2007년도 보고서 유행성이하선염 예방접종의 효과 평가 연구 Vaccine Effectiveness of Mumps in Korea 주관연구기관 을지대학교 의과대학 질병관리본부
제 출 문 질 병 관 리 본 부 장 귀 하 이 보고서를 유행성이하선염 예방접종의 효과 평가 연구 과제의 최종결과보고서로 제출합니다. 2007. 1. 29. 주관연구기관명 : 주관연구책임자 : 을지대학교 의과대학 기 모 란 연 구 원 : 김 창 휘 연 구 원 : 최 보 율 연 구 원 : 강 춘 연 구 원 : 박 기 호 연 구 원 : 기 해 란 연 구 원 : 김 경 남 - 2 -
요 약 문 유행성이하선염 예방접종 효과 평가 연구 기모란 1), 김창휘 2), 최보율 3), 강춘 4), 박기호 4), 기해란 1), 김경남 1) 1) 을지의대, 2) 순천향의대, 3) 한양의대, 4) 질병관리본부 ㅇ 연구목적/배경/필요성: 유행성이하선염의 백신 접종률이 높은 것 으로 알려져 있는데도 불구하고 질병의 산발적 발생과 집단발병이 일어나는 상황에서 유행성이하선염 백신의 효과를 파악하여 유행성 이하선염 관리 전략 수립에 도움이 되고자 연구를 시행하였다. ㅇ 연구방법 : 유행성이하선염 백신 효과 평가를 위하여 1 혈청 IgG 검사로 항체 양성률 조사와 2 유행 역학조사를 통한 백신 효과 평가를 시행하였다. 혈청 검사는 서울의과학연구소(주)에서 Dade Behring 의 Enzygnost시약을 이용하여 시행하였다. 조사대상자의 백 신 접종력은 보건소에서 질병관리본부의 예방접종행정관리 시스템을 이용하여 확인하였고, 민간병의원에서 접종을 한 경우에는 병의원에 직접 전화조사를 하여 접종한 백신의 종류와 접종일자를 확인하였다. 유행조사는 울산시 북구의 한 유치원의 유행을 조사하였으며 설문조 사와 자료입력, 백신 접종력 확인 등은 울산시 북구 보건소에서 수행 하였다. ㅇ 연구결과 (1) 볼거리 항체 양성률 볼거리 백신 접종 후 항체 양성률은 395명을 대상으로 시행하였다. 그 결과 1회 접종자의 양성률은 47%(Equivocal 26%, 음성 27%), 2 회 접종자의 양성률은 76%(Equivocal 12%, 음성 12%)로 낮게 나타 났다. - 3 -
1회 접종자만을 대상으로 백신 균주에 따라서 보면 Jeryl Lynn(MSD, 동신) 주 접종시 38%(Equivocal 31%, 음성 31%), RIT 4385(GSK, 녹십자) 접종시 54%(Equivocal 25%, 음성 20%)이었다. 또한 보건기관에서 접종받은 경우는 양성률이 41% (Equivocal 30%, 음성 30%)로 병의원 접종자의 양성률 69% (Equivocal 13%, 음성 18%)보다 낮았다. 12개월-36개월 영아에서 MMR 백신 접종 전후에 검사한 결과, 항체 양전은 20명 중 16명으로(양성 5명, Equivocal 11 명)으로 80%로 나타났다. (2) MMR 접종 후 볼거리 항체 양전율 MMR백신 미접종자에게 MMR접종 전에 혈청검사를 시행하여 음성 을 보인 경우 2개월 후 다시 검사하여 IgG 항체 양전율을 보았다. 그 결과 총 49명중 37명이 양전되어 75.5%의 양전율을 나타내었다. (positive 34.7%, equivocal 40.8%). (3) 유행 역학조사 울산시 북구 한 유치원에서 볼거리 유행 역학조사를 수행하였다. 유 행 기간은 8월 10일부터 12월 17일까지였다. 원아 223명중 205명에 대하여 설문조사를 시행하였고 166명에 대하여는 혈청조사도 시행하 였다. 혈청 검사 결과 IgM 양성은 11명이었고, Equivocal이 9명으로 이들을 모두 양성으로 보면 발병률은 12.0%이었다. 그런데 IgM은 음 성으로 나왔으나 볼거리에 걸렸었다고 응답한 아이들이 13명이 있었 다. 이들도 감염으로 보면 발병률은 16%(33/205)이었다. 백신효과 평 가는 원아들 중에 MMR을 1회도 맞지 않은 아이는 1명뿐이어서 1회 접종자의 발병률과 2회 접종자의 발병률을 비교하여 2회 접종의 효 과를 보았다. 볼거리 발생이 증가하던 12월 이후에 접종한 아이들을 제외하고 분석하였을 때 2회 접종의 효과는 감염의 정의에 따라서 81.6~ 84.7%로 나타났다. ㅇ 결론 및 제언 본 연구결과는 볼거리 백신의 항체 양전율과 항체 양성률이 낮고, 1 회 접종에 비하여 2회 접종의 효과가 높은 것으로 나타났다. 이는 1 회 접종의 효과는 극히 낮음을 의미한다. 그런데 혈청검사의 Equivocal 의 비율이 매우 높아서 정확한 면역도 추정을 위해서는 중화항체 검사가 수행되어야 한다. 또한 백신의 효과와 관련된 요인 분석을 위하여 미취학 아동 시설에서 발생하는 볼거리 유행을 대상 으로 한 백신 효과 평가 연구가 지속되어야 할 것이다. 중심단어; 유행성이하선염, 예방접종, 효과 평가 원본자료 제공 (*) 본 연구는 질병관리본부 지원(주관연구책임자 기모란)으로 이루어진 것임. - 4 -
SUMMARY (영 문 요 약 문) Vaccine Effectiveness of Mumps in Korea Investigator; Moran Ki 1), Chang Hui Kim 2), Bo Youl Choi, 3) Ki Ho Park 4), Chun Kang 4), Hearan Ki 1), Kyoung Nam Kim 1) Organization; 1) Eulji University School of Medicine, 2) Sunchunhyang University College of Medicine, 3) Hanyang University College of Medicine, 4) Korea Center for Disease Control & Prevention ㅇ Purposes : To estimate the effectiveness of mumps vaccination, we carried out the sero-survey and outbreak investigation for mumps in children. ㅇ Methods : 1) Seroepidemiologic study Infants and young children (12months ~ 6 years) were selected by age group and the number of MMR vaccination in 7 public health center of Chung-nam area and Daejeon and 2 hospitals of Daejeon and Seoul. We tested 395 samples for mumps IgG antibody by using Enzygnost of Dade Behring. We confirmed the date and the strain of MMR vaccination of subjects with "National Immunization Database System" or checking the medical chart of the subjects. 2) Outbreak investigation Mumps outbreak was investigated in one kindergarten in Ulsan city last December, 2006. Vaccination history and mumps symptoms were checked and IgM and IgG against mumps were tested. ㅇ Result : 1) Seroepidemiologic study Mumps antibody positive rate was 47%(equivocal 26% and negative 27%) in one shot of MMR vaccinee, it was 76%(equivocal 12% and negative 12%) in two shots of MMR vaccinee. - 5 -
