(51) Int. Cl. (19) 대한민국특허청(KR) (12) 공개특허공보(A) A61K 38/09 (2006.01) A61K 38/07 (2006.01) A61P 1/16 (2006.01) A61P 3/00 (2006.01) (21) 출원번호 10-2010-7005622 (22) 출원일자(국제출원일자) 2008년09월09일 심사청구일자 없음 (85) 번역문제출일자 2010년03월15일 (86) 국제출원번호 PCT/EP2008/007470 (87) 국제공개번호 WO 2009/033678 국제공개일자 (30) 우선권주장 2009년03월19일 07017754.8 2007년09월11일 유럽특허청(EPO)(EP) (11) 공개번호 10-2010-0057054 (43) 공개일자 2010년05월28일 (71) 출원인 몬도바이오테크 래보래토리즈 아게 리히텐슈타인 파두츠 헤렌가스 21 (우: 에프엘-9490) (72) 발명자 베펙 도리안 독일 82110 게르메링 크리거슈트라쎄 62 카발리 파비오 스위스 체하-6925 젠틸리노 비아 파스퀘 23 (뒷면에 계속) (74) 대리인 최규팔, 강완식 전체 청구항 수 : 총 12 항 (54) 치료제로서의 터프친의 용도 (57) 요 약 본 발명은 암, 자가면역질환, 섬유성 질환, 염증성 질환, 신경 변성 질환, 감염성 질환, 폐질환, 심장 혈관 질환 및 대사성 질환의 예방 및/또는 치료용 치료제로서의 펩티드 화합물 Thr-Lys-Pro-Arg-OH의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 임의로 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체, 항동해제 (cryoprotectant), 동결건조보 호제 (lyoprotectant), 부형제 및/또는 희석제와 함께, 펩티드 Thr-Lys-Pro-Arg-OH를 함유하는 바람직하게는 동 결건조물 또는 액상 완충액 또는 인공 모유 제제 또는 모유 대용품 형태의 약제학적 조성물에 관한 것이다. - 1 -
(72) 발명자 카발리 베라 스위스 체하-6925 젠틸리노 비아 파스퀘 23 바허 게랄트 독일 82110 게르메링 마주렌베크 5-2 -
특허청구의 범위 청구항 1 약제에 사용하기 위한 식 Thr-Lys-Pro-Arg-OH를 갖는 펩티드. 청구항 2 암, 자가면역질환, 섬유성 질환, 염증성 질환, 신경 변성 질환, 감염성 질환, 폐질환, 심장 혈관 질환 및 대사 성 질환의 치료 및/또는 예방용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 펩티드 Thr-Lys-Pro-Arg-OH의 용도. 청구항 3 제 2 항에 있어서, 암, 자가면역질환, 섬유성 질환, 염증성 질환, 신경 변성 질환, 감염성 질환, 폐질환, 심장 혈관 질환 또는 대사성 질환이 B형 간염 바이러스 감염, B형 간염 바이러스 감염에 의해 유발되는 질환, 급성 간염, 만성 간염, 전격성 간부전, 간경화증 및 B형 간염 바이러스 감염과 관련된 암 중에서 선택되는 것을 특징 으로 하는 펩티드의 용도. 청구항 4 신생아 (newborn), 유아 (toddler), 및/또는 소아 (infant)에 대한 경구 투여용 제제를 제조하기 위한 제 1 항 에 따른 펩티드의 용도. 청구항 5 동결건조 제제 또는 완충 액상 제제를 제조하기 위한 제 1 항에 따른 펩티드의 용도. 청구항 6 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체, 항동해제 (cryoprotectant), 동결건조보호제 (lyoprotectant), 부형제 및/또는 희석제와 함께, 펩티드 Thr-Lys-Pro-Arg-OH를 함유하는 약제학적 조성물. 청구항 7 제 6 항에 있어서, 동결건조물 또는 액상 완충액 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물. 청구항 8 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 정맥내 투여, 경구 투여, 또는 흡입 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 약제학 적 조성물. 청구항 9 제 6 항, 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 신생아, 유아 및 소아에 대한 경구 전달에 적합한 인공 모유 제제 또 는 모유 대용품 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물. 청구항 10 제 6 항, 제 7 항, 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 암, 자가면역질환, 섬유성 질환, 염증성 질환, 신경 변성 질환, 감염성 질환, 폐질환, 심장 혈관 질환 또는 대사성 질환의 치료 및/또는 예방에 적합한 것을 특징으로 하 는 약제학적 조성물. 청구항 11 암, 자가면역질환, 섬유성 질환, 염증성 질환, 신경 변성 질환, 감염성 질환, 폐질환, 심장 혈관 질환 또는 대 사성 질환을 치료하는데 효과적인 펩티드 Thr-Lys-Pro-Arg-OH 또는 이의 염 및 수화물의 약제학적 유효량을 포 유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물의 암, 자가면역질환, 섬유성 질환, 염증성 질환, 신경 변성 질환, 감염성 질환, 폐질환, 심장 혈관 질환 또는 대사성 질환을 치료하는 방법. 청구항 12-3 -
제 11 항에 있어서, 암, 자가면역질환, 섬유성 질환, 염증성 질환, 신경 변성 질환, 감염성 질환, 폐질환, 심장 혈관 질환 또는 대사성 질환이 B형 간염 바이러스 감염, B형 간염 바이러스 감염에 의해 유발되는 질환, 급성 간염, 만성 간염, 전격성 간부전, 간경화증 및 B형 간염 바이러스 감염과 관련된 암 중에서 선택되는 것을 특징 으로 하는 방법. 명 세 서 [0001] 기 술 분 야 본 발명은 암, 자가면역질환, 섬유성 질환, 염증성 질환, 신경 변성 질환, 감염성 질환, 폐질환, 심장 혈관 질 환 및 대사성 질환의 예방 및/또는 치료용 치료제로서의 펩티드 화합물 Thr-Lys-Pro-Arg-OH (터프친)의 용도에 관한 것이다. [0002] [0003] [0004] [0005] [0006] 배 경 기 술 질환의 예방 및/또는 치료에 효과적인 치료 화합물의 동정은 생물학적 검정에 있어서의 화합물의 활성에 기초할 수 있다. 질환 원인 메카니즘을 모방하는 생물학적 검정은 후보 (candidate) 펩티드의 치료 활성을 테스트하는 데 사용될 수 있다. 다수의 질환의 원인 메카니즘은 생물학적 경로의 과활동성이다. 생물학적 경로의 활성을 감소시킬 수 있는 펩 티드는 생물학적 경로의 과활동성으로 인한 질환의 예방 및/또는 치료에 효과적일 수 있다. 유사하게는, 다수 의 질환의 원인 메카니즘은 생체 분자의 과잉 생성이다. 생체 분자의 생성을 감소시키거나 과잉 생성된 생체 분자의 활성을 차단할 수 있는 펩티드는 생체 분자의 과잉 생성으로 인한 질환의 예방 및/또는 치료에 효과적일 수 있다. 반대로, 다수의 질환의 원인 메카니즘은 생물학적 경로의 저활동성이다. 생물학적 경로의 활성을 증가시킬 수 있는 펩티드는 생물학적 경로의 저활동성으로 인한 질환의 예방 및/또는 치료에 효과적일 수 있다. 유사하게도, 다수의 질환의 원인 메카니즘은 생체 분자의 생성 부족이다. 생체 분자의 생성을 증가시키거나 저 생성된 생체 분자의 생물학적 활성을 모방할 수 있는 펩티드는 생체 분자의 생성 부족으로 인한 질환의 예방 및 /또는 치료에 효과적일 수 있다. 본 발명의 목적은 암, 자가면역질환, 섬유성 질환, 염증성 질환, 신경 변성 질환, 감염성 질환, 폐질환, 심장 혈관 질환 및 대사성 질환의 예방 및/또는 치료용 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 목적은 독립항의 교시에 의해 해결된다. 본 발명의 추가의 유리한 특징, 측면 및 세부 사항은 본 출 원서의 종속항, 상세한 설명 및 실시예로부터 명백하다. [0007] [0008] [0009] 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 본 발명은 Thr-Lys-Pro-Arg-OH (터프친)의 용도, 즉, 암, 자가면역질환, 섬유성 질환, 염증성 질환, 신경 변성 질환, 감염성 질환, 폐질환, 심장 혈관 질환 및 대사성 질환의 약물 요법의 치료제 및 예방 및/또는 치료용 치 료제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는 본 발명의 펩티드를 함유하는 동결건조물 또는 액상 완충 액 또는 인공 모유 제제 형태의 약제학적 제제도 개시되어 있다. 펩티드는 B형 간염 바이러스 감염, B형 간염 바이러스 감염에 의해 유발되는 질환, 급성 간염, 만성 간염, 전격성 간부전 (fulminant liver failure), 간경 화증, B형 간염 바이러스 감염과 관련된 암의 예방 및/또는 치료에 특히 유용하다. 암, 종양, 증식성 질환, 악성 종양 및 이들의 전이 본 명세서에 사용되는 용어 "암"은 또한 종양, 증식성 질환, 악성 종양 및 이들의 전이를 말한다. 암질환의 예 로는 선암, 맥락막 흑색종, 급성 백혈병, 청신경초종, 팽대부암종, 항문암종, 성상세포종, 기저세포암종, 췌장 암, 유건종, 방광암, 기관지암종, 비소세포폐암 (NSCLC), 유방암, 버킷 림프종, 자궁체부암종, CUP 증후군 (원 발불명암), 결장직장암, 소장암, 소장 종양, 난소암, 자궁내막암종, 상의세포종, 상피성 암형, 유잉 종양, 위장 종양, 위암, 담낭암, 담낭암종, 자궁암, 자궁경부암, 자궁경부 종양, 교아세포종, 부인과 종양, 이비인후과 종 양, 혈액 종양, 유모세포 백혈병, 요도암, 피부암, 피부 고환암, 뇌종양 (신경교종), 뇌전이, 고환암, 뇌하수체 선종, 카르시노이드, 카포시 육종, 후두암, 배세포 종양, 골육종, 결장직장암종, 두경부 종양 (이비인후 부위의 종양), 결장암종, 두개인두종, 구강암 (구강 부분 및 입술의 암), 중추신경계 암, 간암, 간 전이, 백혈병, 안검 종양, 폐암, 림프절암 (호지킨/비호지킨), 림프종, 위암, 악성 흑색종, 악성 종양, 위장관 악성 종양, - 4 -
유방암종, 직장암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 호지킨병, 균상 식육종, 비강암, 신경섬유초종, 신경모세포종, 신장암, 신세포암종, 비호지킨 림프종, 희돌기교세포종, 식도암종, 골용해성 암종 및 골형성성 암종, 골육종, 난소암종, 췌장암종, 음경암, 형질 세포종, 두경부 편평상피세포암종 (SCCHN), 전립선암, 인두암, 직장암종, 망 막모세포종, 질암, 갑상선암종, 슈네베르거병 (Schneeberger disease), 식도암종, 극세포암, T세포 림프종 (균 상 식육종), 흉선종, 관암종, 안종양, 요도암, 비뇨기계 종양, 요로상피암종, 외음부암, 쥐젖, 연부 조직 종양, 연부 조직 육종, 윌름 종양, 자궁경부암종 및 설암이 있다. [0010] [0011] [0012] [0013] [0014] [0015] [0016] 본 발명의 펩티드를 암, 증식성 질환, 종양 및 이들의 전이의 예방 및/또는 치료에 있어서의 활성 치료제로서의 이의 효과에 대하여 실시예 1 내지 7, 9 내지 17에 기재된 검정법을 이용하여 테스트하였다. 감염성 질환 고등 척추동물의 면역계는 각종 질환의 병원체인 미생물, 예컨대 박테리아, 진균류 및 바이러스를 포함하여, 척 추동물체에 들어갈 수 있는 각종 항원에 대한 방어 최전선을 나타낸다. 광범위한 면역화 프로그램에도 불구하고, 바이러스 감염, 예컨대 인플루엔자 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 ("HIV"), 단순포진 바이러스 ("HSV", 1형 또는 2형), 인유두종 바이러스 ("HPV", 16형 또는 18형), 인간 거대 세포 바이러스 ("HCMV") 또는 인간 B형 또는 C형 간염 바이러스 ("HBV", B형; "HCV", C형) 감염은 전세계적인 질병률 및 사망률의 심각한 원인이며, 노화 또는 다른 임상 상태와 관련된 면역 결핍에 걸린 사람의 질병과 사 망의 주요 원인이다. 화합물, 예컨대 아만타딘 및 리만타딘을 사용한 항바이러스 화학요법이 임상 감염 (즉, 인플루엔자 감염)의 증상 지속기간을 감소시키는 것으로 나타나지만, 약제 내성 변이체의 주요 부작용 및 발생 이 기술되어 있다. 특정한 바이러스 단백질, 예컨대 인플루엔자 뉴라미니다아제를 표적으로 하도록 디자인된 새로운 계열의 항바이러스제가 개발되고 있다. 그러나, 표적 단백질을 변이시키는 바이러스의 능력은 특정한 바이러스 폴리펩티드의 기능을 선택적으로 억제하는 분자를 이용한 효과적인 치료에 방해가 된다. 따라서, 바 이러스 감염을 예방하고 치료하기 위한 새로운 치료 전략이 필요하다. 게다가, 세균 감염, 특히 다제 내성 박테리아로 인한 세균 감염의 예방 및 치료를 위한 새로운 요법이 필요하다. 현재, 세균 감염은 각종 항생제로 치료된다. 항생제가 각종 세균 감염의 치료에 효과적이거나 효과 적일 수 있지만, 항생제의 유효성 및 안전성에 대하여 다수의 제약이 따른다. 예를 들면, 일부 개인들은 특정 한 항생제에 대하여 알레르기 반응을 나타내며, 다른 개인들은 심각한 부작용으로 고통받는다. 또한, 세균 감 염 치료를 위해 항생제를 연속 사용하면, 박테리아의 항생제 내성 균주 생성의 원인이 된다. 본 발명의 다른 목적은 기회감염을 포함한 감염성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 펩티드의 용도에 관한 것이 다. 