안정형 협심증 환자에서 혈중 C-반응성 단백질의 농도와 관상동맥 조영술상 병변의 중증도와의 상관관계 허애영 1 김용훈 2 연세대학교 의과대학 내과학교실 심장내과 1, 강원대학교 의학전문대학원 내과학교실 2 Association of Serum C-Reactive Protein Level with Severity of Angiographic Coronary Artery Disease in Stable Angina Patients Ae-Young Her 1, Yong Hoon Kim 2 Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, Yonsei University, College of Medicine, Seoul, Korea 1 ; and Department of Internal Medicine, School of Medicine, Kangwon National University, Chuncheon, Korea 2 Abstract Objective: The increased C-reactive protein (CRP) levels may portend the vulnerability of an atherosclerotic plaque and also contribute to plaque disruption. This study investigate the relationships between serum high-sensitivity CRP level and the extent and severity of coronary artery stenosis in stable angina patients by coronary angiography. Methods: A total 200 patients undergoing percutaneous coronary angiography are enrolled. They are divided two groups; angiographic coronary artery stenosis group (Group A, n=100) and normal coronary angiogram group (Group B, n=100). The coronary angiograms are evaluated according to three scores: vessel score (0~4 points) stenosis score (1~4 points), and extent score (0~100 points) Results: Serum CRP level was not significantly different between two groups (group A: 0.26±0.21 mg/dl, group B: 0.19±0.22 mg/dl, P=0.07). Serum CRP level and angiographic data (stenosis score, extent score) showed strong correlation (r=0.408, r=0.308, P<0.01) in group A. Conclusion: In stable angina patients, serum hs-crp could not showed significantly high level than normal coronary angiogram patients. But serum CRP and stenosis score and extent score showed significant correlation in group A. ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: Atherosclerosis, Angiography, Stenosis, C-Reactive Protein 책임저자 : 김용훈 강원도 춘천시 효자 3동 17-1, 강원대학교병원 심장내과 Tel: 033)258-2304, Fax: 033)258-2455, E-mail: yhkim02@kangwon.ac.kr - 173 -
韓 國 脂 質 動 脈 硬 化 學 會 誌 19 卷 2 號 서 론 염증은 죽상 경화증과 급성 관동맥 증후군 (acute coronary syndrome)의 원인 기전에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, 1 염증 반응 시에 대식세포/단핵세포, 평활근세포 등이 활성 화되고 혈중 cytokine과 급성기 반응 물질의 농도 가 증가한다고 알려져 있다. 