대한간학회 Viral Hepatitis 만성 B형간염 아주대학교 의과대학 소화기내과학교실 조 성 원 Chronic Hepatitis B Sung Won Cho, M.D. Department of Gastroenterology, Ajou University School of Medicine, Suwon, Korea The prevalence of chronic hepatitis B has been remarkedly reduced with wide-spread use of HBV vaccine. However, the prevalence of chronic hepatitis B is still high in the 2nd decade and has been remained as a significant burden to the Korean health care system. After introduction of several anti-hbv drugs, there has been marked improvement in patient care, improving outcome of patient. Some controversies still exist in the guidelines of patient care. The number of multidrug-resistant patient has been increasing in Korea. Thus, the establisment of evidence-based guideline is needed to treat effectively for naive and drug-resistant patients. Korean data on prevalence and patient care will be discussed in this paper. Key words: Hepatitis B virus; Chronic hepatitis B; Antivirals; Treatment 서론 B형 간염은 예방접종이 시행된 후 현저히 감소하였으나 현재에도 국민보건에 큰 위협이 되는 질병 중 하나로 남아있다. 과거 10년간 항바이러스 효과가 우수한 약제들이 개발되면서 치료에 큰 진전을 가져왔다. B형간염의 진료 가이드라인들이 제안되고 있으나 지역에 따라 의견이 통일되지 않은 부분이 있으며 실제 진료현장에서는 국내의 의료 환경에 의하여 생기는 문제점이 있다. 국내 환자의 관리를 적절히 시행하기 위하여 우리의 연구자료 를 근거로 진료지침의 수립이 필요하다. 이 글에서는 국내의 연구자료를 중심으로 만성 B형간염의 역학, 간염의 진행에 연관되는 요인, 경구용 항바이러스 약제의 장,단점 및 치료 성적등에 대하여 알아보고자 한다. 본론 1. B형간염의 이환율 2007년에 일반인을 대상으로 조사한 HBsAg 양성율은 평균 3.7%로 알려져 있다. 1 2002~2006년 기간에 충남 12
조성원 만성 B형간염 지역의 건강검진 수진자를 대상으로 한 조사에서 평균 HBsAg 양성율은 4.2%이고 20대에서 3.3%, 30대에서 4.1%, 40대 5.1%, 50대 4.1%로 나타났다. 2 2005년에 시행한 40세 이상을 대상으로 한 암스크리닝 조사에서는 HBsAg 양성율이 5.9% 이었다. 3 현재에도 국내에서 20대를 포함하여 일반인에서 B형 간염은 흔한 질환으로 남 아있다. 2005년 심평원자료에 의하면 국민 10만명당 만성 B형간염은 503명, 간경변증은 148명, 간세포암종은 67명 수준으로 이환되어 있다. 2005년에 산출한 B형간염의 사회적 비용은 직접비용 4,700억원, 간접비용 1조 4600억원 으로 총 1조 9300억원에 달하며 이 금액은 2005년 GDP의 0.24%, 국민건강보험공단 1년 지출의 2.0% 에 해당되어 B형 간염은 한국사회에 큰 부담이 되는 질환으로 질환의 예방 및 치료의 중요성을 보여주고 있다. 4 2. 간염의 진행에 연관된 인자 B형간염바이러스(HBV) 증식이 지속되면 간에 염증이 유발되어 간경변으로 진행된다. B형간염의 진행에 연관 된 바이러스 인자는 HBV DNA의 증식정도, 유전자형, precore 변이종 여부가 있으며 숙주인자는 연령, 성별, ALT 수치, 섬유화 정도 등이 있다. 이외에 알코올섭취, C형간염의 중복감염이 해당된다. 