<C0D3BBF3BDC3C7E8BFEB20BBFDB9B0C0C7BEE0C7B020C7B0C1FAC6F2B0A120B0A1C0CCB5E5B6F3C0CE28C3D6C1BE292E687770>

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1 행정간행물등록번호 임상시험용생물의약품품질평가가이드라인 Guideline on the Requirements for Quality Dossier of Biological Products in Clinical Trials 바이오생약국

2 머릿말 최근바이오시밀러와항체의약품등바이오의약품의개발이가속화됨에따라생물의약품임상시험승인신청이급격히증가하고있습니다. 이에생물의약품의임상시험승인을위한품질평가제출자료의범위와요건을구체화하기위하여 임상시험용생물의약품품질평가가이드라인 을마련하게되었습니다. 본가이드라인은품목허가신청시편리성을도모하기위하여국제공통기술문서형식 (CTD Module 3) 에따라작성되었고, 생물의약품의제제별가이드라인 ( 유전자재조합의약품, 유전자치료제, 세포치료제, 백신, 혈장분획제제 ) 으로총 5부로나뉘어져있습니다. 유전자재조합의약품, 유전자치료제및세포치료제가이드라인은임상시험단계별품질평가에대한권고사항을기술하고있으며, 백신, 혈장분획제제는임상시험전반의품질평가에대한권고사항을기술하고주요항목에대해서는임상시험단계별로제출자료범위를달리하였습니다. 재조합기술을이용한백신제제와혈장분획제제의경우, 제제의특성을고려하여유전자재조합의약품가이드라인을참고할수있습니다. 본가이드라인을작성함에있어서좋은의견을주신학계및업계의많은분들에게이자리를빌려감사의말씀을드리며, 이가이드라인이임상시험용생물의약품의품질심사에있어일관성및예측가능성을높이고신속한임상시험진입을위한품질평가자료마련에일조할수있기를바랍니다 년 9 월 식품의약품안전청 바이오생약국장이정석

3 목 차 Ⅰ. 제 1 부유전자재조합의약품... 5 Ⅱ. 제 2 부유전자치료제 Ⅲ. 제 3 부세포치료제 Ⅳ. 제 4 부백신 Ⅴ. 제 5 부혈장분획제제 Ⅵ. 제출자료양식 Ⅶ. 용어정리 Ⅷ. 참고문헌

4 이가이드라인은식품의약품안전청에서수행한연구사업결과와관련업계의이해관계자및산 학 연전문가의의견을반영하여현재의과학기술수준에서임상시험용생물의약품품질평가에대한일반적인원칙과방법을제시하고자작성되었습니다. 생물의약품에대한심사경험과전문가의의견에근거하여식약청의최근견해를기술하였으며, 향후과학기술의발전에따라추가적으로수정될수있습니다. 동가이드라인에대하여의견이있는경우식품의약품안전청바이오생약국바이오생약심사부 ( 첨단제제과 ) 로문의하시기바랍니다. 전화번호 : ~1 팩스번호 :

5 제 1 부 유전자재조합의약품 - 5 -

6 [ 유전자재조합의약품 - 임상약리시험 ] 임상약리시험 임상약리시험승인신청시임상시험용의약품에대한품질에대한자료는피험자의안전성을확보하는데주안점을두고작성되어야하며인체에대한안전성여부를평가하는데필요한정보를제공해야한다. A. 원료의약품 3.2.S.1. 일반정보 원료의약품의물리화학적및생물학적성질에대한간략한기술및이에대한근거자료를제출한다. 3.2.S.1.1. 명칭 아래항목에대한명칭중하나이상을기재한다. - 국제일반명칭 (INN, International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances) - 약전명 - 화학명 - 회사및연구소의코드 - 일반명 3.2.S.1.2. 구조 구조식, 분자식, 분자량등의정보를기재하고구조에대한근거자료를제출한다. 3.2.S.1.3. 일반적특성 원료의약품의물리화학적, 생물학적, 면역학적특성및기타중요한특성에대해기재한다. 3.2.S.2. 제조 3.2.S.2.1. 제조원 제조및시험에관한모든사업소또는시설에해당하는제조원및수탁업소의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다

7 [ 유전자재조합의약품 - 임상약리시험 ] 3.2.S.2.2. 제조공정및공정관리 제조방법에대해사용된시약, 용매, 기기등을포함하여단위공정별로간략히기재하고공정중관리 (IPC, In-Process Control) 등이포함된제조공정도를제출한다. 임상시험용의약품뱃치의크기및생산규모에대한정보를아울러기재한다. 3.2.S.2.3. 원료관리 제조에사용된원료물질, 출발물질, 시약, 용매등을포함하는물질의목록을작성하고아래항목에대한정보를기재한다. 1) 생물유래원료및시작물질의관리 : - 바이러스안전성정보에대한요약 - 인체유래성분 : 사람알부민혈청을사용하였다면, 적합한혈청사용여부확인 ( 혈액은행, 혈액기증자평가 ), 제품의허가여부확인및임상시험용인지연구용인지를확인하고 CoA 또는기증자와시약에대한시험정보제공 - 돼지유래성분 : 돼지의파보바이러스가제품에혼입되지않았음을증명 (CoA 또는돼지유래성분에대한시험성적서 ) - 반추동물유래성분 : 소원료, 원료의 source, 소의출생, 성장및도살된지역에관한정보, 동물성사료를섭취했을가능성이높은경우이에관련된정보확인또는전염성해면상뇌증 (TSE, Transmissible Spongiform Encephalopathy) 미감염을입증할수있는증명서를제출 2) 세포기질의기원, 유래및생성 : 세포기질의유래, 마스터세포은행을만들기위한발현구조체의분석 3) 세포은행시스템자료 : 세포은행특성분석, 세포은행관리 기타자세한사항은 생물의약품의생산에사용되는세포기질관리가이드 를참고하기바란다. 3.2.S.2.4. 주요공정및중간체관리 제조공정중제품의품질과안전성에크게영향을미칠수있는주요공정에대한정보및 공정중관리에대한사항을기재한다. 3.2.S.2.5. 공정밸리데이션및평가 - 7 -

8 [ 유전자재조합의약품 - 임상약리시험 ] 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 다만, 바이러스제거등주요공정에대한타당성자료를제출한다 ( 예 ; 레트로바이러스 ). 3.2.S.2.6. 제조공정개발 비임상시험단계와비교하여제조공정에변경사항이있는경우변경대비표와변경사유를제출한다. 필요시변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다. 기타자세한사항은 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 을참고한다. 3.2.S.3. 특성 3.2.S.3.1. 구조및기타특성 구조식, 분자식, 분자량, 생물학적활성등의정보를기재하고구조에대한근거자료를제출한다. 기타자세한사항은 생물학적제제등품목허가 심사규정 및 생명공학의약품 생물학적제제의규격설정에관한가이드라인 을참고하기바란다. 3.2.S.3.2. 불순물 제조공정및원료의약품관련불순물에대한정보를간략히기재한다. 다만, 독성이있는것으로알려진불순물의경우상한기준 (upper limit) 을설정하고근거를기재한다. 3.2.S.4. 원료의약품의관리 3.2.S.4.1. 기준 원료의약품에대해아래항목을포함하여시험항목및허용기준을기재한다. 확정된기준일필요는없으나예비기준의설정이요구된다. - 성상 - ph - 무균시험또는미생물한도시험 - 발열성물질시험또는엔도톡신시험 - 8 -

9 [ 유전자재조합의약품 - 임상약리시험 ] - 확인 - 순도 - 역가 - 함량 3.2.S.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로기 재한다. 3.2.S.4.3. 시험방법의밸리데이션 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 다만, 안전성관련시험방법에대해식품의약품안전청에서인정하는공정서에수재된시험방법이아닌경우시험방법설정에대한타당성자료를제출한다. 3.2.S.4.4. 뱃치분석 원료의약품의뱃치에대한정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조일, 생산목적등 ) 및시험결과를요약된표로작성하고, 시험성적서 (CoA) 를제출한다. 비임상시험에사용된뱃치에대한시험결과를함께표로제출한다. 3.2.S.4.5. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 근거자료로서뱃치시험결과를포함한실측치를 요약표등으로제출한다. 3.2.S.5. 표준품또는표준물질 시험에사용된표준품또는표준물질에대해간략히기재한다. 근거자료로서제조방법, 품질관리시험결과, 관리방안을제출한다. 공인된표준품 ( 국제또는국가표준품 ) 이존재하는경우자사표준품을공인된표준품에대하여보정한다. 공인된표준품이없을경우시생산품을표준품으로설정할수있으며개발초기에자사표 - 9 -

10 [ 유전자재조합의약품 - 임상약리시험 ] 준품을설정할것이권장된다. 3.2.S.6. 용기및포장 원료의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 용량, 크기등에대해서기재한다. 3.2.S.7. 안정성 제조공정중원료의약품을보관할경우, 안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고뱃치정보 ( 생산일자, 공정버전, 제형등 ), 시험결과를요약된표로제출한다. 제안된사용기간에대한근거를제출한다. 신청한기간에대한장기보존시험결과확보가어려울경우, 이전단계에서확보한장기보존시험자료와장기보존시험계획서를제출한다. 신청한기간및이전단계의장기보존시험결과확보가어려울경우, 해당임상시험단계생산규모의 1로트이상, 최소 3개월장기보존시험자료 ( 단, 3시점확보 ) 와장기보존시험계획서를제출한다. 장기보존시험계획서에따른시험결과가부적합할때에는즉시식약청에보고하여야한다. 다만, 품목허가시에는생산규모로수행한안정성시험자료를제출하여야한다

11 [ 유전자재조합의약품 - 임상약리시험 ] B. 임상시험용의약품 3.2.P.1. 임상시험용의약품의개요와조성 임상시험용의약품의주성분과첨가제에대하여단위용기 ( 질량또는용량 ) 중원료약품의배합목적, 성분명, 규격, 분량, 단위를기재한다. 3.2.P.2. 개발경위 임상시험용의약품의제형선택이유를포함하여개발경위를기재한다. 비임상시험단계와비교하여제형, 제조공정등의변경사항이있는경우변경대비표와변경사유를제출한다. 제조방법이변경된경우, 변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다. 기타자세한사항은 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 을참고한다. 3.2.P.3. 제조 3.2.P.3.1. 제조원 임상시험용의약품의제조및시험에관한모든사업소또는시설에해당하는제조원및수탁업소의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. 3.2.P.3.2. 뱃치조성 뱃치조성은제조과정에서사용되는원료의약품및첨가제의모든조성, 과다투입량을포 함하여뱃치당분량, 규격을기재한다. 3.2.P.3.3. 제조공정및공정관리 제조방법에대해제형화, 여과, 충전, 포장, 저장및출하를포함하여단위공정별로간략히기재하고공정중관리 (IPC) 등이포함된제조공정도를제출한다. 뱃치의크기및생산규모에대한정보를기재한다. 3.2.P.3.4. 주요공정및반제품관리 제조공정중제품의품질과안전성에크게영향을미칠수있는주요공정에대한정보및

12 [ 유전자재조합의약품 - 임상약리시험 ] 공정중관리 (IPC) 에대한사항을기재한다. 필요시반제품에대한품질관리정보 ( 저장기간, 저장조건, 시험결과등 ) 를기재한다. 3.2.P.3.5. 공정밸리데이션및평가 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 원칙적으로무균공정등주요공정에대한타당성자료를제출한다. 3.2.P.4. 첨가제관리 3.2.P.4.1. 기준 첨가제에대한기준을간략히기재한다. 3.2.P.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로기 재한다. 3.2.P.4.3. 시험방법의밸리데이션 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 3.2.P.4.4. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 3.2.P.4.5. 사람또는동물유래의첨가제 동물또는사람유래의첨가제를사용할경우잠재적오염에대한위해평가정보를아래항목을포함하여제출한다. - 바이러스안전성정보에대한요약 - 인체유래성분 : 사람알부민혈청을사용하였다면, 적합한혈청사용여부확인 ( 혈액은행, 혈액기증자평가 ), 제품의허가여부확인및임상시험용인지연구용인지를확인하고 CoA 또는기증자와시약에대한시험정보제공 - 돼지유래성분 : 돼지의파보바이러스가제품에혼입되지않았음을증명 (CoA 또는돼지

