무균공정밸리데이션가이드라인 1. 서론 본가이드라인의목적은무균공정밸리데이션에대한권고사항을제공함으로써이분야의현재제조기준에대한지침을제공하고자함이다. 여기에기술된내용은현재까지의경험과과학적사실에근거하여현재의식품의약품안전청이타당하다고생각하는사항을기술하는것으로추후과학기술의발전등에따라추가적으로수정될수있으며관련법령과규정의요건을만족한다면본안내서에기술되지않은다른방법도적용할수있다. 여기에기술된내용은법적인구속력을가지지않으며, 무균공정밸리데이션에대한사항 을상세히기술하여무균공정밸리데이션에있어서중요한점을밝히고자한다. 1.1 적용범위 본가이드라인은완제의약품의무균공정에관여하는모든제조업자및무균벌크원료의 약품 ( 유효약리성분 ) 제조업자에게적용된다. 1.2 참고해야할자료 본안내서에앞서 약사법시행규칙 별표 2( 의약품제조및품질관리기준 ), 의약품등밸 리데이션실시에관한규정 ( 식품의약품안전청고시 ) 등을참고하여야한다. 2. 일반사항 2.1 무균공정의밸리데이션은예측적밸리데이션, 동시적밸리데이션, 회고적밸리데이션, 재밸리데이션을적용할수있다. 2.2 예측적밸리데이션에는신규시설또는변경된시설에대한설치적격성평가와운전적 격성평가및공정시뮬레이션시험과 의약품등밸리데이션실시에관한규정 ( 식품의 약품안전청고시 ) 에따라제품으로실시하는예측적공정밸리데이션이포함된다. 2.3 동시적밸리데이션에는예측적밸리데이션과요건은동일하나적격성평가를거친설비 로의약품을제조 판매하면서실시하는공정밸리데이션이다.
2.4 회고적밸리데이션에서는이전제조데이터를사용하여실시할수있으나무균공정에 는적합하지않은기법이다. 2.5 재밸리데이션은다음의경우에실시한다. a. 공정시뮬레이션시험의정기적인수행 b. 환경모니터링, 소독절차, 설비세척및멸균 ( 용기및마개포함 ) c. 고압증기멸균기, 건조기, HVAC( 공기조화장치 ) 시스템, 제조용수시스템등과같은설비의 일상적인유지관리및재적격성평가 d. 제품필터, 용기, 마개및배기필터 (vent filter) 에대한정기적인완전성시험 e. 변경후재밸리데이션 2.6 공정시뮬레이션시험 ( 배지충전 ) 은공정의무균확실성을평가하기위하여전체공정을시뮬레이션한다. 공정시뮬레이션시험에는적절한배지를사용한조제, 여과및충전작업이포함된다. 시뮬레이션은시판용제조단위에사용하는일반공정을통해필요한품질의완제품을반복적으로신뢰성있게제조할수있는지확인하기위해실시한다. 그러나각공정시뮬레이션작업은독특하므로이러한결과를통해실제제조의오염률을직접추정하는것은가능하지않다. 2.7 무균공정시뮬레이션방법은제품유형 ( 액체, 반액체, 고형제 ) 에따라다르다. 3. 용어정의 조치수준 (Action level) 미생물또는미립자수준등이초과했을때즉각적인확인및시정 조치가필요한설정기준 환경모니터링상경고한계 (Alert limits) 정상적인작업조건에서벗어나는잠재적인추이에 대하여조기경보를주기위해설정하는미생물또는미립자수준으로명확한시정조치를 실시할근거가되지는않지만추후조사를실시해야한다. 배지충전 (media fill) 상경고한계 (Alert limits) 양성배지충전단위에대하여설정하는기준 또는개수로원인을조사하여야하나명확한시정조치를실시할근거가되지는않는기준
