임상연구들및진료현장에서널리사용되고있고, CDAI 150 미만은관해 (remission), 150 이상 220 미만은경증활동도 (mild activity), 220 이상 The Korean Journal of Gastroenterology

Park JJ, et al. Guidelines for the Management of CD 33 Table 3. Crohn s Disease Activity Index No Items Description Multiplier 1 Number of liquid or very soft stools Sum of 7 days. 2 2 Abdominal pain Sum of 7 days. 0 = none, 1 = mild, 2 = moderate, 3 = severe 5 3 General well-being Sum of 7 days. 0 = generally well, 1 = slightly under par, 2 = poor, 3 = very poor, 4 = terrible 7 4 Number of 6 listed categories patient now has Number of six listed categories 1) Arthritis/arthralgia 2) Iritis/uveitis 3) Erythema nodosum/pyoderma gangrenosum/aphthous stomatitis 4) Anal fissure, fistula, or abscess 5) Other fistula 6) Fever > 37.8 C (100 F) during the past week 5 Antidiarrheal drug use Use in the previous 7 days 0 = no, 1 = yes 30 6 Abdominal mass 0 = none, 2 = questionable, 5 = definite 10 7 Hematocrit Expected-observed Hematocrit Males: [47-hematocrit] Females: [42-hematocrit] 6 8 Body weight Percent below standard weight (normogram) 1 20 Table 4. Harvey-Bradshaw Simple Index Variable Description Scoring 1 General well-being (0=very well, 1=slightly below par, 2=poor, 3=very poor, 4=terrible) 2 Abdominal pain (0=none, 1=mild, 2=moderate, 3=severe) 3 Number of liquid stools daily 1 per occurrence 4 Abdominal mass (0=none, 1=dubious, 2=definite, 3=definite and tender) 5 Complications 1 per item: Arthralgia Uveitis Erythema nodosum Aphthous ulcer Pyoderma gangrenosum Anal fissure New fistula Abscess Total score Sum of variable scores 450 미만은중등도활동도 (moderate activity), 450 이상은중증활동도 (severe activity) 로분류된다. 38 한편, HBI는계산과정이복잡한 CDAI를단순화하여고안된질병활동도평가지수로임상적평가인자들로만구성되어있다. HBI 지수 5미만은관해, 5이상 8미만은경증활동도, 8 이상 16 미만은중등도활동도, 16 이상은중증활동도로분류된다. 37,39 2) 용어의정의치료에의반응 (response) 은일반적으로 CDAI 감소가 100 이상인경우로정의하며, 38 일부연구에서는 70 이상감소를반응으로정의한경우도있다. 40,41 한편, HBI는일반적으로감소가 3이상인경우를반응으로정의한다. 42 재발 (relapse) 은임상적관해에있던환자에서증상이다시발생하는것을의미하며, 일반적으로 CDAI가 150을초과하는경우로정의된다. 38 일부임상연구들에서 CDAI >150에더하여 70 또는 100 이상상승한경우를재발로정의하였는데이상승수치기준은연구마다다소차이를보인다. 한편, HBI 는 4를초과하는경우를재발로정의한다. 38 조기재발 (early relapse) 은관해도달후 3개월이내에재발하는것으로정의할수있다. 43 스테로이드불응질환 (steroid-refractory disease) 은 prednisolone 0.75 mg/kg/day로 4주이상치료하여도활동성이지속되는경우를말한다. 35 스테로이드의존성 (steroid-dependency) 은질병활동도때문에스테로이드시작 3개월이내에 prednisolone 10 mg/day (budesonide 3 mg/day) 이하로감량할수없는경우, 또는스테로이드중단 3개월이내에재발하는경우로정의한다. 35 3) 기타활동도평가방법치료를시작하거나변경하기전에는 CDAI나 HBI 이외에객관적인질병활동도지표인 C-reactive protein (CRP) 등의혈액염증표지자, calprotectin 등의분변염증표지자또는대장내시경검사등을가능하면시행하는것이권장된다. 35 2. 크론병의분류 1998년도에제안된 Vienna 분류법 44 은크론병을진단당 Vol. 69 No. 1, January 2017

34 박재준등. 크론병치료가이드라인개정판 Table 5. Montreal Classification for Crohn's Disease Age at diagnosis Location Behavior A1 below 16 year A2 between 17 and 40 year A3 above 40 year L1 ileal L2 colonic L3 ileocolonic L4 isolated upper disease* B1 non stricturing, non penetrating B2 stricturing B3 penetrating p perianal disease modifier * L4 is a modifier that can be added to L1 L3 when concomitant upper gastrointestinal disease is present. p is added to B1 B3 when concomitant perianal disease is present. 시나이 (A1 40세미만, A2 40세이상 ), 침범부위 (L1 회장, L2 대장, L3 회장및대장, L4 상부위장관침범 ), 질병행태 (B1 염증형 [ 비협착, 비관통형 ], B2 협착형, B3 누공형 [ 관통형 ]) 에따라구분한분류기준으로과거크론병의분류에널리사용되었으나현재는 2005년도에제안된 Montreal 분류법 45 (Table 5) 이성인크론병의표준분류방법으로사용되고있다. Montreal 분류법은 Vienna 분류를수정, 보완하여제안되었는데진단당시의나이가어릴수록발병과유전변이와의관련성이높다고알려지면서 40세미만을 16세를기준으로다시세분하였다. 또한침범부위의분류에서상부위장관을침범 (L4) 하는경우를 L1-L3에추가하여기술할수있도록하였으며질병행태분류에서도치루또는항문주위농양의유무 (p) 를 B1-B3에추가하여기술할수있게하였다. 성인크론병에서질병침범부위는일반적으로시간이경과하여도변화가없지만, 질병행태는시간의경과에따라상당수의환자들이염증형에서협착형또는누공형으로진행하는것으로알려져있다. 46,47 크론병은장관의염증병변침범정도에따라서도구분되는데국소질환 (localized disease) 은침범위치에상관없이장침범길이가 30 cm 미만인경우로, 이는주로호발부위인회맹부 (ileocecal area) 를침범한경우가해당되며이경우침범된회장과상행결장의길이의합으로기준한다. 38 한편, 광범위질환 (extensive disease) 은침범부위에관계없이침범길이총합이 100 cm 이상인경우이다. 38 본 론 1. 중증도에따른크론병의관해유도치료 1.1. 경도 - 중등도크론병 1. 경도의대장크론병관해유도에 sulfasalazine 을사용할수있다 ( 근거수준 : 높음, 권고등급 : 강함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (24%), 대체로동의함 (67%), 판단유보 (7%), 대체로동의하지않음 (2%), 전적으로동의하지않음 (0%). 2. 경도의크론병관해유도에 5-ASA의효과는제한적이지만, 약제부작용이적고복용이간편하므로사용을고려할수있다 ( 근거수준 : 높음, 권고등급 : 약함 ) 전문가의견 : 전적으로동의함 (20%), 대체로동의함 (72%), 판단유보 (8%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 3. 경도의크론병에서 5-ASA에반응이없는경우, 전신스테로이드를사용한다 ( 근거수준 : 높음, 권고등급 : 강함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (36%), 대체로동의함 (53%), 판단유보 (9%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (2%). 4. 말단회장또는회맹부에국한된경도-중등도크론병의관해유도에 budesonide (9 mg/day) 투여가선호된다 ( 근거수준 : 높음, 권고등급 : 강함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (9%), 대체로동의함 (87%), 판단유보 (4%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 5. Budesonide에반응하지않는경우전신스테로이드를사용한다 ( 근거수준 : 높음, 권고등급 : 강함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (38%), 대체로동의함 (58%), 판단유보 (4%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 무작위대조군연구들을대상으로시행한메타분석에서 1 일 3-6 g 용량의 sulfasalazine은경도-중등도활동성크론병의관해유도치료에서위약군에비해우월한효과를보였는데 (pooled risk ratio 1.38), 48 이러한 sulfasalazine의효과는대장에병변이있는환자들에서만나타났으며소장에국한된크론병에서는효능이없었다. 