Among the one shot vaccinee, IgG positive rate was different by strain of vaccine; 38%(equivocal 31%, negative 31%) in Jeryl Lynn(MSD, DongSin) and 54%(equivocal 25% and negative 20%) in RIT 4385(GSK, Green cross). IgG positive rate was significantly different by vaccination center; 41% (equivocal 30%, negative 30%) in public health center, and 69% (equivocal 13%, negative 18%) in private medical clinics. The sero-conversion rate after 2 months of MMR vaccination in 12-36 months infants was 75.5%(37/49, positive 34.7%, equivocal 40.8%). 2) Outbreak investigation The duration of mumps outbreak was August 10 to December 17. Among 223 children, questionnaire survey was done in 205 and serologic test was done in 166. As a result, IgM positive was 11 and equivocal was 9; the attack rate was 12.0%(20/166). When the 13 children who had mumps symptom with IgM negative are included in mumps cases, the attack rate was 16%(33/205). The effectiveness of second MMR vaccination was 81.6%~84.7% according to the definition of mumps infection. ㅇ Conclusion : As a result, the IgG positive rate of vaccinee was low and the effectiveness of second MMR vaccination was high. It means that a single shot of MMR vaccination is not effective. However, the proportion of equivocal was high, it is hard to say the exact level of herd immunity. To confirm their ability to protect mumps infection, we have to test neutralization antibody against mumps in children who have equivocal level of IgG. To evaluate the risk factors of low effectiveness of mumps vaccination, active surveillance and outbreak investigation should carry out in preschool or kindergarten. key words; Mumps, Vaccination, Effectiveness (*) This study was supported by Korea Center for Disease Control & Prevention(Principle Investigator Ki, Moran) - 6 -
제1장 연구 배경 O 유행성 이하선염(Mumps, 볼거리)은 급성 바이러스 질환으로 5세기경 히 포크라테스에 의해 이하선염과 부고환염이 기술되었다. 백신이 시행되기 이 전에는 군대에서 잦은 유행이 관찰되었고, 어린이의 무균성 뇌막염과 신경성 청각장애의 가장 흔한 원인이었다. O 유행성 이하선염 바이러스는 Paramyxovirus 로 parainfluenza와 Newcastle disease virus와 같은 그룹으로 parainfluenza와 Newcastle disease virus에 의하여 생긴 antibodies는 mumps virus와 cross react를 보 인다. single-stranded RNA genome을 가지며 한가지 antigenic type을 보인 다. O 임상적으로 잠복기는 14-18일이고(14-25일), 전구 증상은 특이적이지 않으 나 myalgia(근육통), anorexia, malaise, headache, low-grade fever 등이 나 타난다. 이하선염은 가장 특징적인 증상으로 감염자의 30-40%에서 나타난 다. 보통 10후에는 증상이 사라진다. 감염자의 약 20%까지는 무증상 감염을 보인다. 학동기 이전에는 가벼운 호흡기 증상이 나타날 수 도 있다. O 합병증은 중추신경계를 포함하는 경우로 무균성뇌막염이 가장 흔하여 환 자의 50%-60%에서는 무증상으로 감염되며(CSF에 inflammatory cells) 15% 에서는 증상이 있는 뇌막염이 나타나는데 3-10일후에 후유증 없이 치료된다. 성인이 아이들보다 합병증에 더 위험하고, 여자아이보다 남자아이에서 더 많 이 나타난다(3:1). 뇌막염이 나타난 환자의 약 50%에서는 이하선염이 안 나 타날 수 있다. 부고환염은 사춘기이후 남자에서 가장 흔한 합병증으로(환자 의 50%까지) 주로 이하선염 후에 나타난다. 감염자의 30%에서 양쪽 고환이 감염된다. 감염자의 50%에서 고환 atrophy가 어느 정도 나타나지만 불임은 - 1 -
드물다. 그 외 난소염, 췌장염, 청력소실, 심근염(EKG변화)도 나타날 수 있 고 드물게 관절염, 신장염도 보고된다. O 진단은 주로 임상증상으로 하지만 바이러스 분리나 혈청학적 검사는 확진 에 도움이 된다. 바이러스 분리는 감염 5일이내 수집된 타액, 소변, 뇌척수액 등에서 가능하고, 혈청검사는 complement fixation(cf)과 hemagglutination inhibition(hi) antibody test 는 타당성이 낮고, neutralization, enzyme immunassay(eia), radial hemolysis antibody tests 는 타당도가 높다. 그러 나 neutralization assays는 시간이 많아 소요되어 일반적으로 진단목적으로 는 사용하지 않는다. O 역학적으로 유행성 이하선염은 전세계적으로 발생한다. reservoir는 사람 이고 무증상 감염자도 바이러스를 전파시킬 수 있으나 carrier state는 알려 져 있지 않다. O 감염 전파는 airborne 또는 감염자의 droplet nuclei 나 타액과 직접 접촉 에 의한다. O 발생 시기는 주로 늦겨울에서 봄까지이나 연중 나타난다. O 전염성은 인플루엔자나 풍진과 비슷하고 홍역이나 수두보다는 조금 낮다. 바이러스는 타액에서 이하선염 증상 시작일 7일 전부터 9일 후까지 분리되 었다. O 우리나라의 20년 간 유행성이하선염 발생 보고를 보면 1981~1989년에는 연간 759~1,524명, 1990년에는 2,092명의 발생보고가 있었다. 1990년대 초반 에는 연간 환자 발생이 500명 미만이었지만 1994년에 1,874명, 1998년에는 4,461명의 발생 보고가 있었다. 최근 1999년에는 2,626명, 2000년 2,955명, - 2 -
2001년 1,668명, 2002년 764명이었고, 2003년과 2004년에 각각 1,518명, 1329 명 등으로 홍역과 풍진에 비하여 상당수의 환자 보고가 지속적으로 있었다. (그림 1, 표1) 그림 1. 우리나라 유행성이하선염 발생 현황 표 1. 1999년부터 2003년도까지 홍역과 풍진, 유행성이하선염 신고 환자수 질병명 1999 2000 2001 2002 2003 2004 홍역 88 32,647 23,060 50 34 28 풍진 - 107 128 24 8 10 유행성이하선염 2,626 2,955 1,668 764 1,518 1329 O 2002년 7월에서 10월 사이에 선정된 전국 의료기관에 내원하여 건강검진 및 임상검사를 위하여 채혈한 0~34세 내원자의 5,890명의 잔여혈청으로 유행 - 3 -