무균충전 (Aseptic filling) 개별적으로멸균된제품이멸균된마개와용기를사용하여중요 공정구역에서충전되고포장되는공정 미생물부하 (Bioburden) 멸균공정전의약품에있는총생균수 배합 (Compounding) 완제의약품을생산하기위하여벌크원료의약품을다른벌크 원료의약품및 / 또는하나이상의부형제와결합하는공정 환경모니터링프로그램 (Environmental monitoring programme) 공정과제조구역에대한 일상적인미립자및미생물모니터링을기술하고조치수준을초과하였을때시정조치를 포함하는문서화된특정프로그램 배지성능시험 (Growth promotion test) 배지가미생물성장을촉진함을증명하기위하여 수행하는시험 고성능미립자공기필터 (High efficiency particulate air(hepa) filter) 지정된크기의미립자 물질을지정된퍼센트만큼제거할수있도록디자인된효과적인매트릭스 공기조화장치 (HVAC) 난방, 환기및공기조화 완전성시험 (Integrity test) 필터시스템의기능적인성능을확인할목적으로수행하는시험 배지충전 (Media fills) 미생물증식용배지를사용하여무균공정을평가하는방법. 배지 충전은모의제품충전, 액상배지시험, 액상배지충전등과같은의미로이해된다. 교대 (Shift) 계획에따른작업또는생산기간으로보통 12 시간이내이며작업자그룹들이 번갈아가며근무한다. 무균 (Sterile) 살아있는생물이전혀없는상태.( 실제로미생물의부재와관련하여이런 절대적인진술은증명할수없다. 멸균참조 ) 멸균 ( 법 )(Sterilisation) 살아있는미생물이없는제품을만들기위해사용하는검증된공정. 주의 : 멸균공정에서미생물학적사멸특징은지수함수로서표현한다. 따라서, 멸균공정에서살아남는미생물의수는가능성으로표현할수있으며, 이것은매우낮은수준으로감소될수있지만 0이될수없다. 무균보증수준 (Sterility assurance level(sal)) 제품의한제조단위가무균일확률 (SAL 은 10 -n 으로표현한다 )
무균시험 (Sterility test) 살아있는미생물이있는지확인하기위해실시하는시험 배기필터 (Vent filter) 폐쇄된관을지나다니는기체로부터생물또는미생물입자를제거할 수있는입자가떨어지지않는다공성물질 4. 공정시뮬레이션시험절차 4.1 일반사항 4.1.1 배지충전시험을실시할때에는충전및보관에필요한설비, 공정, 작업자및 소요시간, 대기시간측면에서실제제품충전상황을모방하여야한다. 4.1.2 충전을 24시간이상장시간에걸쳐실시하는경우공정시뮬레이션시험도표준충전전체기간으로연장하여실시하여야한다. 시뮬레이션의유효성이감소되지않는다면, 지나치게많은개체가충전되는것을방지하기위하여적당한시간동안기계만가동시키는것을일반적으로용인할수있다. 4.1.3 비활성기체는호기성미생물의생장을방해한다. 따라서공정시뮬레이션에서는비활성기체대신무균여과된공기사용을고려할수있다. 환경모니터링또는무균시험에서혐기성미생물이발견되는경우공정시뮬레이션에비활성기체사용을고려하여야하는데이는비활성기체가혐기성미생물의생장을뒷받침하기때문이다. 4.1.4 액체배지는대부분의공정시뮬레이션시험에사용되므로다른공정시뮬레이션시험절차를열거하기전에액체배지준비에대한사전설명이필요하다. 액체영양배지를사용하는경우이는제품과유사한방식으로준비하여야한다. 배지를표준제조용기에담긴주사용수에용해시켜야한다. 용해시키기위해가열해야하는경우최소한의열만사용하여야한다. 배지의 ph를측정하여야하며필요한경우요구되는범위내로조정하여야한다. 배지는무균상태로보관된용기에표준제조필터및공정절차를사용하여무균여과하여담아야한다. 타당한이유가있는경우배지를멸균할수도있다. 밸리데이션을거친압력유지시험또는진공유지시험을정기적으로실시하지않는다면모든무균보관된용기에대해정기적으로공정시뮬레이션시험을실시하여야한다. 4.2 액체제품 4.2.1 바이알제품