이중 B형간염 항바이러 스 치료의 반응에 연관된 인자는 HBV DNA 수치, 유전자형, precore 변이종, ALT 수치, 섬유화정도이다. B형간염 환자 3582명을 11년간 추적 관찰하여 간경변 발생의 위험도를 연구한 결과 HBV DNA가 300 copies/ml 이하인 경우에 비하여 10 4 -<10 5 에서는 2.5배, 10 5 -<10 6 에서는 5.9배, 10 6 copies/ml 이상에서는 9.8배 의 위험도가 있었다. 5 3653명을 11년간 추적관찰 하여 간세포암종 발생의 위험도를 관찰한 연구에서는 300 copies/ml 이하인 경우에 비하여 10 4 -<10 5 에서 2.7배, 10 5 -<10 6 에서 8.9배, 10 6 copies/ml 이상에서는 10.7배의 위험도를 보고하였다. 6 즉, HBV DNA 가 10 4 copies/ml 이상인 경우에 의미있게 간경변, 간암의 발생위험이 높 다. 대한간학회 치료기준에서는 HBeAg 양성 간염에서는 10 5 copies/ml, HBeAg 음성간염에서는 10 4 copies/ml 로 정하였다. 미국간학회에서는 10 5 copies/ml을, 유럽간학회에서는 10 4 copies/ml을 기준으로 정하였다. ALT치의 항바이러스 치료의 기준은 일반적으로 정상상한치의 2배 이상으로 되어있다. 그러나 ALT치가 정상 인 만성 B형간염에서도 약 30%에서 의미있는 간질환이 보고되어 있으며, ALT치가 정상상한치의 1.5배 이상인 경우는 약 절반에서 의미있는 간질환이 보고되었다. 7 국내의 연구에서도 ALT치가 정상인 경우에 27%에서 의미 있는 간질환을 보고하였다. 8 연령이 증가할수록 간염이 진행될 가능성이 높다. 의미있는 간질환에 연관된 연령의 기준은 35세 ~40세 이상으로 알려져 있다. 7 국내에서는 30세 이상부터 의미 있는 간질환의 위험도가 높아진다고 한다. 8 현재 이용되는 ALT치의 상한치는 간질환의 진단 예민도가 낮다고 한다. ALT치를 남자에서 30 U/L 로 낮추면 특이도는 영향 없이 진단 예민도를 55%에서 76.3%로 증가시킨다고 하였고 9 사망의 위험도도 낮출 수 있다고 보고되었다. 10 미국전문가 모임과 일본지침은 남자에서 30 또는 31 IU/L 이상일 때 항바이러스 치료의 적응증으로 제안하였고, 유럽간학회에서는 통상 이용되는 정상상한치 이상 증가되어 있는 경우 치료적응이되고, 미국간학회에서는 HBeAg 양성 만성간염에서 ALT치가 경미하게 증가되어 있는 경우 특히 30세 이상에서 간생 검을 고려한다고 되어 있으며, HBeAg 음성에서도 ALT치가 경미하게 증가되어 있을 때 간생검을 고려한다고 제안하였다. HBeAg 음성 만성간염은 대부분이 precore 변이종 간염으로 알려져 있으며 진행된 상태에서 흔히 발견되고 약물치료 중단시 재발이 흔하다. HBeAg 음성 간염에서는 HBV DNA 가 10 4 copies/ml 이상일 때 치료를 시작하 고 장기간의 치료를 권유한다. HBeAg 양성 간염에서 라미부딘 치료중 HBeAg이 혈청전환되면 1년 이상 추가 치료 후 중단할 수 있다. 그러나, 많은 환자에서 재발되며 일부에서는 HBeAg 음성 상태에서 재발된다. 8명의 환자를 분석한 연구에서는 prcore 변이종이 3예, 야생형이 5예로 관찰되어 재발후 HBeAg이 음성이더라도 pre- 13
대한간학회 Viral Hepatitis Figure 1. Efficacy at one year of therapy with lamivudine (LAM), adefovir (ADV), telbivudine (LdT), clevudine (CLV) and entecavir (ETV) in HBeAg-positive Korean Patients with CHB. The results were not head to head comparison. Viremia was quantified by different PCR assay. core 변이종이라고 진단할 수는 없다. 11 3. 경구용 항B형간염바이러스약제 국내에서 시판되는 항바이러스 약제는 라미부딘, 아데포비어, 엔테카비어, 클레부딘, 텔비부딘이 있으며 테노 포비어는 희귀약품센터에서 고가로 구입할 수 있다. 