49-51 1990년대에시행된위약대조군연구들에서 5-aminosalicylic acid (5-ASA) 제제인 mesalamine이경도의회맹부크론병에서효과적이라는보고들 52,53 이있었으며 mesalamine은부작용이비교적적고복용이간편하여임상에서널리사용되어왔다. 한편, 활동성크론병에서 mesalamine 1일 4 g 투여의효능에대한세개의대규모연구메타분석에서고용량 mesalamine은위약군과비교하여활동성크론병환자의 CDAI 감소에통계적으로유의한차이 (p=0.04) 를보였지만 54 감소된평균 CDAI 수치의차이 (mesalamine군 -63, 위약군 : -45, 양군간의 CDAI 값차이 18) 가두군간에미미하여그임상적유용성은제한적이다. Budesonide controlled ileal release 캡슐은 ph 5.5 이상에서약제가유리되기시작하여말단회장및근위부대장에서대부분방출되어효과를나타내므로주로회맹부를침범한크론병환자의치료에사용된다. 55 Cochrane 리뷰에서 entericcoated budesonide는경도-중등도활동성크론병에서 8주이내의관해유도효과가위약 (relative risk [RR] 1.96, 95% confidence interval [CI] 1.19-3.23) 과 mesalamine 제제 (RR 1.63, 95% CI 1.23-2.16) 보다의미있게더높았다. 56 Budesonide 는약동학적으로체내에서높은일차-통과대사 (high first-pass The Korean Journal of Gastroenterology

Park JJ, et al. Guidelines for the Management of CD 35 metabolism) 를거치므로통상적인전신스테로이드제제보다부작용이더적다 (RR 0.64, 95% CI 0.54-0.76). 56 Budesonide 의권장용량은 9 mg/day 경구투여이며통상적으로 6주가량투여후에매 2-4주당 3 mg씩감량한다. 한편, 환자의질병활동도가높은경우에는전신스테로이드제제가 budesonide에비해관해유도에더욱효과적인데, 두개의개별연구분석에의하면관해유도의 pooled risk ratio는 0.52 (95% CI 0.28-0.95) 로전신스테로이드제제가 budesonide보다우월한효과를보였다. 57,58 따라서경도-중등도의말단회장또는회맹부에국한된크론병에는 budesonide 제제가우선적으로고려될수있으며질병활동도가더높은환자에서는전신스테로이드제제투여가권장된다. 만약, 적절한기간동안 budesonide 제제를투여하였음에도충분한효과를보이지않는경우에는전신스테로이드제제의사용을고려한다. 1.2. 중등도 - 중증크론병 6. 중등도 - 중증크론병의관해유도에전신스테로이드 (prednisolone 0.5-1 mg/kg/day 또는 40-60 mg/day) 투여가 1 차치료법이다 ( 근거수준 : 중간, 권고등급 : 강함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (38%), 대체로동의함 (60%), 판단유보 (2%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 7. 전신스테로이드는환자의중증도와치료반응을참고하여 8 주전후의기간에걸쳐서서히감량한다 ( 근거수준 : 낮음, 권고등급 : 강함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (39%), 대체로동의함 (61%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 8. 전신스테로이드치료에실패한경우항 TNF 제제를사용한다 ( 근거수준 : 높음, 권고등급 : 강함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (48%), 대체로동의함 (48%), 판단유보 (4%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 9. 중등도 - 중증크론병의관해유도에서 thiopurine 의단독치료는권장되지않는다 ( 근거수준 : 중간, 권고등급 : 약함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (19%), 대체로동의함 (65%), 판단유보 (14%), 대체로동의하지않음 (2%), 전적으로동의하지않음 (0%). 10. 중등도 - 중증크론병의관해유도에항 TNF 제제가사용될수있다 ( 근거수준 : 중간, 권고등급 : 약함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (37%), 대체로동의함 (63%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 11. Thiopurine 사용력이없는환자에서관해유도를위한항 TNF 사용시, thiopurine 과의병합요법이항 TNF 단독치료보다효과적이므로 thiopurine 을함께투여할수있다 ( 근거수준 : 중간, 권고등급 : 약함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (34%), 대체로동의함 (62%), 판단유보 (2%), 대체로동의하지않음 (2%), 전적으로동의하지않음 (0%). 12. 중등도 - 중증크론병의관해유도에근주 methotrexate (MTX) 를사용할수있다 ( 근거수준 : 높음, 권고등급 : 약함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (11%), 대체로동의함 (85%), 판단유보 (4%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 활동성크론병에서전신스테로이드치료의효과를시험한무작위대조군연구들의 Cochrane 리뷰에따르면전신스테로이드는위약에비해의미있게더높은관해유도효과를 보였다 (RR 1.99, 95% CI 1.51-2.64). 59 리뷰에포함된개별연구들을살펴보면, 먼저 Summers 등은 162명의활동성크론병환자들을 prednisone (0.5-0.75 mg/kg/day, 투여후점차감량 ) 투여군또는위약군으로무작위배정하여비교했는데 17주째에대조군에서는 30% 에서관해가유도되었으나, 스테로이드투여군에서는 60% 에서관해가유도되었다 (number need to treat, NNT=3). 60 한편, Malchow 등이시행한연구 (105명의활동성크론병포함 ) 에서는 18주기간동안대조군의 38% 에서관해가유도된반면, 6-methylprednisolone(48 mg/day, 이후 1주간격으로감량 ) 을사용한군에서는 83% 에서관해가유도되었다 (NNT=2). 49 현재까지활동성크론병의치료에서 prednisolone에대한용량-반응연구보고는없으며통상적으로 prednisolone 0.5-1 mg/kg/day 또는 40-60 mg/day 투여가중등도-중증크론병환자의관해유도치료로권고된다. 스테로이드의투여경로에따른효과도아직까지관련연구보고가없으며일반적으로환자의중증도에따라투여경로가결정된다. 입원이필요할정도의중증환자에서는스테로이드정주투여가고려되며그외의경우에는경구로투여한다. 스테로이드의치료반응평가는일반적으로경구투여의경우에는대략 2-4 주이내에시행하며정주투여의경우에는 1-2주이내에한다. 전신스테로이드제제투여후환자의중증도에따른치료반응을평가하여충분한치료효과가나타났다고판단되면점차감량해야하는데빠른감량은조기재발과관련이있어 8주전후의기간에걸쳐감량하여중단하는것이권고된다. 8 전신스테로이드는활동성크론병의관해유도에는매우효과적이지만, 관해유지에는효과적이지않으며장기간사용할경우여러가지부작용을야기할수있다. 61 Infliximab은 chimeric IgG1 항TNF 단클론항체로크론병치료에최초로시도된항TNF 제제이다. 5-ASA, 스테로이드, 면역조절제에반응하지않는 108명의중등도-중증크론병환자 ( 연구시작당시 59% 의환자들이전신스테로이드사용 ) 을 infliximab 5, 10, 20 mg/kg 또는위약군에무작위배정하여임상반응유도효과를비교한연구에서, 5, 10, 20 mg/kg 투여군의 4주째의반응률은각각 81%, 50%, 64% 로 infliximab 투여군 ( 전체반응률 65%) 은위약군 ( 반응률 17%) 과비교시더높은반응률을보였다 (p<0.001). 62 또한 4주째의관해율역시 infliximab투여군은 33%, 위약군은 4% 로의미있는차이를보였다 (p=0.005). Infliximab 치료반응의기간은환자마다다소차이가있었지만, 투여 12주째 infliximab군의반응률은 41% 로위약군의 12% 보다더높아 (p=0.008) 약효의지속성을확인할수있었다. 62 Adalimumab은전인간형 (fully human) 항TNF 제제로, 피하 (subcutaneous) 경로로투여한다. CLASSIC (Clinical Assessment of Adalimumab Vol. 69 No. 1, January 2017

