정신신체의학 24(2) : 184-190(2016) 원저 알츠하이머병과경도인지장애에서체질량지수와인지기능과의연관성 인제대학교의과대학일산백병원정신건강의학교실 임은정 이강준 김현 Association of Body Mass Index and Cognitive Function in Alzheimer s Disease and Mild Cognitive Impairment Eun Jeong Lim, M.D., Kang Joon Lee, M.D., Ph.D., Hyun Kim, M.D., Ph.D. Department of Psychiatry, Ilsan Paik Hospital, Inje University College of Medicine, Goyang, Korea 184 ABSTRACT Objectives:This study analyzed the differences of body mass index(bmi) in Korean patients with Alzheimer s diseases(ad), Mild Cognitive Impairment(MCI), and healthy controls to verify whether low BMI is associated with cognitive impairment. Furthermore, this study also sought to examine any association between BMI and Mini Mental State Examination-Korean version(mmse-k), Clinical Dementia Rating(CDR), and Global Deterioration Scale(GDS). Methods:A total of 257 subjects were included in the study. History taking, mental status examination, physical examination and neurocognitive function test were carried out for the diagnosis of AD and MCI. The subjects demographic data and presence of diseases were also surveyed. The overall cognitive function and severity of diseases were assessed using MMSE-K, GDS, and CDR. Results:The order of BMI was found to be healthy controls>mci>ad, with statistically significant differences among the groups. The order of MMSE-K scores was similar, with healthy controls>mci>ad in statistically significant differences. The healthy controls had the lowest CDR and GDS scores, and AD patients had the highest scores. There was a significant positive correlation between BMI and MMSE scores(r=0.238, p= 0.000). BMI was negatively correlated with CDR(r=-0.174, p=0.008) as well as with GDS(r=-0.233, p= 0.000). Conclusions:Measuring BMI of patients with AD or MCI is expected to be meaningful in that BMI could be a clinical indicator of AD. We expect this to be beneficial for the diagnosis, prevention, and therapeutic approach of AD and also expect large-scale, long-term longitudinal studies to follow. KEY WORDS : Alzheimer s disease ㆍ Mild cognitive impairment ㆍ Body mass index ㆍ Cognitive decline. 