라미부딘, 클레부딘, 텔비부딘은 L-nucleoside 계통에 속하 며 엔테카비어, 아데포비어, 테노포비어는 D-nucleoside에 속한다. L-nucleoside에 속하는 약제는 약제내성이 흔하게 발생하며, D-nueloside에 속하는 약제는 내성이 드물게 발생한다. 엔테카비어와 테노포비어는 초치료 환자에서 투여시 내성발생율이 매우 낮다. 엔테카비어는 D-nucleoside의 cyclic 계통에 속하며 아데포비어와 테노포비어는 acyclic 에 속한다. 병합요법 으로 치료시 같은 계통의 약제를 병합하지 않는다. 경구용 항바이러스 약제의 항바이러스 효과는 매우 강하다. 엔테카비어, 클레부딘, 텔비부딘의 항바이러스 효과가 가장 강하여 국내환자의 1년치료에 HBV PCR 음성율이 58%-70%에 달한다. 라미부딘은 38%, 아데포비어는 가장 낮은 29%이다. 테노포비어도 가장 강한 항바이러스 효과가 있다고 한다. ALT 정상화는 모든 약제에서 비슷하며 75%~83%의 환자가 치료 1년 후 ALT치가 정상화 된다. HBeAg의 소실 및 혈청 전환은 1년 후 14~36%에서 발생된다(그림 1). 12-19 4. 약물내성에 연관된 변이양상 라미부딘 치료중 바이러스 돌파에 연관된 변이는 M204I/V, L180M, L80I/V, V173L이 있으며 드물게 A181T/S, T184S등이 관찰된다. A181T/S 종은 아데포비어에 내성을 보이며 T184S는 엔테카비어에 내성을 보인다. 텔비부 딘와 클레부딘의 내성에 연관된 주된 변이는 M204I 이다. 아데포비어 내성에 연관된 변이는 A181T/V, N236T 가 14
조성원 만성 B형간염 Patients with detectable HBV DNA by PCR, % 100% 50% Week 24 Week 48 total 78% total 71% eag(+) 40% eag(-) 0% eag(+) 40% eag(-) 15% LAM 1 <40 IU CLV 2 <50 IU ADV 3 <60 IU ETV 4 <20 IU 1. Park HS et al. Korean J Hepatol 2006;12:173 2. Kim MH et al. Korean J Hepatol 2009;15:331 3. Lee YS et al. Hepatology 2006;43:1385 4. Lee MH et al. Korean J Hepatol 2009;15:446 Figure 2. Rates of partial virological reponse, defined by 2009 EASL guideline in Korean CHB patients receiving antivirals. The results were not head to head comparison. Viremia was quantified by different PCR assay. 있다. 엔테카비어는 M204V 외에 추가로 T184 변이, S202G, M250V 중 1개의 변이가 발생되면 내성이 생긴다. 국내의 라미부딘 내성 환자 67명을 대상으로 변이를 조사한 연구에서 주변이인 YMDD 변이종이 환자의 97% (M204I 41%, M204V 34%, M204V/I 25%)에서 발견되었으며 L180M은 78%, L80V/I는 43%, V173L은 11%의 빈도로 관찰되었다. L180M과 V173L은 보상변이로 M204V와 함께 관찰되고, L80V/I 도 보상변이로 M204I와 연관되어 나타난다. 20 엔테카비어 내성 환자 27명을 대상으로 한 연구에서 T184변이종 12예(44%), S202G 8예 (29%), T184 변이종과 S202G 혼합이 6예(22%), M250V 1예로 국내에서는 T184 변이종과 S202G가 주된 변이종 이다. 21 초치료로 클레부딘 투여중 내성이 발생된 14명의 환자를 분석한 연구에서 M204I가 12예(85%), A181V 1예, A181T 1예가 관찰되었다. 클레부딘의 주된 변이는 M204I 이며 드물게 A181V/T가 관찰되어 라미부딘에 의한 내성변이종과 유사한 결과를 보고하였다. 16 5. 만성 B형간염의 일차치료 경구용 항바이러스약제는 HBV 증식을 강력하게 억제시키지만 간조직내 CCC DNA 를 제거할 수 없다. 그러므 로 약물투여 중단 후 흔하게 바이러스 증식이 재발된다. 약물치료의 가장 중요한 목표는 HBsAg의 소실이지만 경구용 항바이러스 치료 환자에서 HBsAg의 소실은 드물다. 