대한의진균학회지제 17 권제 1 호 2012 원 저 Methyl 5-aminolevulinic Acid 를이용한발톱진균증의광역동치료 : 효과와안전성 = Abstract = 국립중앙의료원피부과 이시현 박미연 안지영 Photodynamic Therapy with Methyl 5-aminolevulinic Acid for Treatment of Toenail Onychomycosis: the Efficacy and Safety See Hyun Lee, Mi Youn Park and Ji Young Ahn Department of Dermatology, National Medical Center, Seoul, Korea Background: The major limitations of the current therapeutic treatments for onychomycosis are the recurrence of the infection and the duration of the treatment. Recently, photodynamic therapy (PDT) is thought to be a novel alternative method for treatment of onychomycosis. Objective: The aim of this study is to investigate the efficacy and safety of PDT with methyl 5-aminolevulinic acid (MAL) for the treatment of onychomycosis. Methods: We performed MAL-PDT in eight patients with distal subungual onychomycosis on at least one great toenail. After the total three treatments, we observed the clinical and mycological courses for twelve months. Results: For the twelve months of follow-up period, three patients (37.5%) showed continuous clinical improvement, two patients (25%) aggravation after transient improvement, and the rest, three patients (37.5%) resistance to treatment. All subjects complained of quite severe burning pain during irradiation of light source. Conclusion: In this study, we observed the highly variable clinical and mycological results of PDT in onychomycosis. We concluded that it is too difficult to consistently achieve the best fungicidal effect by PDT without strictly selected conditions. [Korean J Med Mycol 2012; 17(1): 8-16] Key Words: Methyl 5-aminolevulinic acid, Onychomycosis, Photodynamic therapy 서 론 손발톱진균증 (Onychomycosis) 은조갑질환의 접수일 : 2011년 9월 28일, 수정일 : 2012년 3월 26일최종승인일 : 2012년 3월 26일 별책요청저자 : 안지영, 100-799 서울시중구을지로 6가 18-79, 국립중앙의료원피부과전화 : (02) 2260-7315, Fax: (02) 2277-0915 e-mail: aj222@dreamwiz.com * 제22회세계피부과학술대회의 E-포스터로제출되었던내용입니다. - 8 - 약 20% 정도를차지하는흔한질환이다 1. 전체인구의 2~18% 가손발톱진균증에이환되어있으며 70세까지조사하면 48% 이상이한번은손발톱진균증에이환된적이있다고보고된다. 현재손발톱진균증의주된치료는경구항진균제와국소항진균제를병합하는요법이가장널리이용된다. 특히경구 terbinafine은항진균효과가높고재발율이낮으며, 비용효과 (costeffectiveness) 가커서현재가장선호되는약물이다 2. 그러나약물의장기복용이필요하여환자의