성이하선염 면역도 조사를 시행한 결과에 의하면 유행성 이하선염의 항체 양성률이 90%이하로 낮게 나타나고 있어 향후에도 지속적인 유행 가능성을 보이고 있다.(질병관리본부 2002년도 유행성이하선염 면역도 조사 결과) O 유행성 이하선염을 예방하기 위해서는 예방접종을 하는 것이 가장 최선의 방법이다. 백신은 유행성이하선염 바이러스가 1945년에 처음 분리되면서 1948년에 불활성화 사백신이 개발되었다. 처음 개발된 불활성화 사백신은 면 역 유지 기간이 짧았으며, 1970년대 중반 이후에는 사용하지 않고 있다. 현 재 사용하는 Jeryl Lynn 주는 1967년 12월에 허가를 받았다. RIT 4385주는 계배아 섬유모세포(chick embryo fibroblast)에 계대배양을 통해 얻은 것으로 기본적으로 Jeryl Lynn 주와 비슷한 특징을 보인다. O 우리나라에서는 1974년부터 유행성 이하선염 단독백신, 1982년부터는 M M R(홍역 유행성이하선염 풍진) 혼합백신을 접종해 왔다. 그러나 Urabe AM-9 주는 접종 후 무균성 뇌막염 유발 빈도(1/900~9,000 접종)가 높다는 것이 알려지면서 여러 나라에서 사용을 금하고 있다. 우리나라에서도 국내 역학 조사 결과를 토대로 2000년 2월부터 사용하지 않고 있다. 또한 스 위스의 Rubini 주는 항체 형성 효과에 대한 의문이 제기되어 현재 사용하지 않고 있다. O 유행성 이하선염의 백신에 대한 외국 자료를 보면 접종자의 97%이상에서 항체가 형성되고, 임상적 효과는 95%(95%CI; 90%-97%)이며 백신에 의한 면역은 25년 이상 지속된다고 한다. O 우리나라에서는 유행성 이하선염 환자가 계속 발생되고 소규모 유행이 지 속되어 있는데 그 이유가 백신 접종률이 낮아서인지, 백신의 효과가 낮아서 - 4 -
인지 알 수 없는 실정이다. 특히 최근까지 Rubini 주가 들어 있는 MMR 혼 합백신을 접종받은 소아와 홍역의 유행으로 실시한 홍역 일제 접종시 유행 성 이하선염이 빠진 MR 백신을 접종받은 8~16세 소아들은 백신에 의한 항 체 형성의 기회가 낮았을 것으로 추측되어 앞으로도 계속 유행성 이하선염 의 발생이 우려되고 있는 실정이다. O 따라서 본 연구는 지역사회에서 유행성 이하선염의 항체 양성률과 유행조 사를 통하여 유행성 이하선염의 백신 효과를 평가하고자 수행되었다. - 5 -
제2장 조사내용 및 방법 제1절. 조사 내용 지역사회에서 유행성 이하선염의 항체 양성률과 유행조사를 통하여 유행성 이하선염의 백신 효과를 평가하기 위하여 다음과 같은 연구를 시행 하였다. 1. 예방접종 후 항체 보유 현황 파악 - 예방접종의 효과는 1차적으로 접종 후 항체 양성률, 즉 1차 백신 실패율을 조사함으로써 간접적으로 평가할 수 있다. 또한 접종 후 시간 경과에 따른 항체 양성률을 비교 분석함으로써 백신 접종의 효과를 평가할 수 있다. 가. 연구 대상자 - 연구대상자는 12개월 이상 6세까지의 영유아 및 소아이다. - 예방접종 후 항체 보유는 접종횟수, 접종시기, 접종 후 기간, 접종 기관, 접종 대상 아이들의 사회경제적 수준에 따라 차이가 있을 수 있으므로 이를 고려하여 선정하였다. - 접종횟수는 미접종자, 1차 접종자, 2차 접종자로 나누어 선정하였다. - 접종시기는 1차 접종은 12-15개월, 2차 접종은 4-6세를 접종 권고기간으 로 보았을때 접종 권고기간에 접종한 경우와 그렇지 않은 경우로 나누어 비 교하였다. - 접종후 기간은 6세 이하 소아에서 접종후 2개월 이후부터 조사 가능한 최 고 기간까지 시행하였다. - 접종기관은 민간의료기관과 공공의료기관으로 나누어 비교하였다. - 접종지역은 도시와 농촌으로 나누어 비교하였다. - 사회경제적 수준은 설문조사를 통하여 조사한 부모의 학력과 소득수준으 로 나누어 비교하였다. - 6 -
나. 조사내용 - MMR 접종여부에 따라 다음 3그룹으로 나누어 대상자 연령, 대상자 선정 기준, 조사 내용은 다음 표와 같다. 표2. 예방접종력에 따른 조사대상자 선정기준과 조사 내용 MMR 접종횟수 연령 12개월 - 36개월 (2005.8.31-2003.9.1 출생자) 37개월 - 만 6세 (2003.8.31-2000.9.1 출생자) 0회 1회 2회 100명* 100명 100명 100명 * 미접종자군은 채혈 후에 MMR 백신을 접종하였다. 그리고 이후 2개월이 되는 시점에 다시 채혈 검사를 시행하여 항체 양전율을 조사하였다. - 전체 조사 대상자 중에 50%는 공공의료기관(보건소, 의료원 등)에서, 나머 지 50%는 민간의료기관(대학병원, 중소병원, 일반 의원) 등에서 선정하였다. 민간의료기관 중 대학병원은 연구책임자가 근무하는 서울과 대전의 을지병 원에서 시행하였다. 공공의료기관은 현재 대전.충남지역에서 전염병 관리 실 무자 교육을 받고 있는 기관으로 예방접종 관련 연구 프로젝트를 수행하는 7개 보건소를 대상으로 하였다. - 조사 대상자 선정 흐름도는 다음과 같다. - 7 -
그림 2. 연구대상자 선정 흐름도 - 연구대상자로 선정되면 먼저 연구 동의서를 받은 후 백신 접종력과, 질병 력, 인구학적 특징 등에 대하여 조사하였다. 그리고 정맥혈을 채취하여 항체 검사를 시행하였다. - 과거 MMR 백신 접종에 대하여는 보건소의 접종기록 정보시스템에서 접 종력을 확인하였다. 확인되지 않는 경우는 보호자에게 전화하여 주민등록번 호를 문의한후 다시한번 접종시스템에서 확인하였다. 민간의료기관에서 접종 하였다고 한 경우는 의료기관에 전화하여 접종력과 접종 백신 종류, 날짜 등 을 확인하였다. - 조사에 참여해준 대상자에게는 인센티브로 유행성 이하선염 항체 검사 결 과를 알려주고, 음성인 경우에는 보건소나 민간의료기관에서 백신 접종을 무 료로 받을 수 있도록 하였다. - IgG 항체 검사는 가장 정확도가 높은 것으로 알려진 Behring사의 Enzygnost시약을 이용하여 SCL(서울 의과학 연구소)에서 시행하였다. - 8 -
다. 연구 대상자 수 - 항체 검사자의 숫자는 (1) 미접종자, (2) 1회 접종자, (3) 2회 접종자로 나 누어 그룹별로 조사하였다. 각 그룹은 독립적으로 비교하였고 우리나라 전체 항체 양성률 약 80%와 비교하여 5%이상의 차이를 1종오류 5%, 2종 오류 20% (파워=80%) 이내로 찾아내기 위한 표본 수를 계산한 결과 약 209명이 었다. 따라서 각 그룹별로 210명을 조사할 예정이었다. 그러나 항체 양성률 이 예상보다 낮아서 대상자 수를 각 그룹별로 100명씩으로 줄일 수 있었다. 2. 유행 조사를 통한 예방접종 효과 평가 유행성 이하선염 유행시 백신 접종자와 미접종자의 질병 발생률을 비 교하여 백신접종자에서 나타나는 질병 예방효과로 백신의 효과를 평가하고 자 하였다. 가. 연구 대상자 - 연구 기간 동안에 유행을 발견하고 조사를 적절한 시기에 수행하여야 하 기에 먼저 우리나라에서 현재 수행되고 있는 EDI 와 소아과 의사 감시체계, 학교 감시체계 시스템을 활용하여 의심환자 발생시 즉각 연락이 되고 유행 조사팀을 만들어 역학조사를 시행할 수 있는 체계를 확립하고자 하였다. - 그림 3에서와 같이 지역사회, 학교 등에서 유행성 이하선염이 발생하여 보 건소 또는 감시체계 시스템(소아과 의사 감시체계나 학교 전염병 감시체계) 에 인지된 유행에 대하여 역학조사를 시행하였다. 나. 조사 내용 - 역학조사시에는 기본적인 인적사항과 백신 접종력, 질병력, 등의 조사를 시행하였다. - 또한 확진을 위하여 환자의 혈청을 채취하여 IgG와 IgM을 검사하였다. - 환자와 접촉한 질병이 발생하지 않은 대조군에 대하여도 같은 조사를 수 행하여 환자-대조군 연구 형식으로 백신 효과 평가 연구를 수행하였다. - 9 -
- 환자와 대조군 모두 백신 접종력이 가장 중요한 내용인데 이는 과거의 접 종력을 확인해야 하므로 부모의 기억에만 의존하는 것은 불확실하다. 따라서 접종한 경우, 접종기관의 기록을 확인하고, 접종한지 불분명한 경우는 12-15 개월에 거주하였던 곳의 보건소의 예방접종시스템을 이용하여 확인하였다. 그림 3. 유행성 이하선염 유행 발생시 역학조사를 위한 협조체계 제2절. 조사 방법 1. 예방접종 후 항체 보유 현황 파악 - 조사 대상 보건소와 보건의료원에 질병 관리본부에서 협조공문을 발송하 여 행정적으로 협조를 요청하였고, 각 기관을 연구자들이 직접 방문하여 조 사를 담당할 보건소의 소장과 담당 공무원에게 연구 사업에 대하여 설명회 를 시행하였다. - 조사 기관별로 수행하기 어려운 부분(설문조사, 채혈 등)은 연구원이 조사 기관을 방문하여 수행하였다. - 10 -
