대한내과학회지 : 제 81 권제 3 호 2011 특집 (Special Review) - Management of metastatic lesion of cancer 골전이병변의증상조절과치료 가천의과학대학교의학전문대학원내과학교실혈액종양내과 조은경 Treatment of Bone Metastasis Eun Kyung Cho Division of Hematooncology, Department of Internal Medicine, School of Medicine, Gachon University of Medicine and Science, Incheon, Korea The bone is a very common site of metastasis in patients with advanced cancer. Bone metastases can cause a wide range of symptoms and complications, such as pain, pathologic fractures, spinal cord compression, and hypercalcemia. The aim of treatment is to reduce the risk of skeletal related events, which in turn can increase quality of life and life expectancy. The main therapeutic alternatives directed at treating bone metastases in advanced cancer have been orthopedic stabilization, radiotherapy, bisphosphonates, and radioisotope treatment, in conjunction with chemotherapy or hormonal therapy. Drugs used for pain relief include non-opioid analgesics, opioid, and adjuvant analgesics. Most patients require a combination of medications for optimal pain relief. It has been demonstrated that single-fraction radiotherapy with 1 8 Gy is as effective for pain relief as multi-fraction regimens. Painful bone metastasis with pathologic fracture or spinal cord compression should be treated with multi-fraction long-course radiotherapy. Denosumab, a new generation of bone metastasis treatment, is a fully human monoclonal antibody that inhibits osteoclast maturation, activation, and function by binding to receptor activator of nuclear factor kappa B ligand, with the final result being a reduced rate of bone resorption. (Korean J Med 2011;81:300-306) Keywords: Bone; Metastasis; Opioid; Radiotherapy; Bisphosphonate 서론암세포의골전이의빈도는암질환에따라다른데, 전립선암과유방암은병의진행과정중 70% 가골전이를일으키며, 폐암, 신장암, 갑상선암은 40% 가골전이를일으킨다 [1]. 통증을동반한골전이는환자들의삶의질을현저히떨 어드린다. 골전이가진행되면병적골절이나척수신경압박등여러가지합병증을동반하게된다. 골전이가있는암환자들의예후는일차적인원발암에달려있어폐암의경우중앙생존기간은수개월에불과하나, 유방암, 전립선암, 갑상선암의경우수년간생존하기도한다 [2]. 골전이만있는환자의예후는다른장기에전이가있는환자보다중앙 Correspondence to Eun Kyung Cho, M.D., Ph.D. Division of Hematooncology, Department of Internal Medicine, School of Medicine, Gachon University of Medicine and Science, 1198 Guwol-dong, Namdong-gu, Incheon 405-760, Korea Tel: +82-32-460-8901, Fax: +82-32-465-2391, E-mail: ekcho@gilhospital.com - 300 -