급성기 반응 물질의 하나인 C-reactive protein (CRP)는 신체에서 전반 적인 염증 반응을 알아볼 수 있는 단순하고 객관 적인 지표로 알려져 있다. 2 또한 죽상반 파열과 같은 동맥경화의 일련 과정에 관여하는 염증의 혈청학적 표식자인 CRP는 관상동맥 질환 발생 의 위험도와 관련이 있다고 알려져 있다. 3-5 Thombpson 등 6 과 Haverkate 등 7 은 증가된 혈중 CRP 농도는 안정형, 불안정형 협심증 환자에서 향후 관상동맥 질환 발생의 위험도 증가와 관련 이 있다고 하였다. Zebrack 등 8 은 CRP는 협심증 환자에서 향후 심혈관계 질환 발생의 강력한 독 립적인 예측 인자라고 보고하였다. Physician's Health Study의 8년 동안의 경과 관찰을 살펴보면 비록 정상 범위의 CRP 농도를 가진 저위험도 환 자에서도 심근경색증의 발생률은 CRP 농도와 직선적인 관계를 나타낸다고 한다. 9 ECAT 협심증 연구군의 보고 10 에서는 혈중 CRP 농도는 관상동맥의 협착과 상관관계가 있 으며 이는 염증이 잠재적인 원인 기전일 것이라 고 하였다. 과거 일부 연구에 의하면 급성 관동맥 증후군 환자의 기저 혈중 CRP의 농도가 안정형 협심증 환자에 비해 높다는 보고 11-14 가 있지만 또 다른 연구 15,16 에서는 그렇지 못하다고 하여 CRP가 유 용한 예후 인자이지만 급성 관동맥 증후군 환자 와 안정형 협심증 환자를 구별하기는 힘들다고 하였다. 또한 급성기 단백질 (acute-phase protein) 의 상승이 염증성 자극의 종류나 개개 반응의 강 도와 관련이 있는지는 명확하지 않으며 17 염증성 자극이 심장으로부터 급성기 단백질의 생성을 자극하는지 혹은 신체의 다른 부위의 자극에 의 해 급성기 단백질이 생성되는지 명확하지 않다. 18 Hangartner 등 19 의 보고에 의하면 안정형 협심 증 54명의 관상동맥에서 448개의 동맥 경화성 반 (plaque)의 조직학적 특성을 분석한 결과 60%는 섬유성 반이었고 40%는 세포 외액에 지방을 가 지고 있었다. 이들 중 50% 이상의 협착을 보인 반의 15%에서만이 섬유성이었다. 모든 반의 13%는 지방 속 (lipid core)을 가지고 있었다. 즉, 비록 안정형 협심증 환자라고 하더라도 동맥경 화성 반의 일부는 염증의 소견을 가지고 있으며 혈전 형성의 전단계 소견을 가지고 있다고 한다. 또한 Kasai 등 20 의 보고에 의하면 혈전반이 파괴 되고 궤양을 나타내는 병변이 평평한 모양을 가 진 혈전반에 비해 병변의 진행이 보다 빠르다고 하였다. Avanzas 등 21 도 안정형 협심증 환자에서 유의한 협착을 보인 환자 군에서 CRP 농도가 유 의하게 높다고 보고하였다. 따라서 안정형 협심 증 환자에서 관상동맥의 경화 (atherosclerosis)의 정도와 CRP와의 상관관계에 대해서는 논란이 있다고 할 수 있다. 본 연구는 안정형 협심증 환자에서 혈중 CRP 의 농도와 동맥 경화성 관상동맥 질환과의 상관 관계를 규명하기 위해 안정형 협심증 환자 중 관 상동맥 조영술을 실시하였던 환자들을 대상으로 혈중 CRP 농도와 관상동맥 질환의 범위와 정도 사이의 연관성을 규명하고자 하였다. 대상 및 방법 1. 대상 환자군으로 안정형 협심증으로 관상동맥 조영 술을 시행하였던 100명을 무작위로 추출하였고 대조군으로는 진단적 관상동맥 조영술을 실시하 여 정상 소견을 보였던 100명을 무작위로 추출 하였다. 환자군을 A군, 대조군을 B군으로 분류 - 174 -
안정형 협심증 환자에서 혈중 C-반응성 단백질의 농도와 관상동맥 조영술상 병변의 중증도와의 상관관계 하여 두 군을 비교 연구하였다. 두 군에서 대상 환자의 수는 Graph PAD InStat (Graph PAD, version 2.02, San Diego CA, USA) 프로그램을 사 용하여 alpha error와 beta error를 각각 0.05, 0.2로 예상하여 각각 100명으로 결정하였다. 최근 3개월 내에 심근경색, 불안정형 협심증, 혹은 수술을 받은 병력 (관상동맥 우회술), 관상 동맥 중재술의 병력이 있는 환자, 만성 신장 질 환, 면역학적 질환으로 스테로이드 치료를 받는 환자, 지질 강하용 약물 치료를 받고 있는 환자 들은 제외하였다. 심혈관 질환의 위험인자 (흡연, 고혈압, 고지혈증, 당뇨병, 가족력)에 대한 자료 는 의무 기록을 조사하였다. 고혈압과 당뇨는 수 축기와 확장기 혈압이 각각 140 mmhg, 90 mmhg 이상인 환자와 과거에 진단을 받았거나 식이 요법이나 경구용 혈당 강하제 혹은 인슐린 주사 요법을 시행 중인 환자로 정의하였다. 총 콜레스테롤 수치와 저밀도 지단백 콜레스테롤 수치는 각각 200 mg/dl, 130 mg/dl 초과인 경우 를 상승으로 정의하였다. 2. 연구 방법 관상동맥 조영술은 Judkins 방법으로 시행하였 다. 