13 [ 유전자재조합의약품 - 임상약리시험 ] 유래성분에대한시험성적서 ) - 반추동물유래성분 : 소원료, 원료의 source, 소의출생, 성장및도살된지역에관한정보, 동물성사료를섭취했을가능성이높은경우이에관련된정보확인또는전염성해면상뇌증 (TSE, Transmissible Spongiform Encephalopathy) 미감염을입증할수있는증명서를제출 - 기타외래성물질 (adventitious agents) 의관리에대한정보 3.2.P.4.6. 새로운첨가제 임상시험용의약품에처음으로사용되거나새로운투여경로로사용되는첨가제에대해서는안전성을입증하는자료 ( 비임상시험및임상시험자료 ) 및제조, 특성, 규격, 배합목적및용도에대한사항을 3.2.S 원료의약품 항의양식에따라기재한다. 3.2.P.5. 임상시험용의약품의관리 3.2.P.5.1. 기준 임상시험용의약품에대해아래항목을포함하여시험항목및기준을기재한다. 다만, 독성이있는것으로알려진불순물이있는경우안전성을고려하여상한기준 (upper limit) 을설정한다. 확정된기준일필요는없으나예비기준의설정은요구된다. - 성상 - ph - 무균시험또는미생물한도시험 - 불용성이물시험 - 불용성미립자시험 - 발열성물질시험또는엔도톡신시험 - 이상독성부정시험 : 제품의특성에따라설정한다. - 건조감량또는함습도 - 확인 - 순도 - 역가 - 함량

14 [ 유전자재조합의약품 - 임상약리시험 ] 3.2.P.5.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로기 재한다. 3.2.P.5.3. 시험방법의밸리데이션 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 다만, 안전성관련시험방법에대해식품의약품안전청에서인정하는공정서에수재된시험방법이아닌경우시험방법에대한타당성자료를제출한다. 3.2.P.5.4. 뱃치분석 임상시험용의약품뱃치에대한정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조일, 제조원, 공정버전, 생산목적등 ) 및뱃치에대한시험결과를요약된표로작성하고시험성적서 (CoA) 를제출한다. 비임상시험에사용된뱃치에대한시험결과를함께표로제출한다. 3.2.P.5.5. 불순물의특성 3.2.S.3.2. 불순물 항에기재되지않은추가적인불순물이있을경우이에대해간략히기 재한다. 3.2.P.5.6. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 근거자료로서뱃치시험결과를포함한실측치를 요약표등으로제출한다. 3.2.P.6. 표준품또는표준물질 시험에사용된표준품또는표준물질에대해기재한다. 근거자료로서제조방법, 품질관리시험결과, 관리방안을제출한다. 다만, 3.2.S.5. 표준품또는표준물질 항에기재된표준품또는표준물질의경우생략할수있다

15 [ 유전자재조합의약품 - 임상약리시험 ] 3.2.P.7. 용기및포장 임상시험용의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 용량, 크기등에대해서기재한다. 3.2.P.8. 안정성 안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고뱃치정보 ( 생산일자, 공정버전, 제형등 ), 시험결과를요약된표로제출한다. 제안된사용기간에대한근거를제출한다. 신청한기간에대한장기보존시험결과확보가어려울경우, 이전단계에서확보한장기보존시험자료와장기보존시험계획서를제출한다. 신청한기간및이전단계의장기보존시험결과확보가어려울경우, 해당임상시험단계생산규모의 1로트이상, 최소 3개월장기보존시험자료 ( 단, 3시점확보 ) 와장기보존시험계획서를제출한다. 장기보존시험계획서에따른시험결과가부적합할때에는즉시식약청에보고하여야한다. 다만, 품목허가시에는생산규모로수행한안정성시험자료를제출하여야한다. 위약또는대조약 위약또는대조약을사용할경우원료약품및그분량, 제조원, 구조결정물리화학적생물학적성질에관한자료 ( 제조방법, 기준및시험방법, 품질관리시험결과, 안정성자료등 ) 를제출한다. 다만, 위약또는대조약을구매하여사용하는경우일부자료를생략할수있다. 3.2.R. 지역별정보 유전자변형생물체를이용하여국내에서임상시험용의약품을제조하는경우에는해당유전자변형생물체의위해성평가에필요한자료 ( 제조방법에 생물학적제제등의품목허가 심사규정 [ 별표14] 에따라작성한다.) 를제출한다

16 [ 유전자재조합의약품 - 치료적탐색임상시험 ] 치료적탐색임상시험 치료적탐색임상시험시임상시험용의약품의품질에대한자료는피험자의안전성을추가확보하는데주안점을두고작성되어야하며각항에서임상약리시험 (1상) 승인이후변경되거나추가된사항을기재한다. A. 원료의약품 3.2.S.1. 일반정보 3.2.S.1.1. 명칭 아래항목에대한명칭중하나이상을기재한다. - 국제일반명 (INN, International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances) - 약전명 - 화학명 - 회사및연구소의코드 - 일반명 3.2.S.1.2. 구조 구조식, 분자식, 분자량등의정보를기재하고구조에대한근거자료를제출한다. 3.2.S.1.3. 일반적특성 원료의약품의물리화학적, 생물학적, 면역학적특성및기타중요한특성에대해기재한 다. 임상약리시험이후변경되었거나추가된사항을기재한다. 3.2.S.2. 제조 3.2.S.2.1. 제조원 제조및시험에관한모든사업소또는시설에해당하는제조원및수탁업소의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. 3.2.S.2.2. 제조공정및공정관리 제조방법에대해사용된시약, 용매, 기기등을포함하여단위공정별로간략히기재하고

17 [ 유전자재조합의약품 - 치료적탐색임상시험 ] 공정중관리 (IPC) 등이포함된제조공정도를제출한다. 임상시험용의약품뱃치의크기및생산규모에대한정보를아울러기재한다. 3.2.S.2.3. 원료관리 임상약리시험승인신청시제출된자료이후변경사항에대해기재한다.( 세포주의특성, 시약, 용매등안전성과관련된변경사항이있는경우 ) 3.2.S.2.4. 주요공정및중간체관리 제조공정중제품의품질과안전성에크게영향을미칠수있는주요공정에대한정보및 공정중관리 (IPC) 에대한사항을기재한다. 3.2.S.2.5. 공정밸리데이션및평가 치료적탐색임상시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 다만, 바이러스제거등주요공정에대한타당성자료를제출한다 ( 예 ; 레트로바이러스 ). 3.2.S.2.6. 제조공정개발 임상약리시험단계와비교하여제조공정에변경사항이있는경우변경대비표와변경사유를제출한다. 필요시변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다. 기타자세한사항은 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 을참고한다. 3.2.S.3. 특성 3.2.S.3.1. 구조및기타특성 원료의약품에대해서일차구조, 생물학적활성, 순도및면역화학적특성에대한사항을포함하여작성하고이차구조및고차구조, 그리고해독후구조 ( 예, 당화구조 ) 는가능한범위내에서작성한다. 3.2.S.3.2. 불순물 제조공정및원료의약품관련불순물과유연물질에대한정보를기재한다

18 [ 유전자재조합의약품 - 치료적탐색임상시험 ] 다만, 독성이있는것으로알려진불순물의경우상한기준 (upper limit) 을설정하고근거를 기재한다. 3.2.S.4. 원료의약품의관리 3.2.S.4.1. 기준 원료의약품에대해아래항목을포함하여시험항목및허용기준을기재한다. 확정된기준일필요는없으나예비기준의설정이요구된다. 또한이전단계에설정된기준이현재단계에적합한지검토가이루어져야한다. - 성상 - ph - 무균시험또는미생물한도시험 - 발열성물질시험또는엔도톡신시험 - 확인 - 순도 - 역가 - 함량 3.2.S.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거자료로 기재한다. 3.2.S.4.3. 시험방법의밸리데이션 식품의약품안전청에서인정하는공정서및공인된시험방법이아닌경우시험방법에대한 밸리데이션자료를요약된형태로제출할수있다. 3.2.S.4.4. 뱃치분석 원료의약품의뱃치에대한정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조일, 제조원, 공정버전, 생산목적등 ) 및시험결과를요약된표로작성하고, 시험성적서 (CoA) 를제출한다. 이전단계에사용된뱃치에대한시험결과를함께표로제출한다

19 [ 유전자재조합의약품 - 치료적탐색임상시험 ] 3.2.S.4.5. 기준설정근거 기준설정근거에대해기재한다. 근거자료로서뱃치시험결과를포함한실측치를요약표 등으로제출한다. 3.2.S.5. 표준품또는표준물질 시험에사용된표준품또는표준물질에대해기재한다. 근거자료로서제조방법, 품질관리시험결과, 관리방안을제출한다. 공인된표준품 ( 국제또는국가표준품 ) 이존재하는경우자사표준품을공인된표준품에대하여보정한다. 공인된표준품이없을경우시생산품을표준품으로설정할수있으며개발초기에자사표준품을설정할것이권장된다. 3.2.S.6. 용기및포장 원료의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 규격, 용량, 크기등에변경사항이있는 경우이를기재한다. 3.2.S.7. 안정성 제조공정중원료의약품을보관할경우, 안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고뱃치정보 ( 생산일자, 공정버전, 제형등 ), 시험결과를요약된표로제출한다. 제안된사용기간에대한근거를제출한다. 신청한기간에대한장기보존시험결과확보가어려울경우, 이전단계에서확보한장기보존시험자료와장기보존시험계획서를제출한다. 신청한기간및이전단계의장기보존시험결과확보가어려울경우, 해당임상시험단계생산규모의 1로트이상, 최소 3개월장기보존시험자료 ( 단, 3시점확보 ) 와장기보존시험계획서를제출한다. 장기보존시험계획서에따른시험결과가부적합할때에는즉시식약청에보고하여야한다. 다만, 품목허가시에는생산규모로수행한안정성시험자료를제출하여야한다

20 [ 유전자재조합의약품 - 치료적탐색임상시험 ] B. 임상시험용의약품 3.2.P.1. 임상시험용의약품의개요와조성 임상시험용의약품의주성분과첨가제에대하여단위용기 ( 질량또는용량 ) 중원료약품의배합목적, 성분명, 규격, 분량, 단위를기재한다. 3.2.P.2. 개발경위 임상시험용의약품의제형선택이유를포함하여개발경위를기재한다. 임상약리시험단계와비교하여용량, 제형, 제조공정에변경사항이있는경우변경대비표와변경사유를제출한다. 제조방법이변경된경우, 변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다. 기타자세한사항은 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 을참고한다. 3.2.P.3. 제조 3.2.P.3.1. 제조원 임상시험용의약품의제조및시험에관한모든사업소또는시설에해당하는제조원및수탁업소의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. 3.2.P.3.2. 뱃치조성 뱃치조성은제조과정에서사용되는원료의약품및첨가제의모든조성, 과다투입량을포 함하여뱃치당분량, 규격을기재한다. 3.2.P.3.3. 제조공정및공정관리 제조방법에대해제형화, 여과, 충전, 포장, 저장및출하를포함하여단위공정별로간략히기재하고공정중관리 (IPC) 등이포함된제조공정도를제출한다. 뱃치의크기및생산규모에대한정보를기재한다. 3.2.P.3.4. 주요공정및반제품관리 제조공정중제품의품질과안전성에크게영향을미칠수있는주요공정에대한정보및

21 [ 유전자재조합의약품 - 치료적탐색임상시험 ] 공정중관리 (IPC) 에대한사항을기재한다. 필요시반제품에대한품질관리정보 ( 저장기간, 저장조건, 시험결과등 ) 를기재한다. 3.2.P.3.5. 공정밸리데이션및평가 치료적탐색임상시험단계에서는본자료의제출을생략할수있다. 원칙적으로무균공정등주요공정에대한타당성자료를제출한다. 3.2.P.4. 첨가제관리 3.2.P.4.1. 기준 첨가제에대한기준을간략히기재한다. 3.2.P.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거자료 로기재한다. 3.2.P.4.3. 시험방법의밸리데이션 치료적탐색임상시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 3.2.P.4.4. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 3.2.P.4.5. 사람또는동물유래의첨가제 동물또는사람유래의첨가제를사용할경우잠재적오염에대한위해평가정보를아래항목을포함하여제출한다. - 바이러스안전성정보에대한요약 - 인체유래성분 : 사람알부민혈청을사용하였다면, 적합한혈청사용여부확인 ( 혈액은행, 혈액기증자평가 ), 제품의허가여부확인및임상시험용인지연구용인지를확인하고 CoA 또는기증자와시약에대한시험정보제공 - 돼지유래성분 : 돼지의파보바이러스가제품에혼입되지않았음을증명 (CoA 또는돼지