4.2.1.1 시뮬레이션시험용액체생장배지를준비하고시뮬레이션시험을시작하기전까지최대허용보관기간이내로무균보관용기에보관한다. 보관기간동안벌크용액을냉장상태로보관하는경우배지도냉장보관하여야한다. 바이알과마개는실제제조와동등한것으로준비한다. 4.2.2 플라스틱용기를사용하는무균제품 4.2.2.1 점이액및점안액은일반적으로플라스틱용기에담아판매한다. 용기, 삽입물, 마개, 덮개 ( 해당하는경우 ) 는실제제조와동일하게세척하고멸균하여야한다. 열멸균 대신방사선조사또는에틸렌옥사이드를사용할수도있다. 4.2.2.2 공정시뮬레이션시험에는주로투명한플라스틱용기를사용하나플라스틱은보통약간불투명하고따라서아주약간만흐린오염된개체식별을방해할수있다. 이러한경우자연광또는실내광하에서검사하는것으로는불충분하다. 공정시뮬레이션시험에불투명용기를사용하는경우검사를위해전체내용물을옮겨야한다. 4.2.3 앰플제품 4.2.3.1 개방형또는폐쇄형앰플을사용할수있다. 앰플은실제제품제조와동일하게 건열로멸균한다음시뮬레이션시험에사용하여야한다. 4.2.3.2 앰플은실제제조에서와같이준비하여야한다. 4.3 주사용분말제품 4.3.1 일반적으로두가지시뮬레이션방법이사용된다. 무균액체생장배지를멸균된용기에충전할수도있고무균희석액 ( 주사용수또는생장배지 ) 을넣기전이나후에파우더 ( 비활성또는생장배지 ) 를넣을수도있다. 일반적으로사용되는비활성물질로는폴리에틸렌글리콜8000 및카르복시메틸셀룰로오스가있다. 이런물질은주로방사선조사방법으로멸균한다. 4.4 현탁액제품 4.4.1 이제품의시뮬레이션은성분의현탁액을유지하는공정을제외하면액체제품 충전과동등하다. 혼합및재순환이시뮬레이션에포함되어야한다. 벌크용액에 무균적첨가하는경우비활성무균용액 / 분말사용으로시뮬레이션하여야한다.
4.5 동결건조제품 4.5.1 배지결정화는생물회수가능성을감소시킬수있으므로방지하여야한다. 4.5.2 일반적으로두가지시뮬레이션방법이사용된다. 첫번째는정해진배지강도가될때까지희석한배지의수분을제거하는사이클을거치나동결하지않는다. 두번째방법은최대농도배지를사용하며챔버를주변온도로유지하는동안부분적진공만필요로한다. 조건을엄격하게통제하지않으면배지가끓어넘쳐챔버를오염시킬위험이있다. 정해진사이클조건하에서끓지않도록확인하여야한다. 4.6 반고체제품 ( 무균연고등 ) 4.6.1 이시뮬레이션시험의경우액체생장배지를적절한농도로걸쭉하게만들어실제제조공정과동일하게실시한다. 적절한농후제는한천과카르복시메틸셀룰로오스이다. 다른농후제는세균발육저지특성및진균발육저지특성이없다는점을밸리데이션할필요가있다. 금속및플라스틱연고튜브의경우용기내에서배지를검사하기는어렵다. 일반적으로튜브전체내용물을검사하여야하며이는내용물을접시 ( 페트리접시 ) 에짜내어실행하고저은후규정된광조건하에서탁도및균류군체를검사하거나무균시험을실시하여조사한다. 적절한밸리데이션을거쳤다면반고체제품오염을발견하기위해오염이있으면색깔이변하는배지를대체방법으로사용할수있다. 4.7 무균벌크원료의약품 4.7.1 가능한한생장배지를사용하여야하며공정은해당무균벌크원료의약품제조의 표준제조과정과최대한유사하게시뮬레이션하여야한다. 4.7.2 무균벌크원료의약품의무균제조는어려운공정이며밸리데이션을거쳐야하는 수많은개별요소가있을수있다. 정규제조각단계마다시스템에미생물이유입될 가능성을고려하여야한다. 4.7.3 밸리데이션에는생장배지를사용할수없는부분이포함될수있다. 5. 공정시뮬레이션시험조건 5.1 시험실시
