1. 의약품제조품질관리 (GMP) 3 GXP GMP (Good Manufacturing Practice) 제조 품질관리기준 GLP (Good Laboratory Practice) 비임상시험관리기준 GCP (Good Clinical Practice) 임상시험관리기준 2

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세아 빈
5 years ago
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1 의약품 GMP 의이해 김태균 1 목 차 의약품제조품질관리 (GMP) GMP 연혁및관련규정 3 4 GMP 기준 생물의약품 GMP 평가절차 5 생물의약품 GMP 사후관리 2 1

2 1. 의약품제조품질관리 (GMP) 3 GXP GMP (Good Manufacturing Practice) 제조 품질관리기준 GLP (Good Laboratory Practice) 비임상시험관리기준 GCP (Good Clinical Practice) 임상시험관리기준 2

3 GMP(Good Manufacturing Practice) 품질이보장된우수한의약품을제조 공급하기위하여제조소의구조 설비 (Hard Ware) 를비롯하여 의약품의원료 자재등의구입으로부터제조 포장등모든공정관리와출하에이르기까지제조및품질관리전반에걸쳐지켜야할사항을규정 (Soft Ware) 한기준 5 의약품관련허가 v 의약품제조업허가신청 ( 제조업자 ) v 의약품제조판매품목허가신청 v 3

4 의약품제조업허가신청 Ø 약사법제31조 ( 제조업허가 ) 1 의약품제조를業으로하려는자는대통령령으로정하는시설기준에따라필요한시설을갖추고, 보건복지부령으로정하는바에따라식약청장의허가를받아야한다. 약국및의약품등의제조업 수입자와판매업의시설기준령 ( 대통령령 ) 동시설기준령시행규칙 ( 보건복지부령 ) 의약품제조판매품목허가신청 Ø 약사법시행규칙제24조 ( 제조판매품목의허가신청 ) 1. 안전성유효성심사자료 2. 기준및시험방법심사자료 3. GMP 평가자료등등 4

5 의약품 품목허가 심사분야 안전성 유효성 문서화 특성분석, 기준 및 시험방법 안정성 등 약리, 독성, 임상시험 허가 심사 품질 CMC 원료, 완제 의약품의 제조, 품질관리 등 GMP * Chemistry, Manufacturing, Control 9 품목허가 신청 자격 품목별사전GMP 품목별사전 GMP 의약품 제조업자인가 제조업자 인가?? 신청품목을 자가제조,,시험할 자가제조 것인가? 것인가? YES YES 의약품 제조판매품목허가 신청 NO 제조 및/또는 시험의 위수탁계약 체결 NO 제조시설을 가지고 있는가 있는가?? YES 의약품 제조업허가 제조시설 실태조사 NO 제조시설을 갖출 예정인가 예정인가?? YES 조건부 제조업허가 조건이행 NO 의약품 제조업허가 동시에 위탁제조판매업신고 제조시설 실태조사 품목별사전GMP 품목별사전 GMP 의약품제조판매품목허가 신청 10 5

6 GMP 적용제외대상 희귀의약품 방사선의약품, 의료용고압가스 원료의약품중한약재및약리활성이없는성분 ( 첨가제등 ) 인체에직접적용않는제품 ( 체외진단용, 소독제등 ) 과이에사용되는원료의약품 의약외품 ( 내용고형제및내용액제제외 ) 수출용의약품 ( 합성의약품만해당 ) 2. GMP 연혁및관련규정 12 6

7 KGMP 연혁 : 제 22 차 WHO 총회 GMP 실시권유 1977 : 우수의약품제조및품질관리기준 (KGMP) 제정 ( 보건사회부예규제 373 호 ) 1985 : KGMP 적격업소평가및인증실시 1992 : 구조및설비부문 시설기준령으로이관 ( 개정 ) 1994 : GMP 제도전면의무화 - 약사법시행규칙제 22 조개정 - [ 별표 4] 의약품제조및품질관리기준 신설 13 KGMP 연혁 : KGMP 제형평가절차간소화 ( 대단위제형별평가도입 ) 2000 : 생물학적제제 GMP 기준신설 [ 별표 4 의 4] 2002 : 생물학적제제등품목별사전 GMP 평가도입 (2003 년시행 ) 2008 : 품목별사전 GMP 평가대상일반제제확대및 GMP 기준전면개정 - 약사법시행규칙제 24 조및제 26 조개정 - 제조 수입품목허가의요건 - [ 별표 2] 의약품제조및품질관리기준 개정 - 의약품등밸리데이션실시에관한규정 제정 14 7

8 GMP 관련규정 제조소구조 설비 (Hardware) 약국및의약품등의제조업 수입자와판매업의시설기준령 ( 대통령령 ) 동시설기준령시행규칙 ( 보건복지가족부령 ) 제조및품질관리의무준수사항 (Software) 약사법제 31 조 ( 의약품등의생산관리의무및보고 ) 약사법시행규칙제 43 조 ( 제조업자의준수사항 ) 약사법시행규칙 [ 별표 2] 의약품제조및품질관리기준 [ 별표 3] 생물학적제제등제조및품질관리기준 밸리데이션실시에관한규정 ( 식품의약품안전청고시 ) 15 GMP 관련규정 허가신청시제출자료 (GMP) u 약사법시행규칙제 24 조제 1 항제 6 호 제품표준서 제조및품질관리기록서 관련기준서 (SOP) 등 약사법시행규칙 [ 별표 2], [ 별표 3] GMP 허가후 GMP 기준준수 u 약사법시행규칙제 43 조 ( 제조업자준수사항 ) 제 9 호 9. 의약품제조업자는 GMP 준수 ( 밸리데이션의무화 ) 16 8