이시현 : Methyl 5-aminolevulinic Acid 를이용한발톱진균증의광역동치료 : 효과와안전성 순응도를떨어뜨리는문제가있다. Itraconazole은일시적인간효소치의상승뿐만아니라상당수준의간독성을보이며, 다른약물과의상호작용이많아노인이나다양한내과적환자에서약물복용이제한되는문제가있다 3. 항진균제에내성을보이는균주의출현도치료를제한하는원인이된다. Acute generalized erythematous pustulosis, Stevens-Johnson syndrome이나 toxic epidermal necrolysis 등의피부증상은 itraconazole 뿐만아니라 terbinafine 복용자에게서도보고가되어있다 3. 발톱진균증은흔하고그자체로는생명에지장이없는질환이므로심미적인이유로치료를원하는환자가많기도하지만, 최근에는 HIV 감염환자나당뇨환자의증가로그러한환자에서의진균증은때로는심각한감염질환과연관될수있으므로엄격하게치료이익과위험성을고려하여치료방법을선택하여야한다. 따라서치료선택이제한되는환자들에게적용할수있는효과적이면서도안전한대체치료법이요구된다. 광역동치료는광감작제를병변부위에도포한후특정파장의광원을조사할때발생하는유리활성화산소의세포독성을이용하여표적세포를선택적으로파괴하는방법이다 4,5. 일반적으로암, 전암성병변, 여드름등에이용되어왔지만최근에는사마귀등의감염질환에도적용하고있다. Donnelly 등 6 은 Candida albicans에 100 mm의 5- aminolevulinic acid (ALA) 를 30분간 incubation한후광원을조사하는광역동치료로서 94% 의사균효과와 Trichophyton interdigitale에 100 mm ALA 를 6시간동안 incubation한후광원을조사함으로써 79% 의사균효과를보인실험실적결과를보고하였다. 저자들은이에착안하여국내발톱진균증환자에게광역동치료를시행하여그효과와안전성, 실효성을평가, 고찰해보고자하였다. 재료및방법 1. 연구대상 2010년 3월부터 5월까지본원피부과에내원하 여임상적으로발톱진균증소견을보이고 15% KOH 도말검사에서균사가발견되어발톱진균증으로진단된환자중경구항진균제의복용을원치않는환자를대상으로하였다. 대상환자들은적어도한쪽의엄지발톱에병변을포함하고있었으며, Zaias 7 의손발톱진균증분류에따라원위부조갑하조갑진균증 (distal subungual onychomycosis, DSO) 에해당되는환자만을대상으로하였다. 치료의효과에대한평가는한쪽엄지발톱에국한하여시행하였고, 양쪽엄지발톱이모두진균증에이환된경우임상적으로심한발톱의치료효과를평가하였다. 최근 12개월이내에국소적혹은전신적항진균제치료를받은기왕력이있거나광과민성질환의과거력이있는환자, 광과민성약제를복용하는환자는연구에서제외하였다. 본임상연구는임상시험심사위원회 (institutional review board) 의승인을받고심의규정에따라연구를수행하였다. 참여하는모든대상환자들은만 20세에서 60세사이로한정되었고, 임상연구에대한모든과정을듣고동의하였으며, 연구를시행하는동안발톱진균증을포함한모든진균증에대한다른추가적인치료를시행하지않았다. 2. 연구재료광감작제로 methyl 5-aminolevulinic acid (MAL) 인 Metvix TM (Galderma, Paris, France) 를도포하였으며, 광원으로는 light emitting diodes (LED, Omnilux revive TM, PhotoTherapeutics Ltd.) 를사용하였다. 3. 연구방법광역동치료는발톱진균증에이환된엄지발톱에만시행하였다. 다른발톱이나주변진균증에대한치료는임상시험에영향을줄가능성이있기때문에시험기간동안에는시행하지않았으며, 임상시험추적관찰기간이종료된후치료하였다. 우선두꺼워진병변발톱을글라인더로갈아내고 20% 유리아 (urea) 를 2 mm 두께로도포 - 9 -
한후밀봉한상태를 4일간유지하여이후도포하는광감작제가잘흡수될수있도록하였다. 4 일후유리아를제거한병변엄지발톱에 MAL을 2 mm 두께로도포하고밀봉한다음다시알루미늄호일로덮어차광하였다. 10시간후에도포한광감작제를제거하고흡수되었는지여부를 Wood 등으로확인하였다. 병변발톱에 633±6 nm의 LED를조사강도 (intensity) 80 mw/cm 2, fluence (dose) 48 J/cm 2 로병변에서 10 cm 떨어진위치에서조사하였다. 시술후통증이나작열감이있을경우얼음찜질을하였고이후 48시간동안태양광노출을피하도록환자를교육하였다. 4. 임상적평가 1) 임상적관찰소견한명의평가자가치료전, 치료 1, 3, 6, 12개월후에환자의임상사진을촬영하고병변의개선정도를전체발톱중침범된영역의비율로서평가하였다. 2) KOH 도말검사치료전과마지막치료 12개월후에시행하였다. 3) 진균배양검사 Sabouraud's dextrose agar 배지를이용하여치료 전과마지막치료 12개월후에시행하였다. 4) 부작용시술과관련된통증, 시술후발생가능한홍반, 부종, 소양감, 색소변화 ( 과색소침착, 저색소증 ) 등을조사하였고, 그외환자가호소한모든증상을기록하였다. 특히시술시발생하는작열감에대하여 0 (no pain) 부터 10 (unbearable pain) 까지 10-cm visual analogue scale (VAS) 을이용하여통증의정도를평가하였다. 5. 통계분석발톱진균증이임상적으로호전되었는지의여부가통계학적으로의미가있는지를검증하기위하여 paired t-test를시행하였으며, p값이 0.05 미만인경우유의성이있는것으로판단하였다. 한편, KOH 도말검사와진균배양검사상에서치료전, 후에균의음전이의미있게이루어졌는지를확인하기위하여 Wilson의 95% 신뢰한계로추정해보았다. 결과 1. 