관상동맥 조영술상의 협착의 정도는 online QCA (Quantification of Computerized Analysis, Philips Allura Xper FD 20, Netherlands)를 이용하 였으며, 질환의 정도는 3가지 다른 scoring 시스 템을 사용하여 분석하였다. Vessel score는 3개의 주요 관상동맥 중 직경 협착 (diameter stenosis)이 50% 이상인 혈관의 개수에 따라 0~4점의 점수를 부여하였고 (좌주간부동맥은 따로 하나의 혈관 으로 계산), Stenosis score는 modified Gansini score 22 를 이용하여 좌주간부동맥, 좌전하행동맥, 대각선지 (diagonal branch), 중격지 (septal branch), 좌회선동맥, 둔각변연지 (obtuse marginal branch), 우관상동맥, 우후하행동맥 등 8개의 분 절을 침범한 경우에 혈관 직경 감소가 1~49%인 경우 1점, 50~74%는 2점, 75~99%는 3점, 완전 폐 색은 4점을 부여하여 최대 32점을 부여하였다. Extent score는 Sullivan 등에 의해 개발된 방법 22 을 이용하여 0~100점을 부여하였는데 이는 침범된 관상동맥의 길이에 따른 점수로 좌전하행동맥, 좌 회선동맥, 우관상동맥은 20점, 대각선지와 둔각변 연지 (obtuse marginal artery), 후측면지, 우후하행 동맥은 10점, 첫 번째 중격지는 5점, 좌주관부동 맥은 5점을 배당하였고 전체 길이 중 현재 발견되 는 병변 길이의 비율을 계산하여 상기 점수를 배 당하였다. 관상동맥 질환의 정의는 적어도 하나 의 심외막 관상동맥 (epicardial coronary vessel)에 서 협착이 관찰될 때로 정의하였다. 혈장 지단백 콜레스테롤의 농도는 Lipid Research Clinics의 procedure에 따라 측정하였다. High-sensitivity CRP (hs-crp)의 측정은 관상동맥 조영술을 시행하기 전 하루 밤 금식을 시행한 후 채혈한 혈액의 혈 장으로 검사하였고, 측정 방법은 Latex 응집법 (Denka Seiken Co., Ltd, Tokyo, Japan)을 이용하여 TBA 200 FR 자동분석기(Toshiba Inc, Tokyo, Japan)로 정량적으로 측정하였다. 이 검사법의 최 저 측정 한계는 0.175 mg/dl이고 CV (coefficient of variation)은 5% 미만이다. 대상 환자에서 측정 된 혈장 hs-crp의 수치는 미국심장학회의 지침 에 따라 0.3 mg/dl 이상인 경우를 CRP 상승군으 로 분류하였다. 23 모든 결과는 평균±표준편차 로 표시하였으며, 통계학적 분석은 MS window용 SPSS (Statistical Package for the Social Science, version 12.0, SPSS Inc. Chicago, IL, USA)를 이용하여 명목 변수는 chi-square test와 Mann-Whitney U test, Fisher's exact test로 분석하였고, 연속 변수는 t-test와 ANOVA test로 검증하였다. 혈관 조영술상 병변 을 나타내는 vessel score, stenosis score, extent score와 CRP와의 상관관계 혹은 각각의 score 사 이의 상관관계는 Spearman 상관관계 분석을 사 용하였다. 또한 P값이 0.05 미만인 경우에 통계 학적으로 유의하다고 판정하였다. - 175 -
韓 國 脂 質 動 脈 硬 化 學 會 誌 19 卷 2 號 결 과 의한 차이를 나타내지 못했다 (A군 0.26±0.2 mg/dl, B군 0.19±0.2 mg/dl, P=0.07) (Table 1). 총 200명의 대상 환자들의 평균 나이는 63.8± 10.3세 (A군 64.5±10.4세, B군 63.1±10.1세)였고, 성비는 남자 98명 (A군 41명, B군 57명), 여자 102명 (A군 59명, B군 43명)으로 A군에서는 여 자, B군에서는 남자가 유의하게 많았다. 연구 당 시 두 군의 환자에서 투여 중인 약물의 비교에서 는 A군에서 aspirin과 nitrate의 사용이 유의하게 많았으며 베타 차단제, 칼슘 통로 차단제, 안지오 텐신 전환 효소 억제제의 사용은 두 군에서 차이 가 없었다. 두 군 간 심혈관 질환의 위험 인자 비 교에서는 A군이 흡연, 고혈압, 고지혈증 환자가 유의하게 높았다. 혈중 CRP 수치는 두 군에서 유 1. 혈중 CRP 농도와 Vessel Score와의 상관관계 (Table 2) A군에서 vessel score에 따른 혈중 CRP 농도의 변화를 살펴보면 vessel score의 증가에 따른 혈중 CRP의 농도의 유의한 증가가 관찰되지 않았다. 2. 혈중 CRP 농도와 Extent Score, Stenosis Score의 상관관계 (Fig. 1) A군에서 혈중 CRP 농도와 혈관 조영술상 stenosis score, extent score가 유의한 상관관계 (r=0.408, r=0.308, P<0.01)를 보였다. Table 1. Baseline characteri sti cs of study pati ents Group A Group B P value Number 100 100 Age (y) 64.5±10.4 63.1±10.1 NS * Sex 0.02 Male 41 57 Female 59 43 Risk factors Smoking 46 18 < 0.01 Hypertension 40 25 < 0.01 Diabetes Mellitus 21 19 NS Dyslipidemia 37 20 < 0.01 Family History 7 5 NS BMI (kg/mm 2 ) 25.2±3.3 25.5±3.4 NS Drugs at