GMP 관련지침 약사법 약사법시행규칙 식약청고시 가이드라인 제 31 조제조업의허가등제 34 조임상시험계획의승인등제 42 조의약품등의수입허가등 제 23

의약품등의품목허가 신고 심사규정생물학적제제등허가및심사에관한규정의약품임상시험계획승인지침, 의약품임상시험관리기준비임상시험관리기준, 의약품등의독성시험기준등

생물의약품의생산에사용되는세포기질관리가이드등 17 의약품개발시 GMP 준비 단계 연구개발 비임상연구 임상시험 품목허가신청 / 검토 시판 신약개발단계 선도물질개발

9 GMP 관련지침 약사법 약사법시행규칙 식약청고시 가이드라인 제 31 조제조업의허가등제 34 조임상시험계획의승인등제 42 조의약품등의수입허가등 제 23 조의약품등의제조업허가신고등제 24 조제조판매수입품목의허가신청 [ 별표 2] 의약품제조및품질관리기준 [ 별표 3] 생물학적제제등제조및품질관리기준 법적강제성없음 의약품등의품목허가 신고 심사규정생물학적제제등허가및심사에관한규정의약품임상시험계획승인지침, 의약품임상시험관리기준비임상시험관리기준, 의약품등의독성시험기준등 의약품등시험방법밸리데이션에대한가이드라인 동가이드라인적용을위한해설서 임상시험에사용되는의약품의품질평가가이드라인 임상시험용생물학적제제등품질평가가이드라인 생물의약품의생산에사용되는세포기질관리가이드등 17 의약품개발시 GMP 준비 단계 연구개발 비임상연구 임상시험 품목허가신청 / 검토 시판 신약개발단계 선도물질개발 신약후보물질개발 약리시험 독성시험 신약후보물질개량 장기독성시험 기준규격확립 임상약리 치료적탐색 치료적확증 개발단계별 GMP 확립 치료적사용 부작용사례보고 불량의약품보고품질관리 (GMP) 약사감시 무작위수거검사 18 9

10 개발단계별 GMP 적용 임상시험에사용되는의약품의품질평가가이드라인 임상시험용생물학적제제등품질평가가이드라인 3. GMP 기준 20 10

원료, 자재 WATER 주사용수 정제수 Biofilms Pseudomonas Coliforms Waterborne

11 환경영향인자 AIR Particle 미생물 Staphylococcus Streptococcus Micrococcus Candida Bacillus n 제약공장 설비 ( 장비 ) Final Product 완제품 원료, 자재 WATER 주사용수 정제수 Biofilms Pseudomonas Coliforms Waterborne 21 GMP 3 요소 인위적과오최소화 구조 설비완비 오염, 품질변화방지 작업원교육 품질보증체계확립 기준서 기록정비 조직의수립 22 11

12 G M P 3 대요소 인위적과오의최소화 구조 설비측면 작업실은작업에지장이없는 크기 제조에필요한시설 작업의종류에따라분리, 구획, 구분 조직 관리측면 제조및품질관리부서독립 표준작업지침서작성 실시 중요공정 : 이중점검 사용중기계 : 품명, 제조번호 표시 기록정비하여보관 작업원에대한교육훈련 오염및품질저하의방지 구조 설비측면 미생물, 분진등공기오염방지시설 교차오염방지 : 전용실, 폐쇄식 의약품과접촉기계부분 : 재질고려 바닥, 벽, 천정 : 청소, 소독쉽게 조직 관리측면 작업실청소, 기계기구세척 : 표준지침 작업원위생교육철저 작업원에의한오염방지 : 위생관리 작업원이외자 : 작업실출입제한 고도의품질보증체계확립 구조 설비측면 작업실, 기계설비 : 제조공정 흐름맞게 시험실필요시험시설구비 제조단위관리가능용량의제조기계 조직 관리측면 품질관리부서는제조관리부서와 독립 설비, 기계, 기구 : 정기적점검 정비 각공정이 Validation 제조단위추적가능하도록 작업기록유지 제조공정별공정검사실시 보관용검체 : 적당한조건에서조존 23 불만정보수집 제조 품질관리개선 조직 (Organization) Manager Production Quality Control Independence! Quality Assurance 24 12

13 GMP 4 Ms 25 GMP 관리기준 Equipment Components Personnel Facilities Process Qualification Analysis Training Qualification Development Validation Product Approval by Authorities 26 13

14 용어정의 관리번호 u 제조단위를부여할수없는자재등을관리하기위하여부여 u 숫자, 문자또는이들의조합 u 품질균일성을가진집단을일관되게관리 u 천연물, 동일그룹의작업원수작업 : 납품단위에관리번호부여 27 용어정의 제조단위 ( 제조번호 ), 로트 ( 로트번호 ) 완제품 원료 자재 동일한제조공정, 균등한품질 동일한품질 ( 규격 ) 의원료와자재사용 동일제조공정에사용되는기계가복수 기계성능과조건이동일 주사용수 ( 앰플에충전밀봉 ) : 밸리데이션에의한일정기간생산산일정량을하나의제조단위 제조업자의로트번호가없을때 ( 시험결과균질성이추정 ) 동일제조단위의경우 생약등천연물질 납품단위 양이많아서변질우려가없는기간내분할납품 발주단위 원료제조자의생산단위가확인 생산단위 제조용수 : 밸리데이션에의한시험항목과빈도를정하여관리 제조단위보다관리단위가일반적 동일관리단위의경우 자재제조업소의제조단위또는생산단위가동일 자재제조업소의원료의제조단위가동일 자재제조업소의납품단위가동일 표시재료 : 인쇄의판단위가동일 28 14