22 [ 유전자재조합의약품 - 치료적탐색임상시험 ] 유래성분에대한시험성적서 ) - 반추동물유래성분 : 소원료, 원료의 source, 소의출생, 성장및도살된지역에관한정보, 동물성사료를섭취했을가능성이높은경우이에관련된정보확인또는전염성해면상뇌증 (TSE, Transmissible Spongiform Encephalopathy) 미감염을입증할수있는증명서를제출 - 기타외래성물질 (adventitious agents) 의관리에대한정보 3.2.P.4.6. 새로운첨가제 임상시험용의약품에처음으로사용되거나새로운투여경로로사용되는첨가제에대해서는안전성을입증하는자료 ( 비임상시험및임상시험자료 ) 및제조, 특성, 규격, 배합목적및용도에대한사항을 3.2.S 원료의약품 항의양식에따라기재한다. 3.2.P.5. 임상시험용의약품의관리 3.2.P.5.1. 기준 임상시험용의약품에대해아래항목을포함하여시험항목및기준을기재한다. 다만, 독성이있는것으로알려진불순물이있는경우안전성을고려하여상한기준 (upper limit) 을설정한다. 확정된기준일필요는없으나예비기준의설정은요구된다. 또한이전단계에설정된기준이현단계에적합한지검토가이루어져야한다. - 성상 - ph - 무균시험또는미생물한도시험 - 불용성이물시험 - 불용성미립자시험 - 발열성물질시험또는엔도톡신시험 - 이상독성부정시험 : 제품의특성에따라설정한다. - 건조감량또는함습도 - 확인 - 순도 - 역가

23 [ 유전자재조합의약품 - 치료적탐색임상시험 ] - 함량 3.2.P.5.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로기 재한다. 3.2.P.5.3. 시험방법의밸리데이션 식품의약품안전청에서인정하는공정서및공인된시험방법이아닌경우시험방법에대한 밸리데이션자료를요약된형태로제출할수있다. 3.2.P.5.4. 뱃치분석 임상시험용의약품뱃치에대한정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조일, 제조원, 공정버전, 생산목적등 ) 및뱃치에대한시험결과를요약된표로작성하고시험성적서 (CoA) 를제출한다. 이전단계에사용된뱃치에대한시험결과를함께표로제출한다. 3.2.P.5.5. 불순물의특성 3.2.S.3.2. 불순물 항에기재되지않은추가적인불순물이있는경우이에대해간략히기 재한다. 3.2.P.5.6. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 근거자료로서뱃치시험결과를포함한실측치를 요약표등으로제출한다. 3.2.P.6. 표준품또는표준물질 시험에사용된표준품또는표준물질에대해기재한다. 근거자료로서제조방법, 품질관리시험결과, 관리방안을제출한다. 다만, 3.2.S.5. 표준품또는표준물질 항에기재된표준품또는표준물질의경우생략할수있다

24 [ 유전자재조합의약품 - 치료적탐색임상시험 ] 3.2.P.7. 용기및포장 임상시험용의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 용량, 크기등에대해서기재한다. 3.2.P.8. 안정성 안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고뱃치정보 ( 생산일자, 공정버전, 제형등 ), 시험결과를요약된표로제출한다. 제안된사용기간에대한근거를제출한다. 신청한기간에대한장기보존시험결과확보가어려울경우, 이전단계에서확보한장기보존시험자료와장기보존시험계획서를제출한다. 신청한기간및이전단계의장기보존시험결과확보가어려울경우, 해당임상시험단계생산규모의 1로트이상, 최소 3개월장기보존시험자료 ( 단, 3시점확보 ) 와장기보존시험계획서를제출한다. 장기보존시험계획서에따른시험결과가부적합할때에는즉시식약청에보고하여야한다. 다만, 품목허가시에는생산규모로수행한안정성시험자료를제출하여야한다. 위약또는대조약 위약또는대조약을사용할경우원료약품및그분량, 제조원, 구조결정물리화학적생물학적성질에관한자료 ( 제조방법, 기준및시험방법, 품질관리시험결과, 안정성자료등 ) 를제출한다. 다만, 위약또는대조약을구매하여사용하는경우일부자료를생략할수있다. 3.2.R. 지역별정보 유전자변형생물체를이용하여국내에서임상시험용의약품을제조하는경우에는해당유전자변형생물체의위해성평가에필요한자료 ( 제조방법에 생물학적제제등의품목허가 심사규정 [ 별표14] 에따라작성한다.) 를제출한다

25 [ 유전자재조합의약품 - 치료적확증임상시험 ] 치료적확증임상시험 치료적확증임상시험단계에서임상시험용의약품의품질에대한자료는장기투여에따른피험자의안전성을안정적으로확보하는데주안점을두고작성되어야하며각항에서치료적탐색임상시험 (2상) 승인이후변경되거나추가된사항을기재한다. A. 원료의약품 3.2.S.1. 일반정보 3.2.S.1.1. 명칭 아래항목에대한명칭중하나이상을기재한다. - 국제일반명 (INN, International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances) - 약전명 - 화학명 - 회사및연구소의코드 - 일반명 3.2.S.1.2. 구조 구조식, 분자식, 분자량등의정보를기재하고구조에대한근거자료를제출한다. 이외에당화위치또는전사후변형 (post translational modification) 을포함하는아미노산서열등의정보를추가한다. 3.2.S.1.3. 일반적특성 원료의약품의물리화학적, 생물학적, 면역학적특성및기타중요한특성에대해기재한 다. 치료적탐색임상시험이후변경되었거나추가된사항을기재한다. 3.2.S.2. 제조 3.2.S.2.1. 제조원 제조및시험에관한모든사업소또는시설에해당하는제조원및수탁업소의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다

26 [ 유전자재조합의약품 - 치료적확증임상시험 ] 3.2.S.2.2. 제조공정및공정관리 제조방법에대해사용된시약, 용매, 기기등을포함하여단위공정별로간략히기재하고공정중관리 (IPC) 등이포함된제조공정도를제출한다. 임상시험용의약품뱃치의크기및생산규모에대한정보를아울러기재한다. 1) 흐름도 - 변경사항이있는경우이를명시하여야하고배지조성, 중간생성물을기술한다. 또한각단계에서쓰인시약, 이동상 ( 완충액, 유기용매등 ), 기기 ( 배양조, 배양액수확기기등 ) 를명시한다. 2) 제조공정의기술 - 각단계의기술시에각단계의목적을고려하여배양방법, 수확방법, 정제방법, 여과, 원액저장방법을기술하되뱃치크기, 배양조, 수확하는기기, 컬럼, 시약, 촉매, 배지조성, 이동상, 공정중관리 (IPC) 등을나타내어야한다. 또한사용세포주의유전적안정성에대한정보가제공되어야하며이는계대한도에대한정보를포함하고있어야한다. - 제조공정의특정단계에서배양종료, 적정한세포성장여부, 정제정도, 확인, 순도등이관리됨을기술한다. 관리가필요한중간체가있을경우그에대한허용기준과시험방법이기재되어야한다. - 제조공정중공정관리시험방법의경우, 간략히기술한다. 재가공과정이있을경우이에따른관리에대하여기술한다. 3.2.S.2.3. 원료관리 1) 원료 - 임상약리시험및치료적탐색임상시험승인신청시제출된자료이후변경사항및원료의품질평가를위한허용기준 (acceptance criteria) 또는시험방법에대한자료를제출하여야한다. 사용된모든시약, 용액의목록이제출되어야하며아래항목이포함되어야한다. ⅰ) 사용된물질의등급 ( 약전규격 ) ⅱ) 확인시험 ⅲ) 순도기준 ⅳ) 각물질이사용되는제조단계

27 [ 유전자재조합의약품 - 치료적확증임상시험 ] 2) 시약 - 동물유래시약 ( 예 ; 혈청, 효소혹은동물유래단백질 ) 에대해서는시험및기준에대해적합한것을사용하고이에대한자료를제출한다. 면역친화컬럼에사용된단클론항체는제조공정전반에대하여기술한다. - 치료적탐색임상시험계획승인후변경사항에대해기재한다. - 치료적탐색임상시험계획승인신청시제출된세포주의특성에대한자료이후세포주에변경사항이있는경우이를명시하여야하며시약, 용액등에치료적탐색임상시험계획승인신청이후안전성에변경사항이있는경우이를명시한다. 3.2.S.2.4 주요공정및중간체관리 제조공정중제품의품질과안전성에크게영향을미칠수있는주요공정에대한정보및 공정중관리 (IPC) 에대한사항을기재한다. 3.2.S.2.5. 공정밸리데이션및평가 치료적확증임상시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 다만, 바이러스제거등주요공정에대한밸리데이션자료를제출한다. 3.2.S.2.6. 제조공정개발 치료적탐색임상시험단계와비교하여제조공정에변경사항이있는경우변경대비표와변경사유를제출한다. 필요시변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다. 기타자세한사항은 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 을참고한다

28 [ 유전자재조합의약품 - 치료적확증임상시험 ] 3.2.S.3. 특성 3.2.S.3.1. 구조및기타특성 원료의약품에대해서일차구조, 생물학적활성, 순도및면역화학적특성, 이차구조및고차구조, 그리고해독후구조 ( 예, 당화구조 ) 에대하여상세히작성한다. 3.2.S.3.2. 불순물 제조공정및원료의약품관련불순물과유연물질에대한정보를상세히기재한다. 이전단계의생산뱃치시험결과및안정성시험자료 ( 가속및가혹시험포함 ) 에근거하여관련불순물의허용기준을설정한다. 3.2.S.4. 원료의약품의관리 3.2.S.4.1. 기준 원료의약품에대해아래항목을포함하여시험항목및확정된허용기준을기재한다. 또한이전단계에설정된기준이현재단계에적합한지검토가이루어져야한다. - 성상 - ph - 무균시험또는미생물한도시험 - 발열성물질시험또는엔도톡신시험 - 확인 - 순도 - 역가 - 함량 3.2.S.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거자료 로기재한다. 3.2.S.4.3. 시험방법의밸리데이션 식품의약품안전청에서인정하는공정서및공인된시험방법이아닌경우원칙적으로시험

29 [ 유전자재조합의약품 - 치료적확증임상시험 ] 방법에대한밸리데이션자료를제출한다. 밸리데이션자료는요약된형태로제출한다. 3.2.S.4.4. 뱃치분석 원료의약품의뱃치에대한정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조일, 제조원, 공정버전, 생산목적등 ) 및시험결과를요약된표로작성하고, 시험성적서 (CoA) 를제출한다. 이전단계에사용된뱃치에대한시험결과를함께표로제출한다. 3.2.S.4.5. 기준설정근거 기준설정근거에대해상세히기재한다. 근거자료로서뱃치시험결과를포함한실측치를 요약표등으로제출한다. 3.2.S.5. 표준품또는표준물질 시험에사용된표준품또는표준물질에대해상세히기재한다. 근거자료로서제조방법, 품질관리시험결과, 관리방안을제출한다. 공인된표준품 ( 국제또는국가표준품 ) 이존재하는경우자사표준품을공인된표준품에대하여보정한다. 공인된표준품이없을경우시생산품을표준품으로설정할수있으며개발초기에자사표준품을설정할것이권장된다. 3.2.S.6. 용기및포장 원료의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 규격, 용량, 크기등에변경사항이있는 경우이를기재한다. 3.2.S.7. 안정성 제조공정중원료의약품을보관할경우, 안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고뱃치정보 ( 생산일자, 공정버전, 제형등 ), 시험결과를요약된표로제출한다. 제안된사용기간에대한근거를제출한다. 신청한기간에대한장기보존시험결과확보가어려울경우, 이전단계에서확보한장기보