- Eun Kyung Cho. Treatment of bone metastasis - 생존기간이더길다. 최근치료성적의향상과함께암환자들의생존기간이늘어남에따라골전이의빈도도증가하게되어, 이에대한치료방침은점점중요해지고있다. 본론병태생리골파괴세포 (osteoclasts) 는골조직을흡수하며, 골생성세포 (osteoblasts) 는골조직을대체하여지속적으로뼈의리모델링을하게되는데 [3,4], 골전이는골융해작용이증가되고골조직의흡수가증가된다. 골전이는흔히정상뼈조직의파괴가뚜렷한골융해성전이 (osteolytic metastasis) 와새로운뼈의형성이뚜렷한골형성전이 (osteoblastic metastasis) 로분류된다. 대개는두가지과정이혼합되어있어정상적인뼈의리모델링에영향을주게된다 [5]. 성장인자가골기질에서분비되어종양세포의성장을자극하고, 사이토카인을분비하면, 골감소증 (osteopenia) 으로진행되어병적골절의빈도가증가하게된다. 골기질에서칼슘의분비가증가하면고칼슘혈증을초래하게된다. 임상증상골전이가있을때가장흔한임상증상은암과연관된통증이다 [6]. 골융해성전이는골감소증을초래하고, 이어서기질적통증을유발한다. 통증은수주또는수개월에걸쳐점점심해지고, 통증을일으키는전이부위를정확히가려내기가어려워진다. 통증은종종만성적인성격을띄며, 국한된통증을호소하기도하나, 때로는움직임에따른돌발성통증의성격을띄기도한다. 그래서통증이지속적이기도하고, 갑작스럽게나타나기도해서각각이를일차적통증과이차적통증으로구분하여불리기도한다. 일차적통증은골조직의재흡수와뼈구조물의파괴에의해유도되고, 미세골절, 종양의성장으로인한골막의확장 (distention of periosteum) 과신경자극으로유발되며, 골조직의붕괴등을초래한다. 이차적통증은화학적통증유발물질의분비, 신경뿌리의압박이나침투, 근육긴장으로인한신경자극등에의해나타나기도한다. 이러한통증은대개병이진행함에따라서마약성진통제나방사선치료, 또는수술적치료가필요하다. 통증이외도골전이와연관된임상적특징은병적골절, 척수압박, 고칼슘혈증등의합병증을동반하기도한다. 치료골전이가있는환자에서치료의목적은종양종괴를줄이고, 종양이진행하거나전이되는것을예방하며, 통증이나병적골절, 고칼슘혈증등합병증을막는것이다. 골전이의적절한치료는원발질환의생물학적특성, 골전이의상태와정도, 환자의기대여명에따라서, 내과적치료, 방사선치료, 수술치료가요구됨으로다학제팀의구성이필요하다. 합병증을동반하지않는골전이의통증치료전신치료골전이의전신치료는종양세포자체를파괴하는치료와종양세포에서분비되는여러가지성장인자, 사이토카인등의작용을막는치료가있을수있다. 항암화학치료, 생물학적인표적치료와호르몬등내분비치료등은직접적인항종양효과를나타내며, bisphosphonate, denosumab 등은골파괴세포등숙주세포의종양생성물등과반응을막아서효과를나타낸다. 통증조절을위한약물치료통증완화를위한약물은비마약성진통제와마약성진통제, 보조진통제를포함한다. 대부분의환자는통증완화를위해이들의복합치료가필요하다. 비마약성진통제자주쓰이는비마약성진통제로는아세트아미노펜, ibuprofen, naproxen, diclofenac, indomethacin, ketoprofen, mefenamic acid, piroxicam, sulindac 등이있으며, 코르티코스테로이드는짧은기간의통증완화에효과적이나장기사용시부작용이문제가된다. COX2 억제제를포함한 NSAIDs는골통증이있는환자에서유용하다. 아세트아미노펜은혈소판억제작용이없어출혈경향이있는암환자에게유용하다. Ketorolac tromethamine은강력한 NSAID로중등도에서심한급성골통증을완화시킨다 [7]. 30 mg ketorolac 혈관내주입은 15 mg morphine을혈관내주사로주입하는것과같은효과이다. 하루용량이 100 mg 미만인경우에는부작용이작으나장기투여는바람직하지않다 [8,9]. NSAIDs은내성이나신체적정신적의존성이없으나위장장애, 피부발진, 간장애, 신장애, 혈소판억제등의부작용을가져올수있고, - 301 -
- 대한내과학회지 : 제 81 권제 3 호통권제 613 호 2011-20% 에서기관지수축 (bronchospasm) 을일으킬수있어서아스피린알러지나천식이있는사람은신중히사용되어야한다. Etodolac, meloxicam, celecoxib, nabumetone 등의상대적으로선택적 COX2 억제제는위장관독성을일으키는빈도가다른비선택적 NSAIDs에서발생하는위장관독성의빈도보다낮다 [10]. 마약성진통제마약성진통제는악성질환외에비악성질환에서유발되는중등도또는중증의아주심한통증의치료에반드시필요한약물이다. 환자나가족들이마약성진통제에대한약제내성이나의존성등의두려움을가지고있어서암통증치료에마약성진통제를사용하는데장애가되고있다. 환자들은중등도의통증에마약성진통제를복용하면더심한통증이발생시듣지않으면어떻게할까라는두려움때문에통증을표현하지않고견뎌보려고하며이것이불충분한치료로이어질수있다. 이러한잘못된생각이적절한통증치료에방해가되고있다. Tramadol 은 60 mg 보다는 100 mg 이보다효과적이며, morphin 10 mg 근육주사에해당한다 [11]. 