15 용어정의 ( 기준 ) 일탈 u 일탈 : 제조또는품질관리과정에서미리정하여진기준을벗어남 u 기준일탈 : 시험의결과가미리정하여진시험기준을벗어난경우 밸리데이션 u 공정, 설비또는시스템이미리설정된기준에일관됨을검증 문서화 u 예측적, 동시적, 회고적, 재밸리데이션 29 용어정의 원료약품 u 완제품의제조에사용되는물질 ( 자재는제외 ) u 원료의약품 : 합성, 발효, 추출에의하여제조된물질 재가공 u 기준일탈한제조공정중의반제품에대하여설정된일부공정반복 재처리 (Reworking) : 부적합품을정규공정이아닌방법으로 처리하는것 30 15

16 용어정의 적격성평가 u 기계ㆍ설비가설계한대로제작, 설치되고 u 기계ㆍ설비가목적한대로작동하여 u 원하는결과가얻어진다는것을증명하고이를문서화하는것 중요공정 & 기계설비 u 제품의품질에영향을미치는공정또는기계ㆍ설비 31 시설 & 조직 시설관리 u 제조용수의질과양을확보 u 윤활유ㆍ냉매관리 u 중요기계ㆍ설비 : 교정및적격성평가 u 생약 ( 한약 ) 원료 : 이물, 방충ㆍ방서, 온습도등보관관리 자동화장치 u 자동화기기의밸리데이션계획은품질 ( 보증 ) 부서에의해확인 승인 u 교정및적격성평가실시 32 16

17 시설 & 조직 조직구성 u 독립된제조부서, 품질 ( 보증 ) 부서 & 각각의책임자 ( 겸직제한 ) - 완제의약품 : 제형별제조담당자, 원료의약품 : 제조방법별 담당자 제조및품질부서 u 제조부서책임자 : 제조공정및위생관리, 보관관리 u 품질 ( 보증 ) 부서책임자 : 밸리데이션, 환경관리승인, 주관 - 안정성시험, 연간품질평가, 불만처리및제품회수, 변경관리등 33 4 대기준서 종류포함사항내용 제품표준서 - 원료약품및그분량 - 수율관리기준 - 이력관리 - 용매, 가스, 윤활유, 낱알식별용잉크 - 공정별이상유무확인 - 변경내용및개정이력 ( 작성, 승인, 시행 ) 상세기술 품질관리기준서 - 검체채취 - 안정성시험 - 보관용검체관리 -검체에따른채취장소의조건규정 ( 무균, 오염방지 ) -유효기간재시험일자평가 -표준품및시약관리규정 17

18 4 대기준서 종류포함사항내용 제조관리기준서 - 제조공정사항 - 적격성평가방법 - 위탁제조사항 - 재가공 (Re-Process) - 중요기계설비의적격성평가 - 위탁의범위 ( 밸리데이션포함 ) -청정도관리제조위생 -세척및평가관리기준서 -방서. 방충 -청정등급에따른관리 ( 부유입자, 낙하균, 표면균 ) -세정제, 소독제사용 -방충, 살충등 표준품 & 시약 표준품관리규정 - 표준품의종류 - 보관조건 - 사용기간, 사용시주의사항 ( 인습, 차광, 독성등 ) - 목록, 관리대장 ( 품명, 입고일, 개봉일, 사용기한, 재시험기간, 취급시주의사항, 보관위치, 사용일자, 사용용도, 사용량 & 잔량 ) 시약관리규정 - 시약의분류 - 보관조건 - 사용기간, 사용시주의사항 ( 인습, 차광, 인화성, 독성등 ) - 목록, 관리대장 ( 품명, 입고일, 개봉일, 사용기한, MSDS 등, 취급시주의사항, 보관위치 ) 36 18

19 문 서 작성 u 문서관리규정 : - 문서작성및개정시작성요령 검토승인절차 - 사용처배포절차 - 개정전문서회수, 폐기절차등 관리 u 모든기록문서 ( 전자기록 ) : 유효기간경과후 1 년보존 u 전자문서 - 허가된사람만이입력 변경 - 백업시스템마련 37 밸리데이션 Validation? 初志一貫 Validation 정의특정공정 설비 시스템이설정기준에적합한제품이일관되게제조된다는것을검증하고문서화하는것 Qualification 과 Validation 차이는 Qualification : 장비 설비관점에서장비적격성평가 Validation : 공정관점에서공정적합성평가 38 19

20 밸리데이션의의 소비자 품질이보증된안전한의약품공급받기를원하는소비자기대 부응 생산성증가및원가절감 기업 예측가능한안정적품질관리및 Risk 관리가능 현재가격중심과당경쟁구조체계를품질경쟁구조체계로전환 산업 제약기업규모화, 전문화유도로국제경쟁력확보 PIC/S 가입, 한미 FTA 및국가간 MRA 체결 국가 수출증대 39 밸리데이션실시의무 & 생략근거 밸리데이 션의무사항 밸리데이션실시기준서, 실시결과및결론종합한보고서작성 비치밸리데이션실시결과개선이필요한경우조치후조치에대한기록작성 비치객관적 합리적입증자료가있는경우밸리데이션생략법적근거마련 40 20

21 밸리데이션종류 공 정 시험방법 제조지원설비 Validation 세 척 컴퓨터시스템 41 공정밸리데이션종류 예측적 동시적 회고적 재밸리데이션 변경시 정기적 42 21