2. 중화시험 1 바이러스 배양 및 세포병변효과 관찰 유행성이하선염바이러스에 대한 중화항체가 측정을 위해 바이러스는 스 웨덴의 Karolinska University Hospital로 부터 분양받은 Jeryl Lynn 2 백신 주 및 국내 분리주 중 유전형 I형에 속하는 바이러스를 이용하였으며 바이러 스 증식을 위한 세포주로는 Vero 세포를 이용하였다. 각 바이러스를 Vero 세포에 접종한 후 세포병변효과를 관찰하였으며 세포병변효과가 70% 이상 일어났을 때 동결과 해동 과정을 반복하여 원심분리한 후 상층액을 취하여 이를 바이러스원으로 -70 에 보관하면서 사용하였다. 2 바이러스 역가 측정 96 well culture plate 상에서 단층 배양한 Vero 세포에 10-2 에서부터 10-7 까지 10배 단계별로 희석된 바이러스를 10개 well에 각각 100 μl씩 접 종하고 6~7일간 관찰하였다. 세포병변효과를 보이는 well을 확인한 후 Reed Meunch 식을 이용하여 바이러스의 역가를 측정하였다. 이후 세포배양액을 이용하여 희석한 후 중화 시험에 사용하였다. 3 바이러스 중화시험 혈청은 56 에서 30분 동안 비활성화 시키고 이를 2% FCS가 포함된 세 포배양액으로 4배 희석한 후 2배 단계 희석하여 64배 까지 희석하였다. 96well culture plate에 혈청 희석액을 각 well에 50 μl씩 분주한 후 100~200 TCID50/50 μl로 희석한 바이러스를 duplicate로 첨가한다. 희석된 혈청과 바이러스를 혼합하여 37 항온기에서 1시간 동안 반응 시킨 후 1~5 105 /ml로 조정된 Vero 세포주를 각 well에 100 μl씩 분주하고 5% CO2, 37 항온기에 배양하였다. 이후 6~7일간 유행성이하선염바이러스 에 의한 세포변성효과 유무를 확인하였다. - 11 -
그림 4. 중화항체 검사 모식도. CC: 세포대조군, SC : 혈청대조군, DVC :바이러스대조군 4 바이러스 중화 항체 역가 결정 세포변성효과 여부를 관찰한 후 혈청 및 세포 대조 well 에서 세포의 변성 효과가 관찰되지 않는 경우 희석된 혈청의 well을 관찰하고 세포변성효과가 보이기 바로 전의 희석 배수를 바이러스 중화 항체 역가로 판정하였다. 바이러스를 중화시킬 수 있는 항체가는 1:4 이상의 혈청 희석배수에서 바이 러스 중화 항체가가 확인되는 경우로 판정하였으며 1:4 의 혈청 희석 배수에 서 바이러스를 중화시키지 못하는 경우 유행성이하선염 바이러스에 대한 중 화항체가 없는 음성검체로 판정하였다. 3. 유행 조사를 통한 예방접종 효과 평가 - 질병관리본부의 질병감시과에서 볼거리 유행 발생을 예의 주시하였다. 이 과정에서 유행 발생이 의심되는 지역을 찾아가 유행 양상을 파악하고 백신 효과 평가에 적절한 유행 지역을 선택하여 역학조사를 시행하였다. -혈청 검사를 위한 채혈과 설문조사는 보건소에서 시행하였고, 혈청 분리를 지역 보건환경연구원에서 시행하였다. 항체검사는 검사의 일관성을 유지하기 - 12 -
위하여 SCL(서울 의과학 연구소)에서 시행하였다. O 이 연구는 유행성 이하선염 관련 임상 전문가와, 역학자, 기초의학자 등이 공동연구자로 참여하였으며 MMR 분과위원들의 자문을 받았다. (그림5, 표 3-4) 연구 책임자 자문 위원: MMR 분과위원 및 관련 전문가 공동 연구자; 임상전문가 공동 연구자; 미생물전문가 공동 연구자; 역학전문가 그림 5. 연구 수행 체계 표 3. 연구원 구성 구분 소속 직위 성명 비고 책임연구원 을지의대 예방의학교실 부교수 기모란 역학 전공 연구원 순천향의대 소아과학교실 교수 김창휘 소아과 전공 연구원 한양의대 예방의학교실 교수 최보율 역학 전공 연구원 질병관리본부 인플루엔자 바이러스팀 팀장 강 춘 미생물학 전공 연구원 질병관리본부 전염병 감시팀 연구원 박기호 예방의학 전공 - 13 -
표 4. 자문위원 명단(MMR분과위원회) 소속 직위 성명 가톨릭의대 소아과 교수 강진한 서울의대 소아과 교수 이환종 이화의대 소아과 교수 김경효 서울의대 분당차병원 소아과 교수 최은하 부산의대 소아과 교수 박수은 연세의대 소아과 교수 김동수 한림의대 한강성심병원 소아과 교수 김광남 - 14 -
제3장 결과와 고찰 제1절. 예방접종 후 항체 보유 현황 파악 1. 연구대상자의 일반적 특성 O 조사대상자 수 예방접종 후 항체 양성률은 6세 이하의 아이들 중에서 예방접종 횟수 에 따라서 각각 100명씩 400명을 조사하려고 계획하였다. 최종 조사된 대상 자의 숫자는 412명이었다. 그런데 백신 접종력을 정확히 확인한 결과 부모가 말한 예방접종 횟수나, 접종일자가 다른 경우들이 있었다. 그래서 2회 접종 한 그룹의 숫자는 좀 줄어들었고 1회 접종자 그룹의 숫자는 조금 많아졌다. 또한 MMR을 아직 접종하지 않은 12개월 이상 영아는 채혈 검사를 한 후 예방접종을 하고 2개월 후 다시 채혈을 해야 하는 어려움이 있어서 연구대 상자 확보에 어려움이 있었다. 또 백신 접종한지 아직 2개월이 안된 아이들 도 6명이나 되었다. 이들은 자료분석에서 제외하였다. 그 결과 미접종자 (12-36개월)는 73명이 확보가 되어 원래 계획의 77%를 수집하였다. 1회 접 종자는 12-36개월은 113명, 37개월- 6세 그룹은 116명을 조사하였다. 2회 접 종자로 확인된 37개월- 6세 그룹은 총 93명이었다. 따라서 최종 분석에 포함 된 대상자는 395명이었다. (표 5.) 표 5. 접종횟수별, 연령그룹별 검체 확보율 (검사자/목표대상자수) 연령 MMR횟수 12개월 - 36개월 0회 1회 2회 77% 119% - (73/95) (113/95) 37개월 - 만 6세 - 110% (116/105) 89% (93/105) - 15 -
O 조사대상 지역 조사대상 의료기관 중 공공 보건의료기관으로는 충청남도의 보건소 3곳(부여 군, 예산군, 서산시)과 보건의료원 2곳(청양군, 태안군), 대전시의 보건소 2곳 (유성구, 서구)이었고(그림 6), 민간의료기관은 대전 1곳(을지대학병원), 서울 1곳(노원구 을지병원)에서 대상자를 선정하였다. 그림 6. 항체 양성률 조사 대상 보건소 또는 보건의료원 소재지 O 연구대상자의 예방접종 특성 지역별, 연령별, 예방접종 횟수별 연구 대상자 수는 다음과 같다. 예산군과 서산시는 각각 21명, 17명을 조사하였고 이중 서산시는 미접종자는 조사하지 않았다. 부여군, 청양군, 태안군은 각각 40명, 42명, 33명을 조사하였다. 대전 시의 유성구와 서구 보건소는 각각 50명, 41명을 조사하였다. 서울 노원구 을지병원은 79명을, 대전 을지대학병원은 72명을 조사하였다. 따라서 공공의 료기관에서 조사한 대상자가 총 244명, 민간의료기관은 151명이었다. (표 6.) - 16 -
표 6. 지역별, 연령별, 예방접종 횟수별 연구 대상자 수 MMR 접종횟수 36개월이하 37개월이상 0회 1회 1회 2회 합 유성구보건소 5 14 20 11 50 서구보건소 17 12 8 4 41 부여군보건소 7 12 10 11 40 청양군보건의료원 10 11 10 11 42 예산군보건소 5 5 5 6 21 서산군보건소 0 1 6 10 17 태안군보건의료원 2 11 10 10 33 노원을지병원 19 23 18 19 79 대전을지대학병원 8 24 29 11 72 합 73 113 116 93 395 접종 차수별로 접종받은 백신의 종류는 다음과 같다. 1차 MMR 접종 시약으 로는 Jeryl Lynn 균주가 41.2% 이었다. 같은 Jereyl lynn 계열이라고 할 수 있는 RIT 4385는 글락소에서 직접 수입해서 사용한 제품이 31.7%, 녹십자에 서 수입해서 판매한 제품이 17.2%로 총 49%를 차지하였다. Rubini는 9.8% 이었다. 그러나 2차 MMR접종약으로 Rubini가 사용된 경우는 없었다. Jeryl lynn이 65.2%이었고, RIT 4385가 34.9%이었다. (표 7. ) - 17 -