36 박재준등. 크론병치료가이드라인개정판 Safety and Efficacy Studied as Induction Therapy in Crohn s Disease)-I 연구에서는이전에 infliximab 투여를받은적이없는 299명의중등도-중증크론병환자 ( 연구시작당시 20% 의환자들이전신스테로이드사용 ) 를 0주와 2주에각각 40/20 mg, 80/40 mg, 160/80 mg, 위약투여군으로무작위배정하였고, 4주째관해율은각각 18%, 24%, 36% 로위약군의 12% 와비교하였을때 160/80 mg 투여군에서의미있게더높았다 (p=0.001). 63 상술한 infliximab 및 adalimumab 연구들에서전신스테로이드치료에실패했던환자들만의치료효과결과가따로제시되어있지는않아그환자들에서항 TNF 제제효과를정확히알수는없다. 또다른항TNF 제제인 certolizumab pegol (certolizumab) 은항TNF Fab 에 polyethylene glycol 이부착된형태로, infliximab이나 adalimumab과는달리 T세포및단핵구등의세포자멸사 (apoptosis) 를유도하지않는것으로알려져있는데, 중증도- 중증크론병환자를대상으로한위약대조군연구에서확실한효과를일관되게보이지못하였다. 64-66 초기의메타분석에서 thiopurine (azathioprine [AZA] or 6-mercaptopurine [6-MP] 은활동성크론병의관해유도에효과가있다고보고되었지만, 67 가장최근의 Cochrane 리뷰에따르면 thiopurine은활동성장관병변의관해유도 (RR 1.23, 95% CI 0.97-1.55) 와누공병변의호전또는치유 (RR 2.00, 95% CI 0.67-5.93) 에있어위약에비해우월한효과가없다고보고되었다. 68 따라서, 중등도-중증크론병의관해유도를위한 thiopurine 제제의단독사용은그임상적근거가부족하다. SONIC (Study of Biologic and Immunomodulator Naive Patients in Crohn s Disease) 연구는 AZA 또는 infliximab 을투여받은적이없는중등도-중증크론병환자를 infliximab 과 AZA의병합치료군, infliximab 단독, 또는 AZA 단독치료군으로무작위배정하여진행되었다. 연구의일차평가변수 (primary outcome variable) 인 26주째스테로이드투여없는 (steroid-free) 관해에도달한환자의비율은 infliximab과 AZA의병합치료군에서 infliximab 단독 (56.8% vs. 44.4%, p=0.02) 또는 AZA 단독치료군 (56.8% vs. 30.0%, p<0.01) 에비해더높았다. 69 또한, 26주째의점막치유율에서도 infliximab과 AZA의병합치료군은 infliximab 단독치료군에비해점막치유율이더높은경향을보였으며 (43.9% vs. 30.1%, p=0.06) AZA 단독치료군에비해의미있게더높은점막치유율을보였다 (43.9% vs. 16.50%, p<0.01). 69 한편, adalimumab과면역조절제병합요법의효과에대한메타분석에의하면크론병의관해유도에 adalimumab 단독치료는 adalimumab과면역조절제병합치료에비해낮은효과를보였다 (odd ratio[or] 0.78, 95% CI 0.64-0.96, p=0.02). 하지 만, 관해유지효과에서는두군간에차이가없었다 (OR 1.08, 95% CI 0.79-1.48, p=0.48). 70 앞선 SONIC 연구는 thiopurine 사용력이없는환자들을대상으로진행되었지만 adalimumab 메타분석에포함된개별연구들은면역조절제사용력과무관하게포함된환자들을대상으로시행되었기때문에두연구결과의비교해석에주의가필요하다. MTX는 dihydrofolate reductase를경쟁적으로억제하는항대사제제로서 dihydrofolate가세포내에서 DNA 합성및세포복제과정에사용되는것을차단하여세포독성효과를나타낸다. 71,72 하지만, 류마티스관절염과같은염증성질환에서 MTX의효과는세포독성기전으로는설명되지못하며 interleukin 또는 eicosanoid 합성물억제를통한작용이염증반응억제에관여하는것으로추정된다. 73 141명의활동성크론병환자들을대상으로시행된 MTX의크론병관해유도효과에대한위약대조군연구에의하면 MTX 25 mg/week를근주로투여받은환자들이위약군에비해 16주째의관해율이의미있게더높았다 (39% vs. 19%, p=0.025, NNT=5). 74 한편, 활동성크론병에서저용량 (12.5 22.5 mg/week) 의 MTX를경구투여하여치료반응을평가한위약대조군연구들에서는 MTX가위약에비해우월한효능을보여주지못하였다. 75,76 하지만연구에포함된환자수가적은제한점이있어추후활동성크론병환자에서 MTX의적절한투여용량과경로에관한연구가필요하다. 1.3. 내과치료불응성크론병 13. 내과치료에반응하지않는경우수술치료를고려해야하며, 소화기내과의사, 외과의사, 그리고환자간의충분한의견교환을통해수술여부를결정해야한다 ( 근거수준 : 매우낮음, 권고등급 : 약함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (61%), 대체로동의함 (34%), 판단유보 (5%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 14. 항 TNF 치료에처음부터반응을보이지않는경우 (1 차무반응 ) 환자의증상에대한재평가와함께치료변경이필요하다 ( 근거수준 : 낮음, 권고등급 : 구체적권고사항없음 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (42%), 대체로동의함 (58%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 15. 항 TNF 치료를최적화하거나 1 차무반응혹은반응소실의원인규명에있어항 TNF 최저혈중농도및항체검사의유용성에대한보고들이있지만, 추가적인연구가필요하다 ( 근거수준 : 낮음, 권고등급 : 약함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (13%), 대체로동의함 (83%), 판단유보 (4%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 16. 한가지항 TNF 제제에내약성이없거나치료반응을보이지않는경우다른항 TNF 제제를사용할수있다 ( 근거수준 : infliximab 높음, adalimumab- 낮음, 권고등급 : infliximab 강함, adalimumab - 약함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (7%), 대체로동의함 (80%), 판단유보 (13%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 크론병의일차치료는내과치료이며수술은주로합병증으로인한증상을개선시킬목적으로시행된다. 35 수술은외과 The Korean Journal of Gastroenterology

Park JJ, et al. Guidelines for the Management of CD 37 의사뿐만아니라소화기내과의사및환자간의충분한의견교환과논의를통해결정해야한다. 항TNF 제제를비롯한생물학제제 (biologics) 는스테로이드나면역조절제등기존치료에반응하지않는크론병환자의관해유도에매우효과적이며, 현재임상에서사용가능한가장강력한치료제이다. 따라서생물학제제에반응하지않는경우내과치료에반응하지않는다고할수있다. 처음부터항TNF 치료에반응하지않는 1차무반응의정의는아직정립되어있지않다. 항TNF 치료시작후어느시점에치료반응을평가하는지는연구에따라다르지만, 실제임상에서는치료시작 8-12주이후에 1차무반응여부를판단하도록권고하고있다. 6 1차무반응의빈도는임상시험에서는 20-40%, 관찰연구에서는 10-20% 정도로보고되고있다. 77 여러연구에서이환기간이 2년이상으로긴경우, 소장을침범한경우, 흡연, CRP가정상인경우등이 1차무반응의예측인자로알려졌으며, 몇몇유전자다형성 (IBD5 등 ) 도연관이있는것으로보고되었다. 6,69,78-81 따라서항TNF 치료에대한 1차무반응을예방하기위해서는치료전반드시금연을권고하여야하며실제염증의증거 ( 내시경에서궤양등염증소견, CRP 상승등 ) 가있는지, 그리고이러한염증이환자의증상과연관이있는지면밀히평가해야한다. 현재염증은미미하지만섬유화협착등다른원인에의해증상이발생한것이라면항TNF 치료에반응하지않을가능성이높기때문이다. 한가지항TNF 제제에 1차무반응을보인경우에도약 50-60% 의환자가다른항TNF에반응을보이므로, 82,83 1차무반응이발생하면다른항 TNF 제제로교체하는것이타당한치료방법이될수있다. 1차무반응의기전은아직명확히규명되지않았으나, 약동학 (pharmacokinetics) 적요인이중요한역할을할것으로생각된다. 즉, 약물청소율 (drug clearance) 이증가하여전신순환이나조직으로부터약물이빠르게제거됨으로써혈중약물농도가낮아져약물의치료효과가저하된다는것이다. 84,85 면역원성 (immunogenicity), 즉약물에대한항체 (anti-drug antibody, ADA) 의형성이주목받고있는데, ADA가약물과결합하면약물청소율이증가하고약물의치료효과를감소시키는것으로보고되고있기때문이다. 실제로여러연구에서항TNF 제제의혈중농도가낮고 ADA가존재하는경우에치료반응이불량하였다. 크론병환자에서 adalimumab 160/80 mg 관해유도치료를한경우 80/40 mg 치료를한경우에비해 4주째혈중농도가더높았고 (11.6 vs. 3.6 μg/ml, p=0.0001) 1차무반응의빈도는더낮았다 (OR 0.02, 95% CI 0.003-0.2, p=0.012). 86 그러나 1차무반응을예측하고예방또는치료함에있어항TNF 제제의혈중농도와 ADA 측정의유용성에대해서더많은연구가필요한실정이다. 85,87 그외 1차무반응의기전으로는염증이 TNF 이외의다른염증경로를통해 주로발생하는경우, 염증이매우심하여투여된항TNF가빠르게소진되는경우, 또는약물에노출되기전에이미항TNF 에대한선천적항체가존재하는경우등이제시되고있다. 84,85 α 4β 7 integrin에대한단클론항체인 vedolizumab은기존의항tnf와는전혀다른작용기전을가진약제로서, 장관으로의림프구이동을차단함으로써항염증효과를나타낸다. 이전항TNF 치료에실패했던 (1차무반응, 반응소실, 또는불내성 ) 중등도-중증크론병환자를대상으로한 GEMINI 3연구에서 vedolizumab 유도요법은위약에비해 6주째관해율에차이가없었으나 (15.2% vs. 12.1%, p=0.433) 10주째관해율이의미있게높았다 (26.6% vs. 12.1%, p=0.001, RR=2.2, 95% CI 1.3-3.6). 88 또다른기전의생물학제제인 ustekinumab은 interleukin-12 및 interleukin-23의 p40 subunit에대한단클론항체로건선치료에승인된약제이지만최근난치성크론병환자에서도효과가있다고보고되었다. 89 항TNF 사용력이있는 (1차무반응, 2차반응소실, 또는불내성 ) 중등도크론병환자 741명을 ustekinumab 130 mg, 6 mg/kg, 또는위약군에무작위배정하여임상반응유도효과를평가한 UNITI-1 연구에서 ustekinumab 130 mg, 6 mg/kg 투여군의 6주째반응률은각각 34.3%, 33.7% 로위약군 (21.5%) 과비교시더높은반응률을보였다 ( 용량별로각각 p=0.002와 p=0.003). 89 이상의결과들은항TNF의 1차무반응또는불내성을보인환자에서 vedolizumab과 ustekinumab이 2차약제로고려될수있음을시사한다. 특정항TNF에내약성이없는경우에도다른항TNF 제제에치료반응을보일수있다. GAIN (Gauging Adalimumab Efficacy in Infliximab Nonresponders) 연구에서 infliximab 치료에반응하지않거나내약성이없는환자를대상으로 adalimumab 160 mg/80 mg 관해유도치료를했을때 4주째관해율 21%, 반응률 52% 로위약군에비해의미있는차이를보였으며 ( 관해율 7%, 반응률 34%, p<0.05), infliximab에반응을보이지않았던환자군과내약성이없는환자군에서유사한치료효과를보였다. 90 2. 내과치료에의해관해가유도된크론병의유지치료 2.1. 5-ASA 제제로관해가유도된경우 17. 5-ASA 는부작용이적은치료제이지만크론병의관해유지효과가제한적이다 ( 근거수준 : 높음, 권고등급 : 강함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (33%), 대체로동의함 (65%), 판단유보 (2%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 5-ASA로관해가유도된경우적절한유지치료에대한연구는거의없다. 내과치료로관해가유도된크론병환자에서 Vol. 69 No. 1, January 2017