서론 알츠하이머병 (Alzheimer s disease, AD) 는치매의가장흔한유형으로인지기능의점진적인변화를일으키며전반 적인지적능력을감소시키고행동장애및정신과적증상을일으킨다. 또한 AD 환자들은독립적인생활능력이부족하여주위의도움과관리가필요하므로가족과사회의부담이증가한다. 1) 이러한이유로치매에대한예방, 조기 Received: September 24, 2016 / Revised: December 11, 2016 / Accepted: December 14, 2016 Corresponding author: Hyun Kim, Department of Psychiatry, Ilsan Paik Hospital, Inje University College of medicine, 170 Juhwa-ro, Ilsanseo-gu, Goyang 10380, Korea Tel:031) 910-7260 Fax:031) 910-7268 E-mail:intuit@paik.ac.kr
감별및조기치료에대한중요성이점점높아지고있다. 이하본논문의약자 AD는특히알츠하이머병에서의치매를의미하는것으로정의한다. 치매의예방을위해서는무엇보다위험인자에대한파악이중요하다. 치매의위험인자로는연령, 성별, 베타아밀로이드전구단백질 (β-amyloid precursor protein) 및 Presenilin-1, Presenilin-2와아포지단백 E(Apolipoprotein E, APOE) 유전자등이있는데대부분조절하기어려운인자들이다. 그런데최근저체중이치매의위험인자로작용한다는연구결과가보고되고있어관심의초점이되고있다. 2) 체질량지수 (Body Mass Index, BMI) 는체중 (Kg) 을키 (m) 의제곱으로나눈지표로서, 체질량지수결과에따라비만, 과체중및저체중으로분류할수있다. 3) 노인의체중저하는불충분한식이섭취, 에너지소비의과다로나타날수있으며 AD 환자의경우, 대사이상과도관련된다고한다. 4-6) 또한, AD 환자들에서식욕이나미각, 후각이악화되어음식섭취를방해할수도있고, 치매의진행경과동안에정신과적증상을포함한행동학적문제가발생하여건강한식이행동이어려워지기도한다. 6,7) 그리고, 신체근육량저하와자율성감소, 다양한신체질환의동반등으로삶의질이악화되어체중감소가초래되는데이러한여러가지이유로낮은 BMI는 AD의임상적특징으로여겨지고있다. 8,9) 최근역학연구들은낮은 BMI를인지기능저하와치매초기표지자로서제시하고있다. 10-14) 낮은 BMI는, 소위치매의전임상단계로간주되는경도인지장애 (Mild Cognitive Impairment, MCI) 의빠른악화와도관련된다고하며 15,16) 일부연구들에서 MCI 환자에서의체중저하는 AD의위험률증가와도관련이있다고보고된바있다. 17) 그러나노년기 BMI와 AD와의상관관계에서, 낮은 BMI가치매의위험을증가시킨다는결과와상반된, 감소시킨다는결과도보고되고있어아직명확한결론이도출되지못하고있는실정이다. 18) 본연구는한국인 AD, MCI, 정상군에서 BMI의차이를분석하고, 체중과인지기능장애와의연관을확인하고자시행하였다. 한국판간이정신상태검사 (Mini Mental State Examination-Korean version, MMSE-K), 치매임상평가척도 (Clinical Dementia Rating, CDR), 전반적퇴화척도 (Global Deterioration Scale, GDS) 와 BMI 사이에어떠한연관성이있는지도알아보고자하였다. 방법 1. 연구대상 본연구는 2012 년 1 월부터 2015 년 11 월까지일산백병원 정신건강의학과치매클리닉을방문한총 275명의환자를대상으로하였다. AD는 National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Alzheimer Disease and Related Disorders(NINCDS-ADRDA) 의진단기준에따라진단하였고, AD 진단을위해병력청취, 정신상태검사, 신경인지기능검사, 신체검사가시행되었다. 대상자의성별및연령과신체질환도함께조사하였다. 다음에해당하는환자는연구대상에서제외하였다. 1) 알츠하이머병이외의다른원인에의한치매로진단받은경우, 2) 두부외상또는뇌손상의과거력이있는경우, 3) 파킨슨병, 헌팅턴병등기타신경퇴행성질환이있는경우, 4) 약물남용의과거력이있는경우, 5) 갑상선기능이상이나기타인지기능에장애를줄수있는내과적문제가있는경우, 6) 동반된정신병적혹은기분장애가있는환자. 