표 7. 접종 차수별 균주와 제조사 MMR 접종차수 1차 균주 Jeryl lynn RIT 4385 Rubini 제조사(수입사)/ 제조명 한국 MSD(주) / MMR2 글락소 / 프리오릭스 녹십자 / 프리오릭스 제일제당 / 프리비라텐베르나 n % 117 41.2 90 31.7 49 17.3 28 9.8 모름 38-2차 Jeryl lynn RIT 4385 합 322 100% 한국 MSD(주) MMR2 58 65.2 글락소 프리오릭스 28 31.5 녹십자 프리오릭스 3 3.4 모름 4 - 합 93 100% MMR 1회 접종자에서 접종 기관별로 백신 사용 현황을 보면 병의원 은 MSD 제품(Jeryl Lynn)을 57.1%에서 사용하였고, 프리오릭스(RIT 4385) 는 글락소가 28.6%, 녹십자가 12.2%이었다. 프리비라텐베르나(Rubini)는 1명 으로 2.0%에 불과하였다. 보건소나 보건지소는 MSD 제품(Jeryl Lynn)을 46.1%에서 사용하였고, 프리오릭스(RIT 4385)는 글락소가 36.4%, 녹십자가 12.1%이었다. 프리비라텐베르나(Rubini)는 9명으로 5.4%를 차지하였다. 그러 나 통계적으로는 병의원과 보건소(지소포함)의 백신 사용 분포에 차이가 없 었다.(Log likelihood test, p=0.43) - 18 -
표 8. MMR 1회 접종자의 접종기관별 백신 사용 현황 한국 글락소 녹십자 제일제당 MSD(주) 프리오릭 프리오릭 프리비라 모름 전체 p MMR2 스 스 텐베르나 병의원 보건소지 소 n 28 14 6 1 12 61 % 57.1 28.6 12.2 2.0-100% n 76 60 20 9 0 165 % 46.1 36.4 12.1 5.4-100% 전체 n 104 74 26 10 12 226 0.43 p value obtained by Log likelihood test 2. 볼거리 항체 양성률 항체 양성률 검사에는 ELISA(Behring, Enzygnost )로 IgG 항체에 대하여 검사하였다. O MMR 접종횟수별, 연령그룹별 항체양성률 MMR 접종횟수별, 연령그룹별 항체양성률을 보면 1회 접종자는 48.2%에서 양성을 보였고, 26.3%는 Equivocal, 25.4%는 음성을 나타내었다. 연령 그룹 별로 보면 12-36개월에서 조금 높은 양성률을 보였으나 통계적으로 유의하 지는 않았다. (p=0.52) 2회 접종자는 모두 37개월 이상이었고, 양성률은 81.5%, Equivocal 은 8.7%, 음성은 9.8%로 1회 접종자와 비교하였을때 통계 적으로 유의한 차이를 보였다.(p< 0.001) - 19 -
표 9. MMR 접종횟수별, 연령그룹별 항체양성률 positive equivocal negative 합 n % n % n % n p 1회 접종 (12-36M) 57 50.4 31 27.4 25 22.1 113 1회 접종 (37M-6y) 53 46.1 29 25.2 33 28.7 115 0.052 1회 접종 (12M-6y) 110 48.2 60 26.3 58 25.4 228 2회 접종 (37M-6y) 75 81.5 8 8.7 9 9.8 92 합 185 57.8 68 21.3 67 20.9 320 < 0.001 p value obtained by Log likelihood test O 1회 접종자 접종균주별 양성률 %(N) 접종균주가 확인된 경우는 93.4%로 1회 접종자 228명 중에서 213명이었다. 이들중에 12-36개월에서 MMR을 1회만 접종한 경우는 양성률이 50.0%이었 다. 그런데 Jeryl lynn 을 접종한 경우는 음성률이 27%이고 Equivocal 도 31.7%나 되어 양성률이 41.3%밖에 안 되었다. 반면에 RIT 4385를 접종한 경 우는 양성률이 62.2%로 Jeryl lynn보다 높았다. 그러나 대상자 수가 적어서 통계적으로는 p value 가 0.07로 경계역의 유의성을 나타내었다. 37개월-6세 아이들에서는 음성률이 12-36개월의 아이들에 비하여 더 증가하여 28.6%이 었다. Jeryl lynn과 RIT4385만을 비교해 보았을때는 p value=0.38로 유의하 지 않았다. 그러나 Rubini 접종자에서는 양성자가 한명도 없어서 이를 포함 한 분포의 정규성에 대한 통계검정은 p=0.01로 유의하게 나타났다.(표10. ) - 20 -
표10. MMR 1회 접종자 연령별, 접종균주별 IgG 항체 양성률 12-36개 월 37개월-6 세 positive equivocal negative 합 p n % n % n % n Jeryl Lynn 26 41.3 20 31.7 17 27.0 63 RIT4385 28 62.2 11 24.4 6 13.3 45 합 54 50.0 31 28.7 23 21.3 108 0.07 Jeryl Lynn 23 56.1 8 19.5 10 24.4 41 RIT4385 24 43.6 17 30.9 14 25.5 55 Rubini 0 0.0 3 33.3 6 66.7 9 합 47 44.8 28 26.7 30 28.6 105 0.01 p value obtained by Log likelihood test O MMR 접종 후 항체 양전율 12-36개월 영아중에서 MMR 미접종자를 대상으로 접종전에 채혈하고 접종 후 2개월 후 추적 검사를 통하여 항체 양전율을 확인하였다. MMR 미접종자 는 모두 74명이었으며 2개월 후 추적 검사는 총 50건이 되었다(추적율 67.6%). 접종전 74명의 항체 검사 결과는 73명이 음성, 1명은 Equivocal 이 었다. 접종전 Equivocal 이었던 대상자는 접종후 positive 였다. 접종전 negative이고 2개월 후 추적검사가 된 경우 49 건에 대하여 분석한 결과는 다음 표와 같다. 총 49명중 17명이 양성, 20명이 equivocal을 보였으나 이들 도 항체가 증가하는 시기이므로 양성으로 보면 총 37명이 양전된 것으로 볼 수있어서 양전율은 75.5%이었다. 나머지 24.5%는 양전이 되지 않은 것으로 나타났다. 병의원 접종자가 보건소,지소 접종자보다 양전율이 높은 것으로 나타났으나 대상자가 적어 통계적으로 유의하지는 않았다. 표 11. MMR 백신 접종 후 항체 양전율 대상자 positive equivocal negative p n n % n % n % 병의원 16 7 43.75 7 43.75 2 12.5 보건소 0.28 33 10 30.3 13 39.4 10 30.3 지소 9-21 -
합 49 17 34.7 20 40.8 12 24.5 * p value는 positive+equivocal / negative 에 대한 분석임. O 1회 접종자 접종기관별 항체 양성률 1회 접종자의 연령그룹별, 접종기관에 따른 볼거리 IgG 항체 양성률을 보면 병의원 접종자의 경우 양성률이 61.5%로 보건소 지소 접종자의 47.1% 보다 높았다. 그러나 통계적으로는 경계역의 유의수준을 보였다.(p=0.0877) 37개월 -6세 그룹에서도 병의원 접종자의 양성률이 57.1%로 보건소지소의 양성률 40.3%보다 높았다. 그러나 통계적으로 유의하지는 않았다.(p=0.22) 표 12. MMR 1회 접종자 연령별, 접종기관별 IgG 항체 양성률 12-36개 월 37개월-6 세 positive equivocal negative 합 p n % n % n % n 병의원 16 61.5 3 11.5 7 26.9 26 보건소 지소 41 47.1 28 32.2 18 20.7 87 합 57 50.4 31 27.4 25 22.1 113 0.09 병의원 20 57.1 6 17.1 9 25.7 35 보건소 지소 31 40.3 22 28.6 24 31.2 77 모름 2 66.7 1 33.3 0 0.0 3 합 53 46.1 29 25.2 33 28.7 115 0.22 p value obtained by Log likelihood test O MMR 접종횟수별, 접종기관별 IgG 항체 양성률 1회 접종자중에서 서산군, 태안군, 예산군의 항체 양성률이 높았는데 이 지 역 중에 서산에서 2006년도에 볼거리 유행이 있었던 것을 확인하였다. 그리 고 태안과 예산은 서산과 가장 가까운 지역이었다. 본 연구에 참여한 대상자 중에도 서산의 3명은 볼거리 감염 경험이 있다고 응답하였다. 다른 지역의 양성률은 50%수준이었으나 유성구와 부여군, 청양균이 상대적으로 낮았다. 그러나 전체적으로 각 보건소 마다 대상자의 수가 많지 않아서 통계적 분석 - 22 -
은 하지 않았다. 2회 접종자는 양성률이 높았으나 부여군과 청양군, 대전을지병원에서는 음성 자가 있었다. - 23 -