22 공정밸리데이션 [1 / 2] 예측적 -신규허가품목 -기허가품목중품질에중요한영향을미치는경우 ( 작업소, 작업실변경 ) -실생산규모의연속 3개제조단위 동시적 -기허가품목 -예측적밸리데이션을실시하지못하는경우 ( 긴급도입품목, 희귀의약품, 년1개제조단위이하 ) -실생산규모의연속 3개제조단위 공정밸리데이션 [2 / 2] 회고적 -원료조성, 제조공정, 구조설비가변경되지아니한경우 - 실생산규모로제조. 판매한연속 개제조단위 - 무균제제, 새로운공정이나제품에적용불가 재 ( 변경, 정기 ) -변경이있는경우 : 예측적, 동시적 -변경이없는경우 : 비무균제제무균제제 -연속 3개제조단위변경 Ø5 년마다 Ø 동시적, 회고적 Ø3 년마다 Ø 동시적 22

23 공정밸리데이션 구분예측적동시적회고적 실시제조단위연속 3Lot 이상연속 3Lot 이상 10~30 Lot 적부판정모두적합개별 Lot 적부제품적부 판매적용대상기허가제품 경과조치 연속 3Lot 밸리데이션적합후 신제품 중요변경 ( 작업소, 작업실 ) 개별 Lot 밸리데이션적합후 부득이한사유로예측적밸리데이션을실시하지못하는경우 ( 고시참조 ) 개별 Lot 적합후 변경이없는경우 비무균제제에 재밸리데이션 까지허용고시이전생산제품 실시방법동일동일통계적방법 공정밸리데이션전제요건 u 시설, 설비, 시스템및장비에대한적격성확인 u 제조지원시스템 ( 제조용수, 공기조화장치, 압축공기등 ) 및보조적인작업 ( 장비의세척, 작업실위생관리등 ) 도밸리데이션 u 작업원에대한훈련과교육및평가 u 밸리데이션실시중검체에대한시험법 46 23

24 공정밸리데이션의생략 비무균제제 밸리데이션실시품목과제형, 주성분, 제조공정 시설동일한경우 무균제제 무균공정밸리데이션실시품목 과제형, 제조공정 시설동일한경우 연속제조공정 (One-line) 제조공정단계나누기어려운경우 47 적격성평가 Qualification 적격성평가 설계적격성 (DQ) 설치적격성 (IQ) 운전적격성 (OQ) 성능적격성 (PQ) 공정밸리데이션 (Process Validation) 일부생략 기계 설비등이제조소에이미설치된경우 Qualification 이완료된기계 설비구입설치한경우 PQ=PV 병행적용가능? 재밸리데이션 기존설비 패키지구매등 48 24

25 컴퓨터시스템밸리데이션 기계 설비 시스템별실시 컴퓨터시스템공급자 컴퓨터 관련장비평가 시스템규격 기능규격밸리데이션실시 2010 년부터시행 49 컴퓨터시스템밸리데이션적용제외 u 컴퓨터시스템이품질에얼마나영향을주는가에따라 적용범위는달라질수있다. 적용제외! 컴퓨터시스템사용공정일지라도 2 차적인수단으로증빙가능한경우 ( 온도 습도 차압기록등 ) 전자문서라도출력하여검토 승인하여별도문서로보관 컴퓨터시스템이품질에영향을주지않음을입증 일부적격성평가생략 : - 컴퓨터시스템이이미설치 - 적격성평가가완료된시스템구입 회고적밸리데이션실시 : - 기설치된컴퓨터시스템의경우 50 25

컴퓨터시스템밸리데이션 목적 의약품의개발, 제조, 포장, 시험및보관등에사용되는컴퓨터시스템의개발 & 사용이 GMP

(Manufacturing Execution Systems) 판매관리 생산계획 관리 제조관리작업관리 설비 기간정보 WS

26 컴퓨터시스템밸리데이션 목적 의약품의개발, 제조, 포장, 시험및보관등에사용되는컴퓨터시스템의개발 & 사용이 GMP 규정에적합하게! 컴퓨터시스템밸리데이션 범위 H/W ERP (Enterprise Resource Planning) 구매관리 WMS (Warehouse Management System) Computerized System 작업기록 MES (Manufacturing Execution Systems) 판매관리 생산계획 관리 제조관리작업관리 설비 기간정보 WS (Weighing System) 품질관리분석관리 재무회계 재고관리 분석 관리회계 품질데이터 LIMS (Laboratory Information Management System) S/W 원료재료반제품분석기 저울 온 / 습도계 SOP 사람 52 26

27 컴퓨터시스템밸리데이션 (CSV) 원칙 데이터의품질및품질보증은종이중심의오퍼 - 레이션이컴퓨터화되었을때에감소해서는안된다! 컴퓨터시스템밸리데이션 절차 전사활동 :Computer System Validation(CSV) Policy VMP 에의거밸리데이션대상시스템선정 CSV 적용 CSV 활동 : 계획 / 도입으로부터, 운용 / 폐기까지지속적 CSV 실시 전사 CSV Policy CSV 시스템라이프사이클 문서관리, 변경관리, 시스템관리, 장애관리, 보완관리, 교육훈련 CSV Policy 가이드라인 / SOP 템플릿 / 대조표 밸리데이션마스터플랜 시작실시 ( 계획 / 실시 / 보고 ) 규제요건 URS PKG 조사 벤더조사 리스크평가 DQ URS FS CSVMP/ 보고 DS PQ OQ IQ Build Test Test Test 운용 시스템운용관리순서 변경관리 정기점검 교육관리 장애관리 폐기 폐기계획 / 보고 CSVMP : Computer System Validation Master 54 Plan 27

컴퓨터시스템밸리데이션 적격성평가 설치적격성평가 & 운전적격성평가 하드웨어와소프트웨어가업무수행에적합한지증명 준비 계획 VP ( 밸리데이션계획 ) URS 업무분석 ( 요구사양 ) 설계 적격성 DQ ( 설계적격성 ) FS ( 기능사양 )