5.1.1 공정시뮬레이션시험을실시할때에는실제무균제조공정을최대한유사하게따라야하며중요한후속제조단계를모두포함하여야한다. 가능하다면모든설비는실제공정과동일하여야한다. 적절한용기크기와마개의조합및공정라인속도를사용하여야한다. 5.1.2 공정시뮬레이션시험은 최악조건 시뮬레이션을포함하여야하며근무교대중에 나타날수있는모든조작및조정을포함하여야한다. 5.1.3 입구가가장넓은가장큰용기는환경에노출되는시간이길기때문에종종최악조건으로간주된다. 그러나예외적으로최고속도로진행되는작은앰플의경우앰플이불안정할수있어서빈번하게고장을일으키므로자주작업자가개입하기때문에최악조건이될수도있다. 5.1.4 용기충전용량은용기를뒤집었을때용기및마개밀봉면에닿기에충분한 양이어야하며미생물생장을발견하기에도충분한양이어야한다. 5.1.5 3000 개체이하의제조단위를제조하는경우공정시뮬레이션에사용하는최소용기 개수는시판용제조단위크기의용기개수와동일하여야한다. 5.1.6 동일한공정을별도의청정실에서실시하는경우이역시밸리데이션하여야한다. 5.1.7 잠재적인오염원을찾기위하여무균충전과정을녹화하고개별바이알에번호를 매기거나바이알을시간순서대로격리할수있다. 5.2 생장배지선택 5.2.1 배지선택의기준은낮은선택도 (selectivity), 투명도, 배지농도및여과성이포함된다. 5.2.2 낮은선택도 : 선택된배지는보편적으로접촉할수있는광범위한미생물을지원할수 있어야한다. 5.2.3 평가에사용하는배지는배지성능시험에통과하여야한다. 사용하는대조미생물에는 관련약전에서배지성능시험에사용하기적합하다고확인된시험용미생물과동일 계통미생물이포함되어야한다. 5.2.4 배지성능시험은 10-100 CFU/unit 이하의적은수의미생물도회수할수있고생장을 지원할수있다는사실을입증하여야한다.
5.2.5 시뮬레이션시험에사용되는배지의배지성능시험은생장을지원하는배지의능력을 입증하기위하여배양기간완료후에실시하여야한다. 생장은시뮬레이션시험 실시에사용되는것과동일한배양온도에서 5 일내에증명하여야한다. 5.2.6 탁도를관찰하기용이하도록배지는투명하여야한다. 5.2.7 배지농도 : 다른농도가동일한결과를가져온다는밸리데이션을거치지않은한, 공급업자의권고사항에따라야한다. 5.2.8 여과성 : 무균제조공정에필터를사용하는경우배지는제조에사용하는것과동일한 등급의필터에여과될수있어야한다. 5.3 배양조건 5.3.1 일반적으로 20-25 에서최소 7 일간배양한후즉시또는첫번째판독후에 30-35 에서총배양시간이최소한 14 일이되도록배양한다. 기타배양계획은 뒷받침하는밸리데이션데이터에근거하여야한다. 5.3.2 배양을시작하기전에미생물생장배지가들어있는용기를뒤집어놓아야하며그렇지않은경우마개내부표면을포함한모든표면이배지에완전히적셔지도록하여야한다. 절대호기성생물성장에필요한산소를충분히공급하기위해용기를배지로완전히채워서는아니된다. 이와유사하게제품에는불활성기체를채우더라도배양용기를불활성기체로채워서는아니된다 5.3.3 잠재적인오염원확인을돕기위해시뮬레이션테스트용기내에있는미생물은 속 ( 屬 ) 수준까지, 바람직하게는종 ( 種 ) 수준까지확인하여야한다. 5.4 시험판독 5.4.1 비교대상대조용용기가없으면발견하기어려울정도로미생물생장이희미하게 나타나는경우도있기때문에배양용기를검사할때에는대조용기와비교해야한다. 이업무를위해작업원은훈련을받아야한다. 5.5 시험빈도 5.5.1 각각의상황에기초하여제조업자는본장에서요구하는것보다더자주시험이 필요한지최종결정하여야한다.
