<B4EBC7D1BFE4B7CEBBFDBDC4B1E2B0A8BFB0C7D0C8B8C1F620C1A637B1C720C1A632C8A32E687770>

대한요로생식기감염학회지: 제 7 권 제 2 호 2012년 10월 Korean J UTII Vol. 7, No. 2, October 2012 종 설 한국에서 세균성 성매개감염의 항생제 내성 역학 중앙대학교 의과대학 비뇨기과학교실 김정훈 장인호 [Abstract] Epidemiology of Antimicrobial-Resistance in Sexually Transmitted Infections in Korea: Implications for Rational Treatment Jung Hoon Kim, In Ho Chang From the Department of Urology, Chung-Ang University College of Medicine, Seoul, Korea Public health control of bacterial sexually transmitted infections (STIs) is dependent on the delivery of effective therapy and so will be compromised by the emergence of resistance. The scope of the problem and the implications for treatment that follow are discussed in this review. Emerging resistance has been documented in all the bacterial STIs, but is considered rare and unconfirmed in Chlamydia trachomatis whereas Neisseria gonorrhea is of global concern. Azithromycin resistance has now been recognized in Mycoplasma genitalium, Treponema pallidum and N. gonorrhoeae, bringing into question its widespread use for chlamydial infection and threatening its future use. Rapidly increasing levels of decreased susceptibility to the extended-spectrum cephalosporins in N. gonorrhoeae and emerging treatment failures to both cefixime and ceftriaxone, without an obvious alternative agent, are of considerable concern. Implications for treatment include choice and timing of any change in therapy, reintroduction of test of cure and definition of treatment failure in an era of molecular testing. Emerging resistance in all bacterial STIs and the particular problem of resistant gonorrhea will present a challenge to maintaining and prescribing antimicrobial therapy which is at the forefront of public health control. (Korean J UTII 2012;7:106-120) Key Words: Antimicrobial drug resistance, Bacterial sexually transmitted diseases 교신저자:장인호, 중앙대학교 의과대학 비뇨기과학교실 서울 동작구 흑석동 224-1 우 156-755 Tel: 02-6299-1785, Fax: 02-6294-1406, E-mail: caucih@cau.ac.kr Received: September 3, 2012 Revised: September 7, 2012 Accepted: October 6, 2012 106

김정훈 외: 한국에서 세균성 성매개감염의 항생제 내성 역학 107 서 론 성병 또는 성매개질환 (sexually transmitted disease; STD)은 사람과 사람 사이에 성접촉으로 전파 되는 질환으로 병원체는 세균, 바이러스, 원충, 진 균 등이 있다. 성병의 역사는 인류의 역사만큼이나 오래되었다. 성병은 과거 venereal disease (VD) 라 고 불리었는데 그 어원은 미와 사랑의 여신 비너스 (Venus)에서 유래되었다. 아름다운 여성의 유혹으 로 성병이 생겼다고 생각하거나 사람들의 거부감 을 줄이기 위하여 붙인 이름이라고도 한다. 히포크 라테스 시대에도 매독 (syphilis) 증세에 대한 기술 이 있었는데, syphilis 라는 말은 1530년 이탈리아 의사이며 시인인 G. Fracastoro의 시 제목인 Syphilis or The French Disease 에서 처음 유래되었 다. 1913년 일본 과학자 Hideyo Noguchi에 의해 트 레포네마 매독균 (Treponema pallidum)이 매독을 일 으킨다는 것이 밝혀졌다. 1 성매개감염 (sexually transmitted infections)은 성병 (venereal disease; VD) 또는 성매개질환이라는 용어 와 혼용되기도 하지만 그 개념에 차이가 있다. 이 를테면 과거에 널리 사용되던 성병이라는 용어의 경우 임질, 매독, 연성하감 등 주로 성기 자체에 특 징적인 병변이 나타나던 질환들을 지칭하는 반면 성매개질환은 성기 자체의 병변 여부를 떠나 성접 촉이 주된 전파경로로 작용하는 질환을 의미하는 것이다. 