총 275명의연구대상자들중에신체계측자료 ( 키, 체중 ) 를얻지못한환자 1명과간이정신상태를실행하지못한환자 6명은연구에서제외하였다. 또한전두측두엽치매로진단된환자 1명, 루이소체치매로진단된환자 3명, 혈관성치매로진단된환자 6명, 우울증으로진단된환자 1명도제외하여총 257명이이연구에포함되었다. MCI는 Petersen 등 19) 이제안한진단기준에따라진단되었다. 기억력장애에대한주관적인호소가있고동일연령이나교육수준에비해서기억력이떨어져있지만, 전반적인인지기능이유지되고일상생활수행에지장이없어치매의진단기준에는맞지않는군으로분류하였다. 이연구에서건강대조군 39명 ( 남성 19명, 여성 20명 ) 은, 공동사회에거주하고기억력장애에대한주관적인호소가없으며, 시행한검사에서도인지기능저하가나타나지않은참여자를대상으로하였다. 환자의전반적인인지기능과질병의심각도단계평가는 MMSE-K, GDS, CDR으로측정하였다. 본연구는인제의대일산백병원임상연구윤리위원회의심사및승인을받았다. 2. 방법모든참여자의키와체중은신발을신지않은채로가벼운실내옷을입고측정되었다. 이데이터를통해몸무게를키의제곱으로나누어 BMI(kilograms/meters 2 ) 를계산하였다. 3. 평가도구 1) 한국판간이정신상태검사 (Mini Mental State Examination-Korean version, MMSE-K) MMSE의한국판으로인지기능측정을위해표준화된질문을사용하였다. 시간지남력, 공간지남력, 기억등록, 기억 185
186 회상, 주의집중및계산, 언어기능, 이해및판단등의 7개항목, 총 30문항으로구성되었다. MMSE-K의결과는학력에따라교정을하여, 무학에서는시간지남력에 1점, 주의집중및계산에 2점, 언어기능에 1점을가산하였으며각문항에서만점을넘지않도록하였다. 중등도와중증치매환자의선별에신뢰도및타당도가높으며적용이쉽고짧은시간에간단히시행할수있는장점이있다. 20) 2) 치매임상평가척도 (Clinical Dementia Rating, CDR) CDR은인지기능과사회기능을측정하는도구이다. 기억력, 지남력, 판단력과문제해결능력, 사회활동, 집안생활과취미, 위생및몸치장의항목을포함한다. 이러한 6개의세부항목을각각 0점에서 5점사이의척도를사용하는확장판이표준화되어보급되어있다. 환자뿐아니라보호자와의자세한면담을통해서평가하도록구성되어있다. 21) 3) 전반적퇴화척도 (Global Deterioration Scale, GDS) GDS는인지기능뿐만아니라일상생활기능과행동이상에초점이맞추어진평가척도이다. 각단계의인지장애정도를구체적인예를들어기술하고있으며초기인지장애를세밀하게여러단계로분류한다. 치매가의심되는환자나치매로진행된환자의임상양상및심각도를 7단계로나누어평가한다. 7단계로갈수록인지기능저하의정도가심각해지는것으로보았다. 22) 4. 통계인지기능에따라전체대상을 AD, MCI, 정상군의세군으로나누었다. 각군의연령및 MMSE-K, CDR, GDS, BMI 차이를분석하기위해일원배치분산분석 (one-way ANOVA) 를시행하였고, 사후검정은 Dunnett-T3로분석하였다. 또한, BMI가인지기능평가척도점수와연관이있는지확인하기위하여 MMSE-K, CDR, GDS와피어슨상관분석을시행하였다. 성별, 흡연력, 음주력, 고혈압, 당뇨, 허혈성심질환, 이상지질혈증, 관절염의유무에따른 BMI 의차이에대해서독립표본 T검정 (t-test) 를시행하였다. 또한, AD, MCI, 정상군간의 MMSE-K, CDR, GDS, BMI 차이 에대한연령효과를보정하기위하여공분산분석 (ANCO- VA) 을동시에시행하였다. 수집된자료는 Statistical Package for the Social Sciences(SPSS) ver. 18.0을이용하여분석하였고 p<0.05인경우를통계적으로유의하다고보았다. 결과 1. 인구통계학적정보및임상적자료 총 257명의연구대상자들중 AD군은 144명, MCI군은 74명, 정상군은 39명이었다. 성별은여자 149명 (58.0%), 남자 108명 (42.0%) 이었고 AD, MCI, 정상군간의성별차이는유의하지않았다 (p=0.119). 평균연령은 77.91±7.66세이었고 AD군이 79.47±7.35세, MCI군이 77.50±6.97세, 정상군이 72.97±7.99세이었으며, AD군과정상군, MCI군과정상군및 AD와 MCI군간에통계적으로유의한차이가있었다 (p=0.000). MMSE-K점수는정상군>MCI>AD순이었으며각각 27.74±1.97, 24.17±4.04, 17.31±4.97점으로, 통계적으로유의한차이를나타내었다 (p=0.000). CDR점수는 AD>MCI>정상군순이었으며각각 1.12±0.57, 0.58± 0.28, 0.17±0.24점으로통계적으로유의한차이를보였다 (p=0.000). GDS점수는 AD>MCI>정상군순이었으며각각 4.54±0.89, 3.13±0.97, 2.16±0.52점으로역시통계적으로유의한차이를나타내었다 (p=0.000). 