enrollment Aspirin 50 20 0.03 Nitrate 30 10 0.04 Calcium-channel blocker 15 12 NS Beta-blocker 28 20 NS ACE inhibitor 7 5 NS Angiotensin II blockers 25 22 NS Biochemistry CRP (mg/dl) 0.26±0.2 0.19±0.2 0.07 Total cholesterol (mg/dl) 183.1±38.7 166.8±30.9 0.003 Triglycerides (mg/dl) 168.2±94.4 136.0±81.8 0.041 HDL-cholesterol (mg/dl) 43.6±10.4 47.3±12.1 NS LDL-cholesterol (mg/dl) 113.0±33.5 106.0±30.4 NS * NS (Not Significant). BMI (Body Mass Index). CRP (C-reactive protein). - 176 -
안정형 협심증 환자에서 혈중 C-반응성 단백질의 농도와 관상동맥 조영술상 병변의 중증도와의 상관관계 Table 2. Risk factors and CRP in group A according to vessel score 1 vessel 2 vessel > 3 vessel (N=47) (N=30) (N=23) P-value Age (y) 63.9±11.2 64.3±10.0 65.8±9.4 NS Sex (M/F) 20/27 11/19 10/13 NS Smoking 22 (46.8%) 13 (43.3%) 11 (47.8%) NS Hypertension 15 (31.9%) 16 (53.3%) 6 (25.5%) NS Dyslipidemia 16 (34.0%) 12 (40.0%) 9 (39.1% NS Diabetes Mellitus 9 (19.1%) 8 (26.6%) 4 (17.4%) NS Family History 4 (8.5%) 2 (6.6%) 1 (4.3%) NS BMI (kg/mm 2 ) 25.2±3.3 26.8±1.6 25.5±1.9 NS Stenosis score 2.7±1.5 6.8±1.4 9.2±1.3 < 0.01 Extent score 6.0±2.5 11.0±3.8 15.3±3.5 < 0.01 Biochemistry CRP (mg/dl) 0.26±0.40 0.38±0.41 0.35±0.17 NS Total cholesterol (mg/dl) 180.0±36.9 182.0±35.6 186.8±46.7 NS Triglycerides (mg/dl) 192.6±96.8 150.0±80.3 142.7±73.1 0.49 HDL-cholesterol (mg/dl) 41.8±9.8 45.0±10.2 45.3±11.8 NS LDL-cholesterol (mg/dl) 108.2±30.2 114.3±32.7 121.4±40.1 NS Fig. 1. Univariate correlations between CRP levels and angiographic score in group A. 3. A군에서 혈중 CRP의 농도와 심혈관계 위험 인자와의 상관관계 (Table 3) 혈중 CRP의 농도와 심혈관계 질환의 위험 인 자의 비교에서 흡연자와 고혈압, 지질 이상, 당 뇨병의 위험 요인을 가진 환자가 가지고 있지 않 은 환자에 비해 혈중 CRP의 농도가 높게 나타났 으나 통계학적 유의성을 나타내지는 못하였다. 고 찰 동맥 경화증 (atherosclerosis)은 내피 세포의 장 애와 염증의 상호 작용에 의해 발생되는 역동적 - 177 -
韓 國 脂 質 動 脈 硬 化 學 會 誌 19 卷 2 號 Table 3. Comparison of mean CRP levels by clinical status in group A CRP concentration (mg/dl) P value Smoking yes (n=46) 0.27±0.17 0.72 no (n=54) 0.25±0.23 Hypertension yes (n=40) 0.27±0.19 0.92 no (n=60) 0.26±0.20 Dyslipidemia yes (n=37) 0.28±0.18 0.73 no (n=63) 0.26±0.21 Diabetes Mellitus yes (n=21) 0.29±0.21 0.66 no (n=79) 0.26±0.22 vessel score 1 (n=47) 0.31±0.40 0.78 2 (n=30) 0.34±0.41 > 3 (n=23) 0.32±0.17 이며 진행하는 질병이다. 24-26 염증 반응에서 백혈 구는 혈관 내피 세포에 부착되고 이들 세포 사이 에 염증성 매개체 혹은 염증성 사이토카인이 관 여하게 된다. 이 과정에서 CRP는 중요한 염증성 매개체 역할을 하게 된다. CRP의 혈관 내피 세 포에 대한 직접적인 작용은 ICAM-1 (Intercellular adhesive molecule-1), VCAM-1 (Vascular cell adhesive molecule-1), E-selectin의 표현을 증가시 키는 것이다. 27 또한 CRP는 단핵구에 의한 조직 인자 (tissue factor)의 표현을 증가시키고 28 보체 (complement)를 활성화시킨다. 