표13. MMR 접종횟수별, 접종기관별 IgG 항체 양성률 1회 2회 positive equivocal negative 합 n % n % n % n 유성구보건소 10 29.4 14 41.2 10 29.4 34 서구보건소 10 50.0 5 25.0 5 25.0 20 부여군보건소 7 31.8 6 27.3 9 40.9 22.0 청양군보건의료원 8 38.1 4 19.0 9 42.9 21 예산군보건소 7 70.0 1 10.0 2 20.0 10.0 서산군보건소 6 85.7 1 14.3 0 7 태안군보건의료원 15 71.4 1 4.8 5 23.8 21.0 노원을지병원 22 53.7 11 26.8 8 19.5 41 대전을지병원 25 48.1 17 32.7 10 19.2 52.0 합 110 48.2 60 26.3 58 25.4 228 유성구보건소 9.0 81.8 1.0 9.1 1.0 9.1 11.0 서구보건소 4 100.0 0 0 4 부여군보건소 6 54.5 2 18.2 3 27.3 11.0 청양군보건의료원 8 72.7 1 9.1 2 18.2 11 예산군보건소 6 100.0 0 0 6 서산군보건소 9 90.0 1 10.0 0 10 태안군보건의료원 9 90.0 0 1 10.0 10.0 노원을지병원 16 84.2 3 15.8 0 19 대전을지병원 8 80.0 0 2 20.0 10.0 합 75 81.5 8 8.7 9 9.8 92 O 볼거리 감염 경험자의 항체 양성률 과거 볼거리에 감염된적이 있다고 응답한 사람은 모두 3명이었으며, 지역은 모두 서산시 보건소에서 조사된 아이들이었다. 조사한 보건소 직원에 의하면 그 지역에서 볼거리 유행이 있었다고 한다. 볼거리력이 있다고 응답한 아이 들의 IgG 항체 양상을 보면 1명은 Equivocal 이었고, 2명은 양성이었다. - 24 -
O 볼거리 항체 양성과 연관요인 분석 볼거리 항체 보유 여부와 관련성이 있을 것으로 보이는 연령그룹, 백신 종 류, 백신 접종 기관그룹에 따른 항체 양성률에 대한 다변량 로지스틱 회귀 분석을 시행하였다. 볼거리 백신을 Rubini로 접종한 경우는 9명밖에 되지 않 았고, 항체 양성을 보이는 경우가 없어서 분석에서 제외하였다. 먼저 Equivocal을 양성으로 분류하여 회귀분석을 시행한 결과는 연령그룹이 나 백신 접종기관, 볼거리 백신 균주의 종류에 따라서 항체 양성률에 유의한 차이가 없었다. 그러나 Equivocal을 음성으로 분류하여 회귀분석을 시행한 결과는 백신 접종기관이 병의원인 경우 경계역의 유의성을 보이면서 항체 양성률이 보건소 접종자에 비하여 1.86배 높게 나타났다. 표 14. 음성기준값에 따라 볼거리 항체 양성률과 연관된 요인의 위험도 비교 (다변량 로지스틱 회귀분석) 항목(/기준값) Positive+Equivocal / Negative 연령 그룹 (37개월-6세/12-36개월) B S.E. 자유도 유의확률 Exp(B) 0.30 0.34 1 0.39 1.35 백신 접종기관 (병의원/보건소) 볼거리 백신 균주 (RIT4385/Jeryl lynn) 0.25 0.41 1 0.55 1.28 0.40 0.34 1 0.24 1.50 Positive / Equivocal+Negative 연령 그룹 (37개월-6세/12-36개월) 백신 접종기관 (병의원/보건소) 볼거리 백신 균주 (RIT4385/Jeryl lynn) 0.14 0.29 1 0.63 1.15 0.62 0.34 1 0.07 1.86 0.26 0.29 1 0.36 1.30-25 -
3. 볼거리 항체 양전율 12-36개월이고, 아직 MMR 예방접종을 한번도 받지 않은 아이들을 대상으로 백신 접종 전에 채혈하고, 백신 접종 후 2개월 후에 다시 채혈하여 볼거리 IgG 항체 생성 여부를 확인하였다. 접종전 채혈자 중에서 29명을 검사하였는데 모두 음성이었다. 접종 2개월 이 후 검사자 20명 중에서 1명을 제외하고는 모두 한 플레이트에 접종전과 후 의 혈청을 넣어서 검사하였다. 이들 중에 음성을 보인 아이들은 4명으로 20%이었다. 11명은 아직 Equivocal 로 나타나 항체 증가가 매우 더딘 것으 로 나타났다. 5명은 양성으로 나타났다. 표 15. 볼거리 백신(MMR) 접종 후 항체 양전율(12-36개월 아이에서 백신 접종 전후 비교 결과) positive equivocal negative 전체 n % n % n % n 접종 전 0 0 29 100.0 29 접종 후 5 25.0 11 55.0 4 20.0 20 191 51.1 79 21.1 104 27.8 374 4. 볼거리 항체검사 재검 결과 - IgG 검사에서 Equivocal 로 나온 경우에 대한 해석은 아이의 상태에 따라 다르다. 예를 들어 아이가 백신 접종한지 얼마되지 않은 경우, 즉 항체가 증 가하는 시점에서 나타난 Equivocal은 양성으로 판단할 수 있다. 그러나 백신 접종한지 오래된 경우, 즉 항체가 감소하는 시점에서 나타난 Equivocal은 음 성으로 판단한다. 그런데 본 연구 대상자의 대부분이 백신 접종한지 1년이 넘은 아이들이 대부분이어서 이들의 항체 상태를 판단하기가 어렵다. 항체 검사만으로는 일정기간 후에 다시 채혈하여서 IgG 항체 상태를 확인해보는 것이 좋다. 그러나 다시 검사한 결과에서도 여전히 Equivocal로 나온 경우라 - 26 -
면 중화항체 검사를 통하여 확인하는 것이 가장 좋다. 본 연구에서는 1차 검 사후 남은 혈청으로 14명에 대하여 다시 검사를 시행하였는데 Equivocal은 9 명이 Equivocal로 다시 나왔고 2명은 음성으로 나왔다. Low positive로 나온 3명은 재검 결과 모두 Equivocal로 나왔다. 5. 볼거리 항체 양성률로 평가한 볼거리 백신 효과 단면연구에서 항체 양성률로 볼거리 백신 효과를 평가하는 경우에는 다음과 같은 공식을 이용하여 백신 효과를 평가한다. VE = 1-PR PR= 미접종자의 항체 양성률 / 접종자의 항체 양성률 그런데 본 연구에서는 백신 접종 전의 미접종자만을 대상으로 항체 검사를 하였으므로 일반 인구에서의 미접종자라고 할수없었다. 또한 백신 접종률이 95%이상이므로 일반 아이들 중에서 백신 미접종자를 찾기는 매우 어려웠다. 따라서 미접종자의 항체 양성률을 기준으로 접종자의 항체 양성률을 비교하 지는 못하고, 1회 접종자의 항체 양성률을 기준으로 2회 접종자의 항체 양성 률을 비교하여 2회 접종의 백신 효과만을 평가하였다. 다음 표에서 보면 볼거리 항체 음성을 Equivocal 과 Negative로 하였을때는 2회 접종의 효과가 1회에 비하여 43.4% 높은 것으로 나타났다. 그러나 음성 기준을 Negative만으로 하였을때는 2회 접종의 효과가 1회에 비하여 21.0% 만 높아지는 것으로 나타났다. 이는 1회 접종만으로도 이미 71.3%가 양성률 을 보이기 때문에 추가로 효과를 더 높일 여지가 많지 않기 때문으로 보인 다.. - 27 -
표 16. 항체 음성 진단 기준에 따른 MMR 2회 접종의 백신 효과(37M~6세) MMR 1회 접종시 볼거리 IgG 양성률(%) MMR 2회 접종시 볼거리 IgG 양성률(%) MMR 2회 접종의 백신효과(%, 95%CI) 음성기준을 IgG Equivocal 과 Negative로 하였을 때 46.1 81.5 43.4(29.5~54.7) 음성기준을 IgG Negative 만으로 하였을 때 71.3 90.2 21.0(9.63~30.9) 5. 중화항체 검사 볼거리에 대한 IgG항체가 수준이 Equivocal로 나온 경우가 25% 정도로 매 우 높아서 이들이 볼거리를 예방할수있는 중화항체를 가지고 있는지 평가하 는 것이 매우 중요하다. 그러기 위해서는 IgG 항체가 수준별 중화항체 검사 가 필요하다. 그러나 본 연구 계획에서는 약 50명 정도에 대해서면 중화항체 검사를 계획하였기에 이를 수행하기 어려웠다. 따라서 2007년도 연구에서 이 를 수행하기 위하여 본 연구에서는 IgG항체 음성자만을 대상으로 baseline을 잡기위한 중화항체 검사를 시행하였다. 그러므로 중화항체 검사의 의의에 대 해서는 추후 연구에서 밝힐 수 있을 것이다. 제2절. 볼거리 유행 조사를 통한 백신 효과 평가 1. 유행지역의 특성 2006년도에도 전년도와 마찬가지로 유행성 이하선염의 유행이 산발적으로, 지속적으로 전국에 걸쳐서 발생하였다. 그러나 대부분 그 크기가 크지않고 또 중고등학생에서 발생하는 경우가 많았다. 그런데 중고등학생의 경우에는 유행성 이하선염의 백신 접종력을 확인하기가 어려워 백신 효과평가에는 적 - 28 -