통상 항바이러스 약제는 장기간 투여하여 HBV 증식 을 장기간 억제시켜 간 기능 호전을 통하여 환자의 예후를 향상시킨다. 장기간 약물투여 시 모든 약제에서 약제 내성바이러스가 출현한다. 약물투여 중 조기에 HBV DNA를 강력히 억제하는 것이 중요하다. 투여전 HBV DNA 양과 투여 6개월째 HBV DNA 양이 예후와 연관되어있다. 2009년 EASL 지침은 가능하면 혈청 HBV DNA가 15 IU/mL 이하를 유지시키도록 권장하고 있으며 약물치료시 1년 내에 HBV PCR 음성인 경우를 완전바이러스반응 이라 정하였고, 부분바이러스반응은 라미부딘과 클레부딘, 텔비부딘은 6개월에 평가하고 아데포비어, 엔테카비 어, 테노포비어는 12개월에 평가하여 PCR 양성인 경우로 정하였다. 약제에 부분반응을 보이면 더 강한 약제로 15
대한간학회 Viral Hepatitis 치환 또는 추가를 권고하고 있다. EASL의 부분반응 정의에 따르면 국내환자에서 라미부딘과 아데포비어는 70% 환자에서 부분반응을 보이고, 클레부딘과 엔테카비어는 HBeAg 양성 환자에서 40%의 부분반응을 보인다. 15.18 HBeAg 음성 환자에서는 대부분 이 완전반응을 보인다. 강력한 항바이러스 약제와 드문 내성을 고려하여 엔테카비어와 테노포비어를 일차약제로 추천되고 있다. 라미부딘은 약가가 저렴하고 평생보험이 가능하므로 일부 환자에서 일차약제로 이용된다. 라미부딘 5년 투여 후 양호한 예후를 예측할 수 있는 조건을 알기 위한 연구가 보고되었다. 투여 전 HBV DNA 9 log copies/ml 미만이고 ALT가 정상상한치의 2배 이상인 경우에 라미부딘을 투여하여 6개월째 HBV DNA가 3 log copies/ml 이하인 환자에서 5년 투여 후 60%에서 HBV DNA PCR 음성이었고, 90%에서 HBV DNA가 4 log copies/ml 이하 이었으며 모든 환자에서 ALT는 정상을 유지하였고 내성은 10%에서만 발생하였다. 21 텔비부딘 치료에서도 투여 전 HBV DNA가 10 7 copies/ml 미만이고 6개월째 HBV PCR 음성인 경우에 2년후 효과를 관찰한 결과 91%에서 PCR 음성이고 내성은 2%에서 발생하였다고 한다. 22 이러한 연구결과는 라미부딘, 테노포비어, 클레부딘을 일차 약으로 치료 시 치료 6개월째 PCR 음성이면 장기투여 시 양호한 결과를 예상할수 있음을 보여준다. 상기 약제에 부분반응을 보이는 경우에는 엔테카비어로 바꾸는 것이 바람직하다. 라미부딘에 부분반응을 보이는 HBeAg 양성 환자에서 엔테카비어 1.0 mg으로 전환 후 임상효과를 관찰한 국내연구에서는 엔테카비어로 전화한 후 1년째 78%에서 완전반응이 발생되었고 내성은 관찰되지 않았다. 23 6. 약물 내성 만성 간염의 치료 라미부딘이 국내에 도입되면서 많은 환자에서 라미부딘을 투여한 결과 라미부딘 내성 만성 간염이 흔하게 되 었다. 이후 아데포비어가 도입되면서 라미부딘 내성의 구조요법으로 아데포비어 단독요법이 이용되면서 라미부 딘과 아데포비어에 이중약제 내성간염이 발생하게 되었다. 아데포비어는 초치료로 이용할 때 2년 이내에는 내성 발생이 드물지만 위험도는 점차 증가한다. 반면에 라미부딘 내성 환자에서 아데포비어 단독치료시 항바이러스 효과가 약하여 1년이상 투여시 내성이 급격하게 증가한다. 라미부딘 내성 환자에서 아데포비어를 추가한 경우 최소 3년간 내성이 발생되지 않았다는 연구가 보고된 후 24 라이부딘 내성의 치료로 라미부딘과 아데포비어 병합 요법이 기본치료로 인정되었다. 약제내성 간염 치료의 기본은 교차내성이 없는 약제를 추가하여 치료하는 것이다. 라미부딘, 엔테카비어, 텔 비부딘, 클레부딘은 교차내성이 있으며, 아데포비어는 테노포비어와 내성양상이 동일하다. 라미부딘 내성 환자 에서 엔테카비어 단독치료시 내성이 흔하게 발생하는 것은 잘 알려져 있다. 초치료군에서 클레부딘을 투여할 때 12개월에 80명중 8명(10%)에서 바이러스 돌파가 발생되지만 라미부딘을 이용한 경험이 있는 군에서는 27명중 12명(44%)에서 바이러스 돌파가 발생되어 라미부딘과 클레부딘은 교차내 성이 있음이 확인되었다. 16 그러므로 라미부딘치료 경험이 있는 환자에서 클레부딘의 치료가 권장되지 않는다. 