그러나 이러한 질환들이라고 하더라도 전 신 감염증의 양상을 보이거나 무증상 상태를 오랫 동안 유지하는 경우가 있고, 다른 감염성 질환에 비하여 사람에서 사람으로의 전파가 그다지 쉽지 않은 것들도 있다. 따라서 최근에 와서는 성병이나 성매개질환이라는 용어보다는 성매개감염이라는 용어가 선호되고 있다. 성매개감염은 환자와 무증 상자들을 포괄하는 개념이다. 2 대략 30여종의 다양한 병원체들이 의학적 또는 보건학적으로 문제시 되는 성매개감염을 유발하는 것으로 알려져 있는데, 표 1에 정리된 병원체들이 특히 중요한 것들로 거론된다. 그 중 인체면역결핍 바이러스 (HIV)에 의한 감염의 경우 그 규모와 심 각성이 큰 관계로 여타 성매개감염과 구분하기도 하지만, 개념적으로는 가장 전형적인 바이러스성 성매개감염이라고 할 수 있다. 우리나라에서는 감 염병의 예방 및 관리에 관한 법률 에 근거하여 성 접촉을 통하여 전파될 수 있는 감염 질환 중 보건 복지부 장관이 고시한 매독, 임질, 연성하감, 클라 미디아 감염증, 성기단순포진 및 첨규콘딜롬을 성 매개감염이라고 규정하고 있다. 성매개감염은 성인 인구집단의 흔한 건강 문제 이기도 하지만 불임, 자궁 외 임신, 항문생식기 계 통의 암, 그리고 태아 사망과 기형아 출산 등의 중 증 합병증을 초래하기도 한다는 점에서 그 중요성 이 더욱 부각되고 있는 건강 문제이다. 이는 우리 나라를 포함한 전 세계 차원의 보편적 현상으로 항 균제를 이용한 성매개감염의 치료와 이의 예방은 공중보건에 있어서 중요한 요소이다. 또한 세균성 성매개감염은 항원다양성으로 인해 분명한 방어면 역반응을 이끌어내지 못하므로 백신은 적합한 선 택이 될 수 없으며, 항생제를 이용한 치료가 유일 한 방법인데, 지속적인 항생제의 사용의 증가는 결 국 내성을 유발하게 된다. 일반적으로 항생제 내성 은 항생제의 부적절한 사용 및 과다사용에 의하여 발생한다. 부적절한 사용은 효과적인 항생제가 아 닌 경험적인 항생제를 사용함으로 야기되는 것으 로 생각되며, 이는 감염을 억제하는 능력을 지니나 완전히 감염 요소를 근절하지 못할 뿐 아니라 결국 내성 균주의 생성을 유발하게 된다. 항생제의 과다 사용은 성매개감염에서 항생제 내성 검사에 따른 사용보다는 경험적인 항생제를 우선적으로 사용하 기 때문에 필연적으로 발생하는 결과로 생각된다. 성매개감염을 조기에 진단하여 치료하지 못하였 을 경우 감염된 환자뿐만 아니라 그에서 태어난 아 이에게도 여러 합병증을 일으킬 수 있다. 임질과 클라미디아는 난관염, 자궁 외 임신, 불임증의 주원 인이 된다. 매독은 매독에 걸린 임신부의 2/3 이상 에서 매독균이 태반을 통해 수직감염이 일어나 자 연유산, 사산, 주산기 사망의 원인이 되며, 선천성 매독은 아직도 세계 여러 곳에서 중요한 문제가 되 고 있다. 과거에는 성매개감염이 치명적인 질환의 하나였으나 최근에는 진단법과 치료약제의 발달로

108 대한요로생식기감염학회지: 제7권 제2호 2012년 10월 Table 1. Major organisms and diseases of sexually transmitted infections Pathogen Bacteria Neisseria gonorrheae Chlamydia trachomatis Treponema pallidum Haemophilus ducrei Calymmatobacterium granulomatis Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum Human immunodeficiency virus, HIV Disease Gonorrhea Chlamydial infection Syphilis Chancroid Granuloma inguinale, donovanosis Male: non-gonococcal urethritis Female: bacterial vaginosis, pelvic inflammatory disease Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) Herpes simplex virus type 2 Herpes simplex virus type 1 Genital herpes Human papilloma virus Genital warts Virus Hepatitis B virus Viral hepatitis Cytomegalovirus Cytomegalovirus infection Molluscum contagiosum virus Molluscum contagiosum Human herpes virus type 8 Kaposi sarcoma Protozoa Trichomonas vaginalis Trichomoniasis Fungus Candida albicans Candidiasis Parasite Phthirus pubis Public lice infestation Sarcoptes scabiei Scabies 빨리 진단이 된다면 후유증 없이 쉽게 치료를 할 수도 있는 병이 되었다. 성매개감염의 조기 진단은 조기 치료로 환자에게 더 좋은 치료 결과를 보이 며, 후유증을 감소시키고 비용을 절약할 수 있으며 타인으로의 전파도 예방할 수 있다. 성매개감염의 적절한 치료를 위해서는 환자뿐만이 아니라 성교 파트너, 감염 커플의 태아까지도 치료 대상이 되어 야 한다. 최근에는 성의 개방화, 성 행태의 변화, 성윤리의 변질 등과 인구 이동 증가로 인하여 HIV 감염을 포함한 성매개감염이 세계적으로 증가하고 있으며 이는 젊은층 뿐만이 아니라 전 연령층 특히 노년층 에도 점차 증가하고 있어 관심이 필요한 시점이다. 성매개감염을 예방 또는 치료하기 위해서 의료인 들이 해야 할 역할은 정확한 진단과 치료를 위해 성매개감염 병원체에 대해 잘 알고 있어야 하며, 성매개감염의 증상을 완화시키고 후유증이 생기지 않도록 해주고, 의료인을 포함하여 다른 사람에게 성매개감염이 전파되지 않도록 예방하며, 교육과 상담에 노력을 기울여야 한다. 본 논문에서는 성매 개감염의 현황 및 흔히 발생하는 세균성 성매개감 염에 대한 항생제 치료와 항생제 내성 현황에 대하 여 논의하고자 한다. 본 론 1. 세균성 성매개감염의 현황 1) 세균성 성매개감염의 세계 현황 오늘날 거의 모든 건강관련 현상들은 의학적 지 식으로만 설명할 수는 없으며, 건강 문제에 대한 대책을 강구함에 있어서도 의학 지식과 기술의 한 계가 크다. 당연히 성매개감염도 예외는 아니며 인 구사회학적 특성과 사람들의 행태가 질병 발생 및 분포에 미치는 영향은 그 어떤 질병보다 크다고 할 수 있다. 빠르게 진행된 세계화, 사회적 양극화의

