Wnt signaling 과 adipogenesis 지방 조직(adipose tissue)을 이루는 지방세포(adipocyte)는 지방(fat)을 포함하고 있는 세 포로써 체내 지방 대사를 조절 하는 것 뿐 아니라 여러가지 분비물질들을 통하여 식욕 조절 등의 기능을 하는 것이 잘 알려져 있으며 당 대사에도 관여하여 전반적인 에너지 항상성 유 지를 담당하고 또한 지방을 태움으로써 열을 발생(thermogenesis)시켜 체온을 유지하는 등 의 중요한 기능을 담당하고 있다. 하지만 과다한 지방세포의 형성(adipogenesis)과 불균형적인 에너지의 공급과잉에 의해 비 만(obesity)이라는 새로운 문제가 현대의 사회적 이슈로 부각되고 있다. 비만은 최근 WHO에 서 하나의 질병으로 규정하였으며 이는 심미적인 문제를 넘어서서 당뇨병, 고지혈증, 고혈 압, 동맥경화, 심장 질환, 지방간, 담석증등과 같은 성인성 질환을 유도하는 가장 큰 위험 요인으로 인식되고 있음을 반영한다. 우리 나라의 경우도 성인 비만 인구가 매년 1.5% 증가 하는 것으로 나타났으며 비만인이 성인병에 걸릴 확률은 정상 체중인보다 당뇨병은 2배, 고 혈압은 1.5배 높았으며 특히 고도비만(체질량지수 30kg/m2 이상)의 경우 당뇨병 5배, 고혈 압 2.5배 등으로 위험률이 월등히 높았다. 사망률의 경우 남성은 초기 고도비만에 접어들면 사망률이 1.17배, 여성은 1.78배에 달해 비만이 국내 성인사망의 심각한 원인으로 작용하고 있음이 밝혀졌다(1). 이 뿐 아니라 성인 비만 못지 않게 소아비만도 사회의 큰 문제로 떠오 르고 있다. 비만을 심각한 질병으로 인식하여 그 해결책 모색의 필요성이 대두된 지금, 지방세포를 형 성하는 adipogenesis 에 대한 이해와 그 조절기전에 대한 연구를 통하여 지방세포의 형성자 체를 조절할 수 있는 기술의 개발은 큰 의미를 지닌다고 생각된다. 2000년 Science지에 처음으로 지방세포 형성(adipogenesis)이 발생(development)과 암형성 (turmorigenesis)에 중요한 작용을 한다고 알려졌던 Wnt signaling에 의해서 억제된다(2)는 보고가 있음으로 하여 지방세포 형성의 조절 target으로서 Wnt signaling에 대한 연구가 최 근 주목받고 있다. Adopogenesis는 myocytes, osteoblasts 또는 adipocytes를 형성할 수 있는 mesenchymal stem cells에서 시작하는 multistage process 이다. Pluripotent mesenchymal stem cell의 운명을 결정짓는 요인으로 BMP가 관여한다고 알려져 있으며, 이는 어떠한 수용체와 결합을 하느냐에 따라 지방세포로 분화하기도 하고 골세포로 분화하기도 한다(3). 지방전구세포 (preadipocyte)가 지방세포(adipocyte)로 분화하는 데에는 여러가지 전사인자들이 작용을 하는 것으로 알려져 있으며 이에 대한 연구는 많이 진행되어왔다. 그림1에서 보는 바와 같 이 지방전구세포가 분비하는 IGF-I, Glucocorticoid 와 같은 adipogenic inducers들에 의 해 분화가 유도되면 분화 초기전사인자로 C/EBP 와 C/EBP 가 발현되고 이는 cascade 반응
으로 C/EBP 와 PPAR 를 발현시킨다. 이 두 전사인자는 지방세포 분화를 이끄는 주된 전 사인자로서 서로가 서로의 발현을 증가시키게 되고 이렇게 과량 발현된 C/EBP 와 PPAR 는 ap2나 adiponectin과 같은 adipocyte specific genes을 발현시켜 형태학적으로나 세포의 기능적으로 변화되어진 adipocyte를 형성한다(4). Mesenchyaml cell Preadipocyte Differentiating Adipocyte Adipocyte myocyte myocyte osteoblast IGF-I GC TGF-β Wnt10b/β-cat. Transcriptional regulation of adipogenic differentiation c/ebpβ c/ebpδ PPARδ c/ebpα PPARγ Expression of Adipocyte specific genes Fig. 1 지방세포 분화를 조절하는 여러 전사인자들의 상호작용과 Wnt의 기능 지방전구세포에서 발현되는 Wnt10b는 세포내 조절인자로서 지방세포 분화에 중요 전사인자 인 C/EBPα와 PPARγ의 발현을 억제함으로써 지방세포 특이 유전자가 발현되지 못해 지방세 포 형성을 막는다(2, 7). 또한 Wnt10b가 증가시키는 세포내 β-catenin양과 PPARγ간의 균형 조절이 지방세포 분화에 중요하다고 알려져 있으며 이 두 단백질간의 균형은 GSK3β에 의한 β-catenin의 인산화를 통한 단백질 분해에 의존적으로 조절되고 있음이 확인되었다(5,6,7). In vitro에서 뿐 아니라 transgenic mice를 통한 in vivo 데이타에서도 Wnt10b가 지방세포 형성에 억제역할을 담당하고 있음이 최근 확인되었다(8). Ormond A. MacDougald팀에 의해 제작된 FABP4/Wnt10b mice는 adipose tissue 에서만 발현되는 FABP4 promoter를 이용하여 Wnt10b를 adipose tissue에 과량 발현시켰을 때 고지방식이법에도 불구하고 body fat의 양 과 fat cell의 수가 정상 쥐보다 50% 미만임을 보여줬다(그림2). 이는 또한 비만과 함께 주의를 요하게 되는 당뇨병의 원인인 insuling sensitivity와 glucose tolerance에 있어서 도 저지방식이법을 한 정상 쥐에 비해 더 좋은 결과를 보여줬다. 아직은 형질전화 쥐에서 보여지는 특징들에 대해서 그리고 이것이 어떠한 machanism 에 의 한 조절인지 더 연구가 필요하지만 이번 결과는 Wnt10b가 fat cell development에 끼치는