30 [ 유전자재조합의약품 - 치료적확증임상시험 ] 존시험자료와장기보존시험계획서를제출한다. 신청한기간및이전단계의장기보존시험결과확보가어려울경우, 해당임상시험단계생산규모의 1로트이상, 최소 3개월장기보존시험자료 ( 단, 3시점확보 ) 와장기보존시험계획서를제출한다. 장기보존시험계획서에따른시험결과가부적합할때에는즉시식약청에보고하여야한다. 다만, 품목허가시에는생산규모로수행한안정성시험자료를제출하여야한다

31 [ 유전자재조합의약품 - 치료적확증임상시험 ] B. 임상시험용의약품 3.2.P.1. 임상시험용의약품의개요와조성 임상시험용의약품의주성분과첨가제에대하여단위용기 ( 질량또는용량 ) 중원료약품의배합목적, 성분명, 규격, 분량, 단위를기재한다. 3.2.P.2. 개발경위 임상시험용의약품의제형선택이유를포함하여개발경위를기재한다. 치료적탐색임상시험단계와비교하여용량, 제형, 제조공정에변경사항이있는경우변경대비표와변경사유를제출한다. 제조방법이변경된경우, 변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다. 기타자세한사항은 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 을참고한다. 3.2.P.3. 제조 3.2.P.3.1. 제조원 임상시험용의약품의제조및시험에관한모든사업소또는시설에해당하는제조원및수탁업소의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. 3.2.P.3.2. 뱃치조성 뱃치조성은제조과정에서사용되는원료의약품및첨가제의모든조성, 과다투입량을포 함하여뱃치당분량, 규격을기재한다. 3.2.P.3.3. 제조공정및공정관리 단위용량의생산과정에대해단계적으로기술하며주요장비도포함시킨다. 임상시험용의약품뱃치크기를결정할때, 제조자는허가후생산규모에대해고려하여야한다. 임상시험용의약품에대한포장, 표시과정에대해간략한기술이요구되며재가공공정및그에따른관리가기술되어야한다. 3.2.P.3.4. 주요공정및반제품관리

32 [ 유전자재조합의약품 - 치료적확증임상시험 ] 제조공정중제품의품질과안전성에크게영향을미칠수있는주요공정에대한정보및 공정중관리 (IPC) 에대한사항을기재한다. 필요시반제품에대한품질관리정보 ( 저장기간, 저장조건, 시험결과등 ) 를기재한다. 3.2.P.3.5. 공정밸리데이션및평가 치료적확증임상시험단계에서는본자료의제출을생략할수있다. 원칙적으로무균공정등주요공정에대한밸리데이션자료를제출한다. 3.2.P.4. 첨가제관리 3.2.P.4.1. 기준 첨가제에대한기준을간략히기재한다. 3.2.P.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로기 재한다. 3.2.P.4.3. 시험방법의밸리데이션 치료적확증임상시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다 3.2.P.4.4. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 3.2.P.4.5. 사람또는동물유래의첨가제 동물또는사람유래의첨가제를사용할경우잠재적오염에대한위해평가정보를아래항목을포함하여제출한다. - 바이러스안전성정보에대한요약 - 인체유래성분 : 사람알부민혈청을사용하였다면, 적합한혈청사용여부확인 ( 혈액은행, 혈액기증자평가 ), 제품의허가여부확인및임상시험용인지연구용인지를확인하고 CoA 또는기증자와시약에대한시험정보제공

33 [ 유전자재조합의약품 - 치료적확증임상시험 ] - 돼지유래성분 : 돼지의파보바이러스가제품에혼입되지않았음을증명 (CoA 또는돼지유래성분에대한시험성적서 ) - 반추동물유래성분 : 소원료, 원료의 source, 소의출생, 성장및도살된지역에관한정보, 동물성사료를섭취했을가능성이높은경우이에관련된정보확인또는전염성해면상뇌증 (TSE, Transmissible Spongiform Encephalopathy) 미감염을입증할수있는증명서를제출 - 기타외래성물질 (adventitious agents) 의관리에대한정보 3.2.P.4.6. 새로운첨가제 임상시험용의약품에처음으로사용되거나새로운투여경로로사용되는첨가제에대해서는안전성을입증하는자료 ( 비임상시험및임상시험자료 ) 및제조, 특성, 규격, 배합목적및용도에대한사항을 3.2.S. 원료의약품 항의항목에따라기재한다. 3.2.P.5. 임상시험용의약품의관리 3.2.P.5.1. 기준 임상시험용의약품에대해아래항목을포함하여시험항목및확정된기준을기재한다. 또한이전단계에설정된기준이현단계에적합한지검토가이루어져야한다. - 성상 - ph - 무균시험또는미생물한도시험 - 불용성이물시험 - 불용성미립자시험 - 발열성물질시험또는엔도톡신시험 - 이상독성부정시험 : 제품의특성에따라설정한다. - 건조감량또는함습도 - 확인 - 순도 - 역가 - 함량

34 [ 유전자재조합의약품 - 치료적확증임상시험 ] 3.2.P.5.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거자료로 기재한다. 3.2.P.5.3. 시험방법의밸리데이션 식품의약품안전청에서인정하는공정서및공인된시험방법이아닌경우원칙적으로시험방법에대한밸리데이션자료를제출한다. 밸리데이션자료는요약된형태로제출한다. 3.2.P.5.4. 뱃치분석 임상시험용의약품뱃치에대한정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조일, 제조원, 공정버전, 생산목적등 ) 및뱃치에대한시험결과를요약된표로작성하고, 시험성적서 (CoA) 를제출한다. 이전단계에사용된뱃치에대한시험결과를함께표로제출하여야한다. 3.2.P.5.5. 불순물의특성 3.2.S.3.2. 불순물 항에기재되지않은추가적인불순물이있을경우이에대해간략히기재하고이전단계의생산뱃치시험결과및안정성시험자료 ( 가속및가혹시험포함 ) 에근거하여관련불순물의허용기준을설정한다. 3.2.P.5.6. 기준설정근거 기준설정근거에대해상세히기재한다. 근거자료로서뱃치시험결과를포함한실측치를 요약표등으로제출한다. 3.2.P.6. 표준품또는표준물질 시험에사용된표준품또는표준물질에대해기재한다. 근거자료로서제조방법, 품질관리시험결과, 관리방안을제출한다. 다만, 3.2.S.5. 표준품또는표준물질 항에기재된표준품또는표준물질의경우생략할수있다

35 [ 유전자재조합의약품 - 치료적확증임상시험 ] 3.2.P.7. 용기및포장 임상시험용의약품을보관하는데사용되는용기에대해서기재한다. - 재료의선택, 습기와빛으로부터보호, 직접용기구성성분과의약품과의적합성, 직접용기구성재료의안전성, 성능등을기술할것을권고한다. 3.2.P.8. 안정성 안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고뱃치정보 ( 생산일자, 공정버전, 제형등 ), 시험결과를요약된표로제출한다. 제안된사용기간에대한근거를제출한다. 신청한기간에대한장기보존시험결과확보가어려울경우, 이전단계에서확보한장기보존시험자료와장기보존시험계획서를제출한다. 신청한기간및이전단계의장기보존시험결과확보가어려울경우, 해당임상시험단계생산규모의 1로트이상, 최소 3개월장기보존시험자료 ( 단, 3시점확보 ) 와장기보존시험계획서를제출한다. 장기보존시험계획서에따른시험결과가부적합할때에는즉시식약청에보고하여야한다. 다만, 품목허가시에는생산규모로수행한안정성시험자료를제출하여야한다. 위약또는대조약 위약또는대조약을사용할경우원료약품및그분량, 제조원, 구조결정물리화학적생물학적성질에관한자료 ( 제조방법, 기준및시험방법, 품질관리시험결과, 안정성자료등 ) 를제출한다. 다만, 위약또는대조약을구매하여사용하는경우일부자료를생략할수있다. 3.2.R. 지역별정보 유전자변형생물체를이용하여국내에서임상시험용의약품을제조하는경우에는해당유전자변형생물체의위해성평가에필요한자료 ( 제조방법에 생물학적제제등의품목허가 심사규정 [ 별표14] 에따라작성한다.) 를제출한다

36 제 2 부 유전자치료제

37 [ 유전자치료제 - 임상약리시험 ] 임상약리시험 임상약리시험승인신청시임상시험용의약품의품질에대한자료는피험자의안전성을확보하는데주안점을두고작성되어야하며인체에대한안전성여부를평가하는데필요한정보를제공해야한다. A. 원료의약품 3.2.S.1. 일반정보 3.2.S.1.1. 명칭 아래항목에대한명칭중하나이상을기재한다. - 회사또는실험실코드 - 벡터를이용한경우 : 재조합 OOO 벡터, OOO 바이러스등 - 세포를이용한경우 : OOO 세포등 - 국제일반명칭 (INN, International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances) 3.2.S.1.2. 구조 벡터의구조, 크기, 분자량또는세포의종류및형태등의정보를기재한다. 3.2.S.1.3. 일반적특성 원료의약품의물리화학적, 생물학적특성및기타중요한특성에대해기재한다. 3.2.S.2. 제조 3.2.S.2.1. 제조원 제조및시험에관한모든사업소또는시설에해당하는제조원및수탁업소의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. 3.2.S.2.2. 제조공정및공정관리 제조방법에대해아래사항을포함하여단위공정별로간략히기재하고공정중관리 (IPC, In-Process Control) 등이기재된제조공정도를제출한다

38 [ 유전자치료제 - 임상약리시험 ] 제조공정중사용된시약, 용매및기기등이포함되도록작성한다. 1) 뱃치와뱃치크기의정의 2) 벡터의생산및정제 3) 세포배양과회수 1 Ex vivo 유전자변형자가유래또는동종유래세포의준비 - 세포의수집, 가공, 배양조건및방법 - Ex vivo 유전자변형 - 방사선조사 4) 최종원액수집 1 최종원액수집 2 공정소요기간및중간산물의보관 5) 충전, 저장및운반 ( 출하 ) 3.2.S.2.3. 원료관리 제조에사용하는벡터, 세포, 세포 / 바이러스은행, 시약의목록을작성하고아래항목에대한정보를기재한다. 1) 벡터 1 유전자치료용벡터구축 : 다음사항을포함하여벡터의기원및유래에대하여기재한다. - 제한효소등유전자지도, 벡터생산시사용된모든벡터 - 삽입유전자 - 프로모터 (promoter), 인헨서 (enhancer), 테일링 (polyadenylation) 등과같은조절인자의위치 - 선별마크 2 벡터도식 (vector diagram) - 유전자삽입과조절인자의위치, 적절한제한효소위치등과같은관련요소를확인할수있는벡터도식 3 염기서열분석 ⅰ) 40kb 이하의벡터 : 벡터의모든염기서열을분석하고분석방법을기재한다. - 염기서열분석결과를요약하여기재하고, 프로모터, known coding sequences, polyadenylation signals, origins of replication과같은벡터구성유전자의각기원

39 [ 유전자치료제 - 임상약리시험 ] (origin), 기능및벡터를제작또는확인시험할때사용된제한효소자리를표시 - 예상되는염기서열과실험에의해결정된염기서열사이의차이에대한평가및 ORF를포함하여어떤예상치못한염기서열인자에대한평가 - 바이러스성벡터의경우마스터바이러스은행 (MVB, Master Virus Bank) 단계에서염기서열분석수행권고 - 플라스미드벡터의경우마스터세포은행 (MCB, Master Cell Bank) 단계에서염기서열분석수행권고 - 레트로바이러스벡터의경우 MVB/ 패키징세포 (packaging cell) 또는 stable cell line 을형질전환한후획득한 DNA로부터염기서열분석수행권고 ⅱ) 40kb 이상의벡터 : 제한효소등의방법으로수행된유전자의크기와염기서열분석결과들을요약하고, 특히유전자삽입부위, flanking 부위, 벡터에서유전자변형된부위에대한염기서열분석결과를포함하여기재한다. 2) 세포 1 동종 (allogenic) 및자가 (autologous) 세포성분 : 아래사항이포함되도록기재한다. - 세포의기원 : 조직및세포의종류 ( 예 : 결장, 조혈, 신경, T세포 ) - 가동화 (Mobilization) 방법 : 기증된세포가가동화되었는지또는 in vivo에서활성화되었는지에대한사항 - 수집또는회수방법 : 세포를얻기위한과정 ( 예 ; 수술, 반출 ( 가능하면기구까지표시 )) 및수집한시설의이름및위치, 그리고만약향후제조를위한시설로운송한다면그에대한운송조건 - 기증자선별및시험 : 기증자의적격성결정하기위해실시된기증자선별및시험과선별절차가안전하게실시되었는지에대한평가결과 2 자가유래 : 기증자로부터실시한특정병원체검출시험결과 ( 예 ; HIV, CMV 등 ), 제조과정에서기증자가보유가능한병원성인자의증식 ( 확산 ) 을예방하는방법및바이러스확산이나유해인자가이식을받는사람외의다른사람에게감염될가능성을확인하는방법 3 동종유래 : 모든종류의세포와조직기증자에대하여실시한특정병원체 (HIV-1, HIV-2, HBV( 표면및 core 항원 ), HCV, 매독균 (treponema pallidum) 과 CJD(screening only)) 검출시험결과, 생명력이있는 leukocyte-rich cell 또는조직기증자의선별과시험에서실시한특정병원체 (HTLV-1, HTLV-2, CMV) 검출시험결과,