김정훈 외: 한국에서 세균성 성매개감염의 항생제 내성 역학 109 Table 2. Worldwide distribution and prevalence of sexually transmitted infections Region Adult population (million) Number of patient (million) Prevalence per 1000 Number of new patient (million) North America 156 3 19 14 West Europe 203 4 20 17 North Africa/Middle East 165 3.5 21 10 East Europe/Central Europe 205 6 29 22 Southern area of Sahara desert 269 32 119 69 South-east Asia 955 48 50 151 East Asia/West Pacific 815 6 7 18 Oceania 11 0.3 27 1 Latin America/The Caribbean 260 18.5 71 38 Total 3040 116.5-340 심화, 성 행태의 변화, 그리고 의학기술의 발전 등 으로 말미암아 세계적인 성매개감염의 유행 양상 에도 뚜렷한 변천이 있었다. 3 매독과 임질, 연성하감 등 과거에 흔하던 세균성 성매개감염의 경우 최근 30~40여년 동안 대부분의 국가들에서 지속적인 감소 추세를 보이고 있다. 이 는 항균제의 개발과 사용의 확대와 더불어 1980년 대 이후 에이즈 유행으로 인한 성 행태의 개선이 주요 요인인 것으로 이해되고 있다. 다만 국가 또 는 사회 전체 차원에서의 세균성 성매개감염 발생 은 감소 추세를 유지하고 있으나, 특정 소집단에서 는 다시 세균성 성매개감염 발생이 증가하고 있다. 미국의 흑인 여성 청소년, 미국과 유럽의 남성 동 성애자들의 경우가 세균성 성매개감염 발생이 증 가하고 있는 대표적인 소집단이다. 세계보건기구에서는 지난 2001년 전 세계 차원 의 성매개감염 발생 및 유병 환자 규모를 추계한 바 있다 (Table 2). 4 이 결과에 의하면 연간 전 세계 에서 발생되는 매독, 임질, 클라미디아 감염증, 연 성하감, 트리코모나스증은 대략 3억 4천만 건에 이 르고 있다. 이 중 트리코모나스증의 발생 건수가 1 억 7천 3백만으로 가장 많고, 클라미디아 감염증이 9천 1백만, 임질은 6천 2백만, 그리고 매독이 1천 1 백만 순이다. 이들 성매개감염의 10%는 북미와 서 유럽 국가들에서 발생되며 나머지 90%는 개발도상 국에 발생이 집중되고 있는 상태이다. 일본의 성매개감염 현황을 보면 클라미디아, 임 질, 성기단순포진, 첨규콘딜롬은 증가하였으며 매독 은 약간 감소하였다. 성매개감염이 성기에 국한된다 는 과거의 개념이 크게 변하여 성교 외의 행위에 의한 감염도 증가하여 오랄섹스에 의한 구강의 인 두염 등이 증가하고 있다. 무증상 감염도 증가하고 있고 클라미디아와 임질의 중복 감염 등도 보인다. 5 미국에서는 성매개감염이 아직도 공중보건의 주 요 이슈가 되고 있으며 미국질병관리본부 (Centers for Disease control and Prevention; CDC)의 2006년 보고에 따르면 연간 1,900만 건의 새로운 성매개감 염이 발생하였고 이들의 약 절반이 15~24세의 젊은 연령층이었으며 성매개감염 관련 의료비도 연간 1 백 47억 달러가 소요된다고 하였다. 6 클라미디아는 미국에서 가장 흔한 성매개감염으로 2005년에 97 만 명, 2006년에 1백 3만명이 진단되었으나 다수의 클라미디아 감염이 진단되지 못하므로 실제로는 약 2백 8십만명의 새로운 환자가 매년 증가한다고 볼 수 있다. 특히 성적으로 활발한 연령인 15~24세 의 젊은 연령에서 감염이 많다는 것이 더 문제이 다. 임질은 미국에서 두 번째로 많은 성매개감염으 로 2006년 35만 건이 보고되었다. 1975년부터 1997 년까지 74%가 줄어든 후 계속 유지되다가 2005년 에 비하여 2006년에는 5.5%의 증가를 보였다. 진단 되지 않은 임질을 감안할 때 실제 임질의 발생은 2 배라고 볼 수 있다. 매독은 1990년대에 감소하여 2000년에 최저를 이루었다가 그 후 2006년까지 매 년 조금씩 증가하여 9,756건이 보고되었는데 여성

110 대한요로생식기감염학회지: 제7권 제2호 2012년 10월 Table 3. Results of sexually transmitted infection surveillance (2001~2010) Year Syphilis Gonorrhea Chlamydia Chancroid Genital herpes Condyloma Total 2001 252 18,392 354 5 629 281 19,913 2002 134 21,479 2,060 1 717 326 24,717 2003 582 15,290 4,048 1 670 388 20,979 2004 807 10,845 5,970 0 658 382 18,662 2005 674 6,135 4,245 0 893 497 12,444 2006 1,179 4,219 2,978 0 1,494 696 10,566 2007 1,424 3,172 3,201 0 1,726 946 10,469 2008 1,543 2,559 3,447 1 1,827 902 10,279 2009 1,442 1,711 3,416 0 1,594 1,061 9,224 2010-1,816 2,984 0 1,572 1,050 7,422 보다 남성에서 약 6배 많이 발생하였다. 