29 즉, 혈관벽에서 흡착 (adhesion) 물질의 표현이 증가되는 것은 동 맥경화 발생의 중요한 인자가 되며 이로 인해 증 가된 단핵구와 임파구에 의한 동맥경화 반 (atherosclerotic plaque) 내의 국소적 염증 반응이 증가되게 된다. 이러한 CRP의 혈관 내피 세포에 대한 직접적인 작용을 고려할 때 Pasceri 등 27 은 CRP는 단순히 염증의 표식자가 아니고 동맥경 화의 발생과 진행에 있어서 복합적인 중재자 역 할을 한다고 하였다. 염증 반응은 동맥경화 반을 불안정화 시키며 급성 혈전증을 유발할 수 있다. 그러므로 염증과 급성 관동맥 증후군은 밀접한 연관을 가지고 있 다. 최근의 몇몇 연구 30,31 에 의하면 입원 시에 증 가된 혈중 CRP 농도는 관상동맥 병변 중 원인이 되는 부위의 해부학적 복잡성 (complexicity)의 표 식자가 될 수 있으며 불안정형 협심증으로 내원 한 환자의 재관류 필요성을 나타낸다고 한다. Chew 등 32 의 연구에 의하면 CRP의 기저치가 높 을 경우에는 관상동맥 중재 시술 후 30일 사망률 과 심근경색의 확률이 높다고 하며 관상동맥 중 재 시술 전에 위험도를 평가하는데 하나의 인자 가 될 수 있다고 하였다. 현재 안정형 협심증 환 자에서 CRP의 임상적 중요성과 관상동맥 경화 의 병태 생리학적 역할에 대해 다양한 연구가 진 행되고 있다. 그러나, 안정형 협심증 환자에서 관상동맥의 경화 (atherosclerosis)의 정도와 CRP 와의 상관관계에 대해서는 아직 논란이 있다. 즉, Avanzas 등 23 의 연구에 의하면 121명의 유 의한 관상동맥 협착을 보인 안정형 협심증 환자 와 29명의 정상 관상동맥 소견을 보인 환자의 혈 중 CRP를 비교한 결과 유의한 협착을 보였던 안 정형 협심증 환자의 혈중 CRP농도가 2.15 mg/dl 로 정상 소견을 보였던 환자의 0.39 mg/dl에 비 - 178 -
안정형 협심증 환자에서 혈중 C-반응성 단백질의 농도와 관상동맥 조영술상 병변의 중증도와의 상관관계 해 유의 (P < 0.0001)하게 높았다고 한다. Hangartner 등 21 의 보고에 의하면 비록 안정형 협 심증 환자라고 하더라도 동맥 경화성 반의 일부 는 염증 소견을 가지고 있으며 혈전 형성의 전단 계 소견을 가지고 있다는 주장이다. 하지만 본 연구의 결과는 Kostner 등 33 이 35명 의 안정형 협심증 환자와 43명의 불안정형 협심 증 환자를 대상으로 상완동맥의 활동성을 통해 내피 세포의 기능을 평가하기 위해 혈중 CRP와 C3a, C5a, CI-inhibitor를 측정한 연구에서 혈중 CRP와 C3a는 불안정형 협심증 환자에서 증가되 었고 안정형 협심증 환자에서 증가되지 않았다 는 연구와 부합되는 결과이며, 국내에서 보고된 연구에 의하면 구 등 34 이 관상동맥 조영술상 병 변을 보였던 환자 128명과 정상 소견을 보였던 99명을 대상으로 vessel score만을 비교한 연구에 서 혈중 CRP 농도는 두 군에서 차이가 없었으며 관상동맥 질환 환자 중 불안정형 협심증 환자군 46명에서 안정형 협심증 환자 82명에 비해 높았 다고 보고한 내용과 일치되는 소견을 보였다. Hung 등 35 이 안정형 협심증 환자에서 대조군에 비 해 혈중 CRP의 농도가 증가되지 않았고 다른 급 성 염증 물질 (Interleukin-6 등)들은 증가한 양상을 보였다는 보고와도 일치하는 소견을 보였다. Zebrack 등 8 은 급성 심근경색 환자를 제외한 2,554명의 환자를 대상으로 한 연구에서 1,848명 의 관상동맥 질환을 가진 환자 중 안정형 협심증 환자에서는 혈중 CRP의 농도와 관상동맥 질환 의 중증도/범위가 연관성 (correlation)이 있음을 보고하여 비록 본 연구에서 CRP와 vessel score는 유의한 상관관계를 보이지 못했으나 CRP와 vessel score, stenosis score, extent score와의 연관 성을 나타낸 결과와 유사한 결과를 보고한 바 있 다. 그러므로 혈중 CRP의 농도는 관상동맥 질환 발생 위험도에 있어 서로 부가적인 의미를 가진 다고 할 수 있다. 즉, 혈중 CRP가 낮으면서 관상 동맥 조영술상 score가 낮으면 관상동맥 질환의 발생 위험도가 상대적으로 낮음을 예측할 수 있 고, 반대로 혈중 CRP가 높으면서 관상동맥 조영 술상 score가 높으면 관상동맥 질환의 발생 위험 도가 상대적으로 높음을 알 수 있다. 본 연구에 서 CRP와 vessel score는 연관성이 없으면서 stenosis score, extent score와 연관성을 나타낸 것 은 의미 있는 협착을 가진 혈관들의 염증의 활성 도가 환자들에 따라 서로 다른 비율로 혼재해 있 었던 것이 원인으로 작용한 것으로 생각된다. 