수시간또는수일간지속되는간헐적인중등도또는중증의심한통증에는적절한강도와짧은반감기를갖는먹는마약성진통제에조절된다. 속효성 oxycodone, morphine, hydromorphone, oxymorphone은 30-60분에통증이완화되고, 3-4시간효과가지속된다. 먹는 morphone은 12시간에서 24시간지속되는제형이적절하다. Transmucosal fentanyl은 5-10분이내에효과가나타나서 1-2 시간지속된다. 상대적으로지속적인일정한통증에는서방형 morhine 또는 oxycodone ( 매 8시간또는 12시간복용 ), transdermal fentanyl (fentanyl patch) 등으로조절되어야하고 fentanyl patch 는 24시간또는 72시간마다교체할수있다 [12,13]. 마약성진통제사용시, 오심이나변비등의부작용예방을위해예방약이사용되며, stool softner, lactulose (15-30 ml), polyethylene glycol (17 g) 이마약성진통제와함께추가적으로사용되어변비발생을예방하거나치료하는데사용된다. 최근장운동을교정하여변비발생을줄이는마약성진통제도쓰이고있다. 골전이의심한통증으로빠른통증완화가필요할때는정맥주사용마약성진통제가사용될수있으며, 적절한통증완화가이루어지면, oral or transdermal opioid로교체하여투여한다 (Table 1). Table 1. Relative potencies of opioid analgesics Drug Morphine Codeine Oxycodone Hydromorphone Methadone Oxymorphone Fentanyl Meperidine (Demerol) Route of administration and dose (mg) IV/SC PO 10 130 NA 1.5 2 1 0.1 75 IV, intravenous; SC, subcutaneous. 30 200 20 7.5 4 10 NA 300 Bisphosphonate Bisphosphonate는골기질의생리적구조물인 pyrophosphate 의 synthetic analogue이다. 골파괴세포의활동을직접, 간접적으로억제시켜, 골흡수를줄여, 골전이로인한합병증을줄이고통증을완화시킨다 [14-16]. Zoledronate는골전이가있는전립선암의비교 3상임상시험에서골전이의합병증을줄이는효과가입증된첫 bisphosphonate제제로 [17], 주입시간이짧아서, 값이저렴한 pamidronate보다편리하며, 외래환자에게투여가용이하다 [18]. 전립선암이외에비소세포폐암, 특히유방암에서골전이로인한합병증을의미있게줄이고, 특히유방암에서는 pamidronate보다더효과적이라고보고되었다 [19]. Zoledronate는 flu like symptoms 을유발할수있으나증상조절은가능하다. 신기능에영향을줄수있으므로, 신기능장애가있는환자는용량조절이필요하다. 장기간 bisphosphonate의치료를받은소수의환자에서는턱뼈의골괴사 (osteonecrosis of the jaw) 가발생할수있는데, 이들환자의대부분은이환된뼈의수술적제거가필요하다 [20]. 병적골절이나척수신경압박의합병증을줄일수있는다른약으로는 anti-dkk1 antibody and RANK-ligend inhibitor인 denosumab 이있다 [21]. Denosumab 은이전의 bisphosphonate 사용에관계없이골흡수표지자의감소를보이고, 유방암에서 zoledronate와비교하여골전이로인한합병증을지연시키거나예방할수있다고보고되었다 [22]. Denosumab은피하주사로자가투여가가능하고신독성이거의없는새로운약제이다 [23]. 방사선치료방사선치료는합병증없는, 통증있는골전이의표준치 - 302 -
- 조은경. 골전이병변의증상조절과치료 - 료이다. 방사선치료로통증의감소의효과는 50-90% 에서보이며, 완전한통증의소멸도 10-50% 에서보이기도한다 [24]. 단선량방사선치료 (single fraction radiotherapy) 는적어도 6 Gy 이상을의미하는데대개는 8 Gy를선호한다. 몇몇무작위임상시험에서단선량방사선치료가다선량방사선치료 (multi-fraction radiotherapy) 에비해통증완화효과에열등하지않다는것을보여주고있다 [25,26]. Chow 등은최근의메타분석에서 16개의무작위연구의 5,000명의환자를분석하여단선량방사선치료 ( 대개 1 8 Gy) 에서 58%, 다선량방사선치료 (5 4 Gy 또는 10 3 Gy) 에서 59% 의통증완화의반응률을보이고, 통증이완전히사라지는완전반응률은각각 23% 와 24% 를보고하고있어양군에서차이가없는것으로보고하고있다 [27]. 이전에방사선치료를받았던부위에통증의재발로인해다시방사선치료를하는재방사선치료의비율은단선량방사선치료의경우가다선량방사선치료를했을때보다높은비율로발생한다. Sze 등은재방사선치료의비율은단선량후에 22%, 다선량후에 7% 로의미있게 (p < 0.05) 단선량치료에서높다고하였다 [28]. 