28 컴퓨터시스템밸리데이션 구축절차 기획설계제작테스트설치설치확인 운용준비 제약사 컴퓨터시스템화의기획 / 제안승인업무요구사양정의 컴퓨터시스템의설치 적격성확인운전적격성확인 구축업체 기존컴퓨터시스템이용의경우변경 / 추가기능 (add-on) 설계 / 제작 / 구축 구축업체선정컴퓨터시스템선정기본설계컴퓨터기능설계프로그램디자인 프로그래밍 프로그램테스트시스템통합테스트 컴퓨터시스템구축 운용 폐기 성능적격성확인 최종밸리데이션보고 승인운용개시밸리데이션상태의유지 / 폐기 55 컴퓨터시스템밸리데이션 적격성평가 설치적격성평가 & 운전적격성평가 하드웨어와소프트웨어가업무수행에적합한지증명 준비 계획 VP ( 밸리데이션계획 ) URS 업무분석 ( 요구사양 ) 설계 적격성 DQ ( 설계적격성 ) FS ( 기능사양 ) 적격성 DS ( 설계사양 ) 실행 Test ( 결합 Test/ 이행 ( 운용 Test/ 실전이행 ) PQ ( 성능적격성평가 ) OQ ( 운전적격성평가 ) IQ 적격성시스템테스팅 ) ( 설치적격성평가 ) VR ( 밸리데이션보고 ) 검사 개발 56 28

29 세척밸리데이션 기계 설비등에잔류물 ( 전작업의약품, 세척제 ) 세척여부확인 연속제조 3 개 Lot 품목별실시 Ø 제조공정종료후기계 설비세척시작하기전까지허용될수있는기간 Ø 세척완료상태가유지될수있는유효기간 잔류물분석가능 증명要 ( 시험방법확립필요 ) 2010 년부터시행 57 세척밸리데이션의생략 u 다음기준으로밸리데이션을실시한경우그이외의품목 1. 공용기계및설비를사용하고세척방법이동일한품목 2. 함량, 독성, 용해도, 세척난이도등을고려 3. 최악의조건에해당하는품목을선정 u 밸리데이션을실시한품목과제형및기계, 설비가동일주성분의함량이적은품목 58 29

30 시험방법밸리데이션 품목별실시 적용범위 시험방법타당성 확인시험 순도시험 함량시험 재밸리데이션의실시 주성분제조원, 원료약품제조방법, 제제의조성및시험방법변경시 59 시험방법재밸리데이션 시험방법재밸리데이션실시를해야하는경우 원료약품제조방법 주성분제조원 재밸리데이션 제제조성 변경시재밸리데이션 시험 방법 60 30

31 시험방법밸리데이션생략 K P USP KPC 대한약전 증빙자료 공정서수재품목 식약청고시품목 u 원개발사밸리데이션자료 u 시험방법이전증빙자료 u 제조원실험실과비교시험자료 밸리데이션실시품목과제형 시험방법동일 ( 주성분함량 상이 ) 보유품목 61 제조지원설비밸리데이션 제조용수, 공기조화등제조지원시스템 기계 설비별실시 사용목적, 적용범위구체적설정후적격성평가실시 2010 년부터시행 62 31

32 제조지원설비밸리데이션 제조용수공급장치 제조용수시스템에대한밸리데이션은 3단계로실시 u Phase I : 2 주간 (10 일이상 ) 실사용처전지점에서실시 u Phase II : Phase I 에서확정된조건으로동일한지점에서 2 주간 (10 일이상 ) 실시 u Phase III : Phase II 이후 11 개월동안전지점에서실시 Phase I과 II에서확정된조건대로용수시스템을가동, 운영했을때 용수시스템이외부의계절적인영향을받는지를확인하는단계 63 제조용수시스템점검항목 ( 예시 ) 해당기계 제조시스템 저장시스템 Phase I Phase I, PhaseIII 필수항목권고항목필수항목권고항목 온도 제어판 ( 온도, 압력, 전도도,PH,TOC 등계측장비 ) 정상작동여부 온도 운전절차, 안전장치스위치작동, 가동시간 운전절차, 안전장치스위치작동, 가동시간저장량 온도 온도 운전절차안전장치스위치작동가동시간 상동 분배시스템 온도 운전절차, 안전장치스위치작동, 가동시간유속 ( 유압 ), 유량 온도 상동 사용점 - 검체채취방법 - 검체채취방법 온도의경우무균제제용으로사용할경우에한함 32

33 공조시스템 (HVAC) 의필요성 l 외부대기에서유래된분진, 미생물우려 l 공정 / 원자재로부터의분진, 교차오염우려 l 제품의 protection / 품질저하우려 l 작업원의쾌적한근무여건조성필요 의도하는바의작업실환경유지를위해필요 HVAC (Heating, Ventilation, and Air Conditioning) Temperature & Humidity control Ventilation - Heat, vapor, dust removal Particulate control 교차오염의최소화 Energy efficiency 65 제조지원설비밸리데이션 공기조화장치 공기조화장치설치목적 : 의약품의제조과정중 1. 오염방지, 2. 품질저하예방, 3. 작업원위생관리 * 무균제제작업소 : 제어된공기공급 공기조화의장치의기능 [ HVAC 시스템 ] 1. 청정공기의공급 - AHU (Air Handing Unit) 설치 ; 청정공기공급 2. 환기횟수의조절 - Duct, damper, diffuser 등순환장치 3. 공기압의조절 - Damper 를설치 ; 차압조정 4. 온 / 습도조절장치 - 작업소의습도조절건조시 : 정제수등의 pure steam[ humidifier] 로조절제습시 : 흡착식 / 냉각식 dehumidifier 설치 66 33