40 [ 유전자치료제 - 임상약리시험 ] 기증자의혈청학적, 진단학적및임상적병력에대해기술하고다형성 (polymorphism) 과 human leukocyte antigen(hla) 에따른일치여부를고려해야한다. 제대혈또는모체로부터유래된조직이사용되었다면출산모체에대해수행한선별과시험에대해기재한다. 3) 세포은행 / 바이러스은행시스템 - MCB, 패키징세포, MVB, 제조용세포은행 (WCB, Working Cell Bank) 및제조용바이러스은행 (WVB, Working Virus Bank) 의각세포와바이러스은행에대한미생물학적특성, 특정병원인자감염확인등안전성과관련된시험에대해기재한다. 4) 시약 - 우태자혈청, 트립신, 분해효소 (collagenase, DNAse 등 ), 성장인자, 싸이토카인, 단클론항체, 항생제, 세포분리기구들, 배지및배지의조성등, 세포의성장, 분화, 선택, 정제또는기타제조에필수적인단계에사용되지만, 최종제품에포함되어있지않은모든성분들을포함한다. 1 제조에사용된시약의도표화 : 제조에사용된모든시약을목록화하고각각의시약에대해아래사항을포함하여기재한다. - 제조공정중사용단계및시약의농도 - 공급원및판매자 - 인체유래성분 : 사람알부민혈청을사용하였다면, 적합한혈청사용여부확인 ( 혈액은행, 혈액기증자평가 ), 제품의허가여부확인및임상시험용인지연구용인지를확인하고 CoA 또는기증자와시약에대한시험정보제공 - 돼지유래성분 : 돼지의파보바이러스가제품에혼입되지않았음을증명 (CoA 또는돼지유래성분에대한시험성적서 ) - 반추동물유래성분 : 소원료, 원료의 source, 소의출생, 성장및도살된지역에관한정보, 동물성사료를섭취했을가능성이높은경우이에관련된정보확인또는전이성해면상뇌증 (TSE, Transmissible Spongiform Encephalopathy) 미감염을입증할수있는증명서를제출 - 시약의품질 : 가능한허가된임상용등급의시약을사용할것이권장됨 - 연구등급의시약을사용하는경우 : 기원, 안전성및성능 (performance) 을증명할수있는자료 (CoA 등 ) 를제출한다

41 [ 유전자치료제 - 임상약리시험 ] 5) 기타 - 인체투여용제품의제조에있어서, 페니실린에민감한환자가있을수있으므로, 베타락탐계열항생제사용자제가권고된다. 사용된경우는사용근거 ( 이론적근거 ) 마련및과민반응을예방하기위하여사용상주의사항에기재해야한다. 3.2.S.2.4. 주요공정및중간체관리 제조공정중제품의품질과안전성에크게영향을미칠수있는주요공정에대한정보및공정중관리 (IPC) 에대한사항을기재한다. 주요공정 ( 무균공정등 ) 에대한타당성자료를제출한다. 3.2.S.2.5. 공정밸리데이션및평가 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 3.2.S.2.6. 제조공정개발 비임상시험단계와비교하여제조공정에변경사항이있는경우변경대비표와변경사유를제출한다. 필요시변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다. 제조방법변경에따른비교동등성과관련된자세한사항은 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 " 을참고할수있다. 3.2.S.3. 특성 3.2.S.3.1. 구조및기타특성 원료의약품및목적산물의일반적성질, 구조, 물리화학적특성및생물학적특성등에대한자료를아래사항을포함하여간략히기재한다. - 구조분석 : 벡터의염기서열분석, 염기조성분석, 제한효소지도, 벡터지도와특이적인유전자변형 ( 삽입, 삭제, 치환등 ), codon optimization, 바이러스입자구조및세포형태등에대한규명등 - 물리화학적특성분석 : 벡터의크기 (base pair) 또는분자량, 흡광계수 ( 분광학적성질 ), 분자형태분석 (HPLC 등 ) 및전기영동양상등

42 [ 유전자치료제 - 임상약리시험 ] - 생물학적특성분석 : 동물을사용한생물학적분석, 세포에기반한생물학적분석, 생체외의생화학적분석등생물학적활성에대한자료 - 면역학적특성분석 : ELISA, ELIspot assay, western blot 및세포또는조직의면역염색등 3.2.S.3.2. 불순물 제조공정및원료의약품관련불순물에대한정보를간략히기재한다. 다만, 독성이있는것으로알려진불순물의경우상한기준 (upper limit) 을설정하고근거를기재한다. 3.2.S.4. 원료의약품의관리 3.2.S.4.1. 기준 원료의약품에대해아래항목을포함하여시험항목및허용기준을기재한다. 확정된기준일필요는없으나예비기준의설정이요구된다. - 미생물학적시험 ( 무균시험-세균 / 진균, 마이코플라스마시험, 외래성인자시험 ) - 확인시험 - 순도시험 ( 잔존오염물질, 발열성 / 엔도톡신 ) - 역가시험 - 세포생존율, 세포수측정시험 ( 세포를이용하는경우 ) - 복제가능바이러스부정시험 3.2.S.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로기재한다. 역가시험의경우유전자의발현을정량할수있는시험이권고된다. 3.2.S.4.3. 시험방법의밸리데이션 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 다만, 안전성관련시험방법중공인된시험방법이아닌경우시험방법에대한타당성

43 [ 유전자치료제 - 임상약리시험 ] 자료를제출한다. 3.2.S.4.4. 뱃치분석 원료의약품의뱃치에대한정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조일, 제조원, 공정버전, 생산목적 등 ) 및뱃치에대한시험결과를요약된표로작성하고, 시험성적서 (CoA) 를제출한다. 3.2.S.4.5. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 근거자료로서뱃치시험결과를포함한실측치를 요약표등으로제출한다. 3.2.S.5. 표준품또는표준물질 시험에사용된표준품또는표준물질에대해간략히기재한다. 근거자료로서제조방법, 품질관리시험결과, 관리방안을제출한다. 공인된표준품 ( 국제또는국가표준품 ) 이존재하는경우자사표준품을공인된표준품에대하여보정한다. 공인된표준품이없을경우시생산품을표준품으로설정할수있으며개발초기에자사표준품을설정할것이권장된다. 3.2.S.6. 용기및포장 원료의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 용량, 크기대해서기재한다. 3.2.S.7. 안정성 제조공정중원료의약품을보관할경우, 안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고뱃치정보 ( 생산일자, 공정버전, 제형등 ), 시험결과를요약된표로제출한다. 제안된사용기간에대한근거를제출한다. 신청한기간에대한장기보존시험결과확보가어려울경우, 이전단계에서확보한장기보존시험자료와장기보존시험계획서를제출한다. 신청한기간및이전단계의장기보존시험결과확보가어려울경우, 해당임상시험단계생산규모의 1로트이상, 최소 3개월장기보존시험자료 ( 단, 3시점확보 ) 와장기보존시험계획

44 [ 유전자치료제 - 임상약리시험 ] 서를제출한다. 장기보존시험계획서에따른시험결과가부적합할때에는즉시식약청에보고하여야한다. 다만, 품목허가시에는생산규모로수행한안정성시험자료를제출하여야한다

45 [ 유전자치료제 - 임상약리시험 ] B. 임상시험용의약품 3.2.P.1. 완제의약품의개요와조성 임상시험용의약품의주성분과첨가제에대하여단위용기 ( 질량또는용량 ) 중원료약품의 배합목적, 성분명, 규격, 분량, 단위를기재한다. 3.2.P.2. 개발경위 임상시험용의약품의제형선택이유를포함하여개발경위를기재한다. 비임상시험단계와비교하여제형, 제조공정등의변경사항이있는경우변경대비표와변경사유를제출한다. 제조방법이변경된경우, 전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다. 제조방법변경에따른비교동등성과관련된자세한사항은 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 " 을참고할수있다. 3.2.P.3. 제조 3.2.P.3.1. 제조원 임상시험용의약품의제조및시험에관한모든사업소또는시설에해당하는제조원및수탁업소의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. 3.2.P.3.2. 뱃치조성 뱃치조성은제조과정에서사용되는원료의약품및첨가제의모든조성, 과다투입량을 포함하여뱃치당분량, 규격을기재한다. 3.2.P.3.3. 제조공정및공정관리 제조방법에대해제형화, 여과, 충전, 포장, 저장및출하를포함하여단위공정별로간략히기재하고공정중관리 (IPC) 등이기재된제조공정도를제출한다. 뱃치의크기및생산규모에대한정보를기재한다. 제조공정중사용된시약, 용매및기기등이포함되도록작성한다

46 [ 유전자치료제 - 임상약리시험 ] 3.2.P.3.4. 주요공정및반제품관리 제조공정중제품의품질과안전성에크게영향을미칠수있는주요공정에대한정보및공정중관리 (IPC) 에대한사항을기재한다. 주요공정 ( 무균공정등 ) 에대한타당성자료를제출한다. 3.2.P.3.5. 공정밸리데이션및평가 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 3.2.P.4. 첨가제관리 3.2.P.4.1. 기준 첨가제에대한기준을간략히기재한다. 3.2.P.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로 기재한다. 3.2.P.4.3. 시험방법의밸리데이션 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 3.2.P.4.4. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 3.2.P.4.5. 사람또는동물유래첨가제 동물또는사람유래의첨가제를사용할경우잠재적오염에대한위해평가정보를아래항목을포함하여제출한다. - 바이러스안전성정보에대한요약 - 인체유래성분 : 사람알부민혈청을사용하였다면, 적합한혈청사용여부확인 ( 혈액은행, 혈액기증자평가 ), 제품의허가여부확인및임상시험용인지연구용인지를확인하고 CoA 또는기증자와시약에대한시험정보제공

47 [ 유전자치료제 - 임상약리시험 ] - 돼지유래성분 : 돼지의파보바이러스가제품에혼입되지않았음을증명 (CoA 또는돼지유래성분에대한시험성적서 ) - 반추동물유래성분 : 소원료, 원료의 source, 소의출생, 성장및도살된지역에관한정보, 동물성사료를섭취했을가능성이높은경우이에관련된정보확인또는전이성해면상뇌증 (TSE, Transmissible Spongiform Encephalopathy) 미감염을입증할수있는증명서를제출 - 기타외래성물질 (adventitious agents) 의관리에대한정보 3.2.P.4.6. 새로운첨가제 임상시험용의약품에처음으로사용되거나새로운투여경로로사용되는첨가제에대해서는안전성을입증하는자료 ( 비임상시험및임상시험자료 ) 및제조, 특성, 품질관리, 배합목적및용도에대한사항을 3.2.S. 원료의약품 항의양식에따라기재한다. 3.2.P.5. 완제의약품의관리 3.2.P.5.1. 기준 임상시험용의약품에대해아래항목을포함하여시험항목및기준을기재한다. 확정된기준일필요는없으나예비기준의설정이요구된다. - 미생물학적시험 ( 무균시험-세균 / 진균, 마이코플라스마시험, 외래성인자시험 ) - 확인시험 - 순도시험 ( 잔존오염물질, 발열성 / 엔도톡신 ) - 역가시험 - 세포생존율시험 ( 세포를이용하는경우 ) - 세포수측정시험 ( 세포를이용하는경우 ) - 복제가능바이러스 (RCV) 부정시험 - 이상독성부정시험 ( 벡터를이용하는경우 ) 3.2.P.5.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로기재한다. 역가시험의경우유전자의발현을정량할수있는시험이권고된다