5.5.2 최초시뮬레이션시험과지속적시뮬레이션시험을구별하여야한다. 5.5.3 최초시뮬레이션시험은작업조당연속하는성공적인 3 개시뮬레이션테스트로 구성되며통상적인제조를시작하기전에실시하여야한다. 5.5.4 최초시뮬레이션시험은신규공정, 신규설비또는공정, 설비또는상당한작업원 변경 ( 신규작업조 ), 제품과직접접촉하는설비개조또는 HVAC 시스템개조와같은 환경의중요변경실시후시행한다. 5.5.5 지속적시뮬레이션시험은작업조당한개시뮬레이션시험으로실시하며주로 통상적인제조중무균조건을주기적으로모니터링하기위해실시하나비교적덜 중요한공정, 설비 환경변경이나공정라인이 6 개월이상쉬었을때실시한다. 5.5.6 지속적시뮬레이션시험은통상적인제조절차에변경사항이없고조치기준을초과한 적이없을때최소연 2 회이상각공정라인의각작업조에대해실시하여야한다. 6. 데이터의해석 6.1 배지를채운용기를일정기간배양하면미생물생장을육안으로확인할수있다. 오염된용기는포장시스템의완전성에영향을미칠수있는용기 / 마개손상이있는지확인하여야한다. 결과를평가할때손상이있는용기는실패 ( 양성 ) 에포함시키지않아야한다. 6.2 배지충전시험에사용된용기개수는유효한평가를실시하기에충분하여야한다. 소규모제조단위의경우배지충전시험에사용하는용기개수는최소한제품제조단위 크기와동일하여야한다. 0 개를목표로하여야하며다음사항을적용하여야한다. a. 5,000 개이하를충전할때에는오염된개체가나와서는아니된다. b. 5,000개에서 10,000개를충전하는경우 a) 오염개체가한개발견되면배지충전시험재실시고려를포함한조사가필요하다. b) 오염개체가 2개발견되면조사를실시하고재밸리데이션을실시한다. c. 10,000개이상충전하는경우 a) 오염개체가한개발견되면조사를실시한다. b) 오염개체가 2개발견되면조사를실시하고재밸리데이션을실시한다..
6.3 모든충전량에있어미생물오염의간헐적인발생은조사가필요한낮은수준의오염을 암시할수있다. 일탈에대하여조사할때에는마지막배지충전시험이후제조된 제품에대한무균성보증에대한영향도조사하여야한다. 6.4 경계수준또는조치수준초과여부와관계없이잠재적인오염원을결정하기위하여 모든오염미생물은최소한속 ( 屬 ) 수준까지, 바람직하게는종 ( 種 ) 수준까지확인하여야 한다. 6.5 공정시뮬레이션시험이실패한경우최종성공적시험과시험실패사이에충전했던제품에대해정당한설명이있어야한다. 시뮬레이션시험중일어난모든일탈의기록은이후정확한원인을추적하고그결과를평가하는데중요하다. 조사를통해이시기동안영향을받을수있었던제조단위를확인하고영향받은제조단위의성질을재평가하여야한다. 7. 환경및작업자모니터링 a. 환경및작업자모니터링요건및권고사항의기초는 무균의약품제제제조지침 안내서 ( 식약청 B1-2010-2-011, 2010.10) 을참고하여야한다. b. 부유미생물및무생물미립자모니터링, 개입모니터링및직원훈련에대한구체적인 추가규정은아래에주어져있다. 7.1 부유미생물및무생물미립자모니터링 7.1.1 모니터링활동자체가제품품질을손상시키지않도록해야한다. 시뮬레이션시험의 최악조건시나리오도모니터링활동에포함되어야한다. 7.2 무생물미립자모니터링 7.2.1 모니터링장소를정할때는그위치가최악조건을반영하는지확인하여야한다. 작업실모니터링의경우작업자활동이가장많은장소에서미립자계수를실시하여야한다. 충전환경의경우미립자계수는충전지역인근및구역내에서작업자의활동을탐지할수있도록성분이노출되는곳에서실시하여야한다. 중요구역주변의공기를직접모니터하는것이아니라헤파필터에서나오는공기를모니터하도록검체채취탐침을두어모니터링을실시하는것은피하여야한다. 그러나검체채취기기의위치는중요구역의공기흐름의층류를방해해서는아니