감염성 질환의 예로는 AIDS, 다방포충증 (AHD, 포충증), 아메바증 (이질 아메바 (Entamoeba histolytica) 감염), 안지오스트론길루스 (Angiostrongylus) 감염, 아니사키스증, 탄저병, 바베시아증 (바베시아 감염), 발란 티듐 감염 (발란티듐증), 바일리스아스카리스 (Baylisascaris) 감염 (미국너구리 회충), 빌하르츠 주혈흡충증 (주혈흡충증), 블라스토시스티스 호미니스 감염 (Blastocystis hominis infection) (블라스토마이세스증), 보렐 리아증, 보툴리누스 중독증, 브레이너드 (Brainerd) 설사, 브루셀라증, 소해면상뇌증 (BSE), 칸디다증, 카필라 리아증 (카필라리아 감염), 만성 피로 증후군 (CFS), 샤가스병 (아메리카 트리파노소마증), 수두 (수두 대상포 진 바이러스), 폐렴 클라미디아 감염, 콜레라, 크로이츠펠트-야콥병 (CJD), 간흡충증 (간흡충 감염), 피부유충 이행증 (CLM) (구충 감염), 콕시디오이데스 진균증, 결막염, 콕사키 바이러스 A16 (수족구병), 크립토콕쿠스증, 크립토스포리듐 감염 (크립토스포리듐증), 빨간집모기 (웨스트 나일 바이러스 벡터), 원포자충증 (사이클로스포 라 감염), 낭미충증 (신경낭미충증), 사이토메갈로바이러스 감염, 뎅기 / 뎅기열, 개조충 감염 (개, 고양이 벼 룩 촌충), 에볼라 바이러스 출혈열, 뇌염, 대장 아메바 감염, 동형아메바 감염, 작은아메바 감염, 이질 아메바 감염 (아메바증), 폴레키아메바 감염, 요충증 (요충 감염), 장 바이러스 감염 (비폴리오), 엡스타인-바 바이러 스 감염, 대장균 감염, 식품 매개 (foodborne) 감염, 족구병, 진균성 피부염, 위장염, A군 연쇄구균 감염증, B 군 연쇄구균 감염증, 한센병 (leprosy), 한타바이러스 폐 증후군, 머릿니 감염 (이감염증), 헬리코박터 파이로 리 감염, 혈액 질환, 헨드라 바이러스 감염, 간염 (HCV, HBV), 대상 포진 (띠헤르페스), HIV 감염, 인간 에를리 히증, 인간 파라인플루엔자 바이러스 감염, 인플루엔자, 이소스포라증 (이소스포라 감염), 라사열, 리슈마니아 증, 칼라아자르 (칼라아자르, 리슈마니아 감염), 이 (몸이, 머릿니, 사면발이), 라임병, 말라리아, 마르부르크 출혈열, 홍역, 수막염, 모기 매개 질환, 조형 결핵균 복합체 (MAC) 감염, 네글레리아 감염, 원내 감염, 비병원 성 장아메바 감염, 회선사상충증 (강변 실명증), 오피스토르키스 감염증 (오피스토르키스 감염), 파르보바이러 스 감염, 페스트, 주폐포자충 폐렴 (PCP), 급성 회백수염, Q열, 광견병, 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV) 감염, - 5 -
류마티스 열, 리프트 계곡 열, 강변 실명증 (회선사상충증), 로타바이러스 감염, 회충 감염, 살모넬라증, 살모 넬라 엔테리티디스, 옴, 시겔라증, 띠헤르페스, 수면병, 천연두, 연쇄구균 감염, 촌충 감염 (조충 감염), 파상 풍, 독소성 쇼크 증후군, 결핵, 궤양 (소화성 궤양 질환), 계곡 열, 장염비브리오균 감염, 패혈증비브리오균 감 염, 바이러스성 출혈열, 쥐젖, 수인성 감염성 질환, 웨스트 나일 바이러스 감염 (웨스트 나일 뇌염), 백일해, 황열병이 있다. [0017] [0018] [0019] [0020] 본 발명의 다른 측면은 프리온병의 예방 및/또는 치료를 위한 펩티드의 용도에 관한 것이다. 프리온은 핵산 게놈을 갖고 있지 않는 감염체이다. 단백질이 단독으로 감염체로 작용하는 것으로 여겨진다. 프리온은 "핵산을 변성시키는 방법에 의해 불활성화에 저항하는 작은 단백질성 감염 입자"로서 정의되어 있다. 단백질 단독으로 감염성 질환을 전염시킬수 있다는 발견은 과학계에 있어서 상당한 놀라움이었다. 프리온병은 피질 및 소뇌에 큰 공포를 갖는 뇌의 사후 외관 때문에, 종종 "전염성 해면상 뇌증"으로 불리운다. 대개는 대 부분의 포유동물 종이 이들 질환을 발병시킨다. 프리온병은 인간 및 동물의 신경변성 장애 그룹이며, 프리온병 은 산발성, 유전성 또는 감염성 장애로 나타날 수 있다. 외인성 감염에 의해 감염된 프리온병의 예로는 소의 소해면상뇌염 (BSE) 및 BSE로 인한 새로 분류된 변종 크로이츠펠트-야콥병 (vcjd), 및 동물의 스크라피가 있다. 인간 프리온병의 예로는 쿠루, 산발성 크로이츠펠트-야콥병 (scjd), 가족성 CJD (fcjd), 의원성 CJD (icjd), 게 르스트만-슈트로이슬러-샤잉커 (GSS) 병, 치명적 가족성 불면증 (FFI), 및 특히 새로 분류된 변종 CJD (nvcjd 또는 vcjd)을 들 수 있다. 용어 "프리온"은 전염성 해면상 뇌증의 근거가 되는 병원체를 나타내는데 사용된다. 프리온은 바이러스 및 비 로이드와는 상이한 새로운 감염 입자인 것으로 제안되어 있다. 이는 대부분의 불활성화 방법, 예컨대 열, 방사 선 및 프로테아제에 저항하는 1개의 독특한 단백질로만 구성되어 있다. 후자의 특성에 의해, 프리온 단백질의 "프로테아제 내성 이소형"이라는 용어가 산출되었다. 프로테아제 내성 이소형은 정상 프리온 단백질의 비정상 형태로의 전환을 서서히 촉매하는 것으로 제안되어 왔다. 프리온과의 관계에 있어서의 용어 "이소형"은 매우 상이한 3차 구조를 갖는 분자로 접힐 수 있는 완전히 동일한 아미노산 서열을 갖는 2개의 단백질을 의미한다. 프리온 단백질의 정상 세포 이소형 (PrP c )은 고 α-헬릭스 함 량 및 저 β-시트 함량을 가지며, 프로테아제 소화에 민감하다. 질환을 일으키는 비정상 이소형 (PrP Sc )은 더 낮은 α-헬릭스 함량 및 훨씬 더 높은 β-시트 함량을 가지며, 프로테아제 소화에 대하여 훨씬 더 내성을 나타 낸다. [0021] [0022] 본 명세서에 사용되는 용어 "프리온병"은 전염성 해면상 뇌증을 말한다. 프리온병의 예로는 스크라피 (양, 염 소), 전염성 밍크 뇌증 (TME; 밍크), 만성 소모성 질병 (CWD; 뮬사슴, 사슴, 엘크), 소해면상뇌증 (BSE; 젖소, 축우), 크로이츠펠트-야콥병 (CJD), 변종 CJD (vcjd), 산발성 크로이츠펠트-야콥병 (scjd), 가족성 CJD (fcjd), 의원성 CJD (icjd, 게르스트만-슈트로이슬러-샤잉커병 (GSS), 치명적 가족성 불면증 (FFI), 및 쿠루를 들 수 있다. 바람직하게는, BSE, vcjd, 및 CJD를 들 수 있다. 본 발명의 펩티드를 감염성 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료에 있어서의 활성 치료제로서의 이의 효과에 대하 여 실시예 1 내지 7에 기재된 검정법을 이용하여 테스트하였다. [0023] [0024] [0025] [0026] B형 간염 바이러스 (HBV) 감염 간염은 A, B, C, D 또는 E형 간염의 5가지 바이러스중 하나로의 감염에 의해 유발되는 가장 흔한 간의 염증이다. B형 간염 바이러스 감염은 급성 (자기 한정적) 또는 만성 (오랜기간)일 수 있다. 자기 한정적으로 감 염된 사람은 감염이 수주 내지 수개월이내에 자연적으로 없어진다. 특히, B형 및 C형 감염과 관련된 경우에, " 만성 간염"이 야기될 수 있다. 만성 간염은 증상이 지속되지 않더라도, 신체가 바이러스를 완전히 없앨 수 없을 때 발생한다. 아동은 성인보다 감염을 없애는 것이 쉽지 않다. 성인 또는 연령이 높은 아동으로서 감염된 사람의 95% 이상이 완전히 회복하고, 바이러스에 대한 방어 면역을 나타낸다. 그러나, 태어날 때 엄마로부터 감염된 신생아의 5%만 이 감염이 없어질 것이다. 1세 내지 6세 감염자 중에서 70%가 감염으로부터 회복될 것이다. B형 간염 바이러스에 의한 급성 감염은 급성 바이러스성 감염 - 일반적인 병, 식욕 상실, 구역, 구토, 몸살 (body aches), 가벼운 열 (mild fever), 진한 소변 (darkurine)으로 시작한 후, 황달이 발병으로 진행하는 병 - 6 -
-과 관련된다. 가려운 피부는 모든 간염 바이러스 유형의 가능한 증상을 나타내는 것으로 알려져 있다. 대부분 의 감염자에서, 병은 수주간 지속된 후, 점차 개선된다. 몇몇 환자는 더욱 심한 간 질환 (전격성 간부전)에 걸 릴 수 있고, 그 결과 사망에 이를 수도 있다. 감염은 전혀 증상이 없을 수 있고, 인식하지 못할 수도 있다. [0027] [0028] [0029] [0030] [0031] [0032] [0033] [0034] [0035] [0036] [0037] 수년에 걸쳐 바이러스가 계속 존재하면 경화증 (간의 흉터 형성)에 이를 수 있다. 이 유형의 감염은 간세포 암 종 (hepatocellular carcinoma) (간암)의 발생을 현저히 증가시킨다. 만성 보균자는 경화증 및 간암에 대한 그 들의 위험을 증가시키므로 알콜 소비를 피해야 한다. 세계적으로 대략 3억 5천만명의 사람이 만성 B형 간염에 감염된 것으로 추정된다. HBV는 성적 접촉, 수직 전파 (출생시 엄마에게서 아이에게로) 또는 오염된 혈액의 접 촉에 의해 전파된다. 세계적으로 20억명이 넘는 사람들이 B형 간염 바이러스에 감염된 것으로 추정된다. 이들 20억명중에서 대략 3억 5천만명의 사람들이 경화증 및 간암을 발병시킬 위험성이 높은 만성 HBV 감염으로 발달 된다. 발생: 미국에서 매년 140,000 내지 320,000명이 감염 유병률 (PREVALENCE): 만성적으로 감염된 미국인 백만 내지 백이십오만명으로 추정됨 비용: 매년 7억$ (1991 달러)로 추정됨 (의료 및 일 손실) D형 간염 감염은 D형 간염 바이러스가 캡시드를 형성하는데 B형 간염 바이러스 표면 항원을 사용하기 때문에 B 형 간염 바이러스와 동시 감염될 때만 발생할 수 있다. D형 간염에 의한 동시 감염은 간경화증 및 간암의 위험 을 증가시킨다. 결절성 다발성 동맥염 (Polyarteritis nodosa)은 B형 간염으로 감염된 사람에게서 더욱 흔하다. HBV 만성 보균자는 6개월 이상 HBV 표면 항원 양성인 사람으로 정의된다. 바이러스에 감염된 이들 사람중 대략 5 내지 10%가 보균자로 될 것이고, 매년 감염된 사람의 5 내지 10%로 추정되는 사람들이 만성 간 질환, 경화증 및 혹은 간암으로 진행할 것이다. 미국에서는 매년 약 5,000명의 사람이 HBV와 관련하여 사망하고, 1,000명이 HBV-관련 간암으로 사망한다. HBV의 잠복기는 매우 짧거나 (10일) 또는 매우 길수 (9개월) 있으나 보통 2 내지 4개월간 지속된다. B형 간염 바이러스 감염을 검출하기 위한 검정으로 불리는 시험은 바이러스성 항원 (바이러스에 의해 생성된 단 백질) 또는 숙주에 의해 생성된 항체를 검출하는 혈청 또는 혈액 시험을 포함한다. B형 간염 표면 항원 (HBsAg)은 이러한 감염의 존재를 스크린하는데 가장 빈번히 사용된다. 이는 감염 도중 나타 나는 가장 먼저 검출할 수 있는 바이러스성 항원이다. 그러나, 감염 초기에 이 항원이 존재하지 않을 수 있고, 숙주에 의해 없어짐에 따라 감염 후기에는 검출이 안될 수도 있다. 감염성 비리온은 바이러스성 게놈을 둘러싼 내부 "코어 입자"를 함유한다. 정이십면체의 코어 입자는 B형 간염 코어 항원 또는 HBcAg로도 알려진 코어 단백 질 180 또는 240개의 카피로 만들어진다. 숙주가 감염된 채로 남아있으나 바이러스를 성공적으로 없애는 이러한 '윈도우 (window)' 도중에 B형 간염 코어 항원 (항-HBc IgM)에 대한 IgM 항체만이 질병의 유일한 혈청학적 증거 일 수 있다. HBsAg가 나타난 직후, B형 간염 e 항원 (HBeAg)으로 불리는 다른 항원이 나타난다. 전통적으로, 숙주의 혈청중 에 HBeAg가 존재하는 것은 더욱 높은 비율의 바이러스 복제 및 감염 증가와 연계되나, B형 간염 바이러스의 변 종은 'e' 항원을 생성하지 않아 이 규칙이 항상 맞는 것은 아니다. 감염의 자연적 과정 도중, HBeAg는 없어질 수 있고, 'e' 항원에 대한 항체 (항-HBe)가 그 후에 즉각 생길 수 있다. 이 전환은 보통 바이러스 복제의 급격 한 쇠퇴를 수반한다. 적어도 6개월간 HBsAg 양성을 유지하는 개체가 B형 간염 보균자인 것으로 간주된다. 바이러스 보균자는 만성 B 형 간염에 걸릴 수 있고, 이는 생검으로 보여지는 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제 레벨 상승 및 간 염증으로 나타내어질 수 있다. HBeAg 음성 상태로 혈청변환된 보균자, 특히, 성인으로 감염된 자들은 바이러스 증식이 거 의 없고, 따라서, 장기간의 합병증 및 다른 사람에게 감염을 전파시킬 위험성이 거의 없다. 따라서, B형 간염의 만성 과정을 나타내는 가장 유의적인 이벤트는 HBsAg/항-HBs 혈청변환의 부재이다. 질병의 발병 후 6개월 이내 에 이 현상이 발생하지 않으면, HBV 감염의 지속성 및 관련된 임상적 픽쳐 (pictures) (무증상 HBsAg 보균자, 만성 간염, 경화증 또는 간세포암 (hepatoma))가 평가되어야 한다. 더욱 최근에는, 임상적 표본에서 바이러스성 핵산의 양을 검출하고, 측정하도록 PCR 시험이 개발되었다. 이들 시험은 바이러스량 (viral load)이라 하고, 사 람의 감염 상태 평가 및 치료를 관찰하는데 사용된다. 만성 감염의 치료는 경화증 및 간암의 위험을 감소시키는데 필요하다. 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제, 간 손 상의 마커 및 HBV DNA 레벨이 지속적으로 상승하는 만성 감염 개체가 치료 후보이다. - 7 -