34 청정도관리기준 1 청정도 Class 해당작업실구조조건환기횟수관리기준 1A 100 무균조작을요하는제제의원료칭량, 조제, 충전 밀봉작업대 무균제제의충전 밀봉작업대 단일방향류 Clean Bench/Booth HEPA filter 온 습도조절 수직형 : 약 0.3m/sec 수평형 : 약 0.45m/sec 600 회 /hr 이상 최대생균수낙하균 : 1 개 /hr(ø9 cm ) 부유균 : 1 개 / m3 무균복장 1B 10,000 무균제제의작업실및무균작업에필요한관리구역 무균작업전용의갱의실및준비실 (Pass box, Air lock) 무균제제제조용폐쇄형시설 (isolator 등 ) 무균제제용세척멸균용기출구 비단일방향류 Pre+med +HEPA filter 양압 온 습도조절 20 회 /hr 이상 ( 경우에따라 30 회 /hr 이상 ) 최대생균수낙하균 : 5 개 /hr 부유균 : 20 개 / m3 무균복장 원료 자재의외부소독반입 67 청정도관리기준 2 청정도 Class 해당작업실구조조건환기횟수관리기준 2 100,000 중앙칭량실 비무균제제의조제, 충전, 폐색작업실 무균제제의용기세척실 반제품보관실 원료의약품제조의중요공정작업실 직접포장실 비단일방향류 Pre+med+ ( 필요시 HEPA ) filter 분진발생작업실 : 주변양압및집진시설 분진이발생되지않는작업실 : 양압 10 회 /hr 이상 ( 경우에따라 20 회 /hr 이상 ) 최대생균수 ( 생균수관리제제작업실 ) 낙하균 : 20 개 /hr(ø9 cm ) 부유균 : 200 개 / m3 전용복장 3 - 청정도 1, 2 이외의작업소 일반포장실 보관소 Pre-filter 온도관리 환기 갱의, 수세 원료 자재의외부청소반입 [Question] 1A = Grade A(EU), 1B = Grade C(EU), 2 = Grade D(EU), 3 =??? 68 34

35 HVAC 시스템 환기 (Ventilation) - 실별공급공기의양 [ 환기횟수 ] ; 청정도유지의근간 - Class 100,000 (D) : 10~20 회, Class 10,000 (C) : 20~30 회, Class 100 (A,B) : 60 회 - 작업원수와작업형태에따라증감, 회기혼입률순환율 : 15~20% 가보통 - 실내의공기의흐름 Smoke Pattern Test 로 Crcl3 나 Dry Ice 의 Smoke generator 로분석 : 공기방향조정 - 제조설비및작업자의등, 어깨, 손등으로공정중기류를방해해서는안된다. 온도와습도 - 온도와습도관리의기준은작업원의위생등에따라보통 20~26 ( 저온실 2~8 ), 40~60%RH 가보편적 ( 통상 +/-10% 의설정폭 ) - 과도한온도의고저는의약품에영향을줄수있으므로의약품의보관조건에따라보관온도설정관리 - 습도의경우고습 : 변질의위험이있고점착성이있어공정진행이어렵고저습 : 정전기발생으로정제의성형이나캅셀의파손, label 의부착성등장애 [30~40%RH] - 무균실의경우조습용살포 : 주사용수와 R/O UF 수사용 HVAC 시스템 집진 - 집진목적 : 교차오염방지및공조시스템보호 - 종류 : 여과집진, 전기집진, 세정집진, 원심집진 // 그외에 Duct 와 Hood 가사용이된다. - Hood 의제어풍속은 0.5~1 m/sec, Duct 의반송속도는 10~15 m/sec 35

36 환경모니터링 (EM) [ 예시 ] N (Not required) 분류미생물부유입자 HVAC KGMP Grade WHO, EU GMP 낙하균 (Suttle Plate) 부유균 (Air Sample) - in operation 부유균 (Air Sample) - at rest 작업자표면균 (Contact plate) 작업장표면균 (Surface Mornitoring) At rest In Operation Recovery time 온도습도실간차압 HEPA filter 차압 HEPA filter Integrity 환기횟수 Air Flow pattern 풍속 A( 단일방향류 ) 각 shift 각 shift 각 shift 각 shift 1 회 / 년 1 회 / 주 1 회 / 년 2 회 / 일 ( 작업시작 / 종료 ) 2 회 / 일 ( 작업시작 / 종료 ) 2 회 / 일 ( 작업시작 / 종료 ) 1 회 / 일 1 회 ~2 회 / 년 1 회 / 분기 1 회 / 분기 1 회 / 분기 1A B( 비단일방향류 ) 매일 or 각 shift 매일 or 각 shift 1 회 / 월 매일 or 각 shift 매일 or 각 shift 1 회 / 년 1 회 / 주 1 회 / 년 2 회 / 일 ( 작업시작 / 종료 ) 2 회 / 일 ( 작업시작 / 종료 ) 2 회 / 일 ( 작업시작 / 종료 ) 1 회 / 일 1 회 ~2 회 / 년 1 회 / 분기 1 회 / 분기 1 회 / 분기 1B C 1 회 / 주 1 회 / 주 1 회 / 주 N 1 회 / 년 1 회 / 주 N 2 회 / 일 ( 작업시작 / 종료 ) 2 회 / 일 ( 작업시작 / 종료 ) 2 회 / 일 ( 작업시작 / 종료 ) 1 회 / 일 1 회 / 년 1 회 / 분기 1 회 / 분기 1 회 / 분기 2 D 1 회 / 월 1 회 / 월 N N N 1 회 / 년 N N 2 회 / 일 ( 작업시작 / 종료 ) 2 회 / 일 ( 작업시작 / 종료 ) 1 회 / 일 ( 작업시작 / 종료 ) N 1 회 / 년 1 회 / 분기 1회 / 분기 71 1회 / 분기 EM 관리 부유입자 (Particle Count) 0.5 μm, /ft 3 (K) Vs / m3 (EU) Class100 / Class10,000 / Class100,000 부유균 (Active Air Sample) cfu/ m3 낙하균 [Passive Air Sample(Settle Plate)] cfu/4hr(eu) Vs cfu/hr(k) 90 mm ø 표면균 (Contact Surface Microbial Test) 24~30 cm2, 55 mm ø valert / Action Level 72 36