된다. 최초밸리데이션을실시할때최악조건위치가적절히확인되었는지 확인하여야한다. 이를공정시뮬레이션시험때재확인할수있다. 7.3 미생물모니터링 7.3.1 환경모니터링프로그램에는 무균의약품제제제조지침안내서 ( 식약청 B1-2010-2-011, 2010.10) 에있는미생물수준모니터링방법을복합적으로사용한다. 7.3.2 미생물모니터링은작업자활동이활발한구역및그주변에서실시하여야한다. 이러한구역에서멀리떨어진장소에낙하균및부유균검체채취기구를두는경우가드물지않다. 전형적인예로는낙하균접시를작업자활동이거의없는충전기계뒤편에두는것이다. 부유균검체채취도마찬가지일수있다. 따라서일정한시간에걸쳐작업자의활동을관찰하고작업자의활동을모니터할수있는곳을모니터링위치로정하는것이중요하다. 7.3.3 공정시뮬레이션시험중추가적인모니터링을통해최악조건의위치를설정할수 있다. 7.3.4 충전작업종료시충전바늘을확인하는것은유용한모니터링기술이다. 7.3.5 소독전에소독할구역주변을추가적으로모니터링하면원인에대한유용한정보를 얻을수도있다. 7.4 간섭모니터링 7.4.1 바늘 / 튜브수리및교체, 제조라인내필터교체, 모니터링작업자및검체채취기구에 의한미생물검체채취, 라인정지기간, 충전및마개취급등실제제조과정중 발생하는다양한간섭을시뮬레이션시험에포함시키는것이필수적이다. 7.4.2 공정시뮬레이션시험은모든발생가능한간섭과통상적인공정중에발생하는 불리한조건을포함할수있는최악조건시나리오를제공할만큼충분히길어야 한다. 8. 직원훈련 8.1 작업자는잠재적으로통제환경내에서미생물오염의주요요인중하나일수있으므로 통제환경에서근무하는작업자의정규훈련시특별한강조가필요하다.
8.2 작업자뿐만아니라통제환경에서근무하는모니터링, 설비유지관리, 엔지니어링, 세척 및준비를담당하는직원도포함된다. 8.3 각청정실내에서실시하는모든작업에대해공식적인작업자훈련프로그램이필요하다. 이는훈련프로그램을계획하고문서화하여야하며일단훈련받은개인이통제환경내작업에필요한요건을지속적으로충족시키기위해적절한간격으로반복하여야함을의미한다. 8.4 작업자훈련은기초미생물학, GMP 원칙위생 ( 살균및위생처리 ), 무균적연결, 경계및 조치기준과갱의절차와같은주제를포괄하여야한다. 8.5 환경모니터링작업자는검체채취방법과관련된오염위험의원인 ( 예를들어 부적절하게살균 / 멸균된검체채취설비 ) 에대해완전히이해하고있어야한다. 8.6 충전담당작업자의훈련이효과적으로유지되고있음을보증하기위하여주기적인 공정시뮬레이션시험 ( 빈도는 5.5 항참조 ) 이필요하다. 8.7 훈련과정참석및공정시뮬레이션시험참여후각작업자의능력을평가하여야한다. 8.8 특별한훈련을받은작업자가시뮬레이션시험중충전한용기를평가하여야한다. 이들은주기적으로시력검사를받아야한다. 훈련에는오염된개체가산재된충전용기 검사가포함되어야한다. 9. 무균제조의밸리데이션에있어중요요소 9.1 용기 / 마개완전성시험 9.1.1 특정용기 / 마개구성의완전성을다음을통해보증하여야한다. 9.1.2 밀봉시스템밸리데이션은용기에무균생장배지를충전하고적절한미생물약 10 6 cfu/ml를포함한액체에용기를삽입한다. 이용기를정해진기간동안침수시킨후꺼내어소독하고 14일간배양한다. 이때미생물이생장하면밀봉시스템에문제가있다는것을의미한다. 9.1.3 용기 / 마개완전성시험은일반적으로판매허가평가시에확인한다. 그러나기계 설치는중요한요소이다. 바이알의경우캡핑하는힘을적절히조절하지못하면 작업이마개의뒤틀림을유발할수있으므로캡핑기계설치가매우중요하다.
