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인범 난
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1 대한내과학회지 : 제 93 권제 3 호 In depth review 암성통증의약물치료 순천향대학교천안병원혈액종양내과 배상병ㆍ이상철 Medical Treatment of Cancer Pain: Drug Therapy according to Guidelines Will Improve the Quality of Life of Cancer Patients Sang-Byung Bae and Sang-Cheol Lee Division of Hematology-Oncology, Department of Internal Medicine, Soonchunhyang University Hospital, Cheonan, Korea Cancer pain is the most common and troublesome symptom for cancer patients. The more the cancer patient gets to the end of the life, the worse the pain. There are many clinical practice guidelines for cancer pain, and most pain can be controlled with appropriate medication by guideline. We would like to summarize various domestic and foreign clinical practice guidelines relatively simply. According to the clinical practice guidelines, medical treatment including opioids will greatly improve the quality of life of cancer patients. (Korean J Med 2018;93: ) Keywords: Cancer pain; Clinical trial guideline; Opioids; Quality of life 서론암성통증의유병률은근처적치료를받은환자에서 33%, 항암치료를받고있는환자에서 59%, 전이성혹은진행성암환자에서는 64% 에이른다 [1]. 호스피스완화의료기관에입원한말기암환자의 50% 가중등도이상의통증을호소하고있다. 하지만적절한통증관리원칙에따른약물치료만으로도대부분의암성통증은충분히조절될수있으므로 [2], 암환자의삶의질향상을위하여암성통증에대해적정한약물치료가아주중요하다. 약물요법은암성통증의종류와통증의정도, 환자의동 반질환등에따라적합한진통제의종류및용량과투여방법을선택해야한다. 국립암센터호스피스완화의료사업과에서는암성통증관리지침을최근개정발표하였다. 이외에도 National Comprehensive Cancer Network (NCCN), American Society of Clinical Oncology (ASCO), European Society of Medical Oncology (ESMO) 등에서다양한진료지침이있다 [3-6]. 최근진료지침은모든단계의통증에마약성진통제를적극적으로사용할것을권고하고있다. 암성통증의적절한관리를위해서는마약성진통제의종류에따라효과와부작용, 사용법및병용투여의원칙을숙지하는것이필요하다. Correspondence to Sang-Cheol Lee, M.D., Ph.D. Division of Hematology-Oncology, Department of Internal Medicine, Soonchunhyang University Hospital, 31 Suncheonhyang 6-gil, Dongnam-gu, Cheonan 31151, Korea Tel: , Fax: , leptin72@gmail.com *This research was supported by the Soonchunhyang University research fund. Copyright c 2018 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