미국질병관리본부 (CDC)의 성병의 예방 및 관리 를 위한 전략으로는 1 성행위의 변화를 통한 성매 개감염 예방을 위한 교육과 상담, 2 무증상 및 증 상이 있는 감염 환자의 발견, 3 감염 환자의 효과 적인 진단 및 치료, 4 감염 환자의 성 상대자데 대한 진단, 치료 및 상담, 5 백신으로 예방 가능한 성병의 조기 백신 사용 등이다. 7 2) 세균성 성매개감염의 국내 현황 (1) 성매개감염 감시체계 현행 감염병 예방 및 관리에 관한 법률 에 따르 면 성매개감염 중 매독은 3군 감염병으로 분류하여 이를 진단한 의사로 하여금 진단 즉시 신고하도록 하고 있으며, 임질, 연성하감, 클라미디아 감염증, 성기단순포진 그리고 첨규콘딜롬은 지정 감염병으 로 표본감시 보건의료기관에서만 주 1회 진료실적 을 보고하도록 하고 있다. 그러나 매독의 경우도 지난 2009년도까지는 여타 성매개감염과 동일하게 표본감시를 해왔다. 한편, 질병관리본부에서 지난 2007년도부터 매년 실시하고 있는 에이즈에 대한 지식, 태도, 신념 및 행태 조사 를 통해 전국 성인 표본인구집단을 대상 으로 성 행태와 성매개감염 이환 경험 등을 조사하 고 있다. 이 조사는 면접 또는 전화조사 방식으로 진행되고 있다. 또한 성매개감염 취약 집단과 일반 성인을 대상으로 한 검진 및 성 행태 조사도 간헐 적으로 실시되고 있는데 남성 동성애자, 성매매 여 성, 노인, 도시지역 거주 성인 등이 주된 대상이다. (2) 성매개감염 현황 보건의료기관을 통한 일반 인구 집단에서의 성 매개감염 발생 표본 감시 활동은 지난 2001년부터 시작하였으며, 국내 모든 대학병원과 보건소 그리 고 각 시군구 별로 지정된 일부 의료기관이 표본감 시 보건의료기관으로 지정되어 참여하고 있다. 2010년 말 기준으로 총 562개의 보건의료기관이 성 매개감염 표본 감시 활동을 전개하고 있다. 이들 표본감시 보건의료기관으로부터 보고된 성매개감 염 환자 발생 실적은 표 3과 같다. 8 총 보고 환자 수는 2002년 24,717건을 정점으로 하여 2010년까지 지속적으로 감소하고 있는 경향을 보이고 있다. 이 를 성매개감염의 구체적인 종류에 따라 살펴보면, 2001년도 가장 많은 수가 보고되었던 임질의 경우 2002년 이후 지속 감소되고 있는 추세를 유지하고 있으나, 클라미디아 감염증의 경우 2004년 이후 다 소 감소하는 양상을 보이다 2007년 이후 변화를 보 이고 있으며 최근에는 가장 많이 보고되고 있는 성 매개감염이 되었다. 2009년도까지 표본감시 대상이 던 매독 (1기, 2기)은 2005년 674건이던 보고 건수 가 2006년 1,179건, 2007년 1,424건으로 대폭 증가 하여 같은 세균성 성매개감염인 임질과 클라미디 아에 비해 다른 양상을 보여주고 있다. 성기단순포 진과 첨규콘딜롬 같은 바이러스 성매개감염의 발 생은 점차 증가하는 양상을 보이고 있다. 연성하감

김정훈 외: 한국에서 세균성 성매개감염의 항생제 내성 역학 111 은 2004년 이후 현재까지 단 1건만 보고되고 있다. 일반 인구 집단을 대상으로 하는 성매개감염 표본 감시 결과, 추세는 매독의 경우를 제외한다면 앞에 서 기술한 전 세계적인 양상과 대체로 유사하다고 할 수 있다. 이는 최근 항생제 등의 치료제의 발달 로 성매개감염 환자의 대부분을 차지했던 임질 및 비임균성 요도염환자는 점차 감소하는 추세에 있 다고 생각되나, 매독, 성기단순포진 등의 성병이 증 가되는 원인을 명확히 설명하기는 어렵지만 자유 분방한 성생활과 수직감염 등이 많은 영향을 미칠 것으로 생각된다. 한편, 2008년에 성매개감염 고 위험군인 성매매 여성 1,100명을 대상으로 조사한 검진 결과에 따르 면 매독, 임질, 클라미디아 감염증 검진 유병률이 각각 9.8%, 2.6%, 12.5%였다. 또한 2006년에 서울, 부산, 광주, 원주 등 4개 도시에 거주하는 일반 성 인 남녀 1,922명을 대상으로 한 검진 조사에서는 클라미디아 감염증 유병률이 3.4%로 집계되었으며 임질은 남성 중 단 1명에서만 양성이 확인되었다. 클라미디아 감염증의 경우 남성의 경우는 30대 연 령에서 3.1%로 가장 높았으며, 여성은 20대 연령에 서 5.9%로 가장 높았다. 결혼 상태에 따른 유병률 은 남성의 경우 기혼자 (1.7%)보다 미혼/이혼/사별 군 (2.8%)에서 더 높았으며, 여성의 경우도 유사한 결과를 보였다. 월 가구 소득에 따른 클라미디아 유병률의 차이는 남성의 경우 100만원 미만 군에서 3.7%로 가장 높았으나, 여성의 경우에는 400만원 이상 군에서 8.1%로 가장 높았다. 교육수준에 따라 서는 남녀 모두 대졸보다 고졸 이하 군에서 유병률 이 더 높았다. 지난 2009년 서울, 경기도, 부산 등 6개 광역시에 소재한 14개 병의원 (비뇨기과, 산부인과)에서 진행 된 연구결과에 의하면 연구 기간 중 이들 의료기관 에 내원한 총 167,767명의 환자 중 4,452명이 성매 개감염에 이환된 것으로 확인된 바 있다. 즉, 의료 기관 내원 환자의 2.7%가 성매개감염에 의한 것이 었으며 이를 바이러스성 (성기단순포진과 첨규콘딜 롬)과 세균성 (매독, 임질, 연성하감, 클라미디아 감 염증, 남자 비임균성요도염, 여자 트리코모나스증) 성매개감염으로 구분하여 유병률을 산출해보면 각 각 1.0%와 1.7%였다. 또한 최근 건강 검진을 목적 으로 의료기관에 내원한 표본 인구 집단과 건강보 험공단 심사평가원 진료기록을 검토하여 추계한 결과에 따르면 우리나라 60세 이상 노령인구의 0.22%, 0.01%, 2.37%가 각각 매독, 임질, 클라미디 아 감염증에 이환된 것으로 나타났다. 2. 세균성 성매개감염에서 항생제 내성의 기전 1) 항생제 내성의 보고 세균성 성매개감염에 대한 항생제 내성의 보고는 비교적 다양하다. 