라미부딘 내성 환자에서 경제적인 이유로 아데포비어 단독요법으로 치료하는 경우가 흔하다. HBeAg 음성 만 성간염에서 아데포비어 단독치료시 48주째 HBV DNA가 3 log copies/ml 이상 일때 192주 시점에서 내성 발생 율이 49% 이지만, 3 log copies/ml 이하인 경우는 6%로 낮음을 보고하였다. 25 그러므로 라미부딘 내성 환자에서 아데포비어 단독요법중 PCR 음성인 경우는 단독요법을 유지할수 있을 것으로 생각된다. 반면에 아데포비어 단 독요법중 부분반응을 보이는 경우는 아데포비어 내성발생을 예방하기 위하여 라미부딘을 추가 할수있다. 아데포 비어 단독치료 중 라미부딘을 추가한후 HBV DNA는 평균 1.5 log 감소하고 라미부딘 추가는 내성위험율도 감소 16
조성원 만성 B형간염 시킨다. 26 라미부딘내성 환자에서 아데포비어 단독요법후 아데포비어 내성이 발생된 환자를 흔히 볼수 있다. 테노포비어 를 구하기 어려운 상황에서 적절하게 치료하기 어렵다. 라미부딘과 아데포비어에 이중약제내성이 있는 환자에서 라미부딘과 아데포비어 병행요법과 엔테카비어 단독요법의 효과를 비교한 연구에서 48주에 PCR 음성은 라미부 딘과 아데포비어 병합군에서 48주에 PCR 음성이 14.2%, 엔테카비어군은 37.9%로 엔테카비어군에서 우수한 항 바이러스 효과를 관찰하였으나 18개월째 내성 발생율이 라미부딘과 아데포비어 병합군은 관찰되지 않았으나 엔 테카비어군에서는 54.7%에서 관찰되었다. 다른 연구에서도 엔테카비어 단독치료시 완전반응은 10% 또는 12%에 불과하며 11개월째 엔테카비어 내성이 15%에서 발생하였다. 28,29 이중 약제내성을 보인 환자에서 엔테카비어 투 여는 라미부딘 내성 바이러스를 선택하여 내성이 생길 가능성이 높음을 시사하며 두가지 치료법의 효과에 한계 가 있음을 나타낸다. 엔테카비어 도입초기에 라미부딘위험 내성 환자의 구조요법으로 엔테카비어 치료를 시행하였고, 라미부딘과 아데포비어에 반응을 보이지 않는 환자에서 엔테카비어를 투여하면서 엔테카비어내성 환자가 증가하고 있다. 엔 테카비어 내성에 테노포비어 추가 또는 변경이 추천되는 치료법이지만 테노포비어를 용이하게 이용할수 없는 상황에서 아데포비어를 추가하거나 라미부딘과 아데포비어 병합요법으로 변경할수 있다. 총 36명의 엔테카비어 내성이 있거나 반응이 없는 환자를 대상으로 라미부딘과 아데포비어병합군, 아데포비어 추가군의 바이러스 효과 를 비교 분석한 연구에서 6개월째 HBV DNA가 1 10 4 copies/ml 이하인 경우는 라미부딘과 아데포비어병합군 이 15.4%, 아데포비어 추가군은 30%에서 관찰되었으며, 6개월째 HBV DMA억제 정도는 각각 -1.67 log IU/ml 과 -2.03 log IU/ml로 나타나 아데포비어를 이용한 치료에 한계가 있으며 이런 환자에서는 바이러스 돌파 가능 성이 높으므로 세심한 추적관찰이 필요하다. 테노포비어는 아데포비어 또는 엔테카비어 내성에 효과가 있다. 라미부딘 내성이 있던 6명의 간경변 환자에서 아데포비어 투여중 내성이 발생되어 테노포비어 와 라미부딘 병합치료를 시행한 결과 HBV PCR 음성이 6개월째 66%, 12개월째 100%이었다. 30 그러므로 엔테카비어내성 또는 라미부딘과 아데포비어의 이중약제내성이 발생되 면 테노포비어를 이용한 치료가 필요하다. 결론 B형감염 접종이 시행된 후 B형간염이 현저히 감소된 상태이나 여전히 국민보건에 큰 부담이 되고있다. 항바이 러스 약제들이 개발되면서 B형간염의 치료에 큰 진전이 이루어졌고 환자의 예후가 개선되었다. 만성 B형간염의 치료 시점등 치료방법에 논란이 되는 부분이 있다. 국내에 다약제내성 바이러스 감염이 흔하여 환자관리에 어려 움이 있다. 국내의 연구 자료를 근거로 우리 실정에 맞는 치료법의 정립이 필요하다. 약제내성 발생을 예방하기 위하여 초치료 환자에서 항바이러스 효과가 강력하고 내성이 드문 약제 선정이 중요하다. 참고문헌 1. The fourth Korea national health and nutrition examination survey (KNHANES Ⅲ). Health examination. Korean center for disease control and prevention 2008:70-71. 17
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