2 - Sang-Byung Bae, et al. Medical treatment of cancer pain - 본론통증의평가암성통증이란암환자가겪는통증을포괄적으로뜻하는말로암자체에의한통증과암의치료와관련하여발생한통증등이있다. 통증발생의기전에따라침해수용통증 (nociceptive pain) 과신경병증통증 (neuropathic pain) 으로나눌수있고, 침해수용통증은장기손상에의해침해수용체가자극되어생기고체성통증 (somatic pain) 과내장성통증 (visceral pain) 으로나눌수있다. 침해수용통증은마약성혹은비마약성진통제로대부분조절이가능하지만, 신경병증통증은보조진통제병합투여나중재적통증치료가필요한경우가많다. 진행암환자의통증은대부분이두가지기전이혼재되어있다. 또한, 암성통증의시간적발생양상에따라지속통증과돌발통증으로나뉜다. 돌발통증은통증이조절된상태에서간헐적으로악화되는통증으로암환자의약 60% 에서발생하며, 속효성마약성진통제의사용을고려해야한다. 즉, 암환자에서발생하는모든통증은암성통증으로정의할수있으며, 발생기전과발생양상에따라침해수용통증 ( 체성통증, 내장성통증 ), 신경병증통증혹은지속통증, 돌발통증등으로나눌수있으며, 이에따라적절한약제의선택이필요하다. 이외에도암성통증의정도에따라마약성, 비마약성약제, 혹은보조진통제의선택을권고하므로, 모든암환자에서암성통증의유무와통증의종류, 양상과강도의평가가필요하다. 암성통증은개인적인차이가많고, 정신적, 정서적요소도많이관련되어있어암의진행정도에따라통증이비례하지않는다. 통증의주관적인강도를평가하기위하여통증강도평가도구를활용하여현재통증, 지난 24시간의최고통증과최소통증, 지난 1주간의평균통증, 휴식혹은활동시통증을평가하여약물치료를선택한다. 통증강도평가도구는숫자통증등급을가장많이사용한다. 통증이전혀없는상태를 0점으로하고환자가상상할수있는가장심한통증을 10점으로해서환자스스로자신의통증을표시하게하는것이다. 지속적인재평가를통해치료의효과를확인하고, 약물치료용량을적정 (titration) 하는데사용할수있다 (Fig. 1) [7]. NRS 7점이상의심한암성통증을호소하는환자의경우에는응급상황에준하여신속한통증조절이필요하다. 암성통증의평가에서가장중요한것은통증강도이다. NRS 4점이상의중등도혹은심한암성통증은속효성 마약성진통제로용량적정이필요하고, 통증강도의지속적재평가를통해서통증조절이충분한지부작용이나타나는지확인하는것이중요하다. 그외에통증병력으로통증악화및완화요인, 통증의종류 ( 체성, 내장성, 신경병증통증 ), 통증위치와방사통, 시간적양상 ( 지속성, 돌발성통증 ) 등에대한확인이필요하다. 또한포괄적통증평가를위해서는통증강도를포함한통증병력이외에현재암의상태및암치료내용, 동반질환및만성통증병력, 심리사회적평가등이필요하다. 포괄적통증평가를통하여통증의원인과기전을파악하고종합적판단을통해적절한치료를찾고, 통증표현에대한교육을통하여통증재평가및약물의신속한적정과부작용에대한대처를해야한다. 암성통증의치료원칙 암성통증환자의전신상태, 동반질환, 암의상태 (curative vs. palliative), 돌봄의목표 (adjuvant, palliative, hospice) 등에따라개개인에게적합한치료방법을결정하고, 약물치료이외에도심리사회적지지, 방사선치료, 중재적통증치료등을포함한다학제적접근과통증평가및치료에대한교육이함께시작되어야한다. 심리사회적지지에는적절한통증치료의장벽으로작용하는마약성진통제에대한오해 ( 중독, 부작용, 마약에대한거부감 ) 를풀어주어야하며, 암진단혹은진행에따른심리적문제 ( 우울증, 적응장애 ) 등에대한평가와치료가포함되어야한다. 통증관련교육에는환자와가족등간병인에게통증의강도에대한표현을교육하고, 스스로통증에대한평가를할수있도록하고, A No pain Worst pain No pain (0), Mild (1-3), Moderate (4-6), Severe (7-10) B Figure 1. Pain intensity assessment tool. Visual analogue scale is a measurement instrument. Numeric rating scale (A) and Facial pain scale (B) are representative pain assessment tools

3 - 대한내과학회지 : 제 93 권제 3 호통권제 682 호 통증양상에대한교육을통해돌발통발생시속효성진통제사용등을결정할수있도록교육이반드시필요하다. 특히마약성진통제를사용하는경우에는부작용에대해환자와간병인에게미리교육하여부작용에대한초기대응이가능하도록해야한다. 마약성진통제의종류마약성진통제를사용할경우환자마다진통제의종류, 용량, 투여경로 (oral, intravenous, transdermal) 를개별화하여선택한다. 경구투여를우선하지만, 두경부암이나식도암의경우나복막전이가동반되어경구투여가어렵다면, 경피패치가사용될수도있다. 통증강도에따라서는약한통증 (NRS 1-3) 은비마약성진통제와마약성진통제가운데환자에따라선택할수있지만, 중등도와심한통증은속효성마약성진통제로용량을적정하고, 특히 NRS 7점이상의심한통증은응급상황에준하여빠른용량적정을통한신속한대처가필요하다. 