절하지 않았다. 또한 초등학생은 2001년부터 초등학교 입학시 홍역 백신 접 종 기록 제출 을 하도록 되어있어 현재 재학중인 학생은 모두 2차 MMR백 신 접종력을 제출한 아이들이어서 백신 접종 횟수에 따른 질병 이환 여부를 평가하기에는 부적절하다. 따라서 유치원이나 유아원에서 볼거리 유행이 일 어난 경우 백신 접종 횟수와 백신 종류에 따른 볼거리 이환 여부를 평가하 는 것이 백신 효과 평가에 적절하다. 2006년도에는 12월에 울산시 북구에서 1개 유치원에서 볼거리 유행이 있었다. 이에 북구 보건소의 협조로 유치원 관계자들에게 도움을 요청하고 역학조사를 시행하였다. 유행이 발생했던 지역의 위치는 다음 그림과 같다. 볼거리 유행 발생 지역 그림7. 볼거리 유행 발생 지역 2006년 1월부터 질병관리본부 EDI에 보고된 울산시 북구 월별 환자수의 분 포는 다음과 같다. (EDI 보고, 2006. 1~11) 4월부터 환자가 증가하는 양상을 보이다가 6월을 정점으로 감소하는 듯 하 - 29 -
였다. 그러나 9월 개학후 발생이 크게 증가하였고 이후 점차 감소하였다. (그 림 8) No. of cases 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Sy mptom onset month 그림8. 울산시 북구 월별 환자수 분포(EDI 보고, 2006. 1~11) 울산시 북구의 EDI 보고 볼거리 환자의 연령별 환자수 (EDI 보고, 2006, 1~11)분포를 보건 미취학 아동에서는 6세가 가장 많고 취학아동으로는 8세에 서 높게 나타나고 점차 낮아지다가 다시 11세, 14세에 높게 나타났다. 울산 시 북구에서는 초등학생에서 가장 높았고, 고등학생의 발생은 많지 않았다. - 30 -
8 7 6 No. of cases 5 4 3 2 1 0 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15+ Age 그림 9. 울산시 북구 연령별 환자수(EDI 보고, 2006, 1~11) 2. 역학조사 내용 울산시에서 시행한 역학조사 일정은 다음과 같았다. 역학조사 일정 2006. 12/13 울산시 북구 OO유치원의 볼거리 유행 인지 12/14 유행 상황 검토, 역학조사 방향 등에 대한 토의 (연구원, 역학 조사관) 12/15 울산시 북구 보건소장과 협의 12/15-17 유행 발생 OO 유치원 현황 파악, 유행 조사 서식 준비 12/18 울산시 북구 보건소 방문, OO 유치원 방문 - 역학조사 업무 분장 협의(보환연, 보건소, 연구팀) - 유치원 역학조사 협조 요청 12/19 유치원 학부모 전원에게 동의서, 설문지 배포 - 31 -
12/21 역학조사 시행 (동의서와 설문지 확인한 후 채혈 검사시행) 12/26 울산시 지역내 의료기관에 협조 요청 (감시체계 시행) 2007. 1/29 볼거리 IgM과 IgG 항체 검사 시행 후 혈청 검사 결과를 개인별로 통보하고 2차 MMR 접종을 권고함. 2차 채혈검사는 시행하지 못 함. 본 유행 역학조사에서는 임상증상과 혈청검사로 볼거리 여부를 진단하고자 하였다. 그런데 환자 진단기준이 우리나라와 미국이 조금 다르게 되어있어 질병관리본부와 협의한 끝에 미국의 진단기준을 사용하기로 하였다. 이 기준 에 의한 한쪽의 침샘이 2일 이상 부은 경우 임상 환자로 정의하고, 혈청검사 에서 IgM 양성이거나, IgG 가 유의하게 증가하는 양상을 보인경우에는 검사 실 기준에 의한 환자로 정의한다. 확진환자는 검사실 기준에 맞거나, 임상환 자이면서 역학적으로 연관된 경우를 말한다. Probable case는 임상환자이기 는 하나, 검사실기준이나 역학적 연관성을 찾지 못한 경우에 해당한다. (표 16) 표 16. 볼거리 환자 진단 기준 (미국) (http://www.cdc.gov/epo/dphsi/print/mumps_1996.htm) An illness with acute onset of unilateral tender, Clinical Case Definition self-limited swelling of the parotid or other salivary gland, lasting 2 days, and without other apparent cause (as reported by a health professional) Isolation of mumps virus from clinical specimen, or Laboratory Criteria for Diagnosis Significant rise in mumps antibody level by any standard serologic assay, or Positive serologic test for mumps IgM antibody Case Classification Confirmed case A case that is laboratory confirmed or that meets - 32 -
the clinical case definition and is epidemiologically linked to a confirmed or probable case. A laboratory-confirmed case does not need to meet the clinical case definition. Meets the clinical case definition, has Probable case noncontributory or no serologic or virologic testing, and is not epidemiologically linked to a confirmed or probable case. Two probable cases that are epidemiologically linked Comment would be considered confirmed, even in the absence of laboratory confirmation. 3. 볼거리 유행 역학조사 결과 볼거리가 유행하였던 유치원의 원아들을 대상으로 역학조사를 수행하였다. 유치원에 역학조사 시점인 12월 21일 기준으로 재원중인 아이들은 총 223 명이었다. 이중에 설문지를 제출한 아이들은 172명이었고 이중에 채혈은 166 명(74.4%)에서 시행되었다. 교사7명도 혈청 검사에 참여하였다. 설문지를 미 제출한 아이들 51명에 대하여는 유치원을 통하여 아이들의 전화번호를 받아 서 전화조사를 시행하였다. 아이들 51명 중 18명은 전화를 받지 않아 통화가 되지 않았고, 33명의 부모와 통화가 가능하였다. 전화 조사를 통하여 볼거리 감염 과거력과 예방접종력을 확인한 후에 예방접종력은 다시 예방접종 행정 지원 시스템으로 확인하거나, 접종하였던 병의원에 전화로 확인하였다. 따라 서 역학조사 분석에는 유치원 원아 223명중 205명(92%)과 유치원 교사 7명 을 포함하였다. - 33 -
그림 10. 울산시 북구 M 유치원의 볼거리 유행 역학조사 흐름도 O 볼거리 발병률 설문조사에서 볼거리 임상증상이 있었다고 응답한 아이들은 19명으로 8.3% 이었다. 설문조사에서는 볼거리 증상이 있었다고 응답한 아이 중 한명은 2006년 1월에 증상이 있었다고 하였으나 해당 의원에 전화하여 소아과 의사 에게 확인한 결과 의무기록에는 볼거리와 관련된 기록이 없고, 얼굴이 조금 부었었지만 볼거리 증상이라고 할 수 없다고 하여 제외하였다. 항체 검사에서는 IgM 이 양성인 아이가 11명(6.6%), Equivocal 이 9명(5.4%) 이었다. 교사들은 모두 IgM 음성으로 나타났다. IgG 검사에서는 음성은 없 었고 Equivocal 이 7명(4.2%)이었고 나머지는 모두 양성이었다. 또한 IgG 의 항체가 분포를 보면 다음 그림과 같이 2개의 분포로 나타났다. 일반아이들을 대상으로 한 IgG 검사에서는 항체가가 9000을 넘는 경우가 없었는데 이곳의 아이들 중에는 항체가가 아주 높은 아이들이 있었다. 이들은 아마도 볼거리 감염이 있었을 것으로 추측이 된다. 볼거리 IgM 양성으로 나온 아이들 11명중에서 3명은 증상이 있었다고 하였 고, Equivocal로 나온 9명 중에서 3명도 증상이 있었다고 하였다. 증상이 있 었다고 하였으나 IgM이 음성으로 나온 아이들 6명의 IgG 항체가는 18,540~26,362로 아주 높게 나와 감염이 있었음을 추측할 수 있었다. 그러나 - 34 -