[0038] [0039] [0040] 에피비르-HBV (라미부딘, 3TC) 또는 인트론 A (인터페론-알파)로의 단일요법 치료가 만성 B형 간염에 대해 일부 유리한 점을 나타내고, 가능한 약물의 어떤 것도 감염을 제거할 수는 없으나, 바이러스 복제의 중단을 도울 수 있으며, 간 손상, 예를 들어, 경화증 및 간암을 예방할 수 있다. 치료는 항바이러스성 약물, 예를 들어, 라미부 딘, 아데포비르 및 엔테카비르, 텔비부딘 및 면역계 조절제 (immune system modulator), 예를 들어, 인터페론 알파를 포함한다. 그러나, 일부 개체는 다른 이들보다 훨씬 더 쉽게 반응하고, 이는 감염 바이러스의 유전자형 또는 환자의 유전 때문일 수 있으며, 따라서, 추가의 요법이 필요하다. 바이러스는 그의 엔벨로프 단백질에 존 재하는 항원성 에피토프 (antigenic epitope)에 따라 4가지 주요 혈청형 (adr, adw, ayr, ayw)으로, 게놈의 전 체 뉴클레오티드 서열 변이에 따라 8가지 유전자형 (A-H)으로 나뉜다. 유전자형은 별개의 지리적 분포를 갖고, 바이러스의 진화 및 전파를 추적하는데 사용된다. 유전자형간의 차이는 질병의 중증도, 과정 및 합병증의 가능 성 및 치료에 대한 반응에 영향을 미친다. 치료는 바이러스량 (혈액내에서 측정되는 바이러스성 입자의 양)를 감소시킴으로써 작용하고, 그에 따라 간에서의 바이러스 복제를 감소시킨다. B형 간염을 보유한 것으로 알려진 엄마에게서 태어난 영아는 B형 간염 바이러스에 대한 항체 (B형 간염 면역 글 로불린 또는 HBIg)로 치료될 수 있다. 출생 후 12시간 이내에 백신을 맞으면, B형 간염에 걸릴 위험성은 95% 감 소된다. 이러한 치료로 엄마는 그녀의 아이에게 안전하게 모유수유를 할 수 있게 된다. 본 발명의 펩티드를 감염성 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료에 있어서의 활성 치료제로서의 이의 효과에 대하 여 실시예 1 내지 7에 기재된 검정법을 이용하여 테스트하였다. [0041] [0042] [0043] [0044] [0045] 자가면역질환 자가면역질환은 조직 손상이 체성분에 대한 체액성 및/또는 세포성 면역 반응 또는 넓은 의미로는 자기에 대한 면역 반응과 관련되어 있는 질환 또는 장애 그룹을 말한다. 병적 면역 반응은 전신 또는 기관 특이성을 나타낼 수 있다. 즉, 예를 들면, 자기에 대한 면역 반응은 뉴런, 신장, 간장, 췌장, 갑상선, 부신 및 난소를 보호하는 관절, 피부, 미엘린초에 영향을 미칠 수 있다. 실제로는, 자가면역질환의 리스트는 80개 이상의 장애로 구성되어 있다. 수개의 자가면역질환, 예컨대 피부 패 치가 색소 침착을 잃게 되는 백반증은 단지 성가실 뿐이다. 대부분의 다른 것들은 몸을 쇠약하게 하며, 종종 시간에 따라 증상이 진행되어, 결국은 치명적이 된다. 전신성 홍반성 루푸스 (SLE)는 예를 들면, 환자의 10 내 지 15%가 진단한 지 10년 이내에 사망하는 만성 질환으로, 전체는 아니지만, 다수의 자가면역질환에서, 성비는 여성에 치우쳐 있다. 예를 들면, SLE에 있어서는 여성/남성 환자 비는 9:1이다. 어느 한 경우, 면역계가 갑상 선을 침범하는 하시모토병의 경우에는, 비는 50:1이다. 면역 복합체 형성이 자가면역질환의 병인 및 진행에 역할을 하는 것으로 예전부터 알려져 있다. 예를 들면, 관 절염에 걸린 환자의 염증은 항원, 항체 및 보체 면역 복합체의 복합체의 백혈구에 의한 식작용을 포함하는 것으 로 예전부터 고려되어 왔다 그러나, 이제는 관절 (관절염), 신장 (사구체신염), 및 혈관 (혈관염)의 면역 복 합체로 인한 염증이 자가면역질환의 질병률의 주된 원인인 것으로 인지되고 있다. 면역 복합체 형성 증가는 자 기에 대한 항체 또는 소위 자가항체의 존재와 서로 관련이 있으며, 후자의 존재는 또한 면역 복합체의 부분 또 는 항원에 결합되어 있지 않은 부분 (유리 항체)으로서 조직 염증의 원인이 될 수도 있다. 일부의 자가면역질 환에 있어서, 유리 자가항체의 존재는 질환 병상의 원인과 깊게 관련이 있다. 이는 예를 들면, SLE (항DNA 항 체), 면역성 혈소판 감소증 (혈소판에 대한 항체 반응)에서 분명하게 증명되었으며, 그만큼은 아니더라도 류마 티스성 관절염 (IgG 반응성 류마티스 인자)에서 증명되었다. 면역 복합체 및 유리 자가항체의 중요한 역할도 또한 특정한 자가면역질환의 성공적 치료가 특정한 면역흡착법에 의해 면역 복합체 및 유리 항체를 제거함으로 써 달성된 사실에 의해 증명된다. 예를 들면, 면역 복합체 및 항체가 면역친화성 칼럼을 통해 환자의 혈액을 통과시킴으로써 제거되는 아페레시스 (apheresis) 과정의 사용은 면역성 혈소판 감소증 (ITP)에 관해서는 1987 년에, 류마티스성 관절염에 관해서는 1999년에 미국 FDA에 의해 승인되었다. 그러나, 현재는 자가면역질환의 치료 방법에 있어서 약물 투여에 의해 면역 복합체 및 자가항체를 용이하게 제거할 수 있는 승인된 방법은 없다. 자가면역질환의 병인 및 진행의 또 하나의 양상은 염증성 사이토카인의 역할이다. 통상은, 염증성 사이토카인, 예컨대 종양괴사인자 α (TNFα) 및 인터루킨-1 (IL-1)은 감염 및 세포 스트레스에 대한 반응에 있어서 보호 역 할을 한다. 그러나, TNFα 및 IL-1의 만성적이고/이거나 과도한 생성으로 인한 병리학적 결과는 다수의 자가면 역질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 크론병, 염증성 장질환 및 건선의 진행의 근거가 되는 것으로 여겨진다. - 8 -
다른 염증성 사이토카인으로는 인터루킨-6, 인터루킨-8, 인터루킨-17 및 과립구 대식세포 집락 자극인자를 들 수 있다. [0046] [0047] [0048] [0049] [0050] [0051] [0052] [0053] [0054] [0055] [0056] [0057] [0058] [0059] 천연 CD4+CD25+ 조절 T 세포 (Tregs)는 자가항원에 대한 말초 내성 (periphery tolerance)의 조절에 중요한 역 할을 한다. 흥미롭게도, 이들은 또한 알레르겐 및 이식항원에 대한 면역 반응을 조절한다. 동물 모델에 있어 서의 최근 연구로부터, CD4+CD25+ Tregs의 입양 전달이 알레르기성 질환 및 자가면역질환을 예방하거나 심지어 는 치료할 수 있으며, 이식 내성을 유도하는 것으로 나타난다는 것을 알 수 있다. 따라서, 환자 특이적 CD4+CD25+ Tregs를 이용하는 입양 세포 요법은 알레르기, 자가면역질환 및 이식거부를 포함하는 염증성 질환의 치료용 개별 맞춤형 (individualized) 약물 요법으로 판명되었다. 또한, 약제를 사용한 생체 내에서의 항원 특 이적 CD4+CD25+ Tregs를 활성화하여 증식시키는 전략은 약제 개발에 대한 신규한 접근법이 될 수 있다. 조직에로의 혈관외 유출을 촉진시키는 백혈구와 혈관 내피의 상호작용은 체내의 방어 기구의 주요 과정을 나타 낸다. 자가면역 장애와 같은 만성 질환에서 염증 조직에로의 백혈구의 과잉 보충은 백혈구 혈관외 유출 메카니 즘을 방해하지 않음으로써 방지될 수 있다. 혈류에서 혈관외 조직으로의 백혈구의 트래피킹 (trafficking)의 분자 기반을 설명하는데 있어서의 현저한 진전이 이루어져, 치료법에 대한 새로운 전략이 가능해졌다. 백혈구 롤링, 강력 접착 및 내피벽을 통한 이행의 다단계 과정은 백혈구 및 내피세포에 대한 접착 수용체 및 케모카인 의 동적 상호작용에 의해 촉진된다. 각종 동물 모델을 이용한 전임상 시험에 있어서, 셀렉틴 및 인테그린 패밀 리의 접착 수용체의 차단으로, 궤양성 대장염, 자가면역성 뇌척수염 또는 접촉과민증의 모델에 있어서의 염증 과정이 향상된 것을 입증하는 기대할 만한 결과가 얻어졌다. 항체에 의한 접착 수용체의 표적화 이외에도, 접 착 수용체 리간드의 에피토프를 모방하는 소분자가 개발되어, 동물 모델에서 성공적으로 사용되어 왔다. 동물 모델과 비교하여, 셀렉틴 또는 백혈구 기능 관련 항원 1 (LFA-1) 인테그린에 대한 항체를 이용한 제한된 반응이 임상 연구에 의해 밝혀졌다. 그러나, 알파 4-인테그린 서브유닛에 대한 인간화 항체의 이용으로, 건선, 다발성 경화증 및 염증성 장질환과 같은 자가면역질환에서 상당한 효능이 입증되었다. 안구의 자가면역질환의 예로는 특발성 시신경염, 교감성 안염 (ophthalmia sympathica), 전부 포도막염 및 다른 포도막염 형태, 망막 변성, 및 무렌 궤양이 있다. 피부의 자가면역질환의 예로는 수포성 유천포창, 만성 두드러기 (자가면역성 아형), 포진상 피부염 (두링병 (morbus Duhring)), 후천성 수포성 표피박리증 (EBA), 후천성 맥관부종, 임신 포진, 저보체혈증 담마진성 혈관 염 증후군 (HUVS), 선상 IgA 피부병, 및 천포창이 있다. 자가면역성 혈액 질환의 예로는 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 호중구감소증, 에반스 증후군, 인히비터 헤모필리아 (inhibitor hemophilia), 특발성 혈소판 감소성 자반증 (ITP) 및 악성 빈혈이 있다. 부인과의 자가면역질환의 예로는 습관 유산 및 불임증이 있다. 심장의 자가면역질환의 예로는 선천성 심장차단, 특발성 확장형 심근증, 주산기 심근증, 심장절개술후 증후군 및 심근경색후 증후군 (드레슬러 증후군)이 있다. 이비인후과의 자가면역질환의 예로는 만성 감각신경성 난청 및 메니에르병이 있다. 결장의 자가면역질환의 예로는 자가면역성 장병증, 궤양성 대장염, 불확정 대장염, 크론병 및 글루텐 과민성 장 병증이 있다. 자가면역성 내분비적 자가면역 장애의 예로는 1형 자가면역성 다분비선 증후군, 2형 자가면역성 다분비선 증후 군, 1형 당뇨병 (IDDM), 하시모토 갑상선염, 인슐린 자가면역증후군 (IAS), 특발성 요붕증, 특발성 부갑상선 기 능저하증, 특발성 애디슨병 및 그레이브스-바세도우씨병이 있다. 간장의 자가면역질환의 예로는 자가면역성 간염 (제 1 형, 제 2 형 및 제 3 형 AIH), 원발성 담즙성 간경변증 (PBC) 및 원발성 경화성 담관염이 있다. 폐의 자가면역질환의 예로는 구드패스츄어 증후군이 있다. 위의 자가면역질환의 예로는 만성 위축성 (A형) 위염이 있다. 신경계 자가면역 장애의 예로는 길랑-바레 증후군, IgM 감마글로불린병증과 관련된 신경병증, 람베르트-이튼 증 후군, 밀러-피셔 증후군, 다발성 경화증, 다초점성 운동신경병증, 중증 근무력증, 신경학적 부종양성 증후군, 라스무센 뇌염 및 강직인간 증후군이 있다. - 9 -
[0060] [0061] [0062] [0063] [0064] [0065] 신장의 자가면역질환의 예로는 항세뇨관 기저막 신염, 구드패스츄어 증후군/항사구체 기저막 신염, IgA 신병증, 간질성 신염 및 막증식성 사구체신염이 있다. 자가면역반응에 의해 발생할 수 있는 추가의 질환으로는 베체트병, 만성 피로 면역기능 장애 증후군 (CFIDS), 코간 증후군 I, 자궁내막증, HELLP 증후군, 베크테레프 증후군 (Bechterew's Disease), 류마티스성 다발성 근육 통, 건선, 사르코이드증 및 백반증이 있다. 지난 10년간, 전신성 자가면역질환의 치료를 위해 새로운 생물요법이 개발되어 왔다. 이러한 새로운 치료법의 타겟은 모든 면역 반응 단계이다. 이들 새로운 요법은 B 림프구 (BL) 억제제, 예컨대 항 CD20 단클론항체, B 림프구 자극인자 (BLyS) 길항제 및 병원성 항체 분비 LB의 관용원; 항원 제시 세포와, 단클론 항CD40 리간드 항 체 또는 CTLA4-Ig (아바테세프트 (abatecept))와 같은 T 림프구 (TL) 사이의 부자극 억제제; 자가반응성 T세포 증식을 억제할 수 있는 TL 길항제; 사이토카인 길항제; 면역 담당 세포의 표적 기관에로의 트래피킹을 억제하는 케모카인 및 접착 길항제이다. 이러한 새로운 요법은 보다 충분한 자가면역반응의 이해에 기초한다. 본 발명의 펩티드를 자가면역질환 및 장애의 예방 및/또는 치료에 있어서의 활성 치료제로서의 이의 효과에 대 하여 실시예 14 내지 15에 기재된 검정법을 이용하여 테스트하였다. 섬유성 질환 섬유증 또는 섬유증 관련 장애는 간장, 표피, 내피, 근육, 건, 연골, 심장, 췌장, 폐, 자궁, 신경계, 고환, 난 소, 부신, 동맥, 정맥, 결장, 소장, 담도 또는 위에 영향을 미친다. 추가의 실시형태에 있어서, 섬유증 또는 섬유증 관련 장애는 간질성 폐섬유증이다. 다른 실시형태에 있어서, 섬유증 또는 섬유증 관련 장애는 주혈흡충 에 의한 감염의 결과이다. 다른 실시형태에 있어서, 섬유증 또는 섬유증 관련 장애는 부상 치유의 결과이다. [0066] [0067] [0068] [0069] 섬유증은 일반적으로 교질성 결합조직의 병적 또는 과잉 축적을 특징으로 한다. 섬유성 질환 및 장애로는 교원 병, 간질성 폐질환, 인간 섬유성 폐질환 (예를 들면, 폐색성 세기관지염, 특발성 폐섬유증, 원인이 분명한 폐섬 유증, 폐질환의 종양 간질, 폐를 침범하는 전신성 경화증, 헤르만스키-푸들라크 증후군, 탄광부 진폐증, 석면증, 규폐증, 만성 폐고혈압증, AIDS 관련 폐고혈압증, 사르코이드증 등), 섬유성 혈관 질환, 세뇨관 간질성 및 사구체 섬유증, 심근 섬유증, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 정맥류, 관상동맥 경색증, 뇌경색, 심근 섬 유증, 근골격 섬유증, 수술후 유착, 인간 신장 질환 (예를 들면, 신염 증후군, 알포트 증후군, HIV 관련 신병증, 다낭성 신질환, 파브리병, 당뇨병성 신병증, 만성 사구체신염, 전신성 루푸스와 관련된 신염 등), 피부 켈로이드 형성, 진행성 전신성 경화증 (PSS), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 간장 섬유증, 간경화증, 신장 섬유 증, 폐섬유증, 낭포성 섬유증, 만성 이식편대 숙주병, 경피증 (국소 및 전신), 그레이브스 안병증, 당뇨병성 망 막증, 녹내장, 페이로니병, 음경 섬유증, 방광경을 이용한 테스트 후의 요도 협착증, 수술 후의 내부 부착물 (inner accretion after surgery), 흉터형성, 골수섬유증, 특발성 후복막 섬유증, 원인이 분명한 복막 섬유증, 약물 유발성 맥각 중독증, 양성 또는 악성 암에 수반되는 섬유증, 미생물 감염 (예를 들면, 바이러스, 세균, 기 생충, 진균 등)에 수반되는 섬유증, 알츠하이머병, 염증성 장질환에 수반되는 섬유증 (크론병 및 현미경적 대장 염의 협착 형성 포함), 화학적 상해 또는 환경 장해 (예를 들면, 암 화학요법, 살충제, 방사선 요법/암 방사선 요법)에 의해 유발되는 섬유증 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 섬유증과 관련된 질환으로는 루푸스, 이식편대 숙주병, 경피증, 전신성 경화증, 경피증과 유사한 장애, 사인 (sine) 경피증, 석회증, 레이노 식도 기능 부전, 수지경화증, 모세혈관 확장증, 과민성 폐렴, 교원 혈관성 질환, 천식, 폐동맥 고혈압증, 사구체신염, 만성 폐쇄성 폐질환, 심근 경색 후의 섬유증, 뇌졸중 또는 신경변성 질환 후의 중추신경계 섬유증 (예를 들면, 알츠하이머병), 증식 유리체 망막병증 (PVR) 및 관절염, 규폐증, 석 면에 의한 폐섬유증, 급성 폐손상 및 급성 호흡곤란 증후군 (세균성 폐렴에 의해 유도, 외상에 의해 유도, 바이 러스성 폐렴에 의해 유도, 결핵, 인공호흡기에 의해 유도, 비폐 패혈증에 의해 유도 및 흡인에 의해 유도된 것 을 포함)을 들 수 있다. 섬유성 질환에 있어서의 활성화 근섬유아세포 수의 증가: 근섬유아세포의 출현 및 소실은 각각 활성 섬유증의 개시 및 이의 소산과 관련이 있는 것으로 보인다. 또한, 근섬유아세포는 섬유성 조직, 예를 들면, 폐 조직에서 많은 병리학적 변화를 구현하는 다수의 표현형 특성을 갖 고 있다. 이러한 특성은 섬유증, 예를 들면, 폐섬유증의 병인에 있어서 근섬유아세포의 중요한 역할을 나타내 는 것으로 보인다. 게다가, 근섬유아세포의 존속은 진행성 질환을 예고할 수 있으며, 반대로 이의 소실은 소산 지표일 수 있다. 이는 또한 근섬유아세포를 타겟으로 하는 장래의 치료 전략이 유망할 것임을 시사한다. - 10 -