내성이 보고되었으나 신중히 고려 되지 않았던 Chlamydia trachomatis 9-12 에서부터, 내성 이 발견되었으나 유병률을 모르는 Mycoplasma genitalium 13-17 과 Treponema pallidum, 18,19 항균 내성이 몇 십 년간 지속적인 문제가 되고 국제적 관심 대상인 Neisseria gonorrhoeae까지 있다. 20-22 그러나 클라미디 아 감염의 경우 치료 실패와 항생제 내성의 감별은 높은 감염 유병률과 재감염의 이유로 확정하기가 어렵다. 그 외 다른 세균성 성매개감염에서 치료 실 패 및 항생제 내성을 감별하기 위한 임상적 연구의 어려움은 임균을 제외한 대부분의 균주에서 특수배 양을 하여야 한다는 문제와 주로 대부분의 세균성 성매개감염이 분자생물학적인 방법으로 진단을 하 기 때문에 이의 구분이 모호하다는 데 있다. 11 2) 세균성 성매개감염에서 quinolone 내성의 기전 Quinolone의 주표적은 그람음성균에서는 DNA gyrase이고 그람양성균에서는 topoisomerase IV이기 때문에, 그람음성균에서는 gyra, 그람양성균에서는 parc의 내성 변이가 제일 먼저 발생한다. 각각의 변이된 유전자가 encoding하는 GyrA나 ParC 부위에 서 아미노산이 대체되면서 저항성이 발생하는데 이 부분을 quinolone 저항성 결정부위 (Quinolone resistance-determining region; QRDR)라고 부른다. QRDR은 효소가 DNA와 결합하는 표면에서 발생하 고, E. coli의 경우 DNA gyrase는 51번과 106번 사 이의 아미노산을 포함하는데 이중 83번과 87번의 아미노산 위치는 변이가 가장 잘 발생하는 곳이 다. 23,24 반대로 S. aureus 또는 S. pneumoniae와 같은

112 대한요로생식기감염학회지: 제7권 제2호 2012년 10월 그람양성균의 경우 최초의 유전자 변이는 parc에 서 잘 발생하고, 이것은 저항성 발달에 중요한 역 할을 하며 내성이 심한 균주에서는 gyra와 pare에 서 부가적인 변이가 발견된다. 25,26 그람음성균에서 gyra의 첫 번째 변이는 DNA gyrase에 대한 quinolone의 감수성을 감소시키고, gyra의 추가적 변이나 gyrb 또는 parc의 변이는 저항성을 강화시킨다. 국 내에서 N. gonorrhoeae의 fluoroquinolone 내성 기전 을 조사하기 위해 2002-2004년에 분리된 N. gonorrhoeae의 일부를 대상으로 중요 내성기전인 gyrase A, topoisomerase의 염기서열 변이를 연구하였는데, 2002년 이후, gyra (91SerPhe, 95AspGly), parc (87SerArg) 변이형이 가장 많이 (84%) 나타나 우리 나라에서 분리되는 ciprofloxacin 내성 N. gonorrhoeae의 대표적인 변이형으로 조사되었다. 27 3) 세균성 성매개감염에서 azithromycin 내성의 기전 Macrolide 계열 항생제인 azithromycin은 탁월한 조 직 침투력과 긴 반감기, 경구 투여의 간편함 및 다 양한 세균성 성매개감염에 대한 활성도로 인하여 처 음 소개 당시에 상당한 기대를 받았으며, 클리미디 아 감염을 포함한 다양한 세균성 성매개감염의 치료 에 널리 사용되고 있다. C. trachomatis에서 Azithromycin의 내성이 확인되지 않았으나, 내성 혹 은 치료 실패는 23S rrna의 A2058/9의 변이에 관련 된 M. genitalium, 13 T. pallidum, 28,29 과 N. gonorrhoeae 30,31 에서 보고되었다. 내성에 대한 임상적인 연 구는 아직 보고되어 있지 않으나, 성매개감염에 대 한 azithromycin의 광범위 사용, 특히 클라미디아 감 염에 대한 사용은 추후에 재고가 필요한 사항이다. 4) 세균성 성매개감염에서 광범위 cephalosporin 내성 3세대 cephalosporin 항생제인 cefixime과 ceftriaxone은 대부분의 N. gonorrhoeae에 대하여 감수성을 보여 N. gonorrhoeae 감염에 효과적인 약제이다. Ceftriaxone은 주사제로만 사용이 가능하다는 단점 이 있었으나, 1991년 Handsfield 등 32 이 N. gonorrhoeae에 감염된 33명의 환자를 대상으로 경구로 cefixime을 투여한 군과 ceftriaxone을 투여한 환자 군의 치료 효과를 비교하여, cefixime이 ceftriaxone 과 동일한 치료 효과를 가지고 있으며, 주사제의 불편함이 없이 1회의 경구투여로 N. gonorrhoeae를 치료할 수 있음을 보고한 후 fluorquinolone 내성 N. gonorrhoeae에 대한 사용이 증가하였다. 그러나 최 근에 cefixime과 ceftriaxone애 대한 세균 감수성 감 소와 내성 발생의 기전은 아직 정확히 밝혀지지는 않았으나 감수성 감소와 내성 발생이 보고되고 있 으며, 이 때 cefixime에 대한 내성과 동일한 최소저 지농도 (MIC)는 임의표지자로 사용된 수치인 0.125 mg/l 이상으로 정의한다. 33-37 Ameyama 등 38 은 일부 N. gonorrhoeae의 경우에는 penicillin-binding protein (PBP) 2 유전자인 pena의 mosaicism에 의해 cefixime에 대한 항생제 감수성이 저하된 균주를 보고하 였으며, 2007년에는 유전적 다양성 (genetic polymorphism)에 의해 cefotriaxone에 대하여 감수성이 저하된 균주도 보고되었다. 39 2008년에는 ceftibuten 에 내성인 N. gonorrhoeae과 이에 따른 치료 실패가 보고되어, cephalosporin 항생제에 대한 내성이 점자 증가하고 다양화되는 양상을 보이고 있으므로 이 에 대한 주의가 필요하다. 40 3. 대표적 성매개감염의 내성역학 1) 임균성 요도염 임균 (N. gonorrhoeae)은 그람음성 쌍구균으로 임 질, 요도염, 신생아 안염 등을 일으키는데, 적절한 치료를 하지 않거나 치료에 실패한 경우에는 난관 염, 부고환염, 골반염증성질환 등으로 불임과 실명 까지 초래할 수 있다. 임균 감염은 질환의 특성상 대부분이 1차 의료기관에서 경험적으로 치료하게 되므로, 항균제 내성 현황에 대한 지속적이고 효과 적인 감시가 필요하다. 과거 임균은 penicillin G를 포함한 여러 가지 항균제에 감수성이 있었으나, 근 래 국내에서 분리되는 대부분의 N. gonorrhoeae은 penicillin G와 tetracycline에 내성이 있다. 1990년대 초반까지 세계보건기구 (World Health Organization; WHO)와 미국의 질병관리본부 (CDC) 는 N. gonorrhoeae 감염증의 치료제로서 3세대 cephalosporin 및 fluoroquinolone 등의 항균제를 권장 하였다. 41 그러나 1994년 fluoroquinolone에 감수성이