환자의임상적특징 (Table 1) 환자는총 8명으로남자가 6명, 여자가 2명이 Table 1. Demographic characteristics and disease history of the subjects Patient number Sex/ Age Onset Treatment history Accompanied fungal infection Concomitant systemic disease and medication 1 M/57 3 years ago Absent Tinea pedis Hypertension (ramipril) 2 M/52 More than 10 years ago 3 M/51 3~4 years ago Fluconazole: no response Itraconazole: improved but recurred Absent Absent 4 M/51 Several years ago Absent Absent Absent 5 M/48 7 years ago Absent Tinea pedis Absent 6 M/44 1 year ago Absent Absent 7 F/58 Several years ago Fluconazole: no response Absent Diabetes mellitus (sitagliptin + metformin) Diabetes mellitus (metformin) Hypercholesterolemia (atorvastatin) Hypertension (amlodipine) 8 F/52 2 years ago Absent Absent Absent - 10 -
이시현 : Methyl 5-aminolevulinic Acid 를이용한발톱진균증의광역동치료 : 효과와안전성 Table 2. The effectiveness of MAL-PDT for treatment of toenail onychomycosis Patient number Proportion of involved area * KOH smear Fungal culture Baseline 3 months after 12 months after Baseline 12 months after Baseline 12 months after 1 100 60 80 Positive Positive T. rubrum T. rubrum 2 60 50 10 Positive Negative T. rubrum No growth 3 100 60 70 Positive Negative No growth Candida species 4 90 70 60 Positive Negative No growth No growth 5 10 10 20 Positive Negative No growth No growth 6 30 50 60 Positive Positive No growth No growth 7 10 10 10 Positive Negative No growth No growth 8 60 50 50 Positive Negative T. rubrum No growth *(Involved area/total nail area) 100 (%) Fig. 1. Change in the degree of involvement by fungal infection. *p-value=0.1287 (at 3 months after), p-value=0.2081 (at 12 months after) 었으며, 환자들의평균연령은 51.6세 (44~58세) 였다. 5명은한쪽혹은양쪽의엄지발톱만을침범하였으며 3명은엄지발톱이외의다른발톱에도병변이있었다. 8명중 2명의환자는발가락지간에표재성진균증을동반하고있었다. 5명은당뇨병, 고혈압, 고지혈증의병발된전신질환으로투약중인약물이있었다. 3명은이전에발톱진균증의치료를위하여 itraconazole이나 fluconazole을복용한과거력이있었으나다소의호전을보이다가재발하거나치료에반응이없었다고하였다. 가장최근까지항진균제를복용한환자가약물을끊은시기는 18개월전이었다. 2. 치료효과 (Table 2) 1) 임상적개선 (Fig. 1) 광역동치료를시행한엄지발톱진균증의임상적침범정도는, 치료전평균 57.5% 에서마지막치료가끝난후 3개월째에 45% (p=0.1287), 12개월째에 45% (p=0.2081) 로다소호전되는양상을보였으나이는통계학적인의미는없었다. 개별적인환자의경우를살펴보았을때, 12개월의추적관찰기간동안지속적인호전을보인환자는 3명 (37.5%) (Fig. 2) 이었으며, 3개월째에호전되었다가다시악화된소견을보인환자가 2명 - 11 -