48 [ 유전자치료제 - 임상약리시험 ] 3.2.P.5.3. 시험방법의밸리데이션 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 다만, 안전성관련시험방법중공인된시험방법이아닌경우시험방법에대한타당성자료를제출한다. 3.2.P.5.4. 뱃치분석 임상시험용의약품의뱃치에대한정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조일, 제조원, 공정버전, 생 산목적등 ) 및뱃치에대한시험결과를요약된표로작성하고, 시험성적서 (CoA) 를제출한다. 3.2.P.5.5. 불순물특성 '3.2.S.3.2. 불순물 항에기재되지않은추가적인불순물이있는경우이에대해간략히 기재한다. 3.2.P.5.6. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 근거자료로서뱃치시험결과를포함한실측치를 요약표등으로제출한다. 3.2.P.6. 표준품또는표준물질 시험에사용된표준품또는표준물질에대해간략히기재한다. 근거자료로서제조방법, 품질관리시험결과, 관리방안을제출한다. 다만 3.2.S.5. 표준품또는표준물질 항에기재된표준품또는표준물질의경우생략할수있다. 3.2.P.7. 용기및포장 임상시험용의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 용량, 크기등에대해서기재한다. 3.2.P.8. 안정성 제조공정중원료의약품을보관할경우, 안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재

49 [ 유전자치료제 - 임상약리시험 ] 하고뱃치정보 ( 생산일자, 공정버전, 제형등 ), 시험결과를요약된표로제출한다. 제안된사용기간에대한근거를제출한다. 신청한기간에대한장기보존시험결과확보가어려울경우, 이전단계에서확보한장기보존시험자료와장기보존시험계획서를제출한다. 신청한기간및이전단계의장기보존시험결과확보가어려울경우, 해당임상시험단계생산규모의 1로트이상, 최소 3개월장기보존시험자료 ( 단, 3시점확보 ) 와장기보존시험계획서를제출한다. 장기보존시험계획서에따른시험결과가부적합할때에는즉시식약청에보고하여야한다. 다만, 품목허가시에는생산규모로수행한안정성시험자료를제출하여야한다. 위약또는대조약 위약또는대조약을사용할경우원료약품및그분량, 제조원, 구조결정물리화학적생물학적성질에관한자료 ( 제조방법, 기준및시험방법, 품질관리시험결과, 안정성자료등 ) 를제출한다. 다만, 위약또는대조약을구매하여사용하는경우일부자료를생략할수있다. 3.2.R. 지역별정보 유전자변형생물체를이용하여국내에서임상시험용의약품을제조하는경우에는해당유전자변형생물체의위해성평가에필요한자료 ( 제조방법에 생물학적제제등의품목허가 심사규정 [ 별표14] 에따라작성한다.) 를제출한다

50 [ 유전자치료제 - 치료적탐색임상시험 ] 치료적탐색임상시험 치료적탐색임상시험시임상시험용의약품의품질에대한자료는피험자의안전성을추가확보하는데주안점을두고작성되어야하며각항에서임상약리시험 (1상) 승인이후변경되거나추가된사항을기재한다. A. 원료의약품 3.2.S.1. 일반정보 3.2.S.1.1. 명칭 아래항목에대한명칭중하나이상을기재한다. - 회사또는실험실코드 - 벡터를이용한경우 : 재조합 OOO 벡터, OOO 바이러스등 - 세포를이용한경우 : OOO 세포등 - 국제일반명칭 (INN, International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances) 3.2.S.1.2. 구조 벡터의구조, 크기, 분자량또는세포의종류및형태등의정보를기재한다. 3.2.S.1.3. 일반적특성 원료의약품의물리화학적, 생물학적특성및기타중요한특성에대해기재한다. 3.2.S.2. 제조 3.2.S.2.1. 제조원 제조및시험에관한모든사업소또는시설에해당하는제조원및수탁업소의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. 3.2.S.2.2. 제조공정및공정관리 제조방법에대해아래사항을포함하여단위공정별로기재하고공정중관리 (IPC) 등이

51 [ 유전자치료제 - 치료적탐색임상시험 ] 기재된제조공정도를제출한다. 제조공정중사용된시약, 용매및기기등이포함되도록작성한다. 1) 뱃치와뱃치크기의정의 - 뱃치번호, 제조일등의정보를포함하고, 또한회수물또는중간체에대한모든풀링 (pooling) 과뱃치크기에대한정보를포함하는뱃치번호부여시스템을기재한다. 2) 벡터의생산및정제 - 배양절차, 혈청, 성장인자등사용된배양액의성분, 세포증식동안사용된항생제등 - 벡터생산물의생산동안필요한세포계대배양횟수및세포접종농도 - 제작과정에따른정제단계 ( 예 ; 원심분리, 컬럼정제, 밀도구배등 ) 3) 세포배양과회수 - 세포은행및바이러스은행에대한시험결과는요약된표로작성하여제출하며아래사항을포함하여기재한다. 1 Ex vivo 유전자변형자가유래또는동종유래세포의준비 ⅰ) 세포의수집 / 가공 / 배양조건및방법 - 수집된세포의용량및수 - 가공 ( 효소처리등 ) 단계 - 세포선별 ( 분리 ) 단계및장치 ( 밀도구배, Magnetic bead, FACS 등 ) - 배양기에대한기술및배양시스템의개폐여부 ⅱ) Ex vivo 유전자변형 - 형질전환, 형질도입, 및감염등유전자변형공정 - 세포의선별방법, 시약및장치 - 유전자변형후세포가배양되는경우배양조건및시간 ⅲ) 방사선조사 - 방사선조사후세포가복제는불가능하나임상적으로요구되는특성을유지하는것을입증하는자료 - 방사선조사의광원에대한정보 4) 최종원액수집 1 최종원액수집 - 최종수집단계에서의세척조건및세척액에대한사항을포함한최종수집과정에대해상세히기재한다. 최종수집물이저장되는경우에는저장조건및저장기간을기재한다

52 [ 유전자치료제 - 치료적탐색임상시험 ] 2 공정소요기간및중간산물의보관 - 각제조공정에소요되는예측시간 ( 제조공정중확인시험이실시되는경우이를위해소요시간의최대한계를확인한다 ) 을기재한다. - 제조공정의각단계사이의소요시간및보관조건을기술한다. 저장되는원액 (bulk harvest) 의안정성확보를위한절차를기재한다. - 공정중제품이냉동보관되는경우냉동이전및해동이후비교분석이필요할수있다. 5) 충전, 저장및운반 ( 출하 ) - 포함되는첨가제와그유래에대해, 그공급자및최종농도등의정보를기재한다. 최종제품의세포밀도및농도, 벡터농도에대해기재해야하며제품이임상시험기관으로동결상태로운송된다면운송단계에대한기술과해동시일관된결과를보이는지대한자료를제출한다. 3.2.S.2.3. 원료관리 제조에사용하는벡터, 세포, 세포 / 바이러스은행, 시약의목록을작성하고아래항목에대한정보를기재한다. 임상약리시험승인신청시제출된자료이후변경사항에대해기재한다. 1) 세포은행 / 바이러스은행시스템 - MCB, 패키징세포주, MVB, WCB 및 WVB의각세포와바이러스은행에대한유래, 기원, 특성에관한자료및시험빈도등에관해기재한다. 1 마스터세포은행 (MCB) / 패키징세포주 - 세포의안정성, 확인, 순도및세포의안정성을적절하게확보하기위한시험들을포함하여 MCB의기원 (history), 출처 (source), 유래 (derivation) 와특성에대하여기재한다. ⅰ) 미생물학적특성 : 무균, 마이코플라스마, 외래성바이러스에대한 in vivo 및 in vitro 시험등 ⅱ) 특정병원인자감염확인 : 사람유래세포의경우는 CMV, HIV-1, HIV-2, HTLV-1, HTLV-2, EBV, B19, HBV 및 HCV 등사람바이러스에대한시험 ⅲ) 동물 ( 소, 돼지등 ) 유래성분 ( 예 ; 혈청, 혈청성분, 트립신등 ) 에노출된적이있는세포주의경우 : 동물유래유해인자에대한시험및그에대한평가결과 ⅳ) 세포 ( 및 vector) 확인시험 : 세포주의물리화학적특성 ( 표현형, 유전형또는표지자 )

53 [ 유전자치료제 - 치료적탐색임상시험 ] 을통해특정세포를구분할수있는시험, 박테리아세포은행인경우세포주확인, 선택마커 ( 항생제내성유전자 ) 를포함하며박테리오파지에대한시험 ⅴ) 순도확인시험 : 다른종류의세포혼입여부확인및정량시험 ⅵ) 세포활성시험 ( 예 ; 활성화된림프구, 도파민분비, 인슐린분비등 ) 및세포성숙 ( 예 ; 수지상세포 ) 확인시험. 만약이활성이제품의치료적특성과관련이있는경우에는실시해야한다. ⅶ) MCB/ 패키징세포주의유전적안정성을확인하기위한시험 ⅷ) 제품안전성에관한자료 - 배양조건 ( 배지, 시약 / 구성성분포함 ), 관련된시험성적서 (CoA) 포함 - 벡터의 MCB/parental cell로도입방법 (transfection, transduction, infection) 과벡터생산세포의확립방법 - 생산세포클론의분석및선택 - MCB 냉동보관관련정보 ( 세포밀도, 냉동된바이알수, 저장온도및세포은행의위치등 ) 와저장및회수방법 - 냉동보관이후세포의생존도및계대배양에따른유전적또는표현형의안정성자료 2 마스터바이러스은행 (MVB) - 안전성, 확인, 순도등을확인하기위해실시한시험에대해아래내용을포함하여기재한다. - MVB의기원및유래 - 배양규모를늘릴때사용되는배양조건 - 생산중사용된배지및원료에대한시험 (CoA 포함 ) - 미생물학적시험 : 무균시험, 마이코플라스마부정시험, 외래성바이러스에대한 in vivo 및 in vitro 시험등포함 - 생산세포의기원에따른종특이병원인자의오염확인시험 ( 사람유래, 설치류유래, 영장류유래바이러스 ) - 복제가능바이러스 (RCV) 부정시험 - 벡터와치료용유전자에대한확인시험 (Southern blot 등 ) - 보관장소및조건을포함한 MVB의동결보관과관련된정보 3.2.S.2.4. 주요공정및중간체관리

54 [ 유전자치료제 - 치료적탐색임상시험 ] 제조공정중제품의품질과안전성에크게영향을미칠수있는주요공정에대한정보및 공정중관리 (IPC) 에대한사항을기재한다. 주요공정 ( 무균공정등 ) 에대한타당성자료를제출한다. 3.2.S.2.5. 공정밸리데이션및평가 치료적탐색임상시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 3.2.S.2.6. 제조공정개발 임상약리시험단계와비교하여제조공정에변경사항이있는경우변경대비표와변경사유를제출한다. 필요시변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다. 제조방법변경에따른비교동등성과관련된자세한사항은 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 " 을참고할수있다. 3.2.S.3. 특성 3.2.S.3.1. 구조및기타특성 원료의약품및목적산물의일반적성질, 구조, 물리화학적특성및생물학적특성등에대한자료를아래사항을포함하여기재한다. - 구조분석 : 벡터의염기서열분석, 염기조성분석, 제한효소지도, 벡터지도와특이적인유전자변형 ( 삽입, 삭제, 치환등 ), codon optimization, 바이러스입자구조및세포형태등에대한규명등 - 물리화학적특성분석 : 벡터의크기 (base pair) 또는분자량, 흡광계수 ( 분광학적성질 ), 분자형태분석 (HPLC 등 ) 및전기영동양상등 - 생물학적특성분석 : 동물을사용한생물학적분석, 세포에기반한생물학적분석, 생체외의생화학적분석등생물학적활성에대한자료 - 면역학적특성분석 : ELISA, ELIspot assay, western blot 및세포또는조직의면역염색등