단선량방사선치료후재방사선치료는안전하고효과적이다. 재방사선치료의필요성이단선량치료후더높다는의견은아직이견이있다. Chow 등은병적골절이생기는비율이 3.2% 와 2.8% (p = 0.75) 로차이가없다고하였으나 [27], Sze 등은방사선치료후병적골절의비율이단선량치료후 3.0%, 다선량치료후 1.6% (p < 0.05) 로의미있게차이가있다고하였다 [28]. 따라서상대적으로예후가좋은환자군에서는장기간의다선량방사선치료가추천된다 [29]. 방사선치료와함께 bisphosphonate 를사용하여, 병적골절을줄일수있는데, 이는 ossification과 biomechanical strenth를증가시킬수있기때문이다 [30]. 더욱이삶의질을높이고환자의활동도를높일수있는장점이있다. 방사선치료와관련된가장흔히발생하는급성독성은피부반응과오심, 구토, 설사와같은소화기독성이다. 이같은독성은단선량치료보다는다선량치료에서발생비율이더높다. 방사선치료부위가여러곳일경우골수기능의손상을가져올수있고이는항암화학치료에영향을주게된다. 방사선치료동안에골통증이간혹악화되는경우가있는데, 이러한통증이자연적으로소실된다면 pain flare 라고진단할수있다. 자연적인소실이발생하지않는다면방 사선치료가실패한것이다. Pain flare 는 14-44% 발생하는데, 예방적 dexamethasone의사용으로현저히줄어들수있다 [31]. Vertebroplasty and kyphoplasty 이는척추전이로인한압박골절발생시척추의안정화유지와통증을완화하기위해수술의나, 마취통증전문의등에의해시행되는중재술이다 [32,33]. 척추성형술은 polymethylmethacrylate라는 bone cement를척추몸체에주입하는것이고, kyphoplasty 는먼저풍선을척추몸체에삽입한다음공기를주입하고빼낸후시멘트를주입하는것이다. 이러한시술은빠르게통증을완화하고기능을개선하며, 삶의질을높일수있다고보고되었다 [34]. Radiopharmaceuticals for bone pain 방사성물질은종양에직접적으로작용하는것이아니고정상골세포에서통증물질을억제시켜서통증을완화시키는것으로 phosphorous-32는과거 50년동안골형성전이에 80% 의통증완화의효과가있었으나, 심각한골수기능억제등으로인해현재는거의쓰이지않고있다. Strontium chloride (89Sr) 과 Samarium 153-lexidronam이골전이의치료에효과적이다. 전립선암과유방암의통증을동반하는골형성골전이가있는환자의 80% 까지 Sr주입으로통증감소를경험하며, 10% 이상은완전한통증소멸을보이고있다 [35]. 현재까지이러한방사선동위원소의치료는여러곳에통증이있는골전이환자에서방사선치료나 bisphosphonate 등의치료에실패했을때이차적인선택으로고려된다 [36]. 특히백혈구감소나혈소판감소등골수기능손상이있는환자는이러한치료에금기이며, 간이나폐전이등으로항암치료등전신치료가고려되는사람은방사선치료가더좋은선택이될수있겠다. 합병증을동반하는골전이의치료병적골절 (pathological and impending fracture) 병적골절과전이성척추압박등골전이로인한합병증은치료방법의선택에영향을준다. 병적골절발생시치료의일차적인목적은통증완화이고이차적인목표는안정화의유지와기능의회복이다. 병적골절이발생하였거나, 병적골절의위험이있는경우가능하면안정화를위해, 수술이내과적인금기가아니고, 기대여명이극히짧은환자가 - 303 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 81, No. 3, 2011 - 아니라면대개는수술이시행되어야한다. 수술은통증을빠르게회복하고, 움직일수있게한다. Elective orthopedic stabilization은통증완화의결과도좋고, 환자의 90% 에서안정화유지에효과가있다. 병적골절의고위험군환자를미리발견하는일은매우중요하다. 체중을지지하는장골에전이가있을때에예방적수술 (orthopedic fixation) 은가벼운외상으로도생길수있는골절을피하기위하여필요하다. 수술이종양조직을완전히제거하지못하기때문에수술후방사선치료가필요하다. 방사선치료의주된목적은융해성골조직의 remineralization이다. Remineralization은단기간보다는장기간의방사선치료에서더효과적이나의미있는 remineralization은방사선치료가끝나고수개월지나기대되기때문에여명이짧은환자의경우는단기간의방사선치료나심지어 1회의방사선치료를시행하기도한다. 대퇴골의 30 mm 미만의 axial cortical metastasis의경우는통증완화를위해 1회의 8 Gy 방사선요법을추천한다. 30 mm 이상이면병적골절을피하기위해예방적수술이추천된다. 방사선치료는통증완화와암의성장을조절할수있으나, stability 유지는어렵기때문에, 병적골절발생시 surgical stabilization 후방사선치료를추가하는것이추천된다. 전이성척수압박전이성척수압박은허리통증이선행되고점차하지의운동신경마비와자율신경마비로이어진다. 