각군별로인지기능수준의차이는연령을보정한이후에도모두통계적으로유의한차이를보였다. BMI는 AD군에서 22.51±3.90, MCI군은 23.92±3.07, 정상군은 24.30±2.95이었으며, 연령을보정하기전후모두통계적으로유의한차이를나타내었다 (Table 1). 연구대상자의성별차이, 음주및흡연력의유무, 고혈압, 당뇨, 혀혈성심질환, 이상지질혈증, 관절염등의동반된질환의유무에따른 BMI의차이를확인하였다. 이상지질혈증의병력이있는군이없는군에비해 BMI가낮았으며통계적으로유의한차이를보였다 (p=0.010). 성별, 흡연력, 음주력, 고혈압, 당뇨, 허혈성심질환, 관절염의유무에따른 BMI 의차이는보이지않았다 (Table 2). Table 1. Demographic and clinical data of subjects AD(n=144) MCI(n=74) Controls(n=39) Mean score of total p p Sex(female), %** 62.5 52.7 51.3 0.119* Age 79.47±7.35 77.50±6.97 72.97±7.99 77.91±7.66 0.000* MMSE-K 17.31±4.97 24.17±4.04 27.74±1.97 20.83±6.04 0.000* 0.000* CDR 01.12±0.57 00.58±0.28 00.17±0.24 00.82±0.59 0.000* 0.000* GDS 04.54±0.89 03.13±0.97 02.16±0.52 03.83±1.25 0.000* 0.000* BMI(kg/m 2 ) 22.51±3.90 23.92±3.07 24.30±2.95 23.19±3.62 0.002* 0.000* Data expressed as mean±sd(standard Deviation), except where indicated as %(n). * : p<0.05, : ANOVA analysis, : ANCOVA analysis, ** : Chi-square test. AD : Alzheimer s disease, MCI : Mild Cognitive Impairment, MMSE-K : Mini Mental State Examination- Korean version, CDR : Clinical Dementia Rating, GDS : Global Deterioration Scale, BMI : Body Mass Index
2. BMI 와인지기능과의상관관계 BMI 와 MMSE 점수간에는유의한양의상관관계가있었 다 (r=0.238, p=0.000)(fig. 1). BMI 와 CDR 과는음의상관관 계를나타내었으며 (r=-0.174, p=0.008), BMI 와 GDS 역시, Table 2. Bivariate analyses of factors associated with BMI(n= 257) Sex Mean±SD BMI kg/m 2 Males 22.92±3.21 0.315 Females 23.38±3.88 Smoking Non-smoker 23.25±3.76 0.583 Smoker 22.93±2.93 Alcohol Non-drinker 23.05±3.84 0.241 Drinker 23.70±2.57 Hypertension Present 22.66±3.45 0.067 Absent 23.51±3.69 Diabetes mellitus(dm) Present 23.00±3.82 0.230 Absent 23.57±3.15 Ischemic heart disease Present 23.10±3.73 0.344 Absent 23.72±2.82 Hyperlipidemia Present 22.81±3.94 *0.010* Absent 24.08±2.52 Arthritis Present 23.15±3.67 0.777 Absent 23.30±3.48 Statistical significance was tested by Independent t-test. * : Significant p<0.05. BMI : Body Mass Index, SD: Standard Deviation BMI 40.00 30.00 20.00 10.00 0.00 0 5 10 15 20 25 30 MMSE Fig. 1. Relationship between BMI and MMSE in all subjects(r= 0.238, p=0.000). p 음의상관관계를보였다 (r=-0.233, p=0.000). 