[0070] [0071] [0072] [0073] 환자는 통상 활성화 섬유아세포 수가 증가된 활성 섬유증의 증거를 나타내며, 섬유아세포 중 다수는 근섬유아세 포의 표현형 특성을 갖는다. 이들 부위에서, 세포외 기질의 침착은 정상 폐포 구조의 소실로 인해 그 양이 명 백히 증가하는 것으로 나타난다. 동물 모델 연구에 의해, 근섬유아세포가 활성 섬유 부위에서의 I형 콜라겐 유 전자 발현의 1차 공급원임을 알 수 있다. 시험관 내 연구는 특정한 사이토카인의 영향하에서 섬유아세포로부터 이들 세포의 분화를 보여주는 반면, 일산화질소 매개 아폽토시스에 대한 이들의 감수성을 나타낸다. 근섬유아 세포 분화의 촉진 이외에도, 형질전환성장인자-β1 (TGF-β1)은 아폽토시스를 예방한다. 따라서, 이러한 공지 의 섬유 형성 사이토카인은 근섬유아세포의 출현 및 아폽토시스 자극에 대한 이의 생존 모두에 중요하다. 이는 각종 조직에 있어서의 섬유증의 다양한 모델에서의 이러한 사이토카인의 결정적인 중요성과 일치한다. 이러한 성질을 고려할 때, 근섬유아세포의 존속 또는 장기 생존은 폐손상의 특정한 형태가 어떻게 진행성 질환을 유발 하여, 종말기 질환으로 끝나는지를 이해하는 열쇠가 될 수 있다. 폐섬유증이 다양한 병인을 갖고 있지만, 이러한 과정, 즉, 정상 폐조직 구조를 삭제하는 세포외 기질의 이상 침 착에 특징적인 공통 특징이 있다. 이러한 기질의 중요한 세포 공급원은 섬유증의 활동기에 많은 섬유성 병변을 차지하는 간엽 세포 집단이다. 이러한 집단은 다수의 주요한 표현형에 대하여 불균일하다. 이들 표현형 중 하 나는 근섬유아세포로, 이는 α-평활근 액틴에서 이의 발현 및 선의의 (bona fide) 평활근 세포와 섬유아세포 사 이의 중간체인 특징에 의해 공통적으로 식별된다. 창상 치유 및 조직 수복/섬유증의 부위에서의 근섬유아세포 의 데 노보 (de novo) 출현은 활성 섬유증의 활동기와 관련이 있으며, 창상 수축에 관여하는 것으로 여겨진다. 또한, 활성 세포외 기질의 침착을 행하는 부위에서의 근섬유아세포의 국소화는 섬유성 병변의 발생에 있어서의 이들 세포의 중요한 역할을 제시한다. 섬유성 질환에 있어서의 TGF-β 1 패밀리 레벨 증가: 단백질의 형질전환성장인자-β 1 (TGF-β 1 ) 패밀리는 지금까지 조사된 사이토카인의 세포외 기질 침착에 대한 가 장 강력한 자극 효과를 갖는다. 폐섬유증의 동물 모델에 있어서, TGF-β 1 유전자 발현 증가는 콜라겐 유전자 발현 증가 및 단백질 침착 증가와 시간적으로 공간적으로 관련되어 있다. TGF-β 1 항체는 뮤린 블레오마이신에 의해 유발된 폐섬유증에 있어서 콜라겐 침착을 감소시키며, 인간 섬유성 폐 조직은 TGF-β 1 유전자 및 단백질 발 현 증가를 나타낸다. 여러 증거로부터, TGF-β가 폐섬유증의 중심적 조절 인자인 것으로 나타난다. TGF-β를 과잉발현하는 여러 동물 모델은 광범위한 진행성 섬유증 및 제한된 염증을 보이는데, 이는 TGF-β가 폐섬유증의 진행에 중심적인 역할을 할 수 있음을 나타낸다. 따라서, 치료 노력은 예를 들면, 항 TGF-β 1 항체, 또는 TGFβ 1 조절제, 예컨대 피르페니돈에 의한 TGF-β 활성의 억제에 초점을 맞추고 있다. 피르페니돈은 생체 내에서의 TGF-β 1 유전자 발현을 억제시켜, TGF-β 1 매개 콜라겐 합성을 억제시키며, 환자의 IPF의 진행을 지연시키는 것 으로 나타난다. 다른 신규하고 유망한 항섬유화제로는 렐락신 (콜라겐의 TGF-β 매개 과잉발현을 억제시키고, 콜라게나아제를 증가시킴), 수라민 (성장 인자를 억제시킴), 프로스타글란딘 E2 (콜라겐 생성을 억제시킴) 및 로바스타틴 (섬유아세포 아폽토시스의 유도에 의해 육아 조직의 형성을 저해함)을 들 수 있다. [0074] [0075] [0076] [0077] TGF-β의 레벨 증가와 관련된 폐를 침범하는 질환으로는 미숙아 만성 폐질환, 특발성 폐섬유증, 급속 진행성 폐 섬유증, 거대세포 간질성 폐렴, 폐이식술 후의 급성 거부 반응, 폐이식술 후의 사이토메갈로바이러스 폐렴, 폐 색성 세기관지염, 석면증, 탄광부 진폐증, 규폐증, 조직구 증식증, 사르코이드증, 호산구성 육아종, 경피증, 전 신성 홍반성 루푸스, 림프관평활근종증, 폐선암종에 있어서의 중추성 (central) 섬유증, 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환, 및 천식을 들 수 있다. 섬유성 질환에 있어서의 TNF-α 레벨 증가: 간질성 섬유증에 있어서의 종양괴사인자-α (TNF-α)의 중요한 역할은 이러한 사이토카인을 과잉발현하거나 사 이토카인의 결핍을 나타내는 트랜스제닉 마우스를 이용하여 입증하였다. TNF-α를 과잉발현하도록 형질 전환된 (transgenically modified) 마우스는 폐섬유증을 발병시킨다. 대조적으로, TNF-α를 갖지 않는 마우스는 블레 오마이신에 의해 유발된 섬유증에 대하여 현저한 저항성을 나타낸다. TNF-α는 시험관 내에서의 섬유아세포 복 제 및 콜라겐 합성을 촉진할 수 있으며, 폐의 TNF-α 유전자 발현은 마우스에로의 블레오마이신의 투여 후에 상 승한다. 가용성 TNF-α 수용체는 뮤린 모델에 있어서의 폐섬유증을 감소시키며, 트랜스제닉 마우스의 폐의 TNF-α의 과잉발현은 폐섬유증을 특징으로 한다. CFA 또는 석면증에 걸린 환자에 있어서, 기관지 폐포 세척액 유래 대식세포는 대조군과 비교하여, 증가된 양의 TNF-α를 방출한다. TNF-α 증가로 인해, 예를 들면, 내부 기관의 섬유증, 피부 또는 진피 섬유증 및 안구 섬유증을 포함한 조직을 - 11 -
침범하는 섬유증 또는 섬유증 관련 증상이 유도될 수 있다. 내부 기관 (예를 들면, 간장, 폐, 신장, 심장 혈관, 위장관)의 섬유증은 장애, 예컨대 폐섬유증, 특발성 섬유증, 자가면역성 섬유증, 골수섬유증, 간경화증, 정맥 폐색성 질환, 메산지움 증식성 사구체신염, 반월상 사구체신염, 당뇨병성 신병증, 신장 간질성 섬유증, 사 이클로스포린을 복용하는 환자의 신장 섬유증, 동종이식 거부반응 또는 HTV 관련 신증에서 발병한다. 다른 섬 유증 관련 장애로는 전신성 경화증, 호산구증가 근육통 증후군, 및 섬유증 관련 CNS 장애, 예컨대 안구내 섬유 증을 들 수 있다. 피부 섬유증으로는 예를 들면, 경피증, 반상 경피증, 켈로이드, 비후성 반흔, 가족성 피부 교원종 및 콜라겐형 결합조직모반을 들 수 있다. 안구 섬유증으로는 증상, 예컨대 당뇨병성 망막증, 수술후 흉터형성 (예를 들면, 녹내장 여과 수술후 및 내사시 (사시) 수술후), 및 증식 유리체 망막병증을 들 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 추가의 섬유성 증상은 예를 들면, 류마티스성 관절염, 장기 관절통 및 퇴화된 관절과 관련된 질환; 진행성 전신성 경화증, 다발성 근염, 피부근염, 호산구성 근막염, 반상 경피증, 레 이노 증후군, 및 비폴립에 기인할 수 있다. [0078] [0079] 섬유성 질환에 있어서의 매트릭스 메탈로프로테아제 레벨 증가: 간질성 폐섬유증 (IPF)에 걸린 환자의 폐에서 관찰된 이상 세포외 기질 (ECM) 리모델링은 적어도 부분적으로는 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)와 메탈로프로테이나제 조직 저해제 (TIMP) 사이의 불균형에 기인한다. 정상 폐 섬유아세포는 시험관 내에서 MMP-9을 생성하지 않는데 반해, IPF 폐의 섬유아세포는 MMP-9을 강하게 발현한 다. 또한, IPF 환자의 섬유아세포는 모든 TIMP의 증가된 레벨을 발현한다. 이러한 상황하에서, TIMP는 일부의 세포 집단의 아폽토시스에 관여할 수 있다. 특발성 폐섬유증의 미치료 환자로부터 얻은 폐포 대식세포의 인비 트로 연구로부터, 건강인에게서 수집된 대식세포와 비교하여, MMP-9 분비가 현저하게 증가됨을 알 수 있었다. 블레오마이신에 의해 유발된 폐섬유증의 동물 모델에 있어서, MMP는 기관지 폐포 세척 (BAL) 액에서 상승되는 것으로 나타났다. 실제로는, MMP의 합성 저해제, 바티마스타트는 블레오마이신에 의해 유발된 폐섬유증을 상당 히 감소시키는 것으로 나타났으며, 이는 이러한 폐섬유성 질환의 발병에 있어서 MMP의 중요성을 다시금 나타낸 다. 다수의 연구에 따르면, MMP의 작용은 성장 인자 및 사이토카인의 방출을 초래할 수 있다는 것을 알 수 있 다. 이러한 전섬유화 인자 (profibrotic factor)는 이들의 활성화 또는 세포외 기질로부터의 방출을 위하여 단 백질 분해 처리를 필요로 하며, 이들의 활성을 발휘하기 위해서는 담체 단백질을 필요로 한다. 실제로는, 폐섬 유증의 병인에 관여하는 다수의 주요 인자, 예컨대 인슐린 유사 성장 인자 (IGF), TGF-β 1 및 TNF-α의 단백질 분해 활성 처리는 MMP의 작용을 통해 일어남으로써, 활성화되거나 저해성 단백질-단백질 상호작용으로부터 유리 된다. 예를 들면, 생체 내에서의 IGF는 6개의 고친화성 IGF 결합 단백질 (IGFBP 1 내지 6)에 의해 격리되어, IGF 수용체와 상호작용하는 이들의 능력이 저지된다. 성인 및 소아 IPF 및 간질성 폐질환을 조사하는 연구에 따르면, IPF 외에도, IGFBP-3 및 IFPB-2 레벨도 IPF BAL 액에서 증가된다는 것을 알 수 있다. 최근에, MMP는 IGF 결합 단백질의 분해를 조절하여, 표적 세포의 IGF 작용에 영향을 주도록 복합 리간드를 유리시키는 것으로 밝혀졌다. 또한 젤라틴분해효소, MMP-9 및 MMP-2가 잠재성 TGF-β 복합체의 단백질 분해 활성화에 관여할 수 있음이 관찰되었다. 또한, MMP 저해제, 바티마스타트는 BAL 액 중에서의 MMP-9 활성을 감소시키며, 이는 TGFβ 및 TNF-α의 감소량과 관련되어 있다. [0080] [0081] [0082] [0083] [0084] [0085] 폐섬유증은 유발 인자를 갖는 숙주에 대한 폐의 급성 염증 반응의 흔한 결과일 수 있다. 섬유성 변화로 인한 만성 폐 손상은 특정할 수 있는 염증 사례 또는 잠행성 미지의 사례에 기인할 수 있다. 염증 과정은 여러 종류 의 염증 세포, 예컨대 호중구 및 대식세포의 침윤, 염증성 사이토카인 및 케모카인의 분비 및 매트릭스 리모델 링 프로테이나제의 분비를 포함할 수 있다. 섬유성 질환에 있어서의 CCL18 레벨 증가: 인간 폐포 대식세포 (AM)에 의한 시스테인-시스테인 (CC) 케모카인 리간드 18 (CCL18), 즉, 선택적 활성화 마커 의 발현 및 조절은 폐섬유증 환자에게서 증가되며, 폐기능 검사 파라미터와 역의 상관관계가 있다. 따라서, CCL18은 폐섬유증에 관한 이상적인 진단 마커이다. 본 발명의 펩티드를 섬유성 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료에 있어서의 활성 치료제로서의 이의 효과에 대하 여 실시예 14 내지 15에 기재된 검정법을 이용하여 테스트하였다. 염증성 질환 염증은 각종 손상, 예컨대 인체에 대한 감염, 외상, 및 알레르기의 최종 공통 경로이다. 염증 세포의 동원, 전 구염증성 세포의 생성 및 전구염증성 사이토카인의 생성과 함께, 면역계의 활성화를 특징으로 한다. 대부분의 염증성 질환 및 장애는 단핵세포/대식세포, 과립구, 형질세포, 림프구 및 혈소판을 포함한 염증 세포의 이상 축 - 12 -