김정훈 외: 한국에서 세균성 성매개감염의 항생제 내성 역학 113 저하된 N. gonorrhoeae이 최초로 보고되었고, 42 그 후 이 약제에 고도 내성인 N. gonorrhoeae이 한국과 미국을 포함한 여러 지역에서 흔하게 보고되었 다. 43,44 따라서 2006년과 2007년에 우리나라 질병관 리본부와 미국 CDC는 N. gonorrhoeae 감염증 치료 지침에서 fluoroquinolone을 삭제하였고, 7,45 N. gonorrhoeae 치료를 위해 ceftriaxone과 cefixime 등의 cephalosporin 항균제를 사용할 것을 권장하였다. 46 Fluoroquinolone 내성이 심각해지고 치료지침이 변경 됨에 따라 cephalosporin 항균제의 사용이 근래에 증 가하였고, 이어서 3세대 cephalosporin 항균제에 대 한 감수성이 저하된 균주들이 보고되었다. 미국 CDC는 Gonococcal Isolate Surveillance Project (GISP) 사업을 통해 성매개감염병 클리닉 20여개로 부터 연 보고 건수의 4%에 해당하는 6,000주의 N. gonorrhoeae을 수집하여 항균제 감수성을 시험하고 그 결과를 매년 보고하고 있다. GISP 보고에 의하면 미국에서 2000년부터 2010년 사이에 분리된 임균 중 미국의 항균제감수성시험기준 (Clinical Laboratory Standards & Institute; CLSI)으로 내성 (cefixime 및 ceftriaxone 최소억제농도 0.5 µg/ml)인 균주는 없었 다. 그러나 cefixime과 ceftriaxone에 감수성이 저하된 균주의 비율이 2000년에 각각 0.2%와 0.1%이었으나, 2010년에는 각각 1.4%와 0.3%로 증가하였다고 보고 하였다. 47 노르웨이에서는 cefixime으로 치료한 요도 염 환자 중에서 2건의 치료 실패 사례가 보고되었 고, 33 가까운 일본에서는 특수 직업 여성의 인두에서 ceftriaxone MIC가 2 µg/ml로 고도 내성인 N. gonorrhoeae 균주가 분리되었다. 36,48 국내에서도 근래에 cephalosporin 항균제 사용이 증가하고 있다. 건강보험심사평가원의 자료에 의하 면 N. gonorrhoeae 감염증 환자에서 cephalosporin 항균제 처방률은 2002년에 10%로 낮았으나, 2006 년에는 16%, 2007년에는 19%나 되었다. 따라서 국 내에서도 cephalosporin 항균제에 내성인 N. gonorrhoeae이 출현할 가능성이 있다. Spectinomycin은 국내에서는 많이 사용되지만 미국, 유럽 및 호주를 유럽 및 많은 국가에서 공급이 되지 않는 항균제이 다. 국내 분리 균주 중에서 spectinomycin에 내성인 균주는 보고된 적이 거의 없어 일반적인 임균감염 에 효과적으로 사용할 수 있다. 그러나 spectinomycin이 인두 감염에는 치료 효과가 없다고 알려져 있어 이에 대한 주의가 필요하다. 미국의 경우는 N. gonorrhoeae 감염이 의심되면 생식기, 항문 및 인두에서 배양을 시행하도록 권장하고 있으나 우 리나라에서는 인두 배양을 통상적으로 시행하지 않아 인두 감염률을 알기 어렵다. 2008년 일본에서 발표된 연구에 따르면 임균성 요도염 남성 환자의 31.7%에서 인두 감염이 동시에 존재하였다. 49 2011년 질병관리본부에서 보고된 자료에 따르 면, 50 2000년부터 2009년 사이에 전국 각 지역에 위 치한 1차, 2차 및 3차 병원, 임상검사센터에서 분리 된 일반 환자 분리 N. gonorrhoeae과 보건소로 의뢰 된 특수 직업 여성 분리 N. gonorrhoeae균을 수집하 였고, 수집한 모든 N. gonorrhoeae은 디스크확산법 으로 항균제 감수성을 시험하였고, 일부 항균제에 대해서는 한천희석법을 사용하였다. Penicillin G 고 도 내성 균주인 PPNG (penicillinase-producing N. gonorrhoeae)의 비율은 2000년에 63%로 1999년의 84%에 비해서는 감소하였으나 여전히 높았다. PPNG의 비율은 이후 급격히 감소하여 4-18% 정도 로 낮아졌으나, 염색체 변이로 인한 내성으로 감수 성인 균주는 없었다. 또한 tetracycline에도 대부분의 균주가 내성이 있었다. Fluoroquinolone 계열 항균제 인 ciprofloxacin에 감수성인 균주의 비율은 2000년 에 8%로 매우 낮아 fluoroquinolone제를 임균 감염 증 치료에 사용할 수 없을 것으로 생각된다. 국내 분리 균주 중에서 spectinomycin에 내성인 균주는 없었다 (Table 4, Fig. 1). Cephalosporin 항균제인 ceftriaxone에 대해서는 2000년부터 2009년 사이에 분리된 모든 N. gonorrhoeae가 감수성을 보였다 (Table 4, Fig. 1). 그러나 fluoroquinolone 항균제에 대한 내성이 심각해짐에 따라 근래에 cephalosporin 항균제의 사용이 권장되면서 이 약제에 감수성이 저하된 균주들이 보고되어 ceftriaxone과 cefixime에 대한 최소 억제 농도를 시험하였다. 디스크확산법 의 결과와 동일하게 국내에서 분리된 임균 중에서 ceftriaxone에 내성인 균주는 없었다. 그러나 ceftriaxone MIC 0.12 µg/ml인 감수성 저하 균주의 비율이 2003년의 4%에서 2009년에 20%로 증가하