38 박재준등. 크론병치료가이드라인개정판 5-ASA 관해유지치료와위약의효과를비교한메타분석에서두군간에유의한차이는없었다. 91 이분석에포함된 7개의연구들은 5-ASA 치료로관해가유도된환자만을대상으로한것은아니지만, 내과치료로관해가유도되었고연구에포함되기전최소 1달이상스테로이드나면역조절제없이관해를유지중인환자들을대상으로하였다. 그러나보다최근의다른메타분석에서 ph7-dependent mesalamine 유지치료는내과혹은수술치료로관해가유도된크론병환자모두에서위약군에비해유의하게재발의위험을감소시켰다 (OR 0.28, 95%CI 0.12-0.65, p=0.003). 92 반면, ph6-dependent mesalamine이나 controlled-release mesalamine은위약에비해유의한차이를보이지않았다. 92 추가적인연구가필요한상황이지만, 다른약제에비해부작용이적고안전하다는점을고려할때, 5-ASA로관해가유도된경증의크론병의경우 5-ASA 유지치료를고려해볼수있다. 2.2. 전신스테로이드로관해가유도된경우 18. 전신스테로이드또는 budesonide는크론병의유지치료로권고되지않는다 ( 근거수준 : 높음, 권고등급 : 강함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (75%), 대체로동의함 (23%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (2%), 전적으로동의하지않음 (0%). 19. 전신스테로이드치료로관해가유도된경우, thiopurine 유지치료를권장한다 ( 근거수준 : 중간, 권고등급 : 강함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (48%), 대체로동의함 (50%), 판단유보 (2%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 전신스테로이드는크론병의관해유도에효과적인약제이지만관해유지에는효과적이지않다. 3개의무작위이중맹검위약대조군연구를메타분석한결과, 스테로이드치료군에서위약군에대한재발의교차비 (OR)(95% CI) 는 6, 12, 24개월째각각 0.71 (0.39-1.31), 0.82 (0.47-1.43), 0.72 (0.38-1.35) 였다. 또한스테로이드장기사용으로인한골다공증이나백내장등부작용이문제가되었다. 61 Budesonide도크론병의재발예방에위약과차이가없었다 (RR=0.93, 95% CI, 0.83-1.04). 93 스테로이드치료로관해가유도된경우, thiopurine 유지치료가효과적이다. 94,95 Candy 등의연구에서스테로이드로관해가유도된환자에서 AZA 2.5mg/kg/day 유지치료를한경우위약군에비해 1년째재발률이의미있게더낮았다 (RR=0.47, 95% CI 0.28-0.77). 94 이와는반대로미국의 National Cooperative Crohn s Disease (NCCD) 연구에서는 AZA 1 mg/kg/day로 2년간유지치료를한경우위약군에비해재발률에차이가없었다. 그러나 NCCD 연구의경우, AZA 용량이낮았고, 스테로이드치료로관해가된환자이외에수술로관해가유도된환자도상당수포함되어있었기때문에결과해석에주의가필요하다. 60 따라서최근의크론병치료가이드라인에서는전신스테로이드로관해가유도된경우 thiopurine을이용한 유지치료를권고하고있다. 10 2.3. 항 TNF 제제로관해가유도된경우 20. 항TNF로관해가유도된경우항TNF 유지치료를권장한다 ( 근거수준 : 높음, 권고등급 : 강함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (80%), 대체로동의함 (20%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 21. 유지치료목적의항TNF는간헐적으로투여하는것보다정기적으로투여하는것을권장한다 ( 근거수준 : 높음, 권고등급 : 강함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (87%), 대체로동의함 (13%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 22. 항TNF와 thiopurine 병합치료로관해가유도된경우, 환자의임상적특성과약제부작용을고려하여항TNF 단독또는두약제의병합유지치료를고려할수있다 ( 근거수준 : 낮음, 권고등급 : 약함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (30%), 대체로동의함 (70%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 항TNF 제제로관해가유도된중등도-중증활동성크론병환자에서항TNF 제제의관해유지효과는위약보다우월하였다. 96 Infliximab 에반응이있었던환자들에서 infliximab 유지치료의효능에대한메타분석결과, infliximab 은위약과비교하여임상적 관해유지 (RR 2.50, 95% CI 1.64-3.80), 40,41,96 임상적반응유지 (RR 2.19, 95% CI 1.27-3.75), 40,41,96 및스테로이드절감효과 (sparing effect)(rr 3.13, 95% CI 1.25-7.81) 41,96 측면에서우월하였다. 한편, infliximab 5 mg/kg 용량과 10 mg/kg 용량은관해율에서차이를보이지않았다. 41 Adalimumab 에반응이있었던환 자군역시 adalimumab 유지치료가임상적관해유지 (RR 3.28, 95% CI 2.13-5.06), 임상적반응유지 (RR 2.69, 95% CI 1.88-3.86), 및스테로이드절감효과 (RR 4.25, 95% CI 1.57-11.47) 측면에서모두위약보다우월하였다. 79,96 또한 adalimumab 투여 군에서위약군보다투여 1 년까지입원율및크론병관련수술률이 더낮았다. 97 한편, adalimumab 40 mg 2 주간격투여군과매주 투여군을비교하였을때관해율에차이는없었다. 79 Certolizumab 에반응을보인환자에서 certolizumab 유지치료역시임상적관 해 (RR 1.68, 95% CI 1.30-2.16) 및임상적반응 (RR 1.74, 95% CI 1.41-2.13) 유지에위약보다우월하였다. 96,98 ACCENT (A Crohn's Disease Clinical Trial Evaluating Infliximab in a New Long-term Treatment Regimen) I 연 구의후속분석결과, infliximab 정기투여 (scheduled infusion) 는간헐투여 (episodic infusion) 보다 CDAI 및임상적반응 률및관해율측면에서더우월하였다. 99 또한정기투여군에 서 infliximab 에대한항체생성률이더낮았고, 99,100 크론병 관련입원율및수술률역시더낮았다. 99 점막치유측면에서 도 infliximab 관해유도에반응한크론병환자에서 infliximab 의정기투여군에서간헐투여군보다 54 주째현저하 게더높은완전점막치유 (complete mucosal healing) 율을 보여 (54% vs. 7%, p=0.007), 정기투여의우월성을입증하였 The Korean Journal of Gastroenterology

Park JJ, et al. Guidelines for the Management of CD 39 다. 101 종합적으로, 항TNF의간헐투여는크론병재발의위험을증가시키며, 특히이전에면역조절제치료에실패한환자군에서재발위험이더증가된다. 13 SONIC 연구에따르면임상적관해및스테로이드투여없는임상적관해측면에서 infliximab과 AZA 병합치료군을각각의단독치료군과비교할때우월성은 50주까지지속되었지만, SONIC 연구는유지치료효과를일차평가변수로수행된연구는아니었다. 69 한전향적무작위대조군연구에서는 infliximab과면역조절제 (thiopurine 또는 MTX) 병합치료로 6 개월이상관해가유지된환자에서, 이후면역조절제를지속한군과중단한군이 104주째까지 infliximab 효능유지에차이를보이지않았다고보고하였다. 102 그러나, 면역조절제중단군에서유지군보다 104주째 CRP는더높고, infliximab의최저혈중농도 (trough level) 는더낮음이보고되었고, 이는면역조절제병합투여의유용성을시사한다. 102 염증성장질환환자에서 infliximab 유지투여를정기적으로하는경우라도면역조절제동시투여가재발, 항문주위합병증, infliximab 실패로인한 adalimumab으로교체측면에서 infliximab 단독투여보다우월하다는보고가있다. 103 다변량분석결과에서도면역조절제동시투여는염증성장질환재발의위험을감소시켰다 (OR 0.52, 95% CI 0.35-0.79). 103 최근한소규모연구에서도항TNF 제제와 AZA 병용 6개월이내에 AZA을중단하는것이항TNF에대한반응소실과연관이있다고보고되었다. 104 반면, 소아크론병환자에서 infliximab과면역조절제복합치료로관해유도후 26주째면역조절제를중단한군 (n=39) 과, 지속한군 (n=45) 을 54주까지추적하였을때, 임상적반응소실률, 최종 pediatric CDAI (PCDAI) 및 SES-CD (simple endoscopic score for Crohn s disease) 에있어차이를보이지않았다. 105 한편, 6개무작위위약대조군연구의메타분석결과이전에면역조절제를투여받은환자에서, 면역조절제와항TNF 병합치료와항TNF 단독치료는 6개월째임상적관해율및반응률에있어 infliximab ( 병합치료 vs. 