9.2 용기 / 마개멸균 9.2.1 용기멸균과관련된문제는거의일어나지않는다. 그러나마개멸균시에는문제가 발생할수도있다. 9.2.2 공기제거및적절한수증기침투부족 : 마개를멸균기선반이나멸균백에너무 빽빽하게포장하면고압증기멸균주기의진공단계에서적절한공기제거를막을수 있으므로지나치게밀집하지않도록하여야한다. 9.2.3 고압증기멸균주기의진공단계에서마개는단단히결합된덩어리를형성하도록서로 응집될수있다. 다른마개위에부착된마개하나를기반으로여러마개가서로 들러붙을수있다. 9.3 설비세척및멸균 9.3.1 수동세척및멸균 9.3.1.1 제품잔류물또는먼지가축적되지않도록세척중 O 링및개스킷을제거하는지 확인하여야한다. 9.3.1.2 설비를가압멸균기에서증기로멸균하는경우다음사항을확인하여야한다. 9.3.1.3 설비는공기를제거하기쉽도록포장하여가압멸균기에넣어야한다. 9.3.1.4 필터, 하우징, 관의멸균이일탈등의원인일수도있다. 9.3.1.5 문제는보통챔버온도와비교하여설비내부온도가천천히가열될때확인할수있다. 지연이몇분간있다면이는보통내부에갇힌공기가있음을나타낸다. 증기가갇힌공기를가열하지만포화증기가존재하지않으므로멸균조건이달성되지않을것이다. 9.3.1.6 설비멸균시에는갇힌공기를제거할수있는진공시스템을장착한다공성 적재 (porous load) 고압증기멸균기만사용하여야한다. 9.3.1.7 수동배기고압증기멸균기 ( 갇힌공기를배출하는진공시스템이없는 ) 는적재물에서 공기를제거하기어려우므로일반적으로적절하지않다.
9.3.2 정치세척 (Clean-in-place)/ 정치멸균 (sterilize-in-place) (CIP/SIP) 9.3.2.1 CIP/SIP 시스템의밸리데이션은 CIP 및 SIP 시설설계요건중내재된잠재적상호배제적성격때문에어려울수있다. 모든시스템에는많든적든데드렉 (dead leg) 이있고데드렉에필요한방침은 CIP 및 SIP에따라다르다. CIP의데드렉의경우살짝경사가져서세척액이들어가고빠져나올수있어야한다. SIP의데드렉은스팀이아래로내려가공기를빼낼수있도록수직으로서있어야한다. 9.4 소독 9.4.1 소독제와세제준비및보관을기술한절차문서가있어야한다. 소독제및세제에대한미생물오염을모니터링하여야한다. 희석액은미리세척한용기에보관하여야하며멸균하지않은한정해진기간동안만보관하여야한다. 등급 A 및 B 구역에서사용하는소독제와세제는사용시무균상태여야한다. 분무용기를사용하는경우충전하기전에멸균하여야하며보관기간이짧아야한다. 9.4.2 가능한한, 특히분무용기및무균구역에서사용하는설비에는포자살균소독제를 사용하여야한다. 9.4.3 소독제의효과및각표면에대한최소접촉시간을밸리데이션하여야한다. 9.5 필터밸리데이션 9.5.1 어떤필터를사용하든밸리데이션에는최악조건제조상황을모방하기위해미생물도전과제 (challenge) 가포함되어야한다. 해당시험을실시하기위한미생물 ( 예를들어 P. diminuta) 선택에는정당한이유가있어야한다. 제품의성질이필터에영향을미칠수있으므로밸리데이션은제품이있는상태에서실시하여야한다. 제품이세균발육을저지하거나살균작용을하는경우약효성분을뺀대체제품을사용하여시험을실시한다. 유사한제품들을묶어하나의제품에만시험을실시할수있다. 필터완전성시험한도는필터밸리데이션시험에서도출하여야한다. 필터제조업자는필터를지나는최대허용압력도평가하여야하고무균여과중허용압력을초과하지않았는지제조단위문서와대조하여확인하여야한다. 9.5.2 필터종류에대한밸리데이션실시와함께일반제조에사용되는각개별제품 필터의완전성을사용전후에시험하여야한다. 9.6 배기필터 (Vent filters)