114 대한요로생식기감염학회지: 제7권 제2호 2012년 10월 Table 4. Antimicrobial susceptibility rates (%) of N. gonorrhoeae in Korea Antibiotics 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 (n=190) (n=177) (n=210) (n=214) (n=91) (n=48) (n=47) (n=56) (n=134) (n=61) Penicillin G 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Tetracycline 0 0 0 0 2 0 0 5 0 0 Ciprofloxacin 8 5 4 3 12 9 9 18 5 7 Spectinomycin 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 Ceftriaxone 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 120 100 CIP-HR CIP-R CIP-R 80 60 40 20 0 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 Fig. 1. Trend of PPNG and ciprofloxacin-resistant N. gonorrhoeae in Korea. PPNG, Penicillinase- producing N. gonorrhoeae; CIP-R, ciprofloxacin-resistant; CIP-HR, ciprofloxacin highly-resistant (MIC 4µg/mL) 여 이에 대한 지속적인 추적조사가 필요할 것으로 판단된다 (Fig. 2). 경구용 cephalosporin 항균제인 cefixime에 대해서는 대부분이 감수성이었으나, 2004년에 한 개의 균주가 비감수성이었으며 일본 에서 보고된 비감수성 균주와 동일한 pena의 mosaicism을 보였다. 51 2) 비임균성 요도염 요도염의 증상이 있는 경우 임균과 클라미디아 에 대한 검사를 시행하고 그람음성 쌍구균이 검출 되지 않을 경우 비임균성 요도염으로 진단할 수 있 으며 그 원인균으로 15 40%에서 Chlamydia trachomatis를 진단할 수 있으며 15 25%는 M. genitalium 을 진단할 수 있다. 그 외 Trichomonas vaginalis가 1 20%, adenovirus가 2 4%, Herpes simplex virus가 2 3% 정도로 보고되고 있다. 52 그러나 비임균성 요 도염의 20 30%는 가능한 원인균을 확인할 수 없 다. 53 비임균성 요도염의 원인으로서 C. trachomatis 가 비중이 높기 때문에 비임균성 요도염을 C. trachomatis 양성 비임균성 요도염과 C. trachomatis 음 성 비임균성 요도염으로 분류하기도 한다. C. trachomatis 음성 비임균성 요도염의 원인균 중 가장 빈도가 높은 것은 M. genitalium이며, C. trahomatis 음성인 경우 M. genitalium에 가장 적합한 항생제를 쓸 경우 효과적으로 치료할 수 있었음을 보고한 문 헌도 있다. 54-56 Ureaplasma는 U. parvum (biovar 1)과 U. urealyticum (biovar 2)로 나누어지며 몇몇 문헌에 서는 U. urealyticum이 비임균성 요도염의 5 10%를 차지한다는 보고가 있다. 57 그러나 최근 CDC guideline에 따르면 M. genitalium 외 다른 mycoplasma와

김정훈 외: 한국에서 세균성 성매개감염의 항생제 내성 역학 115 100% 90% 80% 4 4 0.03µg/ml 0.06µg/ml2 0.12µg/ml 0 3 17 20 37 70% 60% 50% 40% 29 35 53 49 22 26 28 30% 20% 10% 30 30 14 28 32 39 26 0% 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 Fig. 2. Distribution of the ceftriaxone MICs of N. gonorrhoeae isolated from 2003 to 2009 in Korea ureaplasma는 원인균으로 지지할만한 문헌이 부족 하다고 한다. 58-61 클라미디아는 M. genitalium보다 좀 더 젊은 환자에서 많이 동정되며 두 균종이 같 이 혼재되어 있는 경우는 드물다. 62,63 Doxycycline과 azithromycin이 일반적으로 C. trachomatis에 효과적이고 비임균성 요도염에도 효과 적이지만 같은 용량의 doxycycline과 azithromycin이 항상 M. genitalium을 치료할 수 있는 것은 아니 다. 16,64-68 이런 경우 azithromycin 1 g으로 즉시 치료 하는 것이 효과적이다. 16,66 Azithromycin 1 g을 한 번 쓰는 것이 7일 간의 doxycycline 100 mg bid 사 용만큼 높은 치료율을 보이고 부작용에 있어서도 차이가 없다고 하였다. 환자의 순응도가 떨어지는 경우에도 azithromycin 1 g 한번 쓰는 것으로 치료 해야 한다. Ofloxacin은 doxycycline 그리고 azithromycin과 비슷한 효과를 보이지만 훨씬 비싸고 여러 번 사용하는 단점이 있다. 69,70 Erythromycin은 azithromycin이나 doxycycline에 비해 효과적이지 않 고 다른 약제에 비해 위장관 장애가 높다. 71 약제 내성은 드물지만 최근 이슈가 되고 있다. 11,12 3) 매독 우리나라의 질병관리본부는 매년 매독을 비롯한 성매개감염에 대한 관리지침을 통해 치료 가이드 라인을 발표하고 있으며, 일반적으로 치료의 성공 이란 VDRL (또는 RPR) 역가의 4배 이상의 감소를 말하며, 매독의 병기에 따라 치료 후 수개월 또는 수년 동안 역가가 감소하여 음성 상태에 도달한다. 