단독치료, 관해율 : OR 1.73, 95% CI, 0.97-3.07, 반응률 : OR 4.14, 95% CI 0.52-32.68), adalimumab ( 병합치료 vs. 단독치료, 관해율 : OR 0.88, 95% CI 0.58 1.35, 반응률 : OR 0.84, 95% CI 0.55 1.27), certolizumab ( 병합치료 vs. 단독치료, 관해율 : OR 0.93, 95% CI 0.65-1.34, 반응률 : OR 0.97, 95% CI 0.66-1.43) 모두차이를보이지았았다. 106 Adalimumab 연구들의메타분석에서도 adalimumab 단독유지치료군과면역조절제병합유지치료군은 12개월째임상적관해율 ( 단독치료 vs. 병합치료 OR 1.08, 95% CI 0.79-1.48) 및반응률 ( 단독치료 vs. 병합치료, OR 1.21 95% CI 0.74-1.99) 에서차이가없었다. 70 또한치료반응소실로인한 adalimumab 용량증가필요성도두군간에차이가없었다 ( 단독치료 vs. 병합치료, OR 1.13, 95% CI 0.69-1.89). 70 면역조절제와 infliximab 병합치료군에서 infliximab 단독치료군보다주입반응 (infusion reaction) 발생률 이더낮았지만 (OR 0.46, 95% CI 0.26-0.79), 106 중증감염증, 악성종양발생및사망률은차이가없었다. 106 결론적으로크 론병관해유지에항 TNF 단독투여와항 TNF 와면역조절제와 의병합투여의효능을비교하는연구들은다양한결과들을 보이고있어서, 어느한가지방법을권장하기에는아직근거 가충분하지않다. 2.4. Methotrexate 로관해가유도된경우 23. MTX 근주로관해가유도된경우 MTX를유지치료로사용할수있다 ( 근거수준 : 높음, 권고등급 : 강함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (19%), 대체로동의함 (77%), 판단유보 (4%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 24. MTX는 thiopurine에내약성이없거나금기인경우또는반응이없으면유지치료약제로고려할수있다 ( 근거수준 : 중간, 권고등급 : 강함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (18%), 대체로동의함 (78%), 판단유보 (4%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). MTX 25 mg/week 근주로관해가유도된환자를 MTX 15 mg/week 근주군과위약군으로무작위배정하여 40주까지추적하였을때, MTX군에서는 65%, 위약군에서는 39% 가 40 주째임상적관해를보였고 (RR 1.67, 95% CI 1.05-2.67), MTX군에서위약군보다 prednisolone 투여가필요한재발의빈도가더낮았다 (28% vs. 58%, p=0.01). 107,108 근주와의직접비교는아니지만 MTX 피하주사역시염증성장질환치료에효과적이고안전하다는보고가있다. 109 크론병의관해유지에 thiopurine과 MTX의직접비교는없지만, MTX는 thiopurine에내약성이없거나, 금기인경우및반응이없었던경우에이차면역조절제로고려된다. 8,110 2.5. 유지치료중재발하는경우 25. 면역조절제유지치료중재발하는경우항TNF 치료를권장한다 ( 근거수준 : 높음, 권고등급 : 강함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (72%), 대체로동의함 (28%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 26. Infliximab (5 mg/kg) 치료효과가감소하거나불충분한경우, 투여간격을단축하거나, 투여용량을 10mg/kg으로증량할수있다 ( 근거수준 : 높음, 권고등급 : 강함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (72%), 대체로동의함 (28%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 27. Adalimumab (40 mg 격주투여 ) 치료효과가감소하거나불충분한경우매주투여할수있다 ( 근거수준 : 높음, 권고등급 : 강함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (70%), 대체로동의함 (30%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 28. 항TNF 투여간격단축이나증량후에도효과가불충분한경우, 다른항TNF 제제로변경할수있다 ( 근거수준 : 높음, 권고등급 : 강함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (36%), 대체로동의함 (64%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). Vol. 69 No. 1, January 2017

40 박재준등. 크론병치료가이드라인개정판 유지치료중재발 (relapse) 하는경우는불충분한염증조절외에섬유화에의한협착, 농양, 누공등과같은합병증, 음식불내성 (dietary intolerance), 과민성장증후군의동반등다른원인을배제해야한다. 13 또한영상검사, 내시경검사, CRP 등혈액검사, 대변 calprotectin 등을포함한검사와포괄적인평가가필요하다. 13 여러연구들에의하면항TNF에대한이차무반응 (secondary non-response) 은치료 1년째 30-40% 의환자에서관찰되었다. 41,79,98 ACCENT I 연구에서는 infliximab에대한일차반응후유지치료중반응이소실된환자중 88% 가 10 mg/kg로증량을통하여반응을회복하였다. 99 다른연구에서는 infliximab에대한이차무반응이관찰된경우, 증량, 투여기간단축혹은증량과투여기간단축의병합으로 75.9% 의환자가 infliximab에다시반응하였다고보고되었다. 111 Infliximab 유지치료중의체내약물농도와치료반응과의관계를살펴보면최저혈중농도 (trough level) 가높은경우 infliximab에대한반응이더지속적으로유지되나, 최저혈중농도가낮은경우 infliximab에대한반응소실가능성이증가되었다. 6 또한, Infliximab 유지투여를받는크론병환자에서 infliximab의최저혈중농도를측정가능하였던경우는측정불가능하였던경우보다임상적관해율이더높았고 (82% vs. 6%, p<0.001), 내시경호전율도더높았다 (88% vs. 33%, p<0.001). 100 CHARM (Crohn s Trial of the Fully Human Antibody Adalimumab for Remission Maintenance) 연구의후속분석결과, adalimumab 40 mg 격주투여에반응이없거나, 초기반응후에반응이소실된경우, 또는재발된경우에매주투여로간격단축을통해 63.4% (45/71) 에서 CDAI가 70 이상감소되는반응을보였고, 112 벨기에연구에서는 71.6% (73/102) 에서반응을보였다. 86 Adalimumab 유지치료중 adalimumab 최저혈중농도의저하는 adalimumab 투여중단과의미있는연관성을보였다. 86 증량이나투약간격단축에도반응이없는경우다른항 TNF 제제로변경할수있으나, 두번째항TNF에반응할가능성은첫번째항TNF에반응할가능성보다더낮다. 6 사용가능한항TNF 제제에더이상반응이없다고판단되는경우다른기전을가진약제로변경하는것이타당하다. 6 이와관련하여크론병환자대상으로 α 4β 7 integrin에대한단클론항체인 vedolizumab 효과를시험한 GEMINI2 연구에서 vedolizumab 관해유도치료에 6주째반응이있었던환자들을 vedolizumab 8주간격투여, 4주간격투여, 또는위약군으로무작위배정하여 52주까지치료하였다. 113 그결과, 이전에항TNF 제제에실패한환자군에서 52주째관해율은 8주간격투여군, 4주간격투여군, 위약군에서각각 28.0%, 27.3%, 12.8% 로 vedolizumab 투여양군모두에서위약군보다우월하였다 (8주간격투약군 vs. 위약군 : p=0.01, 4주간격투약군 vs. 위약군 : p=0.02). 113 한편, 항TNF에대한치료반응소실환자군도포함되었던 UNITI-1연구에서 interleukin-12/23에대한단클론항체 ustekinumab은위약군에비해크론병의임상반응유도에우월한효과가있었다. 89 또한, UNITI-1과 UNITI-2 연구에서 ustekinumab에치료반응을보인환자들을 ustekinumab 90 mg 8주간격, 12주간격투여군, 또는위약군으로무작위배정하여 44주째의관해율을평가하였을때 ustekinumab 투여군 (8주군: 53.1%, 12주군 : 48.8%) 은위약군 (35.9%) 에비해의미있게더높은관해율을보였다 ( 투여간격별로각각 p=0.005와 p=0.04). 89 이상의결과들은항TNF의반응소실환자에서 vedolizumab과 ustekinumab이효과적인대체약제가될수있을것임을시사한다. 3. 질병부위에따른크론병의치료 3.1. 원위부회장에국한된크론병 29. 원위부회장에국한된크론병은내과 - 외과치료의이점과위험, 수술후의재발위험도, 환자의선호도등을종합하여내과치료의대안으로조기수술을고려할수있다 ( 근거수준 : 낮음, 권고등급 : 약함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (13%), 대체로동의함 (76%), 판단유보 (9%), 대체로동의하지않음 (2%), 전적으로동의하지않음 (0%). 크론병의 25-30% 는원위부회장단독또는원위부회장과맹장만을침범한다고보고된다. 114 이와같이원위부회장에만국한된크론병은조기수술적절제가내과치료의대안이될수있으나아직까지이환자군에서두치료법의비교연구는없다. 회장을침범한크론병환자의수술후경과와관련하여, 한후향연구에서회장-결장절제술은받은 56명의환자들을 10.5년간추적관찰하였을때임상적재발률은 52%, 입원을필요로하는재발은 9%, 그리고재수술률은 29% 로보고되었다. 115 또다른연구에서 55명의환자들을회장-결장절제술후 6.8년동안추적하였을때에임상적재발률은 38%, 재수술률은 9% 였으며, 환자들의삶의질수치는일반인과동등하였다. 116 이상과같이원위부회장을포함하는부위에만국한된크론병은수술후상당수의환자들이장기간관해를유지하였고수술을통하여침범된장분절이제거됨으로써환자의삶의질에도긍정적으로영향을줄수있었다. 아울러, 지난이십여년동안수술기법이향상되고복강경수술과같은최소침습수술이크론병에도널리도입되면서수술이환율이감소하고수술후환자들의회복도빨라졌다. 117 이상의수술결과들을참고할때원위부회장만을침범한환자에서조기수술적치료는내과치료의대안으로고려될수있겠으며내과-외과치료의이점과위험, 수술후의재발위험도등을의사와환자간에충분한논의후치료방법이 The Korean Journal of Gastroenterology