55 [ 유전자치료제 - 치료적탐색임상시험 ] 3.2.S.3.2. 불순물 제조공정및원료의약품관련불순물에대한정보를기재한다. 다만, 독성이있는것으로알려진불순물의경우상한기준 (upper limit) 을설정하고근거를기재한다. 3.2.S.4. 원료의약품의관리 3.2.S.4.1. 기준 원료의약품에대해아래항목을포함하여시험항목및허용기준을기재한다. 확정된기준일필요는없으나예비기준의설정이요구된다. 또한이전단계에설정된기준이현재단계에적합한지검토가이루어져야한다. - 미생물학적시험 ( 무균시험-세균 / 진균, 마이코플라스마시험, 외래성인자시험 ) - 확인시험 - 순도시험 ( 잔존오염물질, 발열성 / 엔도톡신 ) - 역가시험 - 세포생존율, 세포수측정시험 ( 세포를이용하는경우 ) - 복제가능바이러스부정시험 3.2.S.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로기재한다. 역가시험의경우유전자의발현을정량할수있는시험이권고된다. 3.2.S.4.3. 시험방법의밸리데이션 식품의약품안전청에서인정하는공정서및공인된시험법이아닌경우시험법에대한 밸리데이션자료를요약된형태로제출할수있다. 3.2.S.4.4. 뱃치분석 원료의약품의뱃치에대한정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조일, 제조원, 공정버전, 생산목적 등 ) 및뱃치에대한시험결과를요약된표로작성하고, 시험성적서 (CoA) 를제출한다

56 [ 유전자치료제 - 치료적탐색임상시험 ] 3.2.S.4.5. 기준설정근거 기준설정근거에대해기재한다. 근거자료로서뱃치시험결과를포함한실측치를요약표 등으로제출한다 3.2.S.5. 표준품또는표준물질 시험에사용된표준품또는표준물질에대해기재한다. 근거자료로서제조방법, 품질관리시험결과, 관리방안을제출한다. 공인된표준품 ( 국제또는국가표준품 ) 이존재하는경우자사표준품을공인된표준품에대하여보정한다. 공인된표준품이없을경우시생산품을표준품으로설정할수있으며개발초기에자사표준품을설정할것이권장된다. 3.2.S.6. 용기및포장 원료의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 용량, 크기등에변경사항이있을경우 이를기재한다. 3.2.S.7. 안정성 제조공정중원료의약품을보관할경우, 안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고뱃치정보 ( 생산일자, 공정버전, 제형등 ), 시험결과를요약된표로제출한다. 제안된사용기간에대한근거를제출한다. 신청한기간에대한장기보존시험결과확보가어려울경우, 이전단계에서확보한장기보존시험자료와장기보존시험계획서를제출한다. 신청한기간및이전단계의장기보존시험결과확보가어려울경우, 해당임상시험단계생산규모의 1로트이상, 최소 3개월장기보존시험자료 ( 단, 3시점확보 ) 와장기보존시험계획서를제출한다. 장기보존시험계획서에따른시험결과가부적합할때에는즉시식약청에보고하여야한다. 다만, 품목허가시에는생산규모로수행한안정성시험자료를제출하여야한다

57 [ 유전자치료제 - 치료적탐색임상시험 ] B. 임상시험용의약품 3.2.P.1. 완제의약품의개요와조성 임상시험용의약품의주성분과첨가제에대하여단위용기 ( 질량또는용량 ) 중원료약품의 배합목적, 성분명, 규격, 분량, 단위를기재한다. 3.2.P.2. 개발경위 임상시험용의약품의제형선택이유를포함하여개발경위를기재한다. 임상약리시험단계와비교하여제형, 제조공정등의변경사항이있는경우변경대비표와변경사유를제출한다. 제조방법이변경된경우, 변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다. 제조방법변경에따른비교동등성과관련된자세한사항은 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 " 을참고할수있다. 3.2.P.3. 제조 3.2.P.3.1. 제조원 임상시험용의약품의제조및시험에관한모든사업소또는시설에해당하는제조원및수탁업소의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. 3.2.P.3.2. 뱃치조성 뱃치조성은제조과정에서사용되는원료의약품및첨가제의모든조성, 과다투입량을 포함하여뱃치당분량, 규격을기재한다. 3.2.P.3.3. 제조공정및공정관리 제조방법에대해제형화, 여과, 충전, 포장, 저장및출하를포함하여단위공정별로기재하고공정중관리 (IPC) 등이기재된제조공정도를제출한다. 뱃치의크기및생산규모에대한정보를기재한다. 제조공정중사용된시약, 용매및기기등이포함되도록작성한다

58 [ 유전자치료제 - 치료적탐색임상시험 ] 3.2.P.3.4. 주요공정및반제품관리 제조공정중제품의품질과안전성에크게영향을미칠수있는주요공정에대한정보및공정중관리 (IPC) 에대한사항을기재한다. 주요공정 ( 무균공정등 ) 에대한타당성자료를제출한다. 3.2.P.3.5. 공정밸리데이션및평가 치료적탐색임상시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 3.2.P.4. 첨가제관리 3.2.P.4.1. 기준 첨가제에대한기준을간략히기재한다. 3.2.P.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로 기재한다. 3.2.P.4.3. 시험방법의밸리데이션 치료적탐색임상시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 3.2.P.4.4. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 3.2.P.4.5. 사람또는동물유래첨가제 동물또는사람유래의첨가제를사용할경우잠재적오염에대한위해평가정보를아래항목을포함하여제출한다. - 바이러스안전성정보에대한요약 - 인체유래성분 : 사람알부민혈청을사용하였다면, 적합한혈청사용여부확인 ( 혈액은행, 혈액기증자평가 ), 제품의허가여부확인및임상시험용인지연구용인지를확인하고 CoA 또는기증자와시약에대한시험정보제공

59 [ 유전자치료제 - 치료적탐색임상시험 ] - 돼지유래성분 : 돼지의파보바이러스가제품에혼입되지않았음을증명 (CoA 또는돼지유래성분에대한시험성적서 ) - 반추동물유래성분 : 소원료, 원료의 source, 소의출생, 성장및도살된지역에관한정보, 동물성사료를섭취했을가능성이높은경우이에관련된정보확인또는전이성해면상뇌증 (TSE, Transmissible Spongiform Encephalopathy) 미감염을입증할수있는증명서를제출 - 기타외래성물질 (adventitious agents) 의관리에대한정보 3.2.P.4.6. 새로운첨가제 임상시험용의약품에처음으로사용되거나새로운투여경로로사용되는첨가제에대해서는안전성을입증하는자료 ( 비임상시험및임상시험자료 ) 및제조, 특성, 품질관리, 배합목적및용도에대한사항을 3.2.S. 원료의약품 항의양식에따라기재한다. 3.2.P.5. 완제의약품의관리 3.2.P.5.1. 기준 임상시험용의약품에대해아래항목을포함하여시험항목및시험기준을기재한다. 확정된기준일필요는없으나예비기준의설정이요구된다. 또한이전단계에설정된기준이현재단계에적합한지검토가이루어져야한다. - 미생물학적시험 ( 무균시험 : 세균 / 진균, 마이코플라스마시험, 외래성인자시험 ) - 확인시험 - 순도시험 ( 잔존오염물질, 발열성 / 엔도톡신 ) - 역가시험 - 세포생존율시험 ( 세포를이용하는경우 ) - 세포수측정시험 ( 세포를이용하는경우 ) - 복제가능바이러스 (RCV) 부정시험 - 이상독성부정시험 ( 벡터를이용하는경우 ) 3.2.P.5.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로 기재한다

60 [ 유전자치료제 - 치료적탐색임상시험 ] 역가시험의경우유전자의발현을정량할수있는시험이권고된다. 3.2.P.5.3. 시험방법의밸리데이션 식품의약품안전청에서인정하는공정서및공인된시험방법이아닌경우시험방법에대한 밸리데이션자료를요약된형태로제출할수있다 P.5.4. 뱃치분석 임상시험용의약품의뱃치에대한정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조원, 공정버전, 생산목적 등 ) 및뱃치에대한시험결과를요약된표로작성하고, 시험성적서 (CoA) 를제출한다. 3.2.P.5.5. 불순물의특성 3.2.S.3.2. 불순물 항에기재되지않은추가적인불순물이있는경우이에대해간략히 기재한다. 3.2.P.5.6. 기준설정근거 기준설정근거에대해기재한다. 근거자료로서뱃치시험결과를포함한실측치를요약표 등으로제출한다. 3.2.P.6. 표준품또는표준물질 시험에사용된표준품또는표준물질에대해기재한다. 근거자료로서제조방법, 품질관리시험결과, 관리방안을제출한다. 다만 3.2.S.5. 표준품또는표준물질 항에기재된표준품또는표준물질의경우생략할수있다. 3.2.P.7. 용기및포장 임상시험용의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 용량, 크기등에변경사항이있는 경우이를기재한다. 3.2.P.8. 안정성

61 [ 유전자치료제 - 치료적탐색임상시험 ] 제조공정중원료의약품을보관할경우, 안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고뱃치정보 ( 생산일자, 공정버전, 제형등 ), 시험결과를요약된표로제출한다. 제안된사용기간에대한근거를제출한다. 신청한기간에대한장기보존시험결과확보가어려울경우, 이전단계에서확보한장기보존시험자료와장기보존시험계획서를제출한다. 신청한기간및이전단계의장기보존시험결과확보가어려울경우, 해당임상시험단계생산규모의 1로트이상, 최소 3개월장기보존시험자료 ( 단, 3시점확보 ) 와장기보존시험계획서를제출한다. 장기보존시험계획서에따른시험결과가부적합할때에는즉시식약청에보고하여야한다. 다만, 품목허가시에는생산규모로수행한안정성시험자료를제출하여야한다. 위약또는대조약 위약또는대조약을사용할경우원료약품및그분량, 제조원, 구조결정물리화학적생물학적성질에관한자료 ( 제조방법, 기준및시험방법, 품질관리시험결과, 안정성자료등 ) 를제출한다. 다만, 위약또는대조약을구매하여사용하는경우일부자료를생략할수있다. 3.2.R. 지역별정보 유전자변형생물체를이용하여국내에서임상시험용의약품을제조하는경우에는해당유전자변형생물체의위해성평가에필요한자료 ( 제조방법에 생물학적제제등의품목허가 심사규정 [ 별표14] 에따라작성한다.) 를제출한다

62 [ 유전자치료제 - 치료적확증임상시험 ] 치료적확증임상시험 치료적확증임상시험단계에서임상시험용의약품의품질에대한자료는장기투여에따른피험자의안전성을안정적으로확보하는데주안점을두고작성되어야하며각항에서치료적탐색임상시험 (2상) 승인이후변경되거나추가된사항을기재한다. A. 원료의약품 3.2.S.1. 일반정보 3.2.S.1.1. 명칭 아래항목에대한명칭중하나이상을기재한다. - 회사또는실험실코드 - 벡터를이용한경우 : 재조합 OOO 벡터, OOO 바이러스등 - 세포를이용한경우 : OOO 세포등 - 국제일반명칭 (INN, International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances) 3.2.S.1.2. 구조 벡터의구조, 크기, 분자량또는세포의종류및형태등의정보를기재한다. 3.2.S.1.3. 일반적특성 원료의약품의물리화학적, 생물학적특성및기타중요한특성에대해기재한다. 3.2.S.2. 제조 3.2.S.2.1. 제조원 제조및시험에관한모든사업소또는시설에해당하는제조원및수탁업소의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. 3.2.S.2.2. 제조공정및공정관리 제조방법에대해아래사항을포함하여단위공정별로상세히기재하고공정중관리 (IPC)