적정용량은부작용없이통증이조절되는용량이므로, 환자마다개별화하여결정해야한다. 전신쇠약환자나고령의환자, 신기능 / 간기능저하등의환자에게는용량적정시부작용의빈도가높아지므로적정속도에주의해야한다. 속효성마약성진통제로적정용량이결정되면서방형진통제를주기적으로투여하고, 돌발통증에대비하여속효성진통제를처방하여야한다. 마약성진통제의충분 한증량에도통증이지속되거나부작용에의해적절한용량적정이되지않는다면, 진통제전환 (rotation), 보조진통제투여혹은중재적통증치료등을고려해야한다. 마약성진통제는역가에따라약한마약성진통제 (weak opioid) 와강한마약성진통제 (strong opioid) 로나뉜다. 약한마약성진통제는 codeine, dihydrocodeine, tramadol이있으며, 강한마약성진통제로는 morphine, oxycodone, hydromorphone, hydrocodone, fentanyl이있다. 또한마약성진통제는아편수용체에대한친화도에따라순수작용제 (pure agonist), 부분작용제 (partial agonist), 혼합형작용-대항제 (mixed agonist-antagonist) 로나뉜다. 순수작용제 (pure agonist) 에는 morphine, oxycodone, hydromorphone, hydrocodone, fentanyl, codeine (weak opioid), tramadol (weak opioid), meperidine이있으며, 부분작용제 (partial agonist) 에는 buprenophine이, 혼합형작용-대항제 (mixed agonist-antagonist) 로는 pentazocine, butorphanol, nalbuphine이있다. 순수작용제는천정효과 (ceiling effect) 가없기때문에용량에비례하는진통효과를기대할수있다. 또순수작용제를사용하는환자에게혼합형작용-대항제인 pentazocine, nalbuphine 같은약제를사용하면순수작용제에대해대항제로작용할수있고, 금단증상과통증악화를유발할수있으므로사용해서는안된다 [3]. Meperidine은급성통증에는쓸수있으나암성통증과같이반복적투여가필요한경우에는독성대사산물인 nor- Table 1. Ingredients and action times of opioids Ingredient Formulation action time Morphine Morphine Oxycodone Oxycodone Oxycodone/nalonxone Hydromorphone Hydrocodone/acetaminophen Fentanyl Fentanyl Patch Fentanyl TM Codeine Codeine/ibuprofen/acetaminophen Tramadol Tramadol Tramadol/acetaminophen Tapentdol Buprenophine Oral SR Oral IR Oral SR Oral IR/SR Oral IR Patch (transdermal) Transmucosal (submucosal) Oral Oral Oral Oral IR/SR Oral IR/ER Patch (transdermal) 3-4 hours 8-12 hours 3-5 hours 12 hours /24 hours - 72 hours 3-4 hours 8 hours 3-4 hours 6 hours/12 hours /12 hours 7 days SR, sustained or slow release; IR, immediate release; TM, Transmucosal; ER, Extended release

4 - 배상병외 1 인. 암성통증의약물치료 - meperidine을생성하여중추신경을자극하여불쾌감, 초조, 경련등을일으킬수있으므로사용하지않는다. 표 1에서국내시판중마약성진통제의성분과제형에대한설명이다. 마약성진통제의선택과용량조절약한암성통증 (NRS 1-3) 은비마약성진통제혹은약한마약성진통제와돌발통이있는경우속효성마약성진통제를사용한다. 중등도이상의암성통증 (NRS 4-10) 은약한마약성진통제나강한마약성진통제로조절을시작한다. 마약성진통제를사용하지않았거나소량혹은불규칙하게사용하여마약성진통제에많이노출되지않은환자 (opioid-naïve patient) 의경우에는속효성경구모르핀 5-15 mg 혹은동등진통용량의속효성경구 / 주사마약성진통제를사용후속효성경구제제는 60분후, 주사제는 15분후진통효과와부작용을재평가한다. 