Park JJ, et al. Guidelines for the Management of CD 41 선택되어야한다. 추가적고려사항으로활동성치루가있거나심한장외증상이동반된경우엔내과치료를우선적으로시행하는것이유리할수있고말단회장부의섬유화협착에의한폐쇄증상이있는경우엔수술적치료를먼저고려할수있다. 117 향후각치료법이환자들의삶의질과비용효과 (cost-effectiveness) 에미치는영향을비교평가하는전향적연구가수행되어야할것이다. 3.2. 식도및위, 십이지장크론병 30. 증상이있는상부위장관크론병에는양성자펌프억제제투여를고려한다 ( 근거수준 : 매우낮음, 권고등급 : 약함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (15%), 대체로동의함 (76%), 판단유보 (9%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 31. 전신스테로이드치료에반응이없으면항TNF 치료를고려한다 ( 근거수준 : 매우낮음, 권고등급 : 약함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (30%), 대체로동의함 (65%), 판단유보 (5%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 32. 위장관폐쇄가동반된상부위장관크론병에는내시경확장술또는수술을고려한다 ( 근거수준 : 매우낮음, 권고등급 : 약함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (27%), 대체로동의함 (73%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 식도또는위 십이지장을단독으로침범한크론병은매우드물며, 118 위 십이지장에병변이있는크론병환자는일반적으로원위부소장또는대장병변도동반한다. 협착을동반한경우를제외하고, 상부위장관크론병의치료방침은일반적으로소장및대장의침범범위에따라결정된다. 35,118,119 상부위장관을침범한경우위산이위-십이지장궤양및증상을악화시킬수있기때문에산분비억제제투여가대개고려된다. 119-122 일반적인형태의 5-ASA는상부위장관점막에작용하지않기때문에, 알약을분말형태로조제하여투여하는시도가있었으나, 이러한투여방법의효과와안정성은충분히증명되지않았다. 11 크론병에의한상부위장관폐쇄가발생하였을경우, 내시경풍선확장술을시도해볼수있으며, 123,124 다른부위의폐쇄와마찬가지로단일의짧은협착인경우내시경치료를고려할수있다. 125 내과및내시경치료에도불구하고협착에의한증상이악화하는경우에는우회술, 절제술또는협착성형술을통한수술적방법으로치료할수있다. 126 4. 협착, 누공이동반된크론병의치료 4.1. 협착형크론병의치료 33. 심한염증을동반한협착에는전신스테로이드를투여한다 ( 근거수준 : 매우낮음, 권고등급 : 약함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (18%), 대체로동의함 (71%), 판단유보 (9%), 대체로동의하지않음 (2%), 전적으로동의하지않음 (0%). 34. 약물치료또는감압술에호전이없는경우, 내시경으로접근이가 능하고짧고곧은단일협착이라면내시경풍선확장술을고려한다 ( 근거수준 : 매우낮음, 권고등급 : 약함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (22%), 대체로동의함 (76%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (2%), 전적으로동의하지않음 (0%). 35. 내과치료에호전이없으면수술을고려한다 ( 근거수준 : 매우낮음, 권고등급 : 약함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (40%), 대체로동의함 (58%), 판단유보 (2%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 크론병에서위장관협착은급성염증에의한점막부종또는만성염증으로인한위장관전층의섬유화에의해발생할수있다. 전문가들의의견에따르면, 주로급성염증으로인한점막부종에의해발생한협착은스테로이드같은내과치료에의해호전될수있다. 127 한편, 항염증치료에도호전을보이지않는경우에는섬유화에의한협착가능성을염두에두어야하며, 협착의길이, 협착부위의개수, 궤양의동반여부를고려하여내시경풍선확장술의시행가능성을타진하여야한다. 내시경풍선확장술은염증과궤양이사라지거나감소하였을때시행하는것이권장된다. 협착에의한폐쇄증상이동반되었던 59명의크론병환자 ( 문합부협착 53명, 비문합부협착 6명 ) 대상의후향연구에서는내시경풍선확장술을통해중앙 29개월의추적기간동안에 41% 의환자들 (17% 는한차례의확장술만시행 ) 이증상호전을보였다. 128 한전향연구에의하면상부위장관, 회장, 대장등부위에증상을유발하는협착이있었던 55명의크론병환자에서풍선확장술을시행하였을때 68% 의환자들이 5년간수술을피할수있었다. 124 CRP 상승및내시경또는영상검사에서활동성염증의객관적인증거가없는섬유화협착이동반된크론병은일반적으로항TNF에불량한치료반응을보이므로, 항TNF 제제가권장되지않는다. 하지만, 모든협착에서항TNF가금기는아니며염증성협착인경우에는항TNF에의해호전을보일수있다. 122 그러나, 항TNF에의하여염증의급속한치유가유도되면서오히려장관의협착이초래될수도있다. 이와관련하여 TREAT registry의자료를분석한관찰연구 129 에서는 infliximab사용군이기타약제사용군보다협착이더많이발생하였으나 (100인년당 1.95 vs. 0.99건, p<0.001), infliximab 사용환자군의중증도가더높았고다변량분석에서는의미있는차이를보이지않아 infliximab은협착발생의독립적위험인자로확인되지는않았다. 또다른연구에서항TNF 를투여받은 36명의크론병환자를평균 23개월동안추적하였을때부분또는완전위장관폐쇄가 8% 에서발생하였는데폐쇄는협착형의기저질병행태를보였던환자들에서만발생하였다. 130 이연구가대조군이없는관찰연구이기때문에협착발생의원인이항TNF와관련된것인지, 환자의임상적특성과관련된것인지판단하기는어렵지만협착을동반한크론병에서항TNF 사용시에는주의가필요하다. Vol. 69 No. 1, January 2017

42 박재준등. 크론병치료가이드라인개정판 4.2. 누공형크론병의치료누공형크론병은질병경과가불량하고치료가어려운유형으로장관사이, 장관과다른장기또는복벽사이의누공과치루 (perianal fistula) 를포함한다. 누공형크론병은진단과치료가복잡하여최적의치료방침을설정하기어려우며높은수준의임상연구자료도제한적이다. 크론병에동반된누공의치료를계획할때고려해야하는주요사항은누공의기원과해부학적위치파악, 인근장관염증및협착의평가, 국소패혈증 ( 농양 ) 의동반확인, 침범된장기와이에따른전신증상, 삶의질저하에미치는영향정도, 환자의영양상태등이다. 누공의치료반응평가에는임상적평가또는영상학적평가가적용될수있지만, 일상진료에서는누공의배액량감소, 증상호전등의임상지표를기반으로하는평가법이주로이용된다. 누공의활동도와치료반응을객관적으로평가하기위해제안된누공배출평가법 (FDA, fistula drainage assessment) 은여러임상시험에서사용되었는데 131 누공주위를손가락으로부드럽게눌렀을때화농성분비물이배출되는경우활동기상태로, 배출이없는경우를관해상태로평가한다. 임상적반응 (clinical response) 은배출되는누공의수가 50% 이상감소하였을때로정의되며, 손가락압박에도모든누공에서농의배출이전혀없을때를누공닫힘 (fistula closure) 또는임상적관해 (clinical remission) 로판단한다. 131 한편, 여러종류의누공중에서치루만의질병활동도를종합적으로평가하기위하여 5가지평가항목 ( 치루분비물배출여부, 통증과활동제한, 성생활제한, 치루의종류, 경결의정도 ) 으로구성된 Perianal DAI (PDAI) 가제안되었다. 하지만, 평가항목이많아임상에서사용하기엔제한점이있으며지표의타당도도아직검증되지않았다. 132,133 4.2.1. 항문주위누공 ( 치루 ) 의치료크론병에서치루의누적발생률은 1년에약 10%, 5년에 15%, 그리고 10년에 20% 이며대장침범이있는경우에더흔하고, 직장을침범한경우 92% 까지도동반된다. 134 국내의다기관연구에서도크론병진단당시 36% 의환자들은과거치루병력이있었으며 28% 의환자들은치루를동반하고있었다. 135-137 치루의단기치료목표는배농과증상의완화이며, 장기치료목표는누공배액의소실, 변실금증상소실등삶의질향상및장절제와장루조성과같은수술을피하는것이다. 12 치료방법은누공의위치, 형태, 농양의동반여부, 그리고질병의활동도에따라결정한다. 크론병의누공중치루가가장흔하며많은연구가보고되었지만, 내과치료와외과치료단독또는병합과관련한비교연구자료가부족하여근거기반접근법을제시하는데제한이있다. 내ㆍ외과적치료가함께고려되는항문주위크론병에서최적의치료법을결정함에있어복부영상전문의, 대 장항문외과전문의, 그리고소화기내과의사가함께참여하는다학제적인진료팀을통한논의와의사결정은도움이될수있다. 치루의적절한치료를위해서는먼저치루의종류를정확히분류하는것은중요한데치루를단순치루와복잡치루로분류한미국소화기학회 (American Gastroenterological Association, AGA) 의분류기준이많이사용되고있다. 133 단순치루는치상선보다낮은부위에위치하며항문주위합병증이없이한개의외부개구부를갖는경우이다. 반면, 복잡치루는치상선보다높은부위에위치하며여러개의누공개구부를갖는경우로항문주위농양, 직장협착, 직장염또는방광또는질과의누공같은합병증발생과관련이된다. 치루의정확한진단과감별을위해서골반 magnetic resonance imaging (MRI), 경항문초음파검사 (endoanal ultrasonography), 또는마취하검사 (examination under anesthesia, EUA) 등의검사법이사용되며내시경을시행하여직장점막의염증동반유무도확인하는것이필요하다. 4.2.1.1. 단순치루 36. 증상이없는단순치루는특별한조치가필요하지않다 ( 근거수준 : 매우낮음, 권고등급 : 구체적권고사항없음 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (18%), 대체로동의함 (62%), 판단유보 (13%), 대체로동의하지않음 (7%), 전적으로동의하지않음 (0%). 