가장민감하고특이적인검사는 MRI이며초기에 dexamethazone의스테로이드투여로일시적호전을보일수있으나방사선치료가주된치료이다. 전이성척수압박은단선량과다선량방사선치료모두비슷한운동기능을보이고반응률은약 85% 로보고된다 [37]. 그러나방사선조사부위에다시척수압박이발생하는경우는고용량 (30-40 Gy) 의장기간방사선치료보다는저용량 (8-20 Gy) 의단선량과단기간의다선량방사선치료에서더흔하게발생한다. 따라서상대적으로예후가좋은환자는 10 3 Gy 또는 20 2 Gy의장기간방사선치료를받도록되어있다 [38,39]. 방사선치료에도신경마비가진행되는방사선내성을보이는경우나, 병적골절이동반되어안정화유지가필요한경우, 그리고조직학적진단이이루어지지않은경우등에서는수술적치료를먼저하고방사선치료를추가하기도한다. 고칼슘혈증고칼슘혈증은암환자의 20-30% 정도발생하며, 신장애와더불어점차의식의저하로나타나며, 환자의 50% 정도는한달이내에사망을하게되는매우나쁜예후를보인다 [40]. 고칼슘혈증의환자에서가장중요한치료는충분한수액주입인데, 보통생리식염수 200-500 ml/hr를 loop diuretics 와함께투여하여체내에수분을적절히유지하면서칼슘배출을유도한다. 또고칼슘혈증이발견되는즉시가능하면빠른시간내에 bisphosphonate 를정맥주입한다. Bisphosphonate 는골흡수를방지하여혈청칼슘농도를떨어뜨리며, 대개 pamidronate 60-90 mg을 2시간에주입하거나, zoledronate 4 mg을 15분동안정맥주입한다. 대개혈청칼슘농도는주입후 12시간내에떨어지기시작하여 4-7일에가장낮은농도에도달한다. 이외에 glucocorticoids, calcitonin, mithramycin 등이 bisphosphonate가나오기전에쓰이는약제이었으나최근에는거의쓰이고있지않다. 급성또는만성신장애가동반되어충분한수액주입이어려운일부환자에서는칼슘이포함되어있지않는수액으로혈액투석을하여칼슘농도를떨어뜨리는치료를할수있다. 결론골전이의치료는통증, 병적골절, 척수신경압박, 고칼슘혈증등의합병증을줄여서삶의질을높이는것이중요하다. 통증이있는골전이는항암화학치료와호르몬치료등의내분비치료등으로종양종괴를줄이고, 중등도이상의심한통증을동반한골전이는마약성과비마약성진통제를적극적으로사용하면서변비나오심등의부작용을예방하고치료하는약이동시에처방되어야한다. 골전이의합병증을줄이면서환자의삶의질을높이기위해서는 bisphosphonate 가유용한데, denosumab 은차세대약제로의미있는골흡수표지자를감소시키는결과를보이고있다. 방사선치료는골전이의주된치료중하나로, 50-90% 에서통증의감소효과를보이고, 병적골절등의합병증동반시수술적안정화치료후추가적인치료에이용된다. 단선량방사선치료가다선량방사선치료와효과면에서열등하지않아합병증이없는골전이시단선량치료를권하며, 합병증이동반된골전이에서는장기간의다선량방사선치료가고려된다. 골전이가있는환자개개인의보다효과적인치료를위해서는 - 304 -
- Eun Kyung Cho. Treatment of bone metastasis - bisphosphonate, 새로운전신치료약제의개발, 수술적기법, 고정밀방사선기술등과이들의복합치료등을평가하는무작위비교연구가시행되어야할것이다. 중심단어 : 골전이 ; 마약성진통제 ; 방사선치료 ; 비스포네이트 REFERENCES 1. Coleman RE. Clinical features of metastatic bone disease and risk of skeletal morbidity. Clin Cancer Res 2006;12:6243s -6249s. 2. Coleman RE, Rubens RD. Bone metastases and breast cancer. Cancer Treat Rev 1985;12:251-270. 3. Parfitt AM. Bone remodeling, normal and abnormal: a biological basis for the understanding of cancer-related bone disease and its treatment. Can J Oncol 1995;5(Suppl 1):1-10. 4. Raisz LG. Physiology and pathophysiology of bone remodeling. Clin Chem 1999;45:1353-1358. 5. Suva LJ, Washam C, Nicholas RW, Griffin RJ. Bone metastasis: mechanisms and therapeutic opportunities. Nat Rev Endocrinol 2011;7:208-218. 6. Mundy GR. Mechanisms of bone metastasis. Cancer 1997;80 (Suppl):S1546-S1556. 7. Joishy SK, Walsh D. 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