적을 특징으로 한다. 조직 내피세포 및 섬유아세포와 함께, 이들 염증 세포는 지질, 성장 인자, 사이토카인 및 국소 조직 손상을 일으키는 파괴 효소의 복합 어레이를 방출한다. [0086] [0087] [0088] [0089] [0090] 염증 반응의 한 형태는 숙주 방어의 주요 성분인 다형핵 호중구 (PMN)에 의한 염증 조직 침윤을 특징으로 하는 호중구성 염증이다. 세포외 박테리아에 의한 조직 감염은 이러한 염증 반응의 원형을 나타낸다. 다른 한편으 로는, 각종 비감염성 질환은 호중구의 혈관외 동원을 특징으로 한다. 이러한 그룹의 염증성 질환으로는 만성 폐쇄성 폐질환, 성인 호흡곤란 증후군, 일부 유형의 면역복합체형 폐포염, 낭포성 섬유증, 기관지염, 기관지확 장증, 폐기종, 사구체신염, 류마티스성 관절염, 통풍성 관절염, 궤양성 대장염, 특정 피부병, 예컨대 건선 및 혈관염을 들 수 있다. 이들 증상에 있어서, 호중구는 지속적인 경우, 결과적으로 일어나는 장기 기능 부전과 함께, 정상 조직 구조의 비가역적 파괴를 유도할 수 있는 조직 손상의 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨 진다. 조직 손상은 주로 호중구의 활성화에 뒤따르는 프로테이나제의 방출 및 산소종의 생성 증가로 인한 것이 다. 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)은 완전히 가역적이지 않은 기류 제한의 점진적 발병으로 평하고 있다. 대부분의 COPD 환자는 세가지 병상, 즉, 기관지염, 폐기종 및 점액 전색을 나타낸다. 이러한 질환은 강제 폐활량 (FVC) 의 상대적인 보존과 함께, 서서히 진행되는 1초 동안의 강제 호기량 (FEV1)의 비가역적인 감소를 특징으로 한다. 천식 및 COPD에 있어서, 현저하나 구별되는 기도 리모델링이 일어난다. 대부분의 기류 폐쇄는 두가지의 주된 원인, 즉, 폐포 파괴 (폐기종) 및 작은 기도 폐쇄 (만성 폐쇄성 기관지염)로 인한 것이다. COPD는 주로 심한 점액 세포의 과형성을 특징으로 한다. 환자의 폐의 호중구 침윤은 COPD의 주요 특징이다. TNF-α와 같은 전구염증성 사이토카인, 특히 인터루킨-8 (IL-8)과 같은 케모카인 및 성장 조절 종양 유전자-α (GRO-α)의 레 벨 상승은 이러한 질환의 병인에 매우 중요한 역할을 한다. 혈소판의 트롬복산 합성도 COPD 환자에게서 강화 된다. 대부분의 조직 손상은 호중구의 활성화에 뒤따르는 메탈로프로테이나제의 방출 및 산소종의 생성 증가로 인한 것이다. TNF-α는 항상성 및 병태생리학적 상태에 중요한 다수의 생물 활성을 갖고 있다. TNF-α의 주요 공급원은 단핵 세포-대식세포, T-림프구 및 비만세포이다. 항 TNF-α 항체 (ca2)가 류마티스성 관절염 (RA)을 앓고 있는 환자 의 치료에 효과적이라는 연구 결과에 의해, RA에 대한 유망한 강력한 약제로서의 새로운 TNF-α 저해제를 발견 하고자 하는 관심이 증대되었다. 류마티스성 관절염은 관절의 비가역적인 병적 변화를 특징으로 하는 자가면역 성 만성 염증성 질환이다. RA 이외에도, TNF-α 길항제는 다수의 다른 병상 및 질환, 예컨대 척추염, 골관절염, 통풍 및 다른 관절염 증상, 패혈증, 패혈성 쇼크, 독소성 쇼크 증후군, 아토피성 피부염, 접촉 피부 염, 건선, 사구체신염, 홍반성 루푸스, 경피증, 천식, 악액질, 만성 폐쇄성 폐질환, 울혈성 심부전, 인슐린 저 항성, 폐섬유증, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 바이러스 감염 및 AIDS에도 사용가능하다. 용어 "면역염증성 장애"는 자가면역질환, 증식성 피부 질환, 및 염증성 피부 질환을 포함한 각종 증상을 포함한 다. 면역염증성 장애는 염증 과정에 의한 건강한 조직의 파괴, 면역계 조절이상, 및 바람직하지 못한 세포 증 식을 초래한다. 면역염증성 장애의 예로는 심상성 여드름; 급성 호흡곤란 증후군; 애디슨병; 알레르기성 비염; 알레르기성 안구내 염증성 질환, 항호중구 세포질 항체 (ANCA) 관련 소혈관 혈관염; 강직성 척추염; 관절염, 천 식; 아테롬성 동맥경화증; 아토피성 피부염; 자가면역성 간염; 자가면역성 용혈성 빈혈; 자가면역성 간염; 베체 트병; 벨 마비; 수포성 유천포창; 뇌허혈; 만성 폐쇄성 폐질환; 간경변; 코간 증후군; 접촉 피부염; COPD; 크론 병; 쿠싱 증후군; 피부근염; 당뇨병; 원판상 홍반성 루푸스; 호산구성 근막염; 결절성 홍반; 박탈성 피부염; 섬 유근육통; 초점성 사구체경화증; 초점성 분절성 사구체경화증; 거대세포 동맥염; 통풍; 통풍성 관절염; 이식편 대 숙주병; 손 습진; 헤노호-쉔라인 자반증; 임신성 포진; 다모증; 특발성 각막공막염; 특발성 폐섬유증; 특발 성 혈소판 감소성 자반증; 면역성 혈소판 감소성 자반증 염증성 장질환 또는 위장 장애, 염증성 피부 질환; 편 평 태선; 루푸스 신염; 림프종성 기관기관지염; 황반부종; 다발성 경화증; 중증 근무력증; 근육염; 비특이성 섬 유화성 폐질환; 골관절염; 췌장염; 임신성 유천포창; 심상성 천포창; 치주염; 결절성 다발성 동맥염; 류마티스 성 다발성 근육통; 음낭 소양증; 소양증/염증, 건선; 건선성 관절염; 폐 히스토플라스마증; 류마티스성 관절염; 재발성 다발성 연골염; 사르코이드증에 의한 장미증; 경피증에 의한 장미증; 스위트 증후군에 의한 장미증; 전 신성 홍반성 루푸스에 의한 장미증; 두드러기에 의한 장미증; 대상포진 관련 통증에 의한 장미증; 사르코이드증; 경피증; 분절성 사구체경화증; 패혈성 쇼크 증후군; 어깨 건염 또는 점액낭염; 쇼그렌 증후군; 스틸병; 뇌졸중에 의한 뇌세포사; 스위트병 (Sweet's disease); 전신성 홍반성 루푸스; 전신성 경화증; 다카야 스 동맥염; 측두동맥염; 독성 표피 괴사융해증; 이식 거부 및 이식 거부 관련 증후군; 결핵; 제 1 형 당뇨병; 궤양성 대장염; 포도막염; 혈관염; 및 베게너 육아종증이 있다. 본 명세서에 사용되는 "비피부 (non-dermal) 염증성 장애"는 예를 들면, 류마티스성 관절염, 염증성 장질환, 천 - 13 -
식, 및 만성 폐쇄성 폐질환을 포함한다. "피부 염증성 장애" 또는 "염증성 피부 질환"은 건선, 적상 건선, 역 위 건선, 농포성 건선, 건선성 홍피증, 급성 발열성 호중구성 피부병, 습진, 건성 습진, 발한 장애성 습진, 수 포성 손,발바닥 습진, 심상성 여드름, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 피부근염, 박탈 성 피부염, 손 습진, 한포, 장미증, 사르코이드증에 의한 장미증, 경피증에 의한 장미증, 스위트 증후군에 의한 장미증, 전신성 홍반성 루푸스에 의한 장미증, 두드러기에 의한 장미증, 대상포진 관련 통증에 의한 장미증, 스 위트병, 호중구성 한선염, 무균성 농포증, 약진, 지루성 피부염, 장미색 비강진, 피부 기쿠치병, 임신 소양성 두드러기성 구진과 반점, 스티븐스-존슨 증후군 및 독성 표피 괴사융해증, 타투 (tattoo) 반응, 웰스 증후군 (호산구성 봉와직염), 반응성 관절염 (라이터 증후군), 장 관련 피부병-관절염 증후군, 류마티스성 호중구성 피 부병, 호중구성 에크린 한선염, 손등의 호중구성 피부병, 국한성 형질세포 귀두염, 귀두포피염, 베체트병, 중심 원심성 윤상 홍반, 지속성 이색성 홍반, 다형 홍반, 환상 육아종, 손 피부염, 광택 태선, 편평 태선, 경화위축 성 태선, 만성 단순 태선, 극상 태선, 화폐상 피부염, 괴저성 농피증, 사르코이드증, 각질하 농포성 피부증, 두 드러기, 및 일과성 극세포해리성 피부병 중에서 선택되는 염증성 장애를 의미한다. [0091] [0092] [0093] [0094] [0095] [0096] [0097] [0098] [0099] [0100] [0101] [0102] [0103] [0104] [0105] [0106] [0107] [0108] [0109] "증식성 피부 질환"은 표피 또는 진피에서의 세포 분열의 가속화를 특징으로 하는 양성 또는 악성 질환을 의미 한다. 증식성 피부 질환의 예로는 건선, 아토피성 피부염, 비특이성 피부염, 1차 자극성 접촉 피부염, 알레르 기성 접촉 피부염, 피부의 기저세포암종 및 편평상피세포암종, 층판상 어린선, 표피박리성 과각화증, 전암성 각 화증, 여드름, 및 지루성 피부염이 있다. 당해 기술분야의 숙련가에 의해 인지되는 바와 같이, 특정한 질환, 장애 또는 증상은 증식성 피부 질환 및 염증성 피부 질환으로 규정될 수 있다. 이러한 질환의 예로는 건선이 있다. 특정한 질병과 관련된 염증의 증상과 징후로는: ㆍ 류마티스성 관절염:- 통증, 종창, 환부 관절 (involved joint)의 발열 및 압통; 전신 경직 및 조조 경직; ㆍ 인슐린 의존성 당뇨병-췌도염; 이러한 증상은 망막증, 신경장애, 신장병증; 관상동맥질환, 말초혈관질환, 및 뇌혈관질환을 포함한 염증성 요소를 갖는 각종 합병증을 유도할 수 있음; ㆍ 자가면역성 갑상선염:- 쇠약, 변비, 숨가쁨, 얼굴, 손 및 발 부음, 말초 부종, 서맥; ㆍ 다발성 경화증:- 경직, 시력 저하, 현기증, 사지 쇠약, 감각이상; ㆍ 포도망막염:- 야간 시력 저하, 주변 시야 상실; ㆍ 홍반성 루푸스:- 관절통, 발진, 감광성, 열, 근육통, 손발 부음, 요검사 이상 (혈뇨, 원주 뇨, 단백뇨), 사 구체신염, 인지기능장애, 혈관내 혈전, 심막염; ㆍ 경피증:- 레이노병; 손, 팔, 다리 및 얼굴의 종창; 피부 비후; 손가락 및 무릎의 통증, 부종 및 경직, 위장 장애, 구속성 폐질환; 심막염; 신부전; ㆍ 염증성 요소를 갖는 다른 관절염 증상, 예컨대 류마토이드척추염, 골관절염, 패혈성 관절염 및 다발성 관절 염:- 열, 통증, 종창, 압통; ㆍ 다른 염증성 뇌장애, 예컨대 수막염, 알츠하이머병, AIDS 치매 뇌염:- 광선공포증, 인지기능장애, 기억 상실; ㆍ 다른 염증성 안구 염증, 예컨대 망막염:- 시력 저하; ㆍ 염증성 피부 장애, 예컨대 습진, 다른 피부염 (예를 들면, 아토피, 접촉), 건선, 자외선 (태양 광선 및 유사 자외선 광원)에 의한 화상:- 홍반, 통증, 스케일링, 종창, 압통; ㆍ 염증성 장질환, 예컨대 크론병, 궤양성 대장염:- 통증, 설사, 변비, 직장 출혈, 열, 관절염; ㆍ 천식:- 숨가쁨, 쌕쌕거림; ㆍ 다른 알레르기 장애, 예컨대 알레르기성 비염:- 재채기, 가려움, 콧물 ㆍ 급성 외상과 관련된 증상, 예컨대 뇌손상 후의 뇌졸중 - 감각 상실, 운동 상실, 인지 장애; ㆍ 심근 허혈로 인한 심장 조직 손상:- 통증 숨가쁨; ㆍ 예컨대, 성인 호흡곤란 증후군에서 발생하는 폐 손상:- 숨가쁨, 과호흡, 산화 감소, 폐 침윤; - 14 -
[0110] [0111] [0112] [0113] [0114] [0115] [0116] [0117] [0118] [0119] [0120] [0121] [0122] [0123] [0124] [0125] [0126] [0127] [0128] ㆍ 염증 동반 감염증, 예컨대 패혈증, 패혈성 쇼크, 독소성 쇼크 증후군:- 열, 호흡부전, 빈맥, 저혈압, 백혈구 증가증; ㆍ 특정 기관 또는 조직과 관련된 다른 염증성 증상, 예컨대: (i) 신염 (예를 들면, 사구체신염):-소변감소증, 요검사 이상; (ii) 염증을 일으킨 충수:- 열, 통증, 압통, 백혈구증가증; (iii) 통풍:- 환부 관절의 통증, 압통, 종창 및 홍반, 혈청 및/또는 요중 요산 상승; (iv) 염증성 담낭:- 복통 및 압통, 열, 구역질, 백혈구증가증; (v) 울혈성 심부전:- 숨가쁨, 수포음, 말초 부종; (vi) 2형 당뇨병:- 심장 혈관 질환, 안질환, 신장병, 및 말초혈관질환을 포함하는 말단 기관 합병증; (vii) 폐 (pulmonary) 섬유증:- 과호흡, 숨가쁨, 산화 감소; (viii) 혈관 질환, 예컨대 아테롬성 동맥경화증 및 재협착:- 통증, 감각 상실, 맥박 감소, 기능 상실; 및 (ix) 이식거부에 이르는 동종면역:- 통증, 압통, 열을 들 수 있다. 인간 펩티드는 후술하는 검정법 중 하나에서 저해율이 > 50%인 경우, 염증성 질환에서 "활성"을 나타낸다. 저 해율 (퍼센트)을 하기식을 이용하여 계산하였다: % 저해율 = (1 - 샘플 중의 사이토카인의 농도/양성 대조군 중 의 사이토카인의 농도) 100. 양성 대조군은 물질로 처리되지 않은 자극 샘플을 말한다. 본 발명의 펩티드를 염증성 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료에 있어서의 활성 치료제로서의 이의 효과에 대하 여 실시예 1 내지 7, 9 내지 17에 기재된 검정법을 이용하여 테스트하였다. 신경 변성 질환 본 발명은 또한 일반적으로 신경학 및 정신 의학 분야, 및 포유동물 중추신경계의 세포를 손상 또는 상해로부터 보호하는 방법에 관한 것이다. 중추신경계 (CNS) 또는 말초신경계 (PNS)에 대한 각종 상해 또는 외상은 중증도의 장기 신경학적 및/또는 정신 과적 증상 및 장애를 초래할 수 있다. 이것이 일으킬 수 있는 한 형태는 중추신경계 (CNS)의 뉴런 또는 다른 세포의 진행성 사멸, 즉, 신경변성 또는 신경퇴행이다. 예를 들면, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 뇌혈관 장애 (CVAs)/뇌졸중, 외상성 뇌손상, 척수 손상, 시신경 변성, 예를 들면, 허혈성 시신경장애 또는 망막 변성 및 다른 중추신경계 장애의 결과로서의 신경퇴행은 이의 고 발생률 및 장기 후유증의 빈도로 인하여 거대한 의료 및 공중 위생 문제가 된다. 동물 실험 및 임상 시험으 로부터, 아미노산계 전달물질 (특히, 글루타메이트), 산화성 스트레스 및 염증 반응이 이들 증상에 있어서의 세 포사의 큰 원인이 됨을 알 수 있다. 손상 또는 허혈성 상해 시에, 손상된 뉴런은 주위 뉴런에 대하여 흥분독성 을 나타내는 대량의 신경전달물질 글루타메이트를 방출한다. 글루타메이트는 포유동물 신경계의 흥분성 시냅스 전달물질인 음전하를 띤 아미노산이다. 글루타메이트의 농도가 신경말단에서 밀리몰 범위에 이를 수 있더라도, 이의 세포외 농도는 신경독성을 예방하도록 저 레벨로 유지된다. 고 농도로 존재하는 경우에, 글루타메이트가 뉴런에 대하여 독성을 나타낼 수 있다는데 주목해야 한다. 용어 "흥분독성"은 글루타메이트 (및 다른 이러한 흥분성 아미노산)가 고 용량으로 사용되는 경우에 뉴런에 대하여 가질 수 있는 세포독성을 나타내는데 사용되어 왔다. 망막을 포함한 중추신경계 (CNS) 또는 말초신경계 (PNS)에 대한 어떠한 손상 또는 상해를 입은 환자는 신경 보 호 방법으로 혜택을 받을 수 있다. 이러한 신경계 손상은 예를 들면, 급성 손상, 저산소 허혈, 또는 신경 세포 사 또는 절충 상태 (compromise)을 초래하는 이의 조합 증상을 포함하나, 이들에 한정되지 않는 급성 신경변성 질환에서와 같이, 신경계에 대한 급격한 충격 또는 급성 손상의 형태를 취할 수 있다. 급성 손상으로는 외상성 뇌손상 (TBI), 예컨대 폐쇄성, 둔기 또는 관통성 뇌외상, 국소성 뇌외상, 미만성 뇌손상, 척수 손상, 두개내 또 는 척추내 병변 (척수의 타박상, 관통, 전단, 압박 또는 열상 병변 또는 편타성 진탕 영아 증후군 (whiplash shaken infant syndrome)을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않음)을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 또한, 산소 또는 혈액 공급 결핍은 일반적으로 뇌혈관 부전, 뇌허혈 또는 뇌경색 (색전성 폐색 및 혈전증에 기 인하는 뇌허혈 또는 뇌경색 포함), 망막 허혈 (당뇨병 또는 다른 것에 의해), 녹내장, 망막 변성, 다발성 경화 - 15 -