본 연구에서 관상동맥 질환의 위험 인자와 혈 중 CRP의 관계에서 위험 인자를 가지고 있는 환 자가 가지고 있지 않은 환자에 비해 혈중 CRP의 농도가 높기는 하였으나 통계학적 유의성을 나 타내지는 못했다. 이는 연구 대상의 수가 작은 것에 기인할 것으로 생각된다. 본 연구는 몇 가지 제한점을 가지고 있다. 첫 째, 본 연구에서 사용한 관상동맥 조영술은 관상 동맥의 협착 부위의 직경과 길이만을 나타냄으 로 관상동맥 벽과 동맥 경화성 반 (plaque)을 보 다 입체적으로 관찰하지 못해 향후 혈관 내 초음 파 (IVUS, Intravascular ultrasound)나 혈관경 (Angioscope)과 같은 기구를 사용한 보다 세밀한 연구가 필요할 것으로 생각된다. 둘째, 본 연구 에서 포함된 혈관은 주로 직경이 큰 혈관이어서 혈관의 직경이 작은 혈관을 포함한 보다 광범위 한 연구가 필요할 것으로 생각된다. 셋째, 본 연 구에서는 hs-crp 만을 대상으로 하였으나 다른 염증 매개 물질을 같이 연구 대상으로 한다면 보 다 정확한 결과를 얻을 수 있을 것으로 생각된 다. 넷째, 본 연구에서는 흡연, 고혈압, 고지혈증, 당뇨 등과 같은 관상동맥 질환의 주요 위험 인자 들이 CRP의 혈중 농도와 상관관계를 보이지 못 한 것은 본 연구의 제한점으로 생각된다. 결 론 본 연구에서 안정형 협심증 환자에서 혈중 CRP의 농도는 관상동맥 조영술상 정상 소견을 - 179 -
韓 國 脂 質 動 脈 硬 化 學 會 誌 19 卷 2 號 보인 군에 비해 유의한 차이를 나타내지 못했으 나 유의한 협착을 보인 군내에서 관상동맥 조영 술상의 stenosis score와 extent score와는 유의한 상관관계를 보였다. 참 고 문 헌 1. Mehta JL, Saldeen TG, Rand K. Interactive role of infection, inflammation, and traditional risk factors in atherosclerosis and coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1998;31:1217-1225 2. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a prospective for the 1990s. Nature 1993;362:801-809 3. Koenig W, Sund M, Frohlich M, Fischer HG, Lowel H, Doring A. C-reactive protein, a sensitive marker of inflammation, predicts future risk of coronary heart disease in initially healthy middle-aged men: results from the MONICA (Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease) Augsburg Cohort Study, 1984 to 1992. Circulation 1999;99:237-242 4. Ridker PM, Buring JE, Shih J, Matias M, Hennekens CH. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women. Circulation 1998;98:731-733 5. Ridker PM, Glynn RJ, Hennekens CH. C-reactive protein adds to the predictive value of total and HDL, cholesterol in determining risk of first myocardial infarction. Circulation 1998;97:2007-2011 6. Thompson SG, Kinenast J, Pyke SD, Haverkate F, van de Loo JC. Hemostatic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris. European Concerted Action on Thrombosis and Disability Angina Pectoris study Group. N Engl J Med 1995;332:635-641 7. Haverkate F, Thompson SG, Pyke SD, Gallimore JR, Pepys MB. Production of C-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina. European Concerted Action on Thrombosis and Disability Angina Pectoris Study Group. Lancet 1997;349:462-466 8. Zebrack JS, Muhlestein JB, Horne BD, Anderson JL. C-reactive protein and angiographic coronary artery disease: Independent and addictive predictors of risk on subjects with angina. J Am Coll Cardiol 2002;39:632-637 9. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med. 1997;336:973-979 10. ECAT Angina Pectoris Study group. ECAT Angina Pectoris Study: baseline associations of haemostatic factors with extent of coronary risk factors in 3000 patients with angina pectoris undergoing coronary angioplasty. Eur Heart J 1993;14:8-17 11. Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR. Prognostic value of C-reactive protein and plasma amyloid A protein in severe unstable angina. N Eng J Med 1994;331:417-424 12. De Beer FC, Hind CRK, Fox KM, Allan RM, Maseri A, Pepys MB. Measurement of serum C-reactive protein concentration in acute myocardial infarction. Br Heart J 1982;42:239-243 13. Kushner I, Broder ML, Karp D. Control of the acute phase response: serum C-reactive protein kinetics after acute myocardial infarction. J Clin Invest 1978;61:235-242 14. Yip H, Wu C, Hang C, Chang H, Yang C, Hsieh Y, Fang C, Fu M, Yeh K, Chen M. Impact of inflammation on coronary artery - 180 -
안정형 협심증 환자에서 혈중 C-반응성 단백질의 농도와 관상동맥 조영술상 병변의 중증도와의 상관관계 disease. Int Heart J 2005;46:571-581 15. Berk BC, Weintraub WS, Alexander RW. Elevation of C-reactive protein in "active" coronary artery disease. Am J Cardiol 1990;65: 168-172 16. Johann A, Robert B, Elisabeth L, Bernd E. C-reactive protein and coronary artery disease. Jpn Heart J 2002;43:607-619 17. Yoshimoto T, Nakanishi K, Hirose S. High serum IL-6 level reflects susceptible status of the host to endotoxin and IL-1/tumor necrosis factor. J Immunol 1992;148:3596-3603 18. Mazzone A, De Servi S, Ricevuti G. Increased expression of neutrophil and monocyte adhesion molecules in unstable coronary artery disease. Circulation 1993;88:358-363 19. Hangartner JR, Charleston AJ, Davies MJ. Morphological characteristics of clinically significant coronary artery stenosis in stable angina. Br Heart J 1986;56:501-508 20. Kasai JC, Chester MR, Chen L. Rapid angiographic progression of coronary artery disease in patients with angina pectoris. The role of complex stenosis morphology. Circulation 1995;92:2058-2065 21. Avanzas P, Arroyo R, Cosin J, Quiles J, Zouridakis E, Kaski JC. Multiple complex stenoses, high neutrophil count and C-reactive protein levels in patients with chronic stable angina. Atherosclerosis 2004;175:151-157 22. Sullivan DR, Marwick TH, Freedman SB. A new method of scoring coronary angiograms to reflect extent of coronary atherosclerosis and improve correlation with major risk factors. Am Heart J 1990;119:1262-1267 23. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, Anderson JL, Cannon RO 3rd, Criqui M, Fadl YY, Fortmann SP, Hong Y, Myers GL, Rifai N, Smith SC Jr, Taubert K, Tracy RP, Vinicor F; Centers for Disease Control and Prevention; American Heart Association. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: A statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation 2003;107:499-511 24. Ross R. Atherosclerosis-an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340:115-126 25. Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002;105:1135-1143 26. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002;420:868-874 27. Pasceri V, Willerson JT, Yeh ET. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells. Circulation 2000;102: 2165-2168 28. Cermak J, Key NS, Bach RR, Balla J, Jacob HS, Vercellotti GM. C-reactive protein induces human peripheral blood monocytes to synthetize tissue factor. Blood 1993;82:513-550 29. Volanakid JE. Complement activation by C-reactive protein complexes. Ann NY Acad Sci 1982;389:235-250 30. Moukarbel GV, Amaout MS, Alam SE. C-reactive protein is a marker for complex culprit lesion anatomy in unstable angina. Clin Cardiol 2001; 24:506-510 31. Katritsis D, Korovesis S, Giazitzoglou E, Parissis J, Kalivas P, WebbPeoploe MM. C-reactive protein concentrations and angiographic characteristics of coronary lesions. Clin Cardiol 2001:47:882-886 32. Chew DP, Bhatt DL, Robbins MA, Mukherjee D, Roffi M, Schneider JP. Incremental prognostic value of elevated baseline C-reactive protein among established markers of risk in percutaneous coronary intervention. Circulation - 181 -
韓 國 脂 質 動 脈 硬 化 學 會 誌 19 卷 2 號 2001;104:992-997 33. Kostner KM, Fahti RB, Case C, Hobson P, Tate J, Marwick TH. Inflammation, complement activation and endothelial function in stable and unstable coronary artery disease. Clin Chim Acta 2006;365:129-134 34. Koo BK, Choi DH, Yoo SK, Jeong JH, Min PK, Jang YS, Sim WH, Cho SY, Kim SY, Kwon HH. Role of inflammation on coronary artery disease in Koreans. Korean Cicrulation J 2002;32:988-995 35. Hung M, Cherng W, Cheng C, Li L. Comparison of serum levels of inflammatory markers in patients with coronary vasospasm without significant fixed coronary artery disease versus patients with stable angina pectoris and acute coronary syndromes with significant fixed coronary artery disease. Am J Cardiol 2006;97: 1429-1434 - 182 -