진통효과가 NRS 0-3 수준으로감소하고, 부작용이없다면동일용량을반복투여하고, 24시간투여량을계산하여서방형마약성진통제로전환할수있다. 필요에따라돌발통조절용속효성진통제도사용법, 부작용등에대한교육과함께처방을고려한다. 진통효과와부작용에대한재평가에서통증조절이안되거나적절하지않을경우 % 증량투여후 15분혹은 60분에재평가하고, 통증이감소할때까지증량투여를 2-3회반복하면서재평가한다. 기존에경구용모르핀 60 mg (fentanyl patch 25 mcg/h, oral oxycodone 30 mg, oral hydromorphone 8 mg) 이상을사용해왔던환자 (opioid-tolerant patients) 는이전 24시간동안투여량의 10-20% 에해당하는동등진통용량의속효성경구용혹은주사용마약성진통제를투여하고 15분혹은 60분에재평가하고, 역시진통효과가 NRS 0-3 수준으로감소하고, 부작용이없다면동일용량을반복투여하면서서방형제제로전환한다. 재평가에서통증조절이불충분하다면 % 를증량하여투여후재평가하고, 통증이감소할때까지 2-3회반복하여증량하면서재평가한다. 2-3회반복된증량에도통증점수의변화가없다면통증에대한포괄적재평가를통하여신경병증통증, 골통증등다른원인도고려해보고, 필요하다면보조적진통제의투약이나신경차단, 방사선치료등중재적통증치료를고려해야한다. 만일포괄적통증재평가에서도마약성약물치료를지속하기로결정하였다면마약성진통제순환 (opioid rotation) 을고려해볼수있다. 속효성마약성진통제의용량적정 (dose titration) 으로 24 시간필요용량이결정되었다면같은용량을반복적투여하면서부작용에대한평가를하고, 서방형제제로전환한다. 돌발통에대해서는하루용량의 10-20% 에해당되는속효성모르핀혹은옥시코돈제제를필요한경우에사용할수있도록처방할수있으며, 속효성경점막펜타닐제제의경우 100 mcg부터사용하면서효과와부작용을평가하여돌발통에필요한용량을결정한다. 표 2, 표 3은마약성진통제의동 Table 2. Dose equivalence table 마약성진통제 (mg) Oral (mg) : Oral Morphine :3 Oxycodone :1.5-2 Hydromorphone :5 Fentanyl Codeine Tramadol :3 Tapentadol Table 3. Dose equivalence of fentanyl patch Fentanyl transdermal patch (mcg/hour) morphine or oxycodone/24 hour (mg) Oral morphine/24 hour (mg)

5 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 93, No. 3, 등진통용량표와경피패취를경구나주사제제로전환할때동등용량표이다. 마약성진통제의부작용마약성진통제는다양한부작용을유발할수있다. 흔한부작용의경우미리예상하고적극적으로관리해야한다. 가장흔한부작용은변비이다. 마약성진통제를투여하는동안지속되고, 내성이생기지않으므로예방차원의자극성하제 (bisacodyl, dulcolax) 및삼투성하제 (lactulose, magnesium sulfate) 를투여한다. 치료초기나증량시에진정이나졸림이나타날수있지만, 빠르게내성이생겨서적응된다. 증상이 2-3일이상지속되는경우에는중추신경계병변, 약물, 고칼슘혈증, 탈수, 패혈증등다른원인을감별해야한다. 구토, 구역도투여초기나증량시에나타날수있으며, 통상 1-2주정도에내성이생겨서없어지지만, 증상이심한경우약제를바꾸거나항구토제를사용한다. 구토의다른원인으로변비, 항암제, 고칼슘혈증, 방사선치료등에대한감별이필요하다. 마약성진통제의가장위험한부작용은호흡억제이다. 진통제의용량을급속히증량하는경우에발생할수있으며, 고령이거나신장기능이안좋을때더흔히발생한다. 호흡억제가발생하면마약성진통제의사용을중지하고기도를확보한후산소를흡입시킨다. Naloxone 0.4 mg을생리식염수 10 ml에희석하여 1 ml (0.04 mg) 씩증상이호전될때까지 30-60초마다반복투여한다. 호흡억제를완전히회복시키면금단증상과함께통증이다시나타나므로 naloxone을소량씩투여하여호흡억제만호전시키고진통작용은유지되도록해야한다. 기타부작용으로배뇨장애와소양감, 입마름, 섬망등의증상이나타날수있다. 알파차단제, 항히스타민제, 항정신병제 (antipsychotics) 를투여할수있다. 마약성진통제의용량적정시에는효과뿐만아니라부작용에대해서도적절한평가가이루어져야성공적인통증치료가가능하다. 비마약성진통제비마약성진통제는 acetaminophen과비스테로이드소염제 (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 등이있다. 