증상이 있었다고 한 아이들 중 7명은 혈청검사에 응하지 않아서 항체 수준 을 확인하지는 못하였다. 이상의 결과를 종합하였을 때 IgM 기준만으로 하면 (재검을 양성에 포함) 볼거리 발병률이 12%(20/166) 이었다. 또한 IgM 양성이거나 설문조사에서 볼거리 감염이 있었다고 한 경우를 모두 포함하면 감염자는 33명이고, 발병 률은 16%(33/205)이었다.(표 17) 표 17. 혈청검사와 설문조사결과로 본 볼거리 감염자 분포 IgM 합 Positive Equivocal Negative Unkno wn 설문조사 (볼거리 감염) 예 3 3 6 7 19 아니오 8 6 140 32 186 합 11 9 146 39 205 O 볼거리 발생 분포 설문지에서 볼거리 증상이 있었다고 응답한 아이들의 증상 시작 일자 분포 를 그림으로 나타내면 다음과 같다. 최초 환자의 증상발생은 8월 10일에 있 었고 이후 한명씩 산발적 발생을 보였으나 10월말이 되면서 점차 환자 발생 간격이 좁아졌다. 11월 말부터 12월 초에 가장 환자 발생이 많았다. 마지막 환자 발생은 12월 17일에 있었다. - 35 -
5 4 3 2 1 0 2006-08-01 2006-08-08 2006-08-15 2006-08-22 2006-08-29 2006-09-05 2006-09-12 2006-09-19 2006-09-26 2006-10-03 2006-10-10 2006-10-17 2006-10-24 2006-10-31 2006-11-07 2006-11-14 2006-11-21 2006-11-28 2006-12-05 2006-12-12 2006-12-19 N Mumps symptome onset time 그림 11. 볼거리 유행 곡선(설문지 응답자만을 대상으로 함) O 볼거리 IgG 항체가 분포 볼거리 IgG 가 양성이라고 하여도 항체가의 수준은 개인별로 다르다. 특히 최근에 볼거리 감염이 있었던 경우는 항체가 수준이 아주 높게 나타난다. 이 번 연구에서도 그런 결과를 볼 수가 있었다. 먼저 일반 아이들을 대상으로 IgG를 검사한 결과의 항체가 분포는 다음 그림과 같다. 볼거리 유행이 없었 던 곳은 항체가 분포가 낮은 쪽으로 치우쳐져 있고 항체가 수준이 높아질수 록 대상자가 줄어드는 양상이고 가장 높은 아이가 10000이하이다. 그러나 볼 거리 유행이 있었던 곳은 전체적으로 항체 수준이 증가한 것을 볼 수 있으 며 특히 항체가 10,000이상에서 한 그룹의 분포를 보여주고 있어 이들은 최 근 감염이 있었음을 추측하게 한다. - 36 -
그림12. 볼거리 IgG 항체가 분포(12개월-6세, MMR 백신 접종자) - 37 -
그림13. 볼거리 유행이 있었던 울산시 북구 한 유치원 원아들의 볼거리 IgG 항체가 분포(4세-6세, MMR 백신 접종자) O 볼거리 백신 효과 평가 백신 효과 평가는 어떤 방법을 기준으로 하였어도 모두 같은 공식으로 계산 하였다. 즉, VE=1-RR로 계산하였고 여기서 RR은 백신 접종자의 볼거리 감 염율/ 백신 비접종자의 볼거리 감염율 로 계산하였다. 볼거리 백신 효과는 먼저 볼거리 감염을 볼거리 증상이 있었다고 응답한 경 우와 IgM 양성으로 나온 경우로 정의 하였을 때에 대하여 검토하였다. - 38 -
지금까지 MMR 백신 접종을 1번도 맞지 않았다고 응답한 아이는 단 1명 뿐 이어서 이 아이는 분석에서 제외하였다. 1번 맞았다고 응답한 54명중에서는 18명이 볼거리에 감염되었고, 2회 접종한 아이들 139명중에서는 10명이 볼거 리에 감염되었다. 따라서 2번 맞았을 때 1회 맞은 아이들과 비교하였을 때 백신 효과는 78.4%로 나타났고 95% 신뢰구간은 56.3%~89.4%로 나타났다. 감염진단 기준에 IgG 항체가 수준 > 10000도 포함하면 백신효과는 74.1% (95% 신뢰구간, 55.2~85.0)로 조금 낮아졌다. 표 18. 볼거리 백신 효과 감염진단기준 Case/ 2 vaccinee Case/ 1 vaccinee V.E(%) 95%CI 증상 or IgM + 7.2% (10/139) 33.3% (18/54) 78.4 56.3~89.4 증상 or IgM +or IgG > 10,000 11.5% (16/139) 44.4% (24/54) 74.1 55.2~85.0 그런데 2회 MMR을 접종받은 아이들 중에서 상당수는 볼거리 유행이 시작 된 이후에 많았다. 따라서 12월 이후에 접종한 아이들은 분석에서 제외하고 백신 효과를 평가해 보았다. 이 경우 2번 맞았을 때 1회 맞은 아이들과 비교 하면 백신 효과는 84.7%로 나타났고 95% 신뢰구간은 61.0~93.9%로 나타났 다. 감염진단 기준에 IgG 항체가 수준 > 10,000도 포함하면 백신효과는 81.6% (95% 신뢰구간, 61.9~91.9)로 조금 낮아졌다. 하지만 전체적으로 12월 이후에 접종한 아이들은 분석에서 제외한 경우 백신 효과가 더욱 높게 평가 되었다. - 39 -
표19. 볼거리 백신 효과 (2006년 12월 이전 접종자만을 대상으로 함) 감염진단기준 Case/ 2 vaccinee Case/ 1 vaccinee V.E(%) 95%CI 증상 or IgM + 5.3% (5/94) 34.6% (18/52) 84.7 61.0~93.9 증상 or IgM +or IgG > 10,000 8.5% (8/94) 46.2% (24/52) 81.6 61.9~91.9 O Rubini 백신 균주 효과 평가 1차 볼거리 백신을 Rubini로 맞은 아이는 총 9명이었다. 이들 모두 2차 MMR을 시행하였다. 그리고 이들중 7명은 항체 검사를 받았고 2명은 항체 검사를 받지 않았다. 항체 검사를 받지 않은 2명 중 1명과 항체 검사를 받은 7명중 1명은 볼거리에 걸린 적이 있다고 응답하였다. 항체 검사를 받은 7명 중 IgM 양성은 없었다. 그런데 2명은 IgG 가 2만이상으로 높게 나타났다. 따라서 모두 4명에서 볼거리 감염이 의심되었다. 그러나 증상도 없이 IgG 가 높게 나타난 아이는 12월에 MMR 2차를 접종한 아이였다. 따라서 IgG가 높 은 것이 2차 백신 접종의 효과 때문인지 무증상 감염 때문인지는 명확하지 않다. 12월에 2차 MMR 백신을 접종한 45명중 34명이 혈청검사를 받았는데 증상 이 있었다고 한 1명은 IgM이 Equivocal, IgG는 2만 이상으로 높게 나타났다 (이 아이는 2차 MMR 백신 접종은 12월 11일에 시행하였고, 볼거리 증상은 12월 14일에 시작되었다고 하였음). 증상이 없었다고 한 경우에도 IgM 양성 자 2명과 Equivocal 1명은 모두 1만 이상의 높은 IgG 항체가를 보였다. 증상 도 없었고 IgM도 음성이었던 29명중에 IgG가 1만이상으로 높게 나온 아이 는 3명이었는데 3명 모두 2만이상으로 매우 높아서 무증상 감염을 배재하기 힘들었다. 따라서 12월 백신 접종자는 이미 볼거리에 감염되었거나, 무증상 감염이 있 - 40 -
는 상태에서 접종한 아이들도 있었을 것으로 생각된다. 본 유행 역학조사에서는 MMR접종에 대하여 백신 종류와 백신 접종 시기등 을 자세히 조사하였으나 대상자 수가 많지 않아서 세세하게 분석하지는 못 하였다. 또한 MMR 미접종자는 1명 뿐이어서 미접종에 대하여 1회 접종의 효과는 평가하지 못하였다. 하지만 1회 접종에 비하여 2회 접종의 효과는 (12월 이전 접종은 제외하였을 때) 84.7%로 나타나 2회 접종이 매우 중요한 것으로 나타났다. 또한 1회 접종자의 볼거리 발생률이 감염의 기준에 따라 다르지만 적게는 33.3%에서 많게는 46%에 이르는 것으로 나타나 1회만 접종하는 것의 효과 는 아주 미미하다는 것을 보여주고 있다. 따라서 미취학 아동을 대상으로 하 는 시설에서 볼거리가 유행시 매우 취약함을 알 수 있었다. 이러한 시설에서 유행의 규모가 커지는 것을 막기 위해서는 2차 접종률을 높이는 것 뿐 아니 라 접종 시기 조절도 고려해보아야 할 것이다. 향후 백신 효과 평가를 위하여 좀더 여러 지역에서 비슷한 유행 사례를 조 사하여 연구의 질을 높이는 것이 필요하다. 또한 백신의 종류와 백신 접종 후 경과 기간, 백신 접종 기관에 따른 효과의 차이를 평가하는 것이 매우 중 요하다. - 41 -
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