증, 중독성 및 허혈성 시신경장애, 재관류 후의 급성 허혈, 주산기 저산소성 허혈성 손상, 임의의 형태의 심장 마비 또는 뇌내 출혈 (경막외, 경막하, 지주막하 또는 뇌내 출혈을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않음)을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는 저산소증 및/또는 허혈에서와 같이 급성 손상을 일으킬 수 있다. [0129] [0130] [0131] [0132] [0133] [0134] 신경계의 조직에 대한 외상 또는 손상은 또한 보다 심한 만성 및 진행성 신경변성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 피크병, 미만성 루이소체병, 진행성 핵상마비 (스틸-리처드슨 증후군), 다발계통 변성 (샤이-드래거 증후군), 신경변성과 관련된 만성 간질 증상, 운동 뉴런 질환 (근위축성 측삭경화증), 다발성 경화증, 퇴행성 운동실조, 피질 기저핵 변성, ALS-파킨슨-치매 복합증 (ALS-Parkinson's-dementia complex of Guam), 아급성 경화성 전뇌 염, 헌팅턴 병, 파킨슨 병, 시누클레인성 병태 (synucleinopathies; 다계통 위축증 포함), 원발성 진행성 실어 증, 선조체 흑질 변성증, 마카도-조셉병 또는 척수소뇌성 실조증 3형 및 올리브교 소뇌변성, 구마비 및 가성구 마비, 척수성 및 구척수성 근위축증 (케네디 병), 원발성 측삭경화증, 가족성 연축성 대마비, 베르드니그-호프 만 병, 쿠겔베르그-벨란더 병, 테이삭스 병 (Tay-Sach's disease), 샌드호프 병, 가족성 연축성 질환, 볼파르트 -쿠겔베르그-벨란더 병, 연축성 대부전마비, 진행성 다초점 백색질뇌증, 가족성 자율신경장애 (라일리-데이 증 후군) 또는 프리온병 (크로이츠펠트-야콥병, 게르스트만-슈트로이슬러-샤잉커 병, 쿠루병 또는 치명적 가족성 불면증을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않음)을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는 장기간에 걸친 진행성 신경 세포사 또는 절충 상태와 관련된 질환 형태를 취할 수 있다. 또한, 신경계에 대한 외상 및 진행성 손상은 양극성 장애 또는 분열정동성 장애 또는 정신분열병의 진행성 악화 형태, 충동조절장애, 강박 장애 (OCD), 측두엽 간질에 있어서의 행동 변화 및 인격 장애를 들 수 있으나, 이들 에 한정되지 않는 각종 정신 장애에서 일어날 수 있다. 바람직한 일실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 각종 정신 장애에서 신경계에 대한 외상 및 진행성 손상을 포함한 장애에 있어서의 신경보호작용을 제공하는데 사용된다. 이러한 장애는 분열정동성 장애, 정신분열병, 충동조절장애, 강박 장애 (OCD) 및 인격 장애로 구성되는 그룹 중에서 선택된다. 또한, 외상 및 손상은 연령 관련 치매, 혈관성 치매, 미만성 백질 질환 (빈스방거병), 내분비성 또는 대사성 원 인의 치매, 두부 외상 및 미만성 뇌손상의 치매, 권투선수 치매 또는 전두엽 치매 (피크병을 들 수 있으나, 이 것에 한정되지 않음)와 관련된 신경변성 장애를 들 수 있으나, 이것에 한정되지 않는 명백한 광범위한 기억 상 실과 관련된 질환 형태를 취할 수 있다. 뉴런 손상과 관련된 다른 장애로는 망막을 포함한 신경계의 화학적, 독성, 감염성 및 방사선 손상, 태아 발육기 의 손상, 출산시의 미숙, 무산소성 허혈, 간장약, 혈당, 요독, 전해질 및 내분비성 원인의 손상, 정신의학적 원 인 (정신병리, 우울증 또는 불안을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않음)의 손상, 말초 질환 및 신경총병증 (신 경총마비 포함)에 의한 손상, 또는 신경병증 (다초점성, 감각성, 운동, 운동 감각성, 자율, 감각 자율 또는 탈 수초성 신경병증 (길랑-바레 증후군 또는 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증을 들 수 있으나, 이들에 한정 되지 않음) 중에서 선택되는 신경병증 포함), 또는 감염증, 염증, 면역 장애, 약물 남용, 약물 치료, 독소, 외 상 (압박, 압궤, 열상 또는 분절 외상을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않음), 대사 장애 (내분비성 또는 종양 수반성 장애를 포함하나, 이들에 한정되지 않음), 샤르코-마리-투스병 (1a형, 1b형, 2형, 4a형 또는 1-X 연관형 (linked)을 포함하나, 이들에 한정되지 않음), 프리드라이히 운동실조, 이염성 백질이영양증, 레프섬 병, 부신 척수 신경병증, 모세혈관 확장성 운동실조, 데제린-소타스병 (A형 또는 B형을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않음), 람베르트-이튼 증후군 또는 뇌신경 장애에 기인하는 신경병증)에 의한 손상과 관련된 장애를 들 수 있으 나, 이것에 한정되지 않는다. 또 다른 징후로는 인지장애가 있다. 용어 "인지장애"는 불안장애, 섬망, 치매, 기억상실 장애, 해리장애, 섭식 장애, 기분장애, 정신분열병, 정신병적 장애, 성 및 정신성적 주체성 장애, 수면장애, 신체형 장애, 급성 스트 레스 장애, 강박 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 특정 공포증, 사회 공포증, 물질 금단 섬망, 알츠하 이머병, 크로이츠펠트-야콥병, 두부 외상, 헌팅턴 병, HIV 질환, 파킨슨 병, 피크병, 학습장애, 운동 능력 장애, 발달성 협응장애, 의사소통장애, 음성학적 장애, 전반적 발달장애, 아스퍼거 장애, 자폐 장애, 소아기 붕 괴성 장애, 레트 장애, 전반적 발달장애, 주의력 결핍 과잉행동장애 (ADHD), 품행 장애, 반항성 도전 장애, 이 식증, 반추 장애, 틱장애, 만성 운동성 또는 음성 틱장애, 뚜렛 장애, 배설 장애, 유분증, 유뇨증, 선택적 함구 증, 분리불안장애, 해리성 기억상실증, 이인성 장애, 해리성 둔주, 해리성 정체성 장애, 신경성 식욕부진증, 신 경성 대식증, 양극성 장애, 정신분열형 장애, 분열정동성 장애, 망상성 장애, 정신병적 장애, 공유 정신병적 장 애, 망상, 환각, 물질 유도성 정신병적 장애, 절정감 장애, 성교 통증 장애, 성교 통증, 질경련, 성기능 장애, 성도착증, 수면이상, 호흡관련 수면장애, 일주기 율동 수면장애, 과다수면증, 불면증, 기면증, 수면이상, 사건 - 16 -
수면, 악몽 장애, 야경증, 몽유병, 사건수면, 신체추형장애, 전환 장애, 침울증, 통증 장애, 신체화 장애, 알콜 관련 장애, 암페타민 관련 장애, 카페인 관련 장애, 대마초 관련 장애, 코카인 관련 장애, 환각제 관련 장애, 흡입제 관련 장애, 니코틴 관련 장애, 아편양제제 관련 장애, 펜사이클리딘 관련 장애, 남용, 지속적 기억상실 장애, 중독, 금단을 말한다. [0135] [0136] [0137] [0138] [0139] [0140] [0141] [0142] 용어 "양극성 및 임상적 장애"는 적응 장애, 불안장애, 섬망, 치매, 기억상실 장애 및 다른 인지장애, 유아기, 예를 들면 아동기 또는 청소년기에 흔히 처음으로 진단되는 장애, 해리장애 (예를 들면, 해리성 기억상실증, 이 인성 장애, 해리성 둔주 및 해리성 정체성 장애), 섭식장애, 인위성 장애, 충동조절장애, 전신 병상으로 인한 정신장애, 기분장애, 임상적 관심의 초점이 될 수 있는 기타 증상, 인격 장애, 정신분열병 및 다른 정신병적 장 애, 성 및 정신성적 주체성 장애, 수면장애, 신체형 장애, 물질 관련 장애, 전신 불안장애 (예를 들면, 급성 스 트레스 장애, 외상후 스트레스 장애), 공황 장애, 공포증, 광장공포증, 강박 장애, 스트레스, 급성 스트레스 장 애, 불안신경증, 신경질, 공포증, 외상후 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 남용, 강박 장애 (OCD), 조울정신병, 특정 공포증, 사회 공포증, 불안 특성을 갖는 적응 장애를 말한다. 유아기, 아동기 또는 청소년기에 흔히 처음으로 진단되는 장애의 예로는 정신지체, 학습장애, 산술장애, 읽기장 애, 쓰기 표현 장애, 운동 능력 장애, 발달성 협응장애, 의사소통장애, 표현성 언어장애, 음성학적 장애, 수용 성/표현성 혼합언어장애, 말더듬기, 전반적 발달장애, 아스퍼거 장애, 자폐 장애, 소아기 붕괴성 장애, 레트 장 애, 전반적 발달장애, 주의력 결핍 과잉행동장애 (ADHD), 품행 장애, 반항성 도전 장애, 유아기 또는 초기 소아 기의 섭식 장애, 이식증, 반추 장애, 틱장애, 만성 운동성 또는 음성 틱장애, 뚜렛 증후군, 배설 장애, 유분증, 유뇨증, 선택적 함구증, 분리불안장애, 유아기 또는 초기 소아기의 반응성 애착장애, 상동증적 운동장애가 있다. 물질 관련 장애의 예로는 알콜 관련 장애, 암페타민 관련 장애, 카페인 관련 장애, 대마초 관련 장애, 코카인 관련 장애, 환각제 관련 장애, 흡입제 관련 장애, 니코틴 관련 장애, 아편양제제 관련 장애, 정신병적 장애, 정 신병적 장애, 펜사이클리딘 관련 장애, 남용, 지속적 기억상실 장애, 불안장애, 지속성 치매, 의존증, 중독, 중 독 섬망, 기분장애, 정신병적 장애, 금단, 금단 섬망, 성기능 장애, 수면장애가 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "신경보호작용"은 인간을 포함한 포유동물의 중추신경계 또는 말초신경계에 있어서 의 신경 세포, 축삭 또는 이들의 지지 세포의 기능 장애, 변성 또는 사멸의 중증도를 억제, 예방, 개선 또는 감 소시키는 것을 의미한다. 이는 이를 필요로 하는 환자에 있어서의 신경 변성 질환의 치료 또는 예방; 흥분독성 의 예방 또는 화합물 (예를 들면, 흥분성 아미노산, 예컨대 글루타메이트; 독소; 또는 아폽토시스의 즉시 또는 지연 유도를 포함하나, 이들에 한정되지 않는 즉시 또는 지연 세포독성 부작용을 나타내는 예방 또는 치료 화합 물)의 세포독성을 개선하는 것을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "신경보호제에 의한 치료를 필요로 하는 환자"는 환자의 현 임상 증상 또는 예후가 신경계 장애 또는 정신 장애의 발병, 확대, 악화 또는 치료에 대한 저항 증가를 예방하도록 신경보호작용을 부 여하는 것이 효과적인 장애, 또는 상기 증후군 또는 장애를 현재 앓고 있거나 발병할 수 있는 환자를 나타낼 것 이다. 본 명세서에 사용되는 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 객관적 또는 주관적 파라미터를 포함한 손상, 병변 또는 증상의 예방 또는 개선에 있어서의 성공 징후, 예컨대 경감; 완화; 증후의 감소 또는 환자가 손상, 병변 또는 증상에 대하여 더욱 내성을 갖게 되는 것; 변성 또는 감퇴 속도의 둔화; 최종 변성점을 덜 쇠약화하는 것; 또는 대상의 육체적 또는 정신적 건강을 증진시키는 것을 말한다. 증상의 치료 또는 개선은 신체 검사, 신경학적 검 사, 및/또는 정신 감정의 결과를 포함한 객관적 또는 주관적 파라미터에 기초를 둘 수 있다. 일부의 실시형태에 있어서, 본 발명은 신경보호 방법을 제공한다. 특정한 실시형태에 있어서, 이러한 방법은 신경계 세포에 대한 명백한 손상 또는 상해의 임상 징후 또는 임상 증상을 나타내지 않으나, 신경계의 손상 또 는 외상 또는 일부의 공지된 생물학적 또는 유전적 소인 또는 하나 이상의 이들 장애의 검증된 바이오마커의 발 견으로 인해, 신경 손상의 발현에 대한 고 리스크 그룹에 속할 수 있는 환자에게 본 발명의 펩티드의 치료적 유 효량을 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 일부의 실시형태에 있어서, 본 발명의 방법 및 조성물은 신경 손상을 발증할 위험성이 있지만, 임상적 증거를 발현하지 않은 대상의 신경보호작용에 관한 것이다. 이러한 환자는 단순히 신경 손상을 발증할 위험성 을 평균보다 높게 나타내는 대상 또는 이들의 가족의 인자, 병력, 신체검사 또는 체력검사를 확인함으로써 측정 된 "위험성이 보다 높은" 상태에 있을 수 있다. 따라서, 이용가능한 수단에 의해 환자가 "위험성이 보다 높은" - 17 -