37. 증상이있는단순치루는 metronidazole (750-1,500mg/day) 또는 ciprofloxacin (1,000mg/day) 투여를권장한다 ( 근거수준 : 낮음또는매우낮음, 권고등급 : 강함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (29%), 대체로동의함 (71%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 38. 증상이있는단순치루는비절단세톤 (noncutting seton) 또는누공절개술 (fistulotomy) 을권장한다 ( 근거수준 : 낮음또는매우낮음, 권고등급 : 강함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (27%), 대체로동의함 (71%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (2%), 전적으로동의하지않음 (0%). 크론병의단순치루는증상이있는경우내과치료또는외과치료가고려되어야하며대장항문외과전문의와협의하여치료방침을세우는것이유리하다. 일반적으로내과치료를먼저시행후치료반응에따라외과치료가추가될수있지만, 임상의의경험과선호에따라두치료의병합도고려될수있다. 단순치루에서 1차로고려되는약제는항생제이며 metronidazole과 ciprofloxacin이주로사용된다. 항생제는치루의증상을완화시키며치유에도도움을주는것으로생각되고있지만, 완전한치유를유도하지는않으며, 항생제를끊으면악화하는제한점이있다. 또한 metronidazole은장기간사용시부작용이발생할수있어주의가필요하다. 항생제사용과관련된문헌들은제한적이며대부분소규모의환자군연구들이다. Metronidazole이사용되었던연구들에의하면 50% 이상 The Korean Journal of Gastroenterology

Park JJ, et al. Guidelines for the Management of CD 43 의환자들이치료반응을보였는데약제중단후에는상당수에서누공이재발하였다. 138-140 치루를동반한 25명의크론병환자에서 ciprofloxacin과 metronidazole 항생제의효과를비교한연구에서는 10주째치루의치료반응은 ciprofloxacin군 40%, metronidazole군 13.3%, 위약군 12.5% 로 ciprofloxacin 군에서산술적으로높았지만군간에의미있는차이는없었다 (p=0.430). 141 단순치루환자에서직장의염증이동반되지않은경우엔누공절개술 (fistulotomy) 만으로도환자들의 85% 에서관해가유도된다고보고된다. 142 한편, 직장에활동성염증이동반되어있는경우에는누공절개술후에치유지연또는변실금의위험이증가하기때문에비절단세톤 (noncutting seton) 이더선호되며활동성염증에대한적절한내과적치료가병행되어야한다. 세톤은약물치료에의해치루관 (fistula tract) 의염증이비활성화되기까지배농을유지시켜증상을개선시키며일반적으로치루관이완전히치유되었다고판단되었을때제거한다. 143 크론병에서널리사용되는면역조절제인 thiopurine도치루에효과를보일수있지만, 항문주위크론병에서 thiopurine의효과를직접적으로비교평가한무작위대조군연구는아직까지없다. 크론병누공에 thiopurine 사용의근거는 1995년도에발표된 5개의위약대조군연구가포함된메타분석연구로 thiopurine은누공의치유에대하여위약군에비해의미있는효과를보였다 (OR 4.44, 95% CI 1.5-13,2). 67 하지만, 양질의 3개의무작위위약대조군연구만을대상으로시행된최근의메타분석결과에의하면 AZA와 6-MP는위약에비해치루증상의개선이나치루가닫히는것과관련하여유의미한효과를보이지않았다 (RR 2, 95% CI 0.67-5.93). 68 하지만, 메타분석에포함된환자수가 18명으로매우적고개별연구들에서치루의치유는이차평가변수로설정되어확실한결과를얻기위해서는추가연구가필요하다. 이상과같이크론병치루에대한 thiopurine의효과는아직근거가충분하지는않지만, 전문가들은 thiopurine이크론병치루에대하여중등도 (moderate) 의효과를보일것으로생각하고있다. 12 한편, 크론병치루의치료에서항생제치료와연계한면역조절제의효과에관한연구에의하면, 단순치루환자가다수 (83%) 포함된 52명의치루를동반한크론병환자에서 8주간의항생제치료후에 AZA를투여한군 (29명) 과단순관찰군 (19명) 을비교하였을때 AZA를투여받은군이관찰군에비해 20주째치루의치료반응률이의미있게더높았다 (48% vs. 15%, p=0.030). 이는크론병치루유지치료약제로서 thiopurine의유용성을시사하는결과이다. 144 Thiopurine 이외의면역조절제들도크론병누공치료에대한보고가있어왔는데, cyclosporin은치루를포함한누공형 크론병환자군연구들 145,146 에서정맥제제가효과를보였고경구제제전환후에도상당수에서유지효과를보였다. 하지만, 약제중단시대다수환자의누공이재발하였고장기사용시약제독성이문제가된다. 누공이동반된 46명 ( 치루 42명포함 ) 의크론병환자에서 tacrolimus를시험한무작위위약대조연구에서누공의치료반응은 tacrolimus군이위약군에비해더높았지만 (43% vs. 8%, p=0.004), 누공의완전관해율은두군간에차이가없었다 (taclolimus군 10% vs. 위약군 8%, p=0.860). 147 MTX의효과와관련하여서는아직까지소규모환자군연구만이보고되어근거가제한적인데한연구에서는누공형크론병환자 16명 ( 치루 9명포함 ) 에서 MTX를투여하였을때 56% 에서완전또는부분반응을보였다. 148 향후, 누공형크론병에서 MTX의효과를확인하기위한위약대조군연구가필요하다. 4.2.1.2. 복잡치루 39. 복잡치루에는세톤거치를고려한다 ( 근거수준 : 매우낮음, 권고등급 : 약함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (23%), 대체로동의함 (77%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 40. 복잡치루에는수술과병행하여항TNF를 1차약제로권장한다 ( 근거수준 : infliximab 높음, adalimumab - 중간, 권고등급 : 강함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (36%), 대체로동의함 (46%), 판단유보 (16%), 대체로동의하지않음 (2%), 전적으로동의하지않음 (0%). 41. 복잡치루의유지치료는항TNF, thiopurine, 세톤을적절히조합하여 1년이상유지한다 ( 근거수준 : 높음, 권고등급 : 강함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (29%), 대체로동의함 (62%), 판단유보 (9%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 복잡치루의진단시동반된농양의유무를가장먼저확인하고만약존재한다면외과배농을우선시행해야한다. 복잡치루에는세톤등의적절한배농과함께항TNF 사용이권장된다. 누공이동반된 94명 ( 치루 85명포함 ) 의크론병환자에서 infliximab의효능을시험한첫위약대조군연구에서관해유도를위해 0주, 2주, 6주 infliximab을투여하였을때 infliximab을 5 mg/kg 투여받은환자들의 68%, 10 mg/kg 투여받은환자들의 56% 에서일차평가변수 ( 배출되는누공수가 50% 이상감소 ) 가달성되었으며위약군은 26% 에서만반응을보였다 ( 투여용량별로각각 p=0.002와 p=0.020). 또한, 누공의관해율은 5 mg/kg 와 10 mg/kg 투여군각각 55% 와 38% 였고, 위약군은 13% 였다 ( 투여용량별로각각 p=0.001와 p=0.040). 131 이연구를통하여크론병누공에대한 infliximab의관해유도효과가확인되었으며 5 mg/kg이적정용량으로확인되었다. 누공에대한 infliximab의유지효과를평가한 ACCENT II 연구에서 infliximab 관해유도치료에반응을보인환자들을 8주마다 infliximab 5 mg/kg 투 Vol. 69 No. 1, January 2017

44 박재준등. 크론병치료가이드라인개정판 여군또는위약군으로무작위배정하여추적하였을때 54주째 infliximab군에서더높은누공의관해율을보였다 (36% vs. 19%, p=0.009). 149 누공형크론병에대한 adalimumab의치료효과를일차평가변수로수행된위약대조군연구는아직까지없으나, 치루의치료효능이이차평가변수로진행되었던 CHARM 연구에의하면 adalimumab을 40 mg 매주또는격주투여받은군이위약군에비해치루의관해율이의미있게높았다 (26주째: 30% vs. 13%, p=0.043, 56주째 : 33% vs. 13%, p=0.016). 79 또한, adalimumab의관해유지효과를평가한공개임상시험에서 56주째에누공의관해가도달된 31명의환자들에게 adalimumab 투여를지속하였을때 90% 의환자들이 1년째까지누공의관해가유지되었다. 150 한편, CLASSIC-I 연구와 GAIN 연구에서는 adalimumab은누공의치료효능이위약과비교하여차이가없었는데이들연구들은 CHARM연구에비해포함된환자수가적은제한점이있다. 63,90 1차항TNF에무반응을보인난치성치루환자에서 2차항 TNF의효과를평가한연구들에서 1차 infliximab 치료실패후 2차약제로 adalimumab을투여하였을때 39-50% 의환자에서치루의관해가달성되었다. 151,152 아직 1차 adalimumab 실패후 2차 infliximab의효과에대한보고는없지만, 이는 1차항TNF 에실패한경우 2차항TNF가효과가있을것임을시사한다. 치루에대한항TNF 치료시항생제병용의효과를평가한 ADAFI (ADAlimumab for the treatment of perianal FIstulas in Crohn's disease) 연구에의하면, 73명의활동성치루환자에서 adalimumab 관해유도치료 (160/80 mg, 0 주, 2주 ) 후에 adalimumab 40 mg 격주투여를유지하면서 ciprofloxacin 500 mg 하루 2회투여군과위약군으로무작위배정하여추적하였을때항TNF와 ciprofloxacin의병합치료군이항tnf 단독치료군보다 12주째치루의치료반응률 (71% vs. 47%, p=0.047) 과관해율 (65% vs. 33%, p=0.009) 모두우월하였다. 하지만, 항생제중단후에는효과가유지되지못하였으며 24주째에두군간의차이는소실되었다. 