(25%) (Fig. 3), 악화되거나임상적변화가없는환자가 3명 (37.5%) 이었다. 2) KOH 도말검사와균주동정결과 KOH 도말검사는치료전모든환자가양성이었으나치료 12개월후 2명의환자가균사가관찰되는양성소견을보이고있었다. 치료전진균배양검사시에는 3명 (37.5%) 의환자에서 Trichophyton rubrum이배양되었으며, 치료 12개월후 2명 (25%) 의환자에서균이동정되었는데이중한명은 Candida species가동정되었다. 이러한결과는 Wilson의 95% 신뢰한계로보았을때, 치료를시행함으로써 KOH 도말검사상에서는균이음전되었다고할수있으나배양검사 A B 상에서는음전되었다고할수없었다. 3. 부작용모든환자들이광원조사시의작열감과일시적인홍반의발생을호소하였으며, 작열감은 VAS score 상 7~9점으로평가되었다. 모든환자가광원조사를한번에마치지못하였으며, 시술중간에 2~3회휴식이필요하였다. 그러나작열감과통증은대부분의환자에서시술종료후 2시간이내에없어졌으며, 홍반은 24시간이내에소실되었다. 단한명의환자에서만약 1주일간지속된홍반과수포발생이보고되었다. 해당환자의피부증상은환자의기술로보고되었고, 의료진에의하여관찰되지는않았으며, 다음내원당시에는광역동치료를시행한엄지발톱주변의피부에과색소침착만남아있는상태로확인되었다. 그외환자에서는부종, 소양감, 색소변화 ( 과색소침착, 저색소증 ), 흉터를포함한어떠한지속적인피부반응도보고되지않았다. 고 찰 Fig. 2. Clinical photo of patient #2 before treatment (A), and 12 months after the last treatment (B). 본임상연구에참여한환자의나이는 44세에서 58세사이로모두중장년층에해당하였다. 이는 40대에서 60대사이에손발톱진균증이가장호발한다는기존의보고 1,8,9 와일치하는결과이기도 A B C Fig. 3. Clinical photo of patient #3 before treatment (A), 3 months (B), and 12 months (C) after the last treatment. - 12 -
이시현 : Methyl 5-aminolevulinic Acid 를이용한발톱진균증의광역동치료 : 효과와안전성 Table 3. Summary of previous reports of topical PDT for treatment of toenail onychomycosis Author Sotiriou E 10 Piraccini BM 11 Watanabe D 12 Number of patients 30 1 2 Number of treatments 3 3 7 6 Photosensitizer 5-ALA * MAL 5-ALA Light source Red light (570~670 nm, 40 J/cm 2, 40 mw/cm 2 ) LED (630 nm, 37 J/cm 2, 7 min and 24 sec) Treatment interval 14 days 15 days 7 days Response At 18 month, 36.6% clinical and mycological cure Clinically improved with residual mild traumatic onycholysis and mycologically clear Excimer dye laser (630 nm, 100 J/cm 2 ) Clinically improved and mycologically clear F/U 18 months 24 months 6 months 3 months *ALA; 5-aminolevulinic acid, MAL; methyl 5-aminolevulinic acid 하지만, 해당연령의환자에서기존의기저질환에대하여약물을복용하고있는경우가많아항진균제복용이금기이거나복용을원치않는환자를연구대상으로선정한본연구의설정에의하여연령대가집중된것으로생각한다. 임상적인형태는가장흔한아형이며상대적으로치료에잘반응하는원위부조갑하조갑진균증으로제한하였다. 본연구에서평균적인임상양상은마지막치료가끝나고 3개월후와 12개월후, 치료전과비교하여다소호전되는양상을보였으나이는통계학적으로의미가없었다. 개별적인환자를살펴보았을때에도 12개월의추적관찰기간동안지속적인호전을보인환자는 3명 (37.5%) 이었으며, 3개월째에호전되었다가다시악화된소견을보인환자가 2명 (25%), 악화되거나임상적변화가없는환자가 3명 (37.5%) 이었다. 이러한결과들은이전에발톱진균증에서광역동치료의효과를보고한다른논문에비하여만족스럽지못한결과를보여준다 (Table 3). Sotiriou 등 10 은 30명의 Trichophyton rubrum 감염에의한원위부조갑하조갑진균증환자에게 5-ALA와 red light (570~670 nm, 40 J/cm 2, 40 mw/cm 2 ) 를이용한광역동치료를시행한결과 12개월후 13명 (43.3%) 의환자가, 18개월후에는 11명 (36.6%) 의환자가임상적 및진균학적 (KOH 도말검사 ) "cure" 를보였다고보고하였다. 저자들은 "cure" 의기준을임상적으로완전한호전을보이거나 KOH 도말검사상진균이보이지않으면서전체발톱판 (nail plate) 의 10% 미만으로임상소견이남은경우로정의하였는데, 동일한 "cure" 의기준을적용하였을때, 본연구에서는단 2명 (25%) 의환자가 12개월후 "cure" 의기준을만족하였다. Sotiriou 등 10 의연구에서도추적관찰 18개월후에는 2명의환자가임상적, 진균학적으로재발하였으며, 본연구에서는 3개월추적관찰시점에서임상적호전을보였던환자 5명중 2명이 12개월후임상적으로악화되는소견을보였고, 두환자모두치료전배양검사에서 Trichophyton rubrum이동정되었던환자로서한명은 12개월후 KOH 도말검사에서균사가재관찰되었고, 다른한명은진균배양검사에서 Candida species가동정되었다. 12개월후 Candida species가동정된환자는당뇨가있는환자였다. 추적관찰기간을현재의 12개월이상으로연장할경우더많은환자가재발혹은악화소견을보일것으로예측할수있다. 이러한광역동치료의일시적인효과는몇가지측면에서해석할수있다. Smijs 등 13 은 Trichophyton rubrum을접종 (inoculation) 한 ex vivo model 에서의광역동치료효과를주사형전자현미경 (scanning - 13 -