주로약한통증 (NRS 1-3점 ) 조절을위하여투여하지만, 중등도이상의통증에서도마약성진통제와복합제제혹은추가적으로사용할수있다. 최대투여량이상으로증량하는경우진통작용은증가하지않고부작용만증가하는천장효과가있으며, 서로다른종류의 NSAIDs 병합은권장하지않는다. Acetaminophen과 NSAIDs의선택은효과, 부작용, 대사등에서차이가있으므로환자의동반질환, 약제상호작용등을고려하여결정한다. Acetaminophen은해열, 진통효과는있지만, 소염작용및혈소판억제작용이없으므로출혈경향이있는경우선택할수있으며, celecoxib는소염작용은있고, 혈소판억제작용이없다. 염증을동반한통증이나뼈전이등의경우에는소염작용이없는 acetaminophen보다는 NSAIDs를고려하고, 간기능장애가있는경우는 NSAIDs를사용하고, 신장장애가있는경우 acetaminophen을사용한다. 천식및과민증이있는경우에는 NSAIDs를피하고, acetaminophen이나 celecoxib를사용한다. 최대용량의비마약성진통제로통증조절이충분하지못하다면다른 NSAIDs로전환하기보다는마약성진통제의사용을고려해야한다. 또 Table 4. Initial and maximum doses of antidepressants as non-opioid analgesics Initial doses (mg/day) Maximum dose (mg/day) Duloxetine 60 (30 minutes after breakfast) 120 Nortriptyline (3 times a day) 150 Amitriptyline (before bedtime) 100 Table 5. Initial and maximum doses of anticonvulsants as non-opioid analgesics Dose titration Maximum dose (mg/day) Gabapentin First day: 300 mg qd or 100 mg tid 3,600 2nd day: 300 mg bid or 200 mg tid 3rd day: 300 mg tid Pregabalin Initial dose; 75 mg bid day : 150 mg bid (depending on effect and tolerance) Carbamazepine mg/day

6 - Sang-Byung Bae, et al. Medical treatment of cancer pain - 한장기간의 NSAIDs의사용은혈압상승, 신기능악화, 위장관출혈, 골수기능억제, 발열등의감염징후를가로막는효과등이있으므로이에대한적절한관찰이필요하다. 보조진통제마약성진통제로조절이어려운뼈전이통증, 신경병증통증, 내장성통증등을조절하기위해 bisphosphonate, 항우울제, 항경련제, corticosteroid 등이있다 [8]. 보조진통제의사용으로마약성진통제의용량을줄일수있고, 특히신경병증통증의경우항경련제와항우울제의적절한사용이통증치료에도움을줄수있다 [9-11]. 표 4와표 5는항경련제와항우울제의종류와최대용량에대한설명이다. 뼈전이등으로발생하는통증의경우 NSAIDs, 방사선치료, 스테로이드, bisphosphonate, calcitonin 등을사용할수있다. 스테로이드는종양및신경주위의부종을감소시켜서전이성뼈통증에효과가있으며, 식욕증진효과도있다 [12]. 하지만근육쇠약, 고혈당증, 체중증가, 위장관장애, 캔디다증등의부작용을유발할수있다. Bisphosphonate 계약물은골흡수를방해하여뼈전이에의한통증을조절하며, 골절을예방하고, 뼈전이에따른고칼슘혈증을조절하는데스테로이드나 NSAIDs 만큼효과적인보조진통제이다 [13]. Hyoscine N-butyl bromide (Buscopan, Boehringer Ingelheim, Germany) 는장운동항진에의한복통, 기타평활근경련에의한통증완화에효과가있고, 장폐색시위액분비를줄여구토감소효과가있다. 결론암성통증은암환자들의삶의질개선을위해적절한평가와적정한약물치료가매우중요하다. 암환자가통증으로부터자유롭지못하면신체적, 정신적으로황폐해질수있고, 항암치료를포기하거나자살을시도하게될확률이높아진다. 따라서의료인들이암성통증과관련약제에대한충분한지식을바탕으로암환자에게통증에대한포괄적인평가를시행하고, 마약성진통제를포함하여적극적으로통증조절을위한노력이필요하다. 