153 크론병치루치료에있어항생제는주로치료초기에수술, 면역조절제, 또는생물학제제등과병행-연계하여투여가고려될수있으며관해유도치료와유지치료를잇는가교역할을맡는약제로임상에서적용되고있다. 크론병치루의치료에서내과치료와외과치료의병합요법의효과에대하여 8개의비교연구를포함하여수행된체계적문헌고찰연구에의하면항TNF 근간의내과치료와세톤을포함한다양한수술적방법이적용된외과치료를각각의단독치료군과두치료의병합치료군을비교하였을때병합치료군의치루관해율은단독치료군에비해산술적으로높았다 (52% vs. 43%). 154 비록, 분석에포함된개별연구들이높은 근거수준의연구들은아니였지만, 이는내-외과병합치료의유용성을시사하는결과이다. 항TNF 등의내과치료와세톤거치에도호전되지않는중증난치성치루에는우회장루 (diverting ostoma) 또는직장절제술 (proctectomy) 이고려될수있다. 후향적연구보고들에따르면, 중증난치성치루에서우회장루시행후초기관해율은 81% 에달할정도로높지만지속적인관해유지환자는 26-50% 로점차감소하며상당수의환자들은직장절제술을받게된다고보고된다. 155-158 한편, 항생제, 면역조절제, 또는항TNF에반응이없는난치성복잡치루를동반한 212명의크론병환자에서동종 (allogenic) 지방조직 (adipose tissue) 유래줄기세포주입술의효과를시험한첫위약대조군연구에서줄기세포주입군은위약투여군에비해치료 24주째의치루관해율이의미있게더높았다 (50% vs. 34%, p=0.024). 159 또한, 상당수의내과치료불응성환자가포함된 43명의복잡치루환자에서자가 (autologous) 지방조직유래줄기세포주입술을시행하였을때에 8주째에반응평가가이루어진 33명의환자들중 82% 에서치루의관해가도달되었고이후 1년째에도 88% 의환자에서관해가유지되었다. 160 이결과들은지방조직유래줄기세포주입술이난치성치루환자의치료대안이될수있음을시사하며추후장기추적관찰연구가필요하다. 4.2.2. 비항문누공의치료 4.2.2.1. 장 - 피부누공 42. 수술후에발생한장-피부누공은해부학적인위치파악후영양공급등의보존적치료를먼저시행한뒤, 영양상태가회복되고일정시간이경과후필요시수술을시행한다 ( 근거수준 : 매우낮음, 권고등급 : 구체적권고사항없음 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (9%), 대체로동의함 (82%), 판단유보 (7%), 대체로동의하지않음 (2%), 전적으로동의하지않음 (0%). 43. 일차성장-피부누공은내과치료를시도할수있으나, 일반적으로수술 ( 침범된장의절제 ) 이필요한경우가많다 ( 근거수준 : 매우낮음, 권고등급 : 구체적권고사항없음 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (9%), 대체로동의함 (73%), 판단유보 (11%), 대체로동의하지않음 (7%), 전적으로동의하지않음 (0%). 비항문누공형 (non-perianal fistulizing) 크론병은장-비뇨생식기누공 ( 방광, 질 ), 장-장누공및복벽과의누공 ( 장-피부누공 ) 을포함한다. 이영역에서는근거수준이높은연구자료가매우부족하여근거중심의치료지침확립이제한적이다. 인구기반연구에따르면크론병환자의장-피부누공의누적발생빈도는 10년째 12%, 20년째 24% 로보고된다. 134 장- 피부누공의치료방침은확실히정립되어있지않은데, 항 TNF 제제가도입되기이전에는대부분의장-피부누공환자가수술이필요했지만항TNF 제제도입후내과치료도고려 The Korean Journal of Gastroenterology

Park JJ, et al. Guidelines for the Management of CD 45 되고있다. 크론누공에대한 infliximab 또는 adalimumab의효능을평가한임상시험 131,149,150 에장-피부누공환자들이포함되었지만포함된수가적고 ( 전체 425명중장-피부누공 29 명 [6.8%]), 이환자군만의분석결과는제시되어있지않아정확한효능을알기는어렵다. 한편, 항TNF 치료가시도된 48명의장-피부누공환자를후향적으로분석한보고 161 에의하면 3년간추적관찰했을때 33% 의환자에서누공이관해되었다. 이연구에서협착이동반된누공 (adjusted hazard ration[hr] 4.67, 95% CI 1.05-20.82) 과다발경로 (multiple tracts) 를동반한누공 (adjusted HR 5.80, 95% CI 1.07-31.5) 은항TNF 치료실패의독립적인예측인자였다. 161 4.2.2.2. 장 - 비뇨생식기누공 44. 저위항문-질입구루 (low anal-introital fistula) 는대부분증상이없고, 이경우수술이필요하지않다 ( 근거수준 : 매우낮음, 권고등급 : 구체적권고사항없음 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (10%), 대체로동의함 (69%), 판단유보 (21%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 45. 증상이있는장-여성생식기누공은일반적으로우회장루 (diverting ostomy) 등의수술이필요하다 ( 근거수준 : 매우낮음, 권고등급 : 구체적권고사항없음 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (14%), 대체로동의함 (75%), 판단유보 (9%), 대체로동의하지않음 (2%), 전적으로동의하지않음 (0%). 46. 보존적치료에실패한직장-질누공은증상이심한경우전진피판 (advancement flap) 또는분변전환술 (fecal diversion) 등의수술을고려한다 ( 근거수준 : 매우낮음, 권고등급 : 구체적권고사항없음 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (13%), 대체로동의함 (82%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (5%), 전적으로동의하지않음 (0%). 47. 소장또는구불결장과여성생식기사이의누공은일반적으로침범된장의절제로치료할수있다 ( 근거수준 : 매우낮음, 권고등급 : 구체적권고사항없음 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (5%), 대체로동의함 (82%), 판단유보 (5%), 대체로동의하지않음 (8%), 전적으로동의하지않음 (0%). 48. 장-방광누공은수술이선호된다. 수술을여러차례받았거나, 짧은창자증후군의위험이높은환자에서만내과치료를고려한다 ( 근거수준 : 매우낮음, 권고등급 : 구체적권고사항없음 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (9%), 대체로동의함 (82%), 판단유보 (2%), 대체로동의하지않음 (7%), 전적으로동의하지않음 (0%). 크론병에서장-여성생식기누공의치료방법은아직확실히정립되어있지않지만, 치료효과는외과치료가내과치료에비해우월한것으로보고된다. 162 생식기누공이발생한 47 명의여성크론병환자들에서내과치료또는외과치료를시행했을때관해율은약제종류에따라항생제 0%, 면역조절제 13%, 항TNF 제제 17% 로보고되며, 수술적치료는첫수술후 22%, 두번째수술후 39% 의관해율을보였다. 162 한편, ACCENT II 연구대상자중직장-질루 (rectovaginal fistula) 가있었던 25명에서 infliximab은중등도효능 (14주째에 45% 누공폐쇄 ) 을보였으며 infliximab 유지치료군은위 약군에비해누공폐쇄의기간이더길었다. 163 보존적치료에실패한, 증상이심한장-여성생식기누공은일반적으로대변전환술 (fecal diversion) 등의수술이고려된다. 또한, 직장-질루환자중농양등의합병증이동반된경우직장절제술이필요할수도있다. 수술의종류나방법에대해서는개별환자의상황에따라신중히결정하여야한다. 장-방광누공이동반된 37명의크론병환자치료반응보고에따르면, 내과치료 ( 항생제, 면역조절제, 스테로이드, infliximab, 또는병합요법 ) 로 35.1% 의환자들이누공의장기관해에도달되었고 4.7년의추적기간동안수술을피할수있었다. 164 한편, 장-방광으로수술을받은환자들은대부분장기추적시에도만족도가높았고삶의질이향상되었다고보고된다. 165 따라서장-방광누공은기본적으로수술이선호되나, 여러차례의수술을받았거나남은소장이짧아서짧은창자증후군 (short bowel syndrome) 의위험이높은환자에서는약물치료를우선적으로고려할수있다. 4.2.2.3. 복강내농양 49. 복강내농양을동반한크론병은항생제, 경피혹은수술배농을시행해야하고, 필요시지연장절제술을시행할수있다 ( 근거수준 : 매우낮음, 권고등급 : 구체적권고사항없음 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (30%), 대체로동의함 (67%), 판단유보 (3%), 대체로동의하지않음 (0%), 전적으로동의하지않음 (0%). 50. 가능하면영상유도하의경피배농을시행한다 ( 근거수준 : 매우낮음, 권고등급 : 약함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (30%), 대체로동의함 (65%), 판단유보 (3%), 대체로동의하지않음 (2%), 전적으로동의하지않음 (0%). 51. 경피배농후재발하거나, 누공이동반된복강내농양은수술을고려한다 ( 근거수준 : 매우낮음, 권고등급 : 약함 ). 전문가의견 : 전적으로동의함 (34%), 대체로동의함 (64%), 판단유보 (0%), 대체로동의하지않음 (2%), 전적으로동의하지않음 (0%). 크론병환자에서발열, 복통, 복부압통이있는경우복강내농양을의심해야하며, CT나초음파가진단에도움이된다. 크론병환자에서발생한복강내농양의적절한치료방법에관한연구들은대부분후향적이라는제한점이있다. 일련의환자군연구와전문가의견에근거하면, 복강내농양은항생제, 경피혹은수술배농으로치료하며활동성질환에대한약물치료도병행해야한다. 13 배농방법으로는가능하면 CT 나초음파등의영상유도하의경피배농이선호된다. 최근중재시술의발달과함께경피배농이수술전연결치료 (bridging therapy) 혹은수술의대체치료로도적용되고있으며경피배농을시행받은환자의 50-69% 에서수술을피할수있었다고보고된다. 166,167 한편, 농양에누공이동반된경우에는배농술이실패하거나농양이재발할가능성이높기때문에 168-170 수술적치료를고려할수있다. 농양발생후면역조절제를투여할경우, 항생제를어느기 Vol. 69 No. 1, January 2017