고찰 노인인구에서체중저하와영양불균형의문제는흔하며특히치매환자에서그정도가더심각하다. 6) 알츠하이머병환자의대략 50% 정도가단백질영양불균형을나타낸다고보고된바도있다. 23) 이는치매가식이장애나에너지조절기전의장애를일으키는것과관련이있다. 24,25) 이러한이유로 AD에서낮은 BMI가나타날수있다고추측된다. Barrett 등 26) 은치매진단을받은환자들이, 임상적으로치매진단을받기전부터체중감소가시작되었다고보고하였다. 또한, Johnson 등 27) 도 AD의임상진단전약 1년전부터체중감소가나타났다고보고하였다. 이는, AD 환자에서기억력이나다른인지증상들이나타나기전에 BMI 감소가발생할수있다는것이며, 낮은 BMI 수치는 AD의발병을예측할수있다는점을시사한다. 따라서 BMI의측정이치매의조기발견에도움을주고, 적절한 BMI의관리가치매에대한예방에도도움을줄수있을것으로보인다. 기존의인지기능에대한연구는대부분치매환자들을대상으로하였으나, 본연구는 AD 환자뿐만아니라기억력이저하되어있으나전반적인인지기능은유지되어 AD의전임상단계로간주되는 MCI 환자군을포함시켜진행하였다. 인지기능저하정도와 BMI 수치와의상관관계를조사하기위해, 연구대상자들을 AD, MCI, 정상군으로구분하였고, 각각의집단에서 BMI를비교하여통계적차이가나타나는지를분석하였다. 본연구결과, BMI는정상군>MCI>AD 순으로나타났으며, BMI와 MMSE 점수와는양의상관관계, BMI와 CDR, GDS 점수와는음의상관관계가있었다. 이는 White 등 28) 이 AD환자에서 MMSE 감소가 BMI 감소와관련이있다고보고한연구결과나, Faxén 등 29) 이 BMI가낮은사람이높은사람에비해인지기능이유의하게낮아, BMI는 MMSE와양의상관관계가있다고보고한결과와일치하였다. 본연구에서성별에따른 BMI의차이는유의하지않았지만, 남성보다여성의 BMI 증가가치매의위험성을증가시킨다는연구결과도있어, 8) 성별에따른 BMI 차이는아직논란의여지가있다. 또한본연구에서흡연력의유무와관련하여 BMI의차이가나타나지않았는데, 이는 Peter 등 30) 이흡연은비만을포함한치매의위험인자와관련이없다고보고한연구결과와유사하였다. 음주력의유무와관련해서도 BMI의유의한차이가없었다. 그러나음주가비만과관련이있다는이전의논문결과와비교하여볼때, 31) 음주총량계산, 술의종류등에대한부정확한측정이결과에영향을 187
188 미친것으로보인다. 고혈압, 당뇨, 허혈성심질환, 관절염의유무에따른 BMI의차이도보이지않았다. 각각의질환이 BMI에영향이있거나없다는상반된연구결과들이있는데, 이는 BMI에다양한내과적원인들이상호작용하여일관되지않은결과를나타낸것으로보인다. 8) 다만, 본연구에서이상지질혈증의유무와관련하여, 이상지질혈증이있을때 BMI가유의하게낮았다. Kivipelto 등 32) 은지질농도의이상이치매의진행과관련이있다고발표한바있으며, Yaffe 등 33) 은혈중지질농도에이상이있는군이대조군에비해인지기능이유의하게낮다고보고하였다. 또 Fillit 등 34) 은고밀도콜레스테롤이높고, 저밀도지단백이낮은환자가인지기능장애와치매의위험도가높다고발표하였다. 이와같이, 이상지질혈증은치매의발병에영향을미치는것으로생각되며, 본논문의연구결과인지기능이낮으면 BMI도낮은것으로나타난바, 이상지질혈증은낮은 BMI 와연관이있을것으로추측된다. 본연구에서연령은 AD>MCI> 정상군순으로통계적으로유의한차이를보였는데, 연령이높아질수록체중저하나영양불균형이더흔할수있으므로, 23) 연령에대한변수를보정하였다. 연령에대한변수를보정한이후에도세군의 BMI 수치는정상군>MCI>AD순으로통계적으로유의한차이를나타내었다 (p=0.000). 이는 Buchman 등 10) 이노인인구에서높은 BMI가치매의위험율감소와연관이있다고보고한연구결과나, Gustafsson 등 35) 이치매환자에서 BMI가낮았으며, 치매에선행하여수년간 BMI가감소하였다고보고한연구결과와도일치하였다. 본연구결과를지지하는 BMI와인지기능과의연관성에대한몇가지가설이있다. 첫째, 기억력저하가있는 AD 환자는식사를잊거나, 식욕저하로인해체중이감소한다는것이다. Wang 등 36) 은정상군과비교하여 AD에서식욕저하가큰것이체중감소의원인일수있다고보고하였다. 