9.6.1 중요가스및벤트필터의완전성은충전후즉시확인하고이것이실패한경우해당제조단위의처분을결정하는것이중요하다. 일반적으로배기필터 (vent filters) 가제품필터에비해덜튼튼하고증기멸균중압력에더민감하기때문에실제로배기필터 (vent filters) 가완전성시험에더자주실패한다. 9.7 설비유지관리및시험 9.7.1 무균보관및충전용기는주기적으로계획된예방적유지관리를받아야한다. 개스킷과 O링을정기적으로확인하여야한다. 내부확인투시창 (sight-glass) 개스킷은거의주기적으로확인하지않는경우고압증기멸균을여러번실시하고나면부서지기쉬운상태가되어실내공기가통과될수있다. 모든용기에는주기적으로누출시험 ( 압력유지또는진공유지 ) 을실시하여야한다. 유리용기를사용하는경우대체누출시험방법을고안하여야한다. 9.7.2 검사, 시험또는일상적인설비세척중확인된설비이상또는고장을즉시 품질보증부서에고지할수있도록보증하기위하여표준작업절차서를확인하여야 한다. 9.8 BFS(Blow Fill Seal)/FFS(Form Fill Seal) 9.8.1 무균공정에 BFS 및 FFS 기계를사용하는경우다음밸리데이션측면을고려하여야 한다. 9.8.2 이러한기계대부분에는패리슨 (parison) 형성구역, 패리슨이동구역및충전구역의 세가지중요구역이있다. 개방패리슨은전통적인용어의개방용기와동등하다. 대부분의기계의경우충전구역만 A 등급공기샤워로보호받는다. 9.8.3 막히기쉬운 SIP 배관부분 ( 증기트랩및수중유공판 (orifice plate)) 과응축액이 축적되기쉬운곳에열전대 (thermocouple) 를설치하여야한다. 이부분을 IQ( 설치 적격성평가 ) 시다루어야한다. 9.8.4 누출시험과관련하여일부기술에는한계가있음을고려하여야한다. 예를들어수동으로수행하는압력시험시때때로민감도가떨어지거나염욕법 (dye bath method) 을사용할때에는가압멸균후진공 (vacuum post autoclaving) 을사용하면특히개체아랫부분의접합부누출을항상발견할수는없기때문에미미한누출 (marginal leaker) 은발견되지않을수도있다. 따라서누출부적합률에대한
면밀한조사가요구된다. 공정시뮬레이션누출시험률이제조시보다상당히높은 경우이는시뮬레이션에대한감시수준이높음을의미할수있다. 9.9 무균성시험 9.9.1 무균성시험은무균공정의밸리데이션상태에대한유용한정보를제공할수있다. 무균공정제조제품에대한재시험률을사후멸균제품의재시험율과비교하는것이중요하다. 무균공정제조제품의재시험율이더높은경우이는밸리데이션중에확인되지않은무균성문제를나타낼수있다. 밸리데이션을실시할때설비, 작업자및공정에있어모든발생가능한변경및조합을고려할수는없기때문에이는드문경우가아니다. 무균성시험으로문제를확인할수있는전형적인예는무균보관용기의 O링에손상이있는경우이다. 9.9.2 그러나유럽약전의무균시험이개정됨에따라재시험수를감소시켜야한다. 유럽, 미국, 일본약전에조화된방법을싣기위해해당개정이이루어졌다. 이는대상제품과무관한이유로인해무균시험이무효라는것을명확히증명할수있을때에만재시험이허용됨을의미한다. 시험방법이무효임을고려할수있는조건은방법에주어져있다. 재시험이허용되는경우이는첫번째시험과동일한개수의용기를사용하여실시하여야한다. 9.9.3 재시험을실시하는경우동일한적재위치에서충분한양의제품을검체로 채취하도록하는규정이있어야한다.