하지만 일부의 경우 성공적인 치료에도 불구하고 VDRL이 낮은 역가로 지속되어 지속성 혈청 반응 인 serofast 상태가 되기도 한다. 매독 치료의 첫 번 째 선택 약제는 수십 년간 변함없이 페니실린 주사 제이다. 72 페니실린에 대한 과민반응 등으로 doxycycline, azithromycin, ceftriaxone와 같은 약제들이 대체 약제로 추천되고 있지만 페니실린을 제외한 모든 약제들의 효과는 아직 검증이 부족한 상태이 다. 또한 임산부나 선천성 매독의 경우는 페니실린 만이 치료제로 유효하다. 따라서 이러한 환자들이 나 대체 약제 사용 등으로 치료에 실패할 경우는 페니실린 투여를 고려해야 하며, 페니실린 과민 반 응이 문제가 될 경우는 탈감작하여 치료한다. 72 하 지만 탈감작 동안 심각한 IgE매개 과민 반응이 일 어날 수 있으므로 환자는 반드시 병원급 시설에 입 원시켜 탈감작을 시행해야 한다. 감염성을 갖는 조

116 대한요로생식기감염학회지: 제7권 제2호 2012년 10월 기매독의 경우 후기매독과 달리 매독균의 활성이 증가되어 있는 상태이다. 따라서 치료에 쉽게 반응 하며 치료 기간도 짧다. 결 론 과거에는 성매개감염이 치명적인 질환의 하나였 으나 최근에는 진단법과 치료 약제의 발달로 인해 빨리 진단이 된다면 후유증 없이 쉽게 치료를 할 수 있는 질환이 되었다. 성매개감염의 조기 진단은 치료 효과를 높이고 비용을 아끼며 타인에 대한 전 파를 예방할 수 있는 장점이 있다. 성매개감염의 적절한 치료를 위해서는 환자를 포함하여 성교 상 대, 감염 커플의 태아까지도 치료 대상에 포함하여 야 한다. 성의 개방화, 성 행태의 변화, 성윤리의 변질 등과 인구 이동 증가로 인하여 성매개감염 및 HIV 감염이 세계적으로 증가하고 있으므로 전 연 령층에서 깊은 관심을 가져야 한다. 인간의 성행위가 지속되고 있는 한 성매개감염 은 없어지지 않고 계속 전파될 것이다. 성매개감염 의 예방과 원하지 않는 임신을 예방하기 위한 안전 한 성생활 (safe sex)의 중요성은 재론의 여지가 없 다. 최근에는 성교 연령이 점차 빨라지고 성관계 파트너의 수가 증가하며 오랄섹스 등의 성행위의 다양화, 노인층 성행위의 증가 등으로 성매개감염 의 노출 위험이 증가하고 있다. 성매개감염이라는 말에 대한 거부감으로 드러내놓지 못하고 숨기고 있는 사이에 성매개감염은 자신뿐만 아니라 타인 또는 신생아에게까지도 전파시켜서 여러 후유증 및 합병증을 일으키므로 조기진단과 치료가 반드 시 필요하다. 성매개감염의 예방 대책으로 실질적인 성교육과 더불어 콘돔의 사용을 적극 권장하고 올바른 사용 법을 교육하며 성매개감염 환자, 특히 무증상환자 를 대상으로 하는 성매개감염 검진율을 향상시켜 서 조기 진단 후에 적절한 치료를 하고 재발의 방 지를 위한 사후 교육이 필요하다. 환자는 성매개감 염 진단 시에 상대방을 원망하지 말고 적극적으로 치료를 시작하여 완치될 때까지 자신의 질병상태 를 관리하기 위한 노력과 타인에게 전파시키지 않 도록 하는 노력을 기울여야 한다. 의료인은 성매개 감염에 대해 관심을 가지고 감염자에 대한 이해로 환자가 죄책감을 갖지 않고 치료를 끝까지 마칠 수 있도록 배려와 교육을 해야 하며 올바른 치료법의 선택과 예방에 대한 최신 지식을 가지고 있어야 한 다. 첫 성접촉을 시작한 이후의 모든 연령의 사람 들이 성매개감염의 위험에 노출되어 있으나 대부 분이 성매개감염에 대한 지식을 가지고 있지 않으 며 질병의 특성 때문에 전파규모나 양상 등에 대하 여 감시되지 않은 채로 조용하면서도 은밀히 계속 적으로 전파되고 있다. 따라서 국민보건 향상을 위 하여 성매개감염에 대한 감시체계의 확립과 예방 대책의 수립이 필요하다. 성매개감염의 감염률 파악을 위하여 체계적이고 전국적인 역학적 연구가 지속적으로 수행되어 다 양한 대상군에 따른 성매개감염 예방대책을 마련 하고 전파방지를 위해 적극적인 상담, 교육 및 홍 보를 지속적으로 실시하여야 할 것이다. REFERENCES 1. Lee IS. Historical Changes and the Present Situation of Sexually transmitted diseases. J Korean Med Assoc 2008;51(10):868-74 2. Korea Association of Urogenital Tract Infection and Inflammation, Korea Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted infections Korean guidelines, 2011 3. Grabe M, Bjerklund-Johansen TE, Botto H, Çek M, Naber KG, Pickard RS, Tenke P, et al. Guidelines on Urological infections. 2010 4. WHO. The Global strategy for the prevention and control of sexually transmitted infections. 2007; 2006-15 5. Homma T, Ono-Kihara M, Zamani S, Nishimura YH, Kobori E, Hidaka Y, et al. Demographic and behavioral characteristics of male sexually transmitted disease patients in Japan: a nationwide case-control study. Sex Transm Dis 2008;35(12): 990-6 6. CDC. Trends in reportable sexually transmitted

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