상태에 있을 수 있다는 것을 확인함으로써, 환자가 본 발명의 방법으로 치료되어야 하는지의 여부를 결정할 수 있다. [0143] [0144] [0145] [0146] [0147] [0148] [0149] 따라서, 예시적인 실시형태에 있어서, 본 발명의 방법 및 펩티드에 의해 치료 효과를 얻을 수 있는 대상은 신경 손상에 대한 위험 인자를 측정하기 위해 용인된 스크리닝 방법을 이용하여 확인될 수 있다. 이러한 스크리닝 방법은 예를 들면, 폐쇄성 또는 관통성 두부 외상, 중추신경계 세균 또는 바이러스 감염증, 뇌졸중, 뇌종양, 뇌 부종, 낭미충증, 포르피린증, 대사성 뇌병증을 포함하나, 이들에 한정되지 않는 뇌혈관질환, 진정수면제 또는 알콜 금단을 포함하나, 이들에 한정되지 않는 약물 금단, 분만시의 산소 결핍 또는 임의의 종류의 분만 외상을 포함한 주산기력 이상, 뇌성 마비, 학습 장애, 과잉 행동, 소아의 열성 경련 병력, 경련중첩증 병력, 간질 가족 력 또는 발작 관련 장애, 루푸스를 포함한 뇌의 염증성 질환, 코카인 중독을 포함하나, 이에 한정되지 않는 직 접 또는 태반 통과에 의한 약물 중독, 부모 혈족, 및 향정신제를 포함한 신경계에 대하여 독성을 나타내는 약제 에 의한 치료를 포함하나, 이들에 한정되지 않는 위험 인자를 측정하는 통상적인 워크업을 포함한다. 임상 징후 또는 임상 증상을 나타내지 않는 환자에 있어서 신경보호제에 의한 치료 효과를 얻을 수 있는 환자에 대한 검사는 각종 "대리 마커" 또는 "바이오마커"를 기초로 할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "대리 마커" 및 "바이오마커"는 교호적으로 사용되며, 신경 손상의 현존 또는 차후 의 발병과 확실하게 상관 관계를 나타낼 수 있는 해부학적, 생화학적, 구조적, 전기적, 유전적 또는 화학적 지 표 또는 마커를 말한다. 경우에 따라서는, 뇌영상 기법, 예컨대 컴퓨터 단층촬영법 (CT), 자기공명영상법 (MRI) 또는 양전자 방출 단층촬영법 (PET)을 이용하여, 대상이 신경 손상의 위험성이 있는지의 여부를 측정할 수 있다. 본 발명의 방법에 대한 적절한 바이오마커는 해마 경화증, 해마 위축증 또는 해마 용적 감소 또는 명 백한 측두엽 경화증 (MTS) 또는 유사한 관련 해부학적 병변의 MRI, CT 또는 다른 영상법에 의한 검사; 환자의 혈액, 혈청 또는 조직에서의 분자종, 예컨대 단백질 또는 다른 생화학적 바이오마커, 예를 들면, 모양체 신경영 양인자 (CNTF)의 레벨 상승 또는 신경세포 분해산물의 혈청 레벨 상승의 검출; 또는 환자가 신경보호제를 사용 한 치료를 필요로 한다는 대리 마커 또는 바이오마커에 의한 기타 증거를 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 다양한 검출 기법을 이용하는 더욱 많은 이러한 바이오마커가 장차 개발될 것으로 예기된다. 본 명세서에 사용 되는 후자 용어로서, 신경 손상의 현존 또는 가능한 차후 발현에 대한 이러한 마커 또는 지표가 본 발명의 화합 물 및 방법을 이용한 치료의 필요성을 결정하기 위해 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 것으로 의도된다. 신경 손상을 보유하거나 발현할 위험성이 있을 수 있다는 검사는 또한 예를 들면, 상세한 병력, 신체 검사, 및 일련의 관련 혈액 검사를 포함하는 의학적 평가를 포함할 것이다. 또한 뇌파도 (EEG), CT, MRI 또는 PET 스캔 을 포함할 수 있다. 신경 손상 또는 상해의 발병 위험성 증가에 대한 검사는 또한 유전자 발현 프로파일링 또 는 프로테옴 기법을 포함한 유전자 검사에 의해 행해질 수 있다. 신경보호제로 안정화되거나 개선될 수 있는 정신 장애, 예를 들면, 양극성 장애, 분열정동성 장애, 정신분열병, 충동조절장애 등에 관해서는, 상기 테스트 는 또한 환자가 장기간에 걸쳐서 받을 수 있는 다른 치료와 관련하여 장기간에 걸친 환자 증상, 예컨대 기분장 애 증상 및 정신병 증상 경과의 상세한 병력, 예를 들면 라이프 챠트 및 현재 상태 검사를 포함할 수 있다. 이 들 및 다른 특수화 및 통상적인 방법에 의해, 임상의는 본 발명의 방법 및 제제를 이용한 치료를 필요로 하는 환자를 선택할 수 있다. 본 발명의 일부의 실시형태에 있어서, 본 발명의 실시에서 사용하기에 적합한 펩티드 는 단독으로 또는 적어도 하나 이상의 다른 화합물 또는 치료제, 예를 들면 다른 신경보호제 또는 항간질제, 항 경련제와 동반 투여될 것이다. 이들 실시형태에 있어서, 본 발명은 환자의 뉴런 손상을 치료 또는 예방하는 방 법을 제공한다. 상기 방법은 본 명세서에 개시된 펩티드의 하나의 유효량을, 신경보호작용을 부여하거나 발작 또는 간질 발생을 치료 또는 예방하는 능력 또는 본 발명의 화합물의 신경보호 효과를 증대시키는 능력을 갖는 하나 이상의 다른 화합물 또는 치료제의 유효량과 병용하여, 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포 함한다. 화합물, 치료제 또는 공지된 약물과 본 발명의 펩티드의 본 명세서에 사용되는 용어 "병용 투여"는 공지된 약물 과 펩티드가 치료 효과를 가지게 될 때의 약물과 하나 이상의 화합물의 투여를 의미한다. 경우에 따라서는, 이 러한 치료 효과는 상승작용을 나타낼 것이다. 이러한 동반 투여는 본 발명의 펩티드의 투여에 대하여, 약물의 수반 (즉, 동시에), 사전, 또는 후속 투여를 포함할 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가는 특정한 약물 및 본 발 명의 펩티드의 투여에 관한 적절한 타이밍, 시퀀스 및 용량을 결정하는데 어려움이 없을 것이다. 상기 하나 이상의 다른 화합물 또는 치료제는 하나 이상의 하기 특성을 갖는 화합물 중에서 선택될 수 있다: 항 산화 활성; NMDA 수용체 길항 활성, 내인성 GABA 저해 증대; NO 신타아제 저해 활성; 철 결합능, 예를 들면, 철 킬레이트제; 칼슘 결합능, 예를 들면, Ca (II) 킬레이트제; 아연 결합능, 예를 들면, Zn (II) 킬레이트제; 환자 - 18 -
의 CNS에서 나트륨 또는 칼슘 이온 채널을 효과적으로 차단하거나, 칼륨 또는 염화물 이온 채널을 개방하는 능 력. [0150] [0151] [0152] [0153] [0154] [0155] 본 발명의 펩티드를 신경 변성 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료에 있어서의 활성 치료제로서의 이의 효과에 대하여 실시예 1 내지 7, 9 내지 17에 기재된 검정법을 이용하여 테스트하였다. 심장 혈관 질환 심장질환(heart disease)은 많은 상이한 심장 상태를 나타내는데 사용되는 일반적인 용어이다. 예를 들어, 가 장 일반적인 심장질환인 관상동맥질환(coronary artery disease)은 심장에 산소가 풍부한 혈액을 공급하는 동맥 의 수축 또는 협착이 특징적이며, 심근 일부가 죽는 심근경색증(myocardial infarction)을 유발할 수 있다. 심 부전(heart failure)은 신체에 적절한 양의 혈액을 펌프하는 심장의 무능력에서 기인하는 상태이다. 심부전은 돌연히 또는 갑자기 심장 활동이 멈추는 것이 아니라, 오히려 전형적으로 수년에 걸쳐 천천히 진행하여 심장이 효과적으로 혈액을 펌프하는 능력을 점차 잃는 것이다. 심부전의 위험 요소에는 관상동맥질환(coronary heart disease), 고혈압(hypertension), 판막성 심질환(valvular heart disease), 심근병증(cardiomyopathy), 심근의 질환(disease of the heart muscle), 비만(obesity), 당뇨병(diabetes) 및/또는 심부전의 가족력이 포함된다. 심혈관 질환 및 장애의 예에는 다음이 있다: 동맥류(aneurysm), 안정협심증(stable angina), 불안정협심증 (unstable angina), 협심증(angina pectoris), 혈관신경부종(angioneurotic edema), 대동맥판막협착증(aortic valve stenosis), 대동맥류(aortic aneurysm), 부정맥(arrhythmia), 부정맥 유발성 우심실 이형증 (arrhythmogenic right ventricular dysplasia), 동맥경화증(arteriosclerosis), 뇌동정맥기형(arteriovenous malformations), 심방세동(atrial fibrillation), 베체트 증후군 (Behcet syndrome), 서맥(bradycardia), 심장 압전(cardiac tamponade), 심비대(cardiomegaly), 울혈성 심근증(congestive cardiomyopathy), 비후형 심근증 (hypertrophic cardiomyopathy), 제한성 심근증(restrictive cardiomyopathy), 경동맥 협착(carotid stenosis), 뇌출혈(cerebral hemorrhage), 처크-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome), 당뇨병 (diabetes), 에브스타인 이상(Ebstein's Anomaly), 아이젠멘거 복합(Eisenmenger complex), 콜레스테롤 색전증 (cholesterol embolism), 세균성 심내막염(bacterial endocarditis), 섬유근 형성이상증(fibromuscular dysplasia), 선천성 심장 결함(congenital heart defects), 심장 질환(heart diseases), 울혈성 심부전 (congestive heart failure), 심장 판막 질환(heart valve diseases), 심장 발작(heart attack), 경막외 혈종 (epidural hematoma), 혈종(hematoma), 경막하(subdural), 힙펠-린도우병(Hippel-Lindau disease), 충혈 (hyperemia), 고혈압(hypertension), 폐고혈압(pulmonary hypertension), 심장 비대(cardiac hypertrophy), 좌 심실비대(left ventricular hypertrophy), 우심실비대(right ventricular hypertrophy), 좌심형성부전증후군 (hypoplastic left heart syndrome), 저혈압(hypotension), 간헐성 파행(intermittent claudication), 허혈성 심질환(ischemic heart disease), 클리펠-트레노우네이-베버 증후군(Klippel-Trenaunay-Weber syndrome), 외측 연수증후군(lateral medullary syndrome), QT 간격연장증후군(long QT syndrome), 승모판탈출증(mitral valve prolapse), 모야모야병(moyamoya disease), 피부점막림프절증후군(mucocutaneous lymph node syndrome), 심근 경색증(myocardial infarction), 심근 허혈(myocardial ischemia), 심근염(myocarditis), 심막염 (pericarditis), 말초혈관질환(peripheral vascular disease), 정맥염(phlebitis), 결절성 다발동맥염 (polyarteritis nodosa), 폐동맥판폐쇄증(pulmonary atresia), 레이노병(Raynaud disease), 스네돈 증후군 (Sneddon syndrome), 상대정맥증후군(superior vena cava syndrome), 증후군 엑스(syndrome X), 빈맥 (tachycardia), 다카야스 동맥염(Takayasu's arteritis), 유전성 출혈 혈관확장(hereditary hemorrhagic telangiectasia), 모세혈관확장증(telangiectasis), 측두동맥염(temporal arteritis), 팔로사징(tetralogy of Fallot), 폐쇄혈전혈관염(thromboangiitis obliterans), 혈전증(thrombosis), 혈전색전증(thromboembolism), 삼첨판폐쇄증(tricuspid atresia), 정맥류(varicose veins), 혈관 질환(vascular disease), 혈관염 (vasculitis), 혈관경축(vasospasm), 심실세동(ventricular fibrillation), 윌리암스증후군(Williams syndrome), 말초혈관질환(peripheral vascular disease), 정맥류(varicose veins) 및 다리궤양(leg ulcers), 심부 정맥 혈전증(deep vein thrombosis), 월프-파킨슨-화이트 증후군(Wolff-Parkinson-White syndrome). 혈관 질환은 종종 혈관계의 감소된 관류나 혈관의 물리적 또는 생화학적 손상의 결과이다. 말초혈관질환(peripheral vascular disease, PVD)은 종종 사지 혈관의 협착이 나타나는 혈관 질환으로 정의된다. 이러한 장애에는 두 가지 주요 형태로서, 혈관의 결함이 관련된 것이 아니라 저온, 스트레스 또는 흡연과 같은 자극소(stimuli)로부터 발생하는 기능적 질환, 및 죽상경화병변(atherosclerotic lesion), 국소적 염증 또는 외상성 손상과 같은 맥관계의 구조적 결함으로부터 발생하는 기질적 질환이 있다. 이것은 혈관의 폐 - 19 -