37 밸리데이션실시대상 u 새로운품목의의약품제조 u 품질에영향을미치는기계. 설비설치 u 품질에영향을미치는제조공정변경 u 제조환경의변경 객관적 합리적인증거자료가있는경우생략 가능!!! 73 밸리데이션실시대상 구분변경내용비고 최초제조등 기계 설비설치 제조공정등 제조환경변경 최초제조시 작업소변경 작업실변경 기계 설비가달라지는경우 주성분규격변경 첨가제종류변경 제조방법변경 ( 이차포장변경제외 ) 조작조건등기타 작업원변경 무균제제외의제제 : 권고 동일모델기계 설비인경우 ( 분해 조립이없는이동설치 ): 권고 제조원변경 : 권고 분량변경 : 권고 제조단위변경 : 권고 필요시 공정서간변경 ( 예. 미국약전에서대한약전 ), 품질에영향을미치지않는경우등은제외 74 37

38 밸리데이션실시대상 구분변경내용비고 기계 설비설치 기계 설비가달라지는경우 동일모델기계 설비인경우 ( 분해 조립이없는이동설치 ): 권고 구분종류적격성평가밸리데이션 이동설치 ( 분해 조립이없는경우 ) 새로구입 설치 비무균제제 X 무균제제 비무균제제 무균제제 적격성평가 ( 수평성, 진동 소음방지등 ) 는실시 75 제조및품질관리 일탈조사 제조 품질관리과정에서정하여진기준, 범위를벗어난경우즉일탈 또는기준일탈이있는경우제조 품질부서책임자가이를조사 기록 수탁자 주요원자재제조업자평가 최초 : 제조환경과품질관리수준평가 정기적으로재평가 일정기간경과후종합평가실시하여재계약등에활용 76 38

39 제조및품질관리 문서관리강화 기록문서작성, 추적성등관리기준강화 문서관리규정작성 전자문서조작방지, 훼손, 소실등에대비 해당제품의유효 ( 사용 ) 기한경과후 1년간보존 보관용검체관리 주성분및완제품보관용검체의제조단위또는관리단위별로 2 회이상시험량을채취 보관의무화 77 제조및품질관리 원자재시험의생략 원자재품질이계속적으로균질하여시험성적에신뢰성이보증된경우 절차와기준을문서로정하여입고시필요항목만검사 확인시험및육안검사는반드시실시 정기적으로모든항목시험 완제의약품일부시험의생략 완제의약품에서함량균일성시험을실시한경우함량시험생략가능 완제의약품에서함량시험으로확인시험대체가능 78 39

40 제조및품질관리 중간검토자 품질관리시시험자와판정자이외중간검토자의검토의무화 시험기록 ( 시험근거자료포함 ) 이정확함을확인 설정된기준에적합함을확인 적합성시험 모든시헙방법에대한시험자 시험기기오차등을확인하기 위하여 실제시험조건에서실시하여적합성입증 79 제조및품질관리 안정성시험 u 안정성시험결과에따라완제품의 - 유효 ( 사용 ) 기간, 포장방법, 저장조건설정 - 안정성시험계획서 시험구분및보존조건, 시험간격및시험예정일자, 시험방법및기준, 검체수량, 포장형태 ( 시판품과동일한재질 ) 가포함 u 시판용으로제조하는최초 3개제조단위 ( 장기보존시험실시 ) - 시험결과품질에영향을미치는경우유효 ( 사용 ) 기간조정 80 40

41 제조및품질관리 연간품질검사 u 완제품제조단위별제조기록서및시험성적서조사후제조의일관성및표준제조공정적절여부평가 - 중요공정관리및제품시험결과 - 기준일탈된제조단위의조사기록 - 공정, 시험법의변경관리기록 - 안정성평가결과, 반품, 불만, 회수및시정조치기록 u 매년정기적으로실시하고기록 - 미생산제품도연간품질평가실시 81 제조및품질관리 반품및재포장 u 반품내용기록 - 품목명, 제조번호, 수량, 반품사유, 반품업소및반품일자, 처리내용및처리일자등 u 재입고또는재포장 ( 다음모든경우만족시 ) - 적절한조건에보관되었는지확인된경우 - 직접용기가파손되지아니한경우 - 사용기한또는유효기한이충분히남아있는경우 - 시험 검사결과가품질기준에적합하다는것이확인된경우 82 41

42 제조및품질관리 재가공 (Reprocessing) u 제품의규격을맞추는과정 : 기준일탈제품을검증된공정반복수행 1) 혼합불균일 : 과립, 혼합 2) 물리적공정 : 정립, 건조 3) 기타 : 선별, 증류, 여과등 u 재가공한제조단위 : 새로운제조번호부여, 별도의완제품견본보관 u 일반적으로허용 u 대부분의로트에적용되는경우 : 표준제조공정의일부로포함 83 제조및품질관리 재처리 (Reworking) u 부적합품을정규공정이아닌방법으로처리하는것 u 먼저부적합의원인을조사 u 재처리한제조단위 1) 원제품과품질및안정성동일확인 2) 불순물프로필을완제품과비교 84 42