둘째, 인지기능이저하되면식이와관련된수행기능이저하되어적절한영양섭취가어려워지고, 그결과 BMI가감소한다는것이다. 셋째, AD 환자에서의생물학적기전으로설명할수있겠다. 신경세포밖에는베타아밀로이드단백질 (β-amyloid precursor protein, Aβ) 으로구성된노인판 (Senile plaque, SP) 이, 신경세포안에는과인산화된타우단백 (Hyperphosphorylated tau protein) 으로이루어진신경섬유농축제 (Neurofibrillary tangle, NFT) 가축적되는데, 37,38) 이러한축적된물질로인해, 시냅스기능이저하되어대뇌내측측두엽피질이위축되며, 이로인해식이와관련된행동장애나기억력저하의문제가발생하여, 에너지조절기전의장애를일으킬수있다는것이다. 24,25) 본연구의제한점으로, 첫째, 본연구는단면연구로서, BMI 와인지기능과의연관성에대해서만알수있었다. 인 과관계확인을위해서는보다장기적이고전향적설계의연 구가필요하다. 둘째, 표본수가상대적으로적었다는점이 다. 일대학병원에서시행하였기에분석가능한연구대상자 의수가상대적으로적었으며, 특히전체연구대상자 275 명 중에정상군이 39 명으로적었다. 또한표본크기를미리산 정하지않고병원에내원한대상자들로모집하였기에표본 크기가연구결과에영향을미쳤을수있겠다. 셋째, 낮은 BMI 수치를야기할수있는영양상태나식이섭취및신체 운동량등에대한자료가부족하다는점이다. 흡연및음주 와같은건강관련행동이나심혈관계질환의위험인자등 의외부인자들이적절히통제되지못했을가능성이있다. 이는 BMI 에영향을미칠것으로생각되었던내과적질환 들이통계적으로유의한차이를보이지않았던부분과도 연계될수있다. 또한내과적질환들의상호작용이 BMI 에 미치는영향을충분히고려하지않은부분이있어이에대 한추가적인연구가필요할것으로보인다. 본연구결과를포함하여이제까지의연구들을살펴보면, 치매나경도인지장애환자를대상으로 BMI 를측정하는것 은임상적표지자로서의미가있을것으로예상된다. 본연 구는체질량지수와관련한 AD 의진단및예방, 그리고치 료적접근에도움을줄수있는의미있는연구로생각된다. 향후이에대한대규모의장기추적연구가필요할것으로 생각되며, BMI 와인지기능의연관에대하여내과적인대 사요인들을포함한기저의생물학적기전을밝히는추가 적인연구들도지속되어야할것이다. REFERENCES (1) Bagi Z. Mechanisms of coronary microvascular adaptation to obesity. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2009;297: 556-567. (2) Rosengren A, Skoog I, Gustafson D, Wilhelmsen L. Body mass index, other cardiovascular risk factors, and hospitalization for dementia. Arch Intern Med 2005;165:321-326. (3) World Health Organization. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO consultation. World Health Organ Tech Rep Ser 2000;894:1-253. (4) Wang SY, Fukagawa N, Hossain M, Ooi WL. Longitudinal weight changes, length of survival, and energy requirements of long-term care residents with dementia. J Am Geriatr Soc 1997;45:1189-1195. (5) White H, Pieper C, Schmader K. The association of weight change in Alzheimer s disease with severity of disease and mortality: A longitudinal analysis. J Am Geriatr Soc 1998;46: 1223-1227. (6) White H, Pieper C, Schmader K, Fillenbaum G. Weight change in Alzheimer s disease. J Am Geriatr Soc 1996;44:
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