색, 이상 혈류 및 궁극적으로 조직 허혈을 유도할 수 있다. [0156] [0157] [0158] [0159] [0160] [0161] [0162] [0163] [0164] [0165] PVD의 임상적으로 더욱 중요한 형태의 하나는 말초동맥질환(peripheral artery disease, PAD)이다. PAD는 종 종 혈관성형술(angioplasty) 및 스텐트(stent)의 이식 또는 동맥우회로수술에 의해서 치료된다. 임상적 증상은 폐색혈관의 위치에 따라 다르다. 예를 들어, 혈액을 장(intestine)으로 공급하는 동맥의 협착은 소화 및 흡수 과정에서 발생하는 산소 수요의 증가에 대한 폐색 혈관의 무능력에서 기인하는 하복부에서의 심각한 식후통증을 유발할 수 있다. 심각한 형태에서 허혈은 장괴사를 유발할 수 있다 유사하게, 다리, 일반적으로 종아리에서 PAD는 활동과 함께 변하는 간헐적 통증을 유발할 수 있다. 이러한 장애는 간헐성 파행(intermittent claudication, IC)으로 알려져 있고, 휴식, 허혈성 궤양 및 심지어 절단 중에도 지속통으로 진행할 수 있다. 말초혈관질환(peripheral vascular disease)은 또한 신허혈(renal ischemia) 및 신부전(kidney dysfunction)을 유도할 수 있는 신동맥의 죽상경화성 협착증(atherosclerotic stenosis)에서 명백하게 나타난다. 혈관 질환 및 그의 합병증이 매우 일반적인 질환의 하나는 당뇨병(diabetes mellitus)이다. 당뇨병은 다양한 생리학적 및 해부학적 불규칙을 유발하는데, 가장 두드러지는 것은 포도당의 정상적 사용에 대한 신체의 무능력 으로 인한 고혈당증이다. 만성 당뇨병은 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis), 대형 및 중형 혈관이 관련된 이상(대혈관합병증, macroangiopathy) 및 세동맥 및 모세혈관과 같은 소혈관이 관련된 이상(미세혈관합병증, microangiopathy)을 포함하는 혈관계의 합병증을 유도할 수 있다 당뇨병 환자는 손상된 신경기능(신경병증, neuropathy) 및/또는 허혈을 포함하는 질환의 만성적 장기 합병증의 결과로서 하나 이상의 족부 궤양 발생 위험이 높다. 국소 조직 허혈은 당뇨병성 족부 궤양의 핵심적인 기여 요 소이다. 대혈관질환 이외에, 당뇨병 환자는 적어도 두 가지 추가적인 방식으로 그들의 피부 관류에 더욱 위협을 받는다. 첫째, 아테롬성 동맥경화증 과정에 의해 해로운 영향을 받는 비-도관동맥(non-conduit artery)의 연루 및 둘째, 아마도 더욱 중요하게, 미세순환 조절 메카니즘의 결함(소혈관질환, small vessel disease)이다. 일반적으로, 신체 부분이 어떤 형태의 외상을 겪을 때, 그 신체 부분은 신체 치유 메카니즘의 일부로써 혈류의 증가를 경험 할 것이다. 많은 당뇨병의 경우에서와 같이, 소혈관질환 및 허혈이 모두 존재할 때, 이러한 자연적인 혈류 증 가반응은 상당히 감소된다. 이러한 사실은 혈류의 레벨이 낮은 동안 미세순환계에서 혈전(blood clot)을 형성 (혈전증, thrombosis)하는 당뇨병의 경향과 함께, 궤양 발병기전에서 중요한 요소인 것으로 여겨진다. 신경병증(neuropathy)은 신경계의 기능부전을 유도하는 질환 과정을 나타내는 일반적인 용어이고, 당뇨병의 주 요 합병증의 하나이며, 그것의 대증요법 또는 신경 기능의 점차적인 저하 예방을 위한 잘 확립된 치료법이 없다. 당뇨병에 의한 모세혈관의 비후 및 누출은 우선 눈(망막병증, retinopathy) 및 신장(신장병증, nephropathy)에 영향을 미친다. 당뇨병에 의한 모세혈관의 비후 및 누출은 또한 피부 장애 및 신경계의 장애(신경병증, neuropathy)와 관련된다. 당뇨병과 관련된 안질환에는 비증식성 당뇨병성 망막병증(nonproliferative diabetic retinopathy), 증식성 당 뇨병성 망막병증(proliferative diabetic retinopathy), 당뇨황반병증(diabetic maculopathy), 녹내장 (glaucoma), 백내장(cataract) 등이 있다. 다른 질환들은 당뇨병과 관련이 있는 것으로 알려지지 않았다 하더라도 그것이 말초혈관계에 미치는 생리적 영 향은 유사하다. 그러한 질환에는 레이노증후군(Raynaud syndrome), 크레스트증후군(CREST syndrome), 자가면역 질환, 예컨대 홍반(erythematosis), 류마티스질환(rheumatoid disease) 등이 포함된다. 본 명세서에서 사용된 용어 "말초혈관질환"은 말초 및 자율 신경병증을 포함하는 모든 말초혈관질환을 포함한다. "말초혈관질환"의 예는 하기를 포함하는 만성 동맥폐쇄와 같은 말초동맥질환을 포함한다; 동맥경화 증(arteriosclerosis), 폐쇄동맥경화증(arteriosclerosis obliterans) 및 폐쇄혈전혈관염(thromboangiitis obliterans) (버거병, Buerger's disease), 대혈관합병증(macroangiopathy), 미세혈관합병증 (microangiopathy), 당뇨병(diabetes meiiitus), 혈전정맥염(thrombophlebitis), 정맥혈전병(phlebemphraxis), 레이노병(Raynaud's disease), 레이노증후군(Raynaud's syndrome), 크레스트증후군(CREST syndrome), 진동에 의한 보건위험(health hazard due to vibration), 수덱증후군(Sudeck's syndrome), 간헐성 파행(intermittent claudication), 사지의 냉감각(cold sense in extremities),사지의 비정상적 감각(abnormal sensation in extremities), 저온에 대한 민감성(sensitivity to the cold), 메니에르병(Meniere's disease), 메니에르 증후 군(Meniere's syndrome), 마비(numbness), 감각의 결여(lack of sensation), 무감각(anesthesia), 휴식통 - 20 -
(resting pain), 작열통(causalgia) (작열통, burning pain), 말초순환기능의 장애(disturbance of peripheral circulation function), 신경기능의 장애(disturbance of nerve function), 운동기능의 장애(disturbance of motor function), 운동마비(motor paralysis), 당뇨병성 말초순환장애(diabetic peripheral circulation disorder), 요추 척주관 협착증(lumbar spinal canal stenosis), 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy), 충 격(shock), 홍반(erythematosis), 류마티스 질환(rheumatoid disease) 및 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)와 같은 자가면역질환(autoimmune disease), 자율 신경병증(autonomic neuropathy), 당뇨병성 자율 신경병증(diabetic autonomic neuropathy), 자율 불균형(autonomic imbalance), 기립성 저혈압(orthostatic hypotension), 발기부전(erectile dysfunction), 여성의 성기능 장애(female sexual dysfunction), 역행사정 (retrograde ejaculation), 방광병증(cystopathy), 신경원성 방광(neurogenic bladder), 질윤활의 결함 (defective vaginal lubrication), 운동불내성(exercise intolerance), 심장제신경(cardiac denervation), 열 불내성(heat intolerance), 미각성 다한증(gustatory sweating), 당뇨병 합병증(diabetic complication), 고혈 당증(hyperglycemia), 저혈당불감증(hypoglycemia unawareness), 저혈당 무반응(hypoglycemia unresponsiveness); 녹내장(glaucoma), 신생혈관 녹내장(neovascular glaucoma), 백내장(cataract), 망막병증 (retinopathy), 당뇨병성 망막병증(diabetic retinopathy), 당뇨병성 황반병증(diabetic maculopathy), 망막동 맥의 폐쇄(occlusion of retinal artery),망막중심동맥의 폐색(obstruction of central artery of retina), 망 막정맥의 폐쇄(occlusion of retinal vein), 황반부종(macular edema), 노년기 황반변성(aged macular degeneration), 노년기 원반황반변성(aged disciform macular degeneration), 낭포황반부종(cystoid macular edema), 눈꺼풀부종(palpebral edema), 망막부종(retinal edema), 맥락망막병증(chorioretinopathy), 신생혈관 황반병증(neovascular maculopathy), 포도막염(uveitis), 홍채염(iritis), 망막혈관염(retinal vasculitis), 안내염(endophthalmitis), 전체안구염(panophthalmitis), 전이성안염(metastatic ophthalmia), 맥락막염 (choroiditis), 망막색소상피염(retinal pigment epithelitis), 결막염(conjunctivitis), 섬모체염(cyclitis), 공막염(scleritis), 상공막염(episcleritis), 시신경염(optic neuritis), 구후시신경염(retrobulbar optic neuritis), 각막염(keratitis), 눈꺼풀염(blepharitis), 삼출성망막박리(exudative retinal detachment), 각막 궤양(corneal ulcer), 결막궤양(conjunctival ulcer), 만성각막염(chronic nummular keratitis), 타이거슨 각 막염(Thygeson keratitis), 진행성 무렌 궤양(progressive Mooren's ulcer), 피부의 손상(damage of skin), 족 부궤양(foot ulcer)을 포함하는 피부궤양(skin ulcer), 당뇨병성 궤양(diabetic ulcer), 화상궤양(burn ulcer), 하퇴궤양(lower leg ulcer), 수술후궤양(postoperative ulcer), 외상성궤양(traumatic ulcer), 대상포 진후궤양(ulcer after herpes zoster), 방사선궤양(radiation ulcer), 약제성 궤양(drug induced ulcer), 동상 (frostbite)(한랭손상, cold injury), 동창(chilblain), 괴저(gangrene) 및 급성괴저(sudden gangrene), 협심 증(angina pectoris)/변종혈관염(variant angiitis), 관상동맥경화증(coronary arteriosclerosis)(만성허혈성 심질환(chronic ischemic heart disease), 무증상허혈성심질환(asymptomatic ischemic heart disease), 동맥경 화성 심혈관질환(arteriosclerotic cardiovascular disease)), 심근경색증(myocardial infarction), 심부전 (heart failure), 울혈성 심부전(congestive heart failure) 및 무통성 허혈성 심질환(painless ischemic heart disease), 폐부종(pulmonary edema), 고혈압(hypertension), 폐고혈압(pulmonary hypertension); 문맥고 혈압(portal hypertension), 당뇨병성 신장병증(diabetic nephropathy), 욕창(decubitus), 신부전(renal failure). [0166] [0167] [0168] [0169] 본 발명의 펩티드를 심장 혈관 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료에 있어서의 활성 치료제로서의 이의 효과에 대하여 실시예 1 내지 7, 9 내지 17에 기재된 검정법을 이용하여 테스트하였다. 희귀 질병(Rare or Orphan diseases) 본 발명의 다른 측면은 하나 이상의 하기 희귀질병을 겪는 환자에서 자가면역질환(autoimmune disease), 섬유성 질환(fibrotic disease), 염증성 질환(inflammatory disease), 신경 변성 질환(neurodegenerative disease), 감염성 질환(infectious disease) 또는 심장 혈관 질환(heart and vascular disease)의 예방 및/또는 치료용 치료제로서 펩티드의 사용을 제시한다: ABCD 증후군(ABCD syndrome), AAE, ABSD, ACPS III, ACRP 증후군(ACRP syndrome), ACS, ACTH 결핍(ACTH deficiency), 단독성 ACTH 저항 (isolated ACTH resistance), ADANE, ADCA, ADCME, ADEM, ADLTE, ADULT 증후 군(ADULT syndrome), AEC 증후군(AEC syndrome), AGM2, AHDS, 에이즈 소모 증후군(AIDS wasting syndrome), ALS, ALSG, AMME 증후군(AMME syndrome), ANOTHER 증후군(ANOTHER syndrome), AOA1, AOS, APC, 자가면역 다발 성내분비장애(Autoimmune polyendocrinopathy) - 칸디다증(candidiasis) - 외배엽 퇴행위축 증후군(ectodermal dystrophy syndrome), 아푸도마(APUDoma), AR-CMT, ARC 증후군(ARC syndrome), ARCA, AREDYLD 증후군(AREDYLD - 21 -