Fig. 2 FABP4/Wnt10b 형질전환 쥐에서의 체지방 축적 (Longo, K.A. et al. 2004. J Biol Chem. 279, 35503-9) 영향력을 실감할 수 있으며, 이 쥐가 예상과 다르게 건강상의 문제가 없는 것 또한 Wnt10b 의 기능에 대한 더 많은 연구가 필요함을 느끼게 해준다. (A) (B) Fig. 3 FAMP4/Wnt10b mice와 Wnt10b-/- mice가 보이는 골밀도 사진 (Bennett, C.N. et al, 2005, Proc Natl Acad Sci U S A. 102, 3324-9)
FABP4/Wnt10b 쥐를 이용하여 올해 초에 새로 발표된 논문(9)에 따르면, FABP4/Wnt10b 쥐가 높은 골밀도를 보이는 점(그림 3)에 착안 Wnt10b와 osteogenesis의 연관성에 대해 조사하였 다. 기존에 osteogenesis와 adipogenesis가 서로 상이하게 조절된다는 견해에 일치하여 형 질전화 쥐에서 osteoblast genes의 발현은 증가하고 adipocyte genes의 발현은 감소하는 결 과를 보았다. 또한 Wnt10b를 knock-out 시킨 쥐의 경우 골밀도가 감소하는 결과(그림 3)를 봄으로써 정확한 기전에 대한 연구는 미흡하지만 확고하게 Wnt10b가 bone mass를 조절하는 세포내 조절자로서의 역할을 감당한다는 결론을 얻었다. 지금까지 Adipogenesis, osteogenesis, myogenesis를 포함하는 mesodermal cell development에 있어서 Wnt가 중요한 기능을 담당하고 있음이 알려졌다. 하지만 아직까지는 어떠한 fate로 갈 것인지를 결정짓는 구체적인 기전에 대해 알려진 바가 많지 않기 때문에 연구되어야 할 부분이 많다고 생각되며 이 연구의 결과는 비만, 당뇨, 골다공증등 현대사회 가 안고 있는 질병에 대한 해답으로 제시되기에 충분하리라 생각된다. (1) Oh, S.W. et al, Cut-off Point of BMI and Obesity-Related Comorbidities and Mortality in Middle-Aged Koreans, 2004, Obesity Research 12, 2031-2040 (2) Ross,S.E. et al, Inhibition of adipogenesis by Wnt signaling, 2000, Scinece 289, 950-953 (3) Chen, D. et al, Differential roles for bone morphogenetic protein(bmp) receptor type IB and IA in differentiation and specification of mesenchymal precursor cells to osteoblast and adipocyte lineage. 1998, J. Cell Biol. 142, 295-305 (4) Grimaldi, P.A., The role of PPARs in adipocyte differentiation, 2001, Progress in Lipid Research 40, 269-281 (5) Bennett, C.N. et al, Regulation of Wnt signaling during adipogenesis. 2002, J. Biol Chem. 277, 30998-1004 (6) Moldes M. et al, Peroxisome-proliferator-activated receptor gamma suppresses Wnt/beta-catenin signalling during adipogenesis. 2003, Biochem J. 376, 607-13 (7) Liu, J. et al, Regulating the balance between peroxisome proliferator-activated receptor gamma and beta-catenin signaling during adipogenesis. A glycogen synthase kinase 3β phosphorylation-defective mutant of beta-catenin inhibits expression of a subset of adipogenic genes. 2004, J Biol Chem. 279, 45020-7 (8) Longo, K.A. et al, Wnt10b inhibits development of white and brown adipose tissues. 2004. J Biol Chem. 279, 35503-9 (9) Bennett, C.N. et al, Regulation of osteoblastogenesis and bone mass by Wnt10b.
2005, Proc Natl Acad Sci U S A. 102, 3324-9