electron microscope) 으로관찰한결과, 불완전한광역동치료는진균의성장을멈추게할뿐, 진균을사멸하지못한다고하였고 14, 이러한현상은이후재발의원인이될수있음을시사한다. 만족스러운광역동치료의임상결과를얻기위해서는광감작제가충분히선택조직에흡수되는것이중요한데 15, 광감작제의흡수, 특히발톱에서의투과율은여러가지요인에의하여영향을받는다. 본연구에서는광감작제로 MAL을사용하였는데, MAL은 ALA의 methylation된형태로서지용성이높은성질이있어일반적인피부에적용시막에대한투과도가더높아 porphyrin 생성이증가하는것으로생각하고있다 16. 그러나손발톱판은 10~30% 의수분을함유하고있으며, 매우소량 (0.1~1%) 의지방성분을 dorsal and ventral nail layers에집중적으로가지고있다 17. Walters 등 18,19 은손발톱판이지용성의막이라기보다는 "concentrated hydrogel" 로서작용한다고하였다. 즉수용성인 ALA가 MAL보다손발톱판에서의투과율은더우수하며분자량도작아 (ALA 131 vs. MAL 540) 케라틴섬유망사이의 "pore" 를더쉽게통과하게되어 6,17 ALA를사용한다른연구에비하여본연구가치료율이낮은결과를보였을수있다. 손발톱판이광과민제의투과를어렵게하므로이를물리적으로분쇄하거나연마하여장벽을최소화하는것이치료효과를높이는방법이될수도있겠다. 그외에도광감작제가충분히흡수되어 protoporphyrin IX이효과적으로생합성되기위해서는주변온도와습도, 병변주위의 ph와같은환경적요인들도적절히조절되어야한다. Trichophyton rubrum에대하여 Sylsens B를광과민제로사용한광역동치료에서는모든진균성장단계를억제하기위해서는 ph 5.2의배양환경이필요하다고보고된문헌이있었다 13. 즉, 진균의성장단계에따라서도광역동치료에대한반응은달라진다 13,14. 포자 (spore) 가일반적으로치료에불응하는것은알려져있으나대사가활발한균사도광과민제에대한결합능력이바뀌어항산화방어작용이더뛰어날 수있고 keratinase 생산이증가되어광역동치료에더불응할수있다 5. 또한균사가분지하거나구형의끝을갖는구조적인변화나차이에의해서도광역동치료의효과는떨어지게된다 5. 유리아의사용이나두꺼워진병변발톱을물리적으로얇게만드는처치에의해서도진균감염증을어느정도조절할수있으므로 10,17 일시적인호전이광역동치료에의한것이아닌물리적인처치때문이었을가능성도있다. 한편치료전진균배양검사시배양양성률은 37.5% 로서배양된환자는모두 Trichophyton rubrum이배양되었다. Donnelly 등 6 의연구에서는 Candida albicans가동일한 100 mm 농도의 ALA를 30분 incubation하였을때 6시간을 incubation을한 Trichophyton interdigitale보다더높은사균효과 (94% vs. 79%) 를보였다. 저자들은 Trichophyton의포자가 Candida 세포보다대사율이느리고포자자체가강하기때문인것으로이유를설명하였다. 그러나이연구는실험실적환경에서이루어진치료로서실제임상질환에서는 Trichophyton의성장단계가활동적인균사상태를보이므로치료율은다를것으로생각된다. 다만균주에따라치료에대한반응이다르다는것은분명하며, 본연구에서는진균배양양성률이 37.5% 로균주가배양되지않은나머지환자에서의원인진균에따라치료반응률이다를가능성도있겠다. 현재대부분의문헌들은피부사상균증의가장흔한원인인 Trichophyton rubrum에국한하여광역동치료에대한감수성을연구하고있으며, 이균주에대해서는몇가지광과민제를이용하여광역동치료가효과가있는것으로밝혀지고있다. 그러나아직임상적으로표준화된프로토콜을얻지못하고있으며, 엄격하게조건화된환경이없이는본연구에서와같이일관되지못하거나낮은진균의사멸효과를보이게된다. 따라서실제임상에서적절한환자군을선별하고이상적인치료환경을만드는것이현실적으로는큰제약으로생각된다. - 14 -