43 불만처리 u 불만처리규정작성및불만처리위원회구성. 운영 - 품질 ( 보증 ) 부서에서직접관장 - 불만내용및처리결과는대표자에게보고 u 불만처리기록내용 - 제품명, 제조번호 - 불만제기자의이름및연락처 - 불만접수연월일과내용 - 불만처리결과및조치사항 85 변경관리 u 변경요인 ( 제조공정, 제조설비, 원자재, 시험방법 ) 발생시 제품의품질및공정의재현성에미치는영향을평가 - 방법 : 밸리데이션, 안정성시험 u 변경관리대상 - 원료약품의물성, 제조법, 공급제조자변경 - 제조공정, 제조단위, 제조설비의변경 - 제조장소, 제조지원및컴퓨터시스템의변경 - 청소방법, 기준및시험방법의변경등제품의품질에영향을줄수있는것 86 43

44 자율점검 u 제조및품질관리가기준에적합하게이루어지는지 정기적으로점검 - 추가실시 : 기준일탈, 빈번한제품회수 - 구성 : 품질 ( 보증 ) 부서책임자또는지정하는자 ( 지식, 경험풍부 ) - 결과 : 대표자에게보고하고일정기간내개선조치 - 자율점검규정 : 시기, 방법, 결과보고, 개선권고사항에대한처리절차등이포함 87 GMP 실사시주요지적사례 주사용수관리 Monitoring 청정도관리및환경모니터링 밸리데이션 장비, 공정, 세척, 시스템 ( 컴퓨터 ) 등 문서관리및기록서 작업원교육 CAPA (Corrective and Prevention Action) Transportation 등등 88 44

45 4. 생물의약품 GMP 평가절차 89 GMP 실시상황평가에필요한자료 1. 제조소평면도 (Site Master File) 2. 신청품목과관련된작업소시설관련자료 (Site Master File) 3. 신청품목과관련된시설및환경관리자료 (Site Master File) 4. GMP 조직도및품질관리 ( 보증 ) 체계관련자료 (Site Master File) 5. 문서관리규정및문서목록 (Site Master File) 6. 신청품목제품표준서, 제조및품질관리기록서사본 (3 로트 ) 7. 신청품목과관련된밸리데이션자료, SOP 등 일부자료제출이어려운경우사유서첨부 ( 실태조사갈음 ) 90 45

46 생물의약품 GMP 추가점검사항 Cell culture and Fermentation MCB/WCB 배지관리 Culture Growth 접종, 배양, 발효과정관리 오염방지조치 (contamination control) Extraction, Isolation and Purification Chromatography, filter 관리등 Cleaning Procedure Virus clearance/reduction 관리 91 생물의약품 In-Process-Control IPC IPC 92 46

47 생물학적제제등 GMP 평가절차요약 GMP 평가의뢰 제출서류검토 실태조사 종합평가 결과회신 허가부서 바이오의약품정책과 바이오의약품정책과 바이오의약품정책과 허가부서통보 생물제제과 첨단제제과 제품표준서 제조품질관리기록서 각종 SOP 서류검토 ( 시설및관리체계확인등 ) 당제조소에사전통보 ( 최종 ) 원액완제품의제조소 2~3 인 2~4(5) 일 서류및실태조사결과종합 지적사항검토 보완요구 ( 필요시 ) 평가결과 ( 적 / 부 ) v 처리기간 : GMP평가필요품목 : 120일 생물의약품 GMP 사후관리 94 47

48 생물의약품안전관리방향 기본방향 제제별특성을반영한맞춤형관리로 GMP 선진화 업체별이력관리로사후관리효율화 자율점검의내실있는운영으로자율적품질관리체계향상 관련기관협력체계강화로효율적인사후관리 선택과집중으로취약분야예방적안전관리강화 정확한정보제공으로올바른사용유도 95 법적근거 q 감시, 수거검사 m 약사법제69조 m 약사법시행규칙제27조, 제93조, 제94조 q 행정명령등 m 약사법제 70 조내지제 75 조 m 약사법시행규칙제 95 조 96 48

49 q 정기감시 점검구분 대상업체운영주체시행주기 생물의약품제조업자 q 자율점검 q 수시감시 본청 1 회 / 연 대상업체운영주체시행주기 생물의약품수입자본청 1 회 / 연 대상업체운영주체시행주기 자율점검평가결과미보고, 미흡업체등 본청또는지방청 1 회 / 연 97 GMP 정기점검대상및주기 유전자재조합제제제조업체 생물학적제제제조업체 : 백신, 혈장분획제제, 독소 세포치료제제조업체등 업체별연 1 회실시원칙, 2 개이상제제는제제별격년 98 49

50 실시방법 점검방식 Ø 조사관 : 약사감시원 2 인이상 Ø 점검기간 : 업체별 1~2 일 행정사항 Ø 품목별사전 GMP 실사와병행실시가능 Ø 대상업체방문전 (5~7 일전 ) 실사예정사항통보 행정조사기본법 에의한현장출입조사서발송 99 제제별집중지도분야 l 바이오의약품의특성에맞는제조및품질관리기준 세부분야별집중지도관리 공정밸리데이션세척밸리데이션 GMP 일반관리 생물학적제제 보툴리눔독소제제 유전자재조합제제 세포치료제등

51 개발초기부터 상담하시기 바랍니다. 제품화지원센터 ~5360 Homepage:

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- 2 - 터키 / 공통 가이드라인명 GMP Kılavuzu GMP 가이드라인 제정일 상위법 Ÿ Ÿ 제정배경 범위 주요내용 Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ 의약품제조시, 제조허가증, 의약품의용도및판매허가요구사항, 안정성, 품질및품질부적합으로인한피해로환자가발생하지않도록제조하기위함임. 화학합성의약품, 생물의약품, 방사성의약품, 임상시험용의약품, 무균의약품, 사람혈액및혈장의약품,