중심단어 : 암성통증 ; 임상진료지침 ; 마약성진통제 ; 삶의질 REFERENCES 1. van den Beuken-van Everdingen MH1, de Rijke JM, Kessels AG, Schouten HC, van Kleef M, Patijn J. Prevalence of pain in patients with cancer: a systematic review of the past 40 years. Ann Oncol 2007;18: Deandrea S, Montanari M, Moja L, Apolone G. Prevalence of undertreatment in cancer pain. A review of published literature. Ann Oncol 2008;19: Ministry of Health & Welfare. Cancer pain management guideline. 6th ed. Seoul: Ministry of Health & Welfare, National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in Oncology; Adult Cancer Pain Version I [Internet]. Washington (USA): NCCN, c2018 [cited 2018 May 20]. Available from: Default.aspx. 5. Paice JA, Portenoy R, Lacchetti C, et al. Management of chronic pain in survivors of adult cancers: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 2016;34: Ripamonti CI, Santini D, Maranzano E, Berti M, Roila F; ESMO guidelines working group. Management of cancer pain: ESMO clinical practice guidelines. Ann Oncol 2012;23 Suppl 7:vii139-vii Ferreira-Valente MA, Pais-Ribeiro JL, Jensen MP. Validity of four pain intensity rating scales. Pain 2011;152: Taverner T. Neuropathic pain in people with cancer (part 2): pharmacological and non-pharmacological management. Int J Palliat Nurs 2015;21: Bennet MI. Effectiveness of antiepileptic or antidepressant drugs when added to opioids for cancer pain: systematic review. Palliat Med 2011;25: Kane CM, Mulvey MR, Wright S, Craigs C, Wright JM, Bennett MI. Opioids combined with antidepressants or antiepileptic drugs for cancer pain: systematic review. Palliat Med 2018;32: Jongen JL, Huijsman ML, Jessurun J, et al. The evidence for pharmacologic treatment of neuropathic cancer pain: beneficial and adverse effects. J pain symptom manage 2013;46: e Mercadante SL, Berchovich M, Casuccio A, Fulfaro F, Mangione S. A prospective randomized study of corticosteroids as adjuvant drugs to opioids in advanced cancer patients. Am J Hosp Palliat Care 2007;24: Vasudev NS, Brown JE. Medical management of metastatic bone disease. Curr Opin Support palliat Care 2010;4:

21(1)-5(10-57)p fm

21(1)-5(10-57)p fm w wz 21«1y Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 21, No. 1. 2011 m w : w w B Á ³ C B û w w w C û w w w (2010 12 3 Á2011 3 21 Á2011 3 22 ) A Descriptive Research on Drug Use Pattern of Narcotic Analgesics: a Case