이시현 : Methyl 5-aminolevulinic Acid 를이용한발톱진균증의광역동치료 : 효과와안전성 더불어광원을조사할때발생하는작열감과통증은 VAS score 상 7~9점으로평가되어모든환자가시술동안상당한통증을느끼는것으로나타났다. 실제로광원조사시간을한번에채우지못하고중간에 2~3회쉬었다가지속한경우가대부분이었다. 또한광역동치료는기존의경구항진균제복용과국소항진균제도포를병합하는요법에비하여치료비용이높아시술시발생하는통증과함께환자의치료선호도를낮추는요인이될것으로생각한다. 결론광역동치료는비침습적인국소치료방법으로서전신적인부작용을일으킬가능성이낮고경구항진균제복용에대한금기사항이있는환자에게서선택할수있는대안적인치료방법이다. 그러나치료의결과가예측하기어렵고, 엄격하게조건화된환경이아니라면일관된치료효과를얻기어렵기때문에일차적으로권장하는치료방법이되기는어려울것으로생각한다. 또한원하는사균효과를얻지못하고정균효과에그치거나주변에병발된진균증을함께치료하지않으면재발율이높고, 치료시발생하는통증과높은치료비용은적용가능한환자군을제한하는요인이된다. REFERENCES 1. Lim SW, Suh MK, Ha GY. Clinical features and identification of etiologic agents in onychomycosis. Korean J Dermatol 2004;42:53-60 2. Kumar S, Kimball AB. New antifungal therapies for the treatment of onychomycosis. Expert Opin Investig Drugs 2009;18:727-734 3. Elewski B, Tavakkol A. Safety and tolerability of oral antifungal agents in the treatment of fungal nail disease: a proven reality. Ther Clin Risk Manag 2005; 1:299-306 4. Park HS, Jin SP, Cho KH. Topical photodynamic therapy with methyl-aminolevulinic acid for the treatment of actinic keratosis. Korean J Dermatol 2010;48:837-843 5. Smijs TG, Mulder AA, Pavel S, Onderwater JJ, Koerten HK, Bouwstra JA. Morphological changes of the dermatophyte Trichophyton rubrum after photodynamic treatment: a scanning electron microscopy study. Med Mycol 2008;46:315-325 6. Donelly RF, McCarron PA, Lightowler JM. Bioadhesive patch-based delivery of 5-aminolevulinic acid to the nail for photodynamic therapy of onychomycosis. J Control Release 2005;103:381-392 7. Zaias N. Onychomycosis. Arch Dermatol 1972;105: 263-274 8. Han MH, Choi JH, Sung KJ, Moon KC, Koh JK, Kim BC. Onychomycosis and Trichosporon beigelii. Korean J Dermatol 1999;37:1709-1714 9. Kim JA, Eun HC, Moon SE, Cho KH, Lee HS, Kim BS. Clinical features and classification of nail diseases. Korean J Dermatol 1999;37:1733-1742 10. Sotiriou E, Koussidou-Eremonti T, Chaidemenos G, Apalla Z, Ioannides D. Photodynamic therapy for distal and lateral subungual toenail onychomycosis caused by Trichophyton rubrum: preliminary results of a single-centre open trial. Acta Derm Venereol 2010;90:216-217 11. Piraccini BM, Rech G, Tosti A. Photodynamic therapy of onychomycosis caused by Trichophyton rubrum. J Am Acad Dermatol 2008;59:75-76 12. Watanabe D, Kawamura C, Masudo Y, Akita Y, Tamada Y, Matsumoto Y. Successful treatment of toenail onychomycsis with photodynamic therapy. Arch Dermatol 2008;144:19-21 13. Smijs TG, Bouwstra JA, Talebi M, Pavel S. Investigation of conditions involved in the susceptibility of the dermatophyte Trichophyton rubrum to photodynamic treatment. J Antimicrob Chemother 2007; 60:750-759 14. Smijs TG, Bouwstra JA, Schuitmaker HJ, Talebi M, Pavel S. A novel ex vivo skin model to study the - 15 -
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