63 [ 유전자치료제 - 치료적확증임상시험 ] 등이기재된제조공정도를제출한다. 제조공정중사용된시약, 용매및기기등이포함되도록작성한다. 1) 뱃치와뱃치크기의정의 - 뱃치번호, 제조일등의정보를포함하고, 또한회수물또는중간체에대한모든풀링 (pooling) 과뱃치크기에대한정보를포함하는뱃치번호부여시스템을기재한다. 2) 벡터의생산및정제 - 배양절차, 혈청, 성장인자등사용된배양액의성분, 세포증식동안사용된항생제등 - 벡터생산물의생산동안필요한세포계대배양횟수및세포접종농도 - 제작과정에따른정제단계 ( 예 ; 원심분리, 컬럼정제, 밀도구배등 ) 3) 세포배양과회수 - 세포은행및바이러스은행에대한시험결과는요약된표로작성하여제출하며아래사항을포함하여기재한다. 1 Ex vivo 유전자변형자가유래또는동종유래세포의준비 ⅰ) 세포의수집 / 가공 / 배양조건및방법 - 수집된세포의용량및수 - 가공 ( 효소처리등 ) 단계 - 세포선별 ( 분리 ) 단계및장치 ( 밀도구배, Magnetic bead, FACS 등 ) - 배양기에대한기술및배양시스템의개폐여부 ⅱ) Ex vivo 유전자변형 - 형질전환, 형질도입, 및감염등유전자변형공정 - 세포의선별방법, 시약및장치 - 유전자변형후세포가배양되는경우배양조건및시간 ⅲ) 방사선조사 - 방사선조사후세포가복제는불가능하나임상적으로요구되는특성을유지하는것을입증하는자료 - 방사선조사의광원에대한정보 4) 최종원액수집 1 최종원액수집 - 최종수집단계에서의세척조건및세척액에대한사항을포함한최종수집과정에대해

64 [ 유전자치료제 - 치료적확증임상시험 ] 상세히기재한다. 최종수집물이저장되는경우에는저장조건및저장기간을기재한다. 2 공정소요기간및중간산물의보관 - 각제조공정에소요되는예측시간 ( 제조공정중확인시험이실시되는경우이를위해소요시간의최대한계를확인한다 ) 을기재한다. - 제조공정의각단계사이의소요시간및보관조건을기술한다. 저장되는원액 (bulk harvest) 의안정성확보를위한절차를기재한다. - 공정중제품이냉동보관되는경우냉동이전및해동이후비교분석이필요할수있다. 5) 충전, 저장및운반 ( 출하 ) - 포함되는첨가제와그유래에대해, 그공급자및최종농도등의정보를기재한다. 최종제품의세포밀도및농도, 벡터농도에대해기술하여야하며제품이임상시험기관으로동결상태로운송된다면운송단계에대한기술과해동시일관된결과를보이는지에대한자료를제출한다. - 제조공정중사용된시약, 용매및기기등이포함되도록작성한다. 3.2.S.2.3. 원료관리 제조에사용하는벡터, 세포, 세포 / 바이러스은행, 시약의목록을작성하고아래항목에대한정보를기재한다. 치료적탐색임상시험승인신청시제출된자료이후변경사항에대해기재한다. 1) MCB에대한정보는치료적탐색임상시험단계와비교하여추가된정보에대해기재한다. 2) 제조용세포은행 (WCB) / 제조용바이러스은행 (WVB) - 특성분석자료는 MCB/MVB보다간략할수있다. 전형적인두단계의세포은행 (MCB, WCB)/ 바이러스은행 (MVB, WVB) 이확립되었다면 WCB/WVB에서아래시험을포함하여기재한다. ⅰ) In vitro 외래성바이러스부정시험 ⅱ) 복제가능바이러스 (RCV) 부정시험 ⅲ) 무균시험 ( 세균및진균 ) ⅳ) 마이코플라스마부정시험 ⅴ) 일부확인시험 ( 예 : Southern blot, flow cytometry 등 )

65 [ 유전자치료제 - 치료적확증임상시험 ] 3) 생산종결세포 (EPC) - 원료의약품제조조건을초과하여증식한세포 (EPC) 에대한제조방법및계대시유전적안정성 (genetic stability) 평가및관련된시험등에대한사항등을기재한다. - EPC에대한유전적안정성평가는늦어도임상시험중에 1회정도시험을수행할것을권고하며, 이자료는품목허가를위한제출자료로활용가능하다. 4) 품질평가자료 - 허가되지않은시약을사용한경우안전성과품질을보증하기위한부가적인시험을실시해야하며아래항목을포함할것을권고한다. ⅰ) 안전성시험 : 무균, 엔도톡신, 마이코플라스마, 기타외래성인자 ⅱ) 기능분석 (functional analysis) ⅲ) 순도 ⅳ) 잠재적위해인자검사 ( 예 ; 잔류용매시험 ) 3.2.S.2.4. 주요공정및중간체관리 제조공정중제품의품질과안전성에크게영향을미칠수있는주요공정에대한정보및공정중관리 (IPC) 에대한사항을기재한다. 주요공정 ( 무균공정등 ) 에대한타당성자료를제출한다. 3.2.S.2.5. 공정밸리데이션및평가 치료적확증임상시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 품목허가자료제출을위하여밸리데이션시작이권장된다. 3.2.S.2.6. 제조공정개발 치료적탐색임상시험단계와비교하여제조공정에변경사항이있는경우변경대비표와변경사유를제출한다. 필요시변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다. 제조방법변경에따른비교동등성과관련된자세한사항은 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 " 을참고할수있다

66 [ 유전자치료제 - 치료적확증임상시험 ] 3.2.S.3. 특성 3.2.S.3.1. 구조및기타특성 원료의약품및목적산물의일반적성질, 구조, 물리화학적특성및생물학적특성등에대한자료를아래사항을포함하여상세히기재한다. - 구조분석 : 벡터의염기서열분석, 염기조성분석, 제한효소지도, 벡터지도와특이적인유전자변형 ( 삽입, 삭제, 치환등 ), codon optimization, 바이러스입자구조및세포형태등에대한규명등 - 물리화학적특성분석 : 벡터의크기 (base pair) 또는분자량, 흡광계수 ( 분광학적성질 ), 분자형태분석 (HPLC 등 ) 및전기영동양상등 - 생물학적특성분석 : 동물을사용한생물학적분석, 세포에기반한생물학적분석, 생체외의생화학적분석등생물학적활성에대한자료 - 면역학적특성분석 : ELISA, ELIspot assay, western blot 및세포또는조직의면역염색등 3.2.S.3.2. 불순물 제조공정및원료의약품관련불순물에대한정보를상세히기재한다. 이전단계의생산뱃치시험결과및안정성시험자료에근거하여관련불순물의허용기준을설정한다. 3.2.S.4. 원료의약품의관리 3.2.S.4.1. 기준 원료의약품에대해아래항목을포함하여시험항목및확정된허용기준을기재한다. 또한이전단계에설정된기준이현재단계에적합한지검토가이루어져야한다. - 미생물학적시험 ( 무균시험-세균 / 진균, 마이코플라스마시험, 외래성인자시험 ) - 확인시험 - 순도시험 ( 잔존오염물질, 발열성 / 엔도톡신 ) - 역가시험 - 세포생존율, 세포수측정시험 ( 세포를이용하는경우 ) - 복제가능바이러스부정시험

67 [ 유전자치료제 - 치료적확증임상시험 ] 3.2.S.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을상세히기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로기재한다. 역가시험의경우적절한생물학적활성을측정할수있는확립된 in vivo 또는 in vitro 시험을포함하여야한다. 3.2.S.4.3. 시험방법의밸리데이션 식품의약품안전청에서인정하는공정서및공인된시험방법이아닌경우시험방법에대한밸리데이션자료를제출한다. 밸리데이션자료는요약된형태로제출한다. 3.2.S.4.4. 뱃치분석 원료의약품의뱃치에대한정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조일, 제조원, 공정버전, 생산목적등 ) 및뱃치에대한시험결과를요약된표로작성하고, 시험성적서 (CoA) 를제출한다. 필요시시험기초자료 (raw data) 를제출한다. 다만, 밸리데이션자료가제출된경우에는시험기초자료제출을생략할수있다. 3.2.S.4.5. 기준설정근거 기준설정근거에대해상세히기재한다. 근거자료로서뱃치시험결과를포함한실측치를 요약표등으로제출한다. 3.2.S.5. 표준품또는표준물질 시험에사용된표준품또는표준물질에대해상세히기재한다. 근거자료로서제조방법, 품질관리시험결과, 관리방안을제출한다. 공인된표준품 ( 국제또는국가표준품 ) 이존재하는경우자사표준품을공인된표준품에대하여보정한다. 공인된표준품이없을경우시생산품을표준품으로설정할수있으며개발초기에자사표준품을설정할것이권장된다

68 [ 유전자치료제 - 치료적확증임상시험 ] 3.2.S.6. 용기및포장 원료의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 용량, 크기등에변경사항이있을경우 이를기재한다. 3.2.S.7. 안정성 제조공정중원료의약품을보관할경우, 안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고뱃치정보 ( 생산일자, 공정버전, 제형등 ), 시험결과를요약된표로제출한다. 제안된사용기간에대한근거를제출한다. 신청한기간에대한장기보존시험결과확보가어려울경우, 이전단계에서확보한장기보존시험자료와장기보존시험계획서를제출한다. 신청한기간및이전단계의장기보존시험결과확보가어려울경우, 해당임상시험단계생산규모의 1로트이상, 최소 3개월장기보존시험자료 ( 단, 3시점확보 ) 와장기보존시험계획서를제출한다. 장기보존시험계획서에따른시험결과가부적합할때에는즉시식약청에보고하여야한다. 다만, 품목허가시에는생산규모로수행한안정성시험자료를제출하여야한다

69 [ 유전자치료제 - 치료적확증임상시험 ] B. 임상시험용의약품 3.2.P.1. 완제의약품의개요와조성 임상시험용의약품의주성분과첨가제에대하여단위용기 ( 질량또는용량 ) 중원료약품의 배합목적, 성분명, 규격, 분량, 단위를기재한다. 3.2.P.2. 개발경위 임상시험용의약품의제형선택이유를포함하여개발경위를기재한다. 치료적탐색임상시험단계와비교하여제형, 제조공정등의변경사항이있는경우변경대비표와변경사유를제출한다. 제조방법이변경된경우, 변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다. 제조방법변경에따른비교동등성과관련된자세한사항은 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 " 을참고할수있다. 3.2.P.3. 제조 3.2.P.3.1. 제조원 임상시험용의약품의제조및시험에관한모든사업소또는시설에해당하는제조원및수탁업소의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. 3.2.P.3.2. 뱃치조성 뱃치조성은제조과정에서사용되는원료의약품및첨가제의모든조성, 과다투입량을 포함하여뱃치당분량, 규격을기재한다. 3.2.P.3.3. 제조공정및공정관리 제조방법에대해제형화, 여과, 충전, 포장, 저장및출하를포함하여단위공정별로상세히기재하고공정중관리 (IPC) 등이기재된공정중검사 (IPC) 등이기재된제조공정도를제출한다. 뱃치의크기및생산규모에대한정보를기재한다. 제조공정중사용된시약, 용매및기기등이포함되도록작성한다

70 [ 유전자치료제 - 치료적확증임상시험 ] 3.2.P.3.4. 주요공정및반제품관리 제조공정중제품의품질과안전성에크게영향을미칠수있는주요공정에대한정보및공정중관리 (IPC) 에대한사항을기재한다. 주요공정 ( 무균공정등 ) 에대한타당성자료를제출한다. 3.2.P.3.5. 공정밸리데이션및평가 치료적확증임상시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 품목허가자료제출을위하여밸리데이션시작이권장된다. 3.2.P.4. 첨가제관리 3.2.P.4.1. 기준 첨가제에대한기준을간략히기재한다. 3.2.P.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로 기재한다. 3.2.P.4.3. 시험방법의밸리데이션 치료적확증임상시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 3.2.P.4.4. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 3.2.P.4.5. 사람또는동물유래첨가제 동물또는사람유래의첨가제를사용할경우잠재적오염에대한위해평가정보를아래항목을포함하여제출한다. - 바이러스안전성정보에대한요약 - 인체유래성분 : 사람알부민혈청을사용하였다면, 적합한혈청사용여부

71 [ 유전자치료제 - 치료적확증임상시험 ] 확인 ( 혈액은행, 혈액기증자평가 ), 제품의허가여부확인및임상시험용인지연구용인지를확인하고 CoA 또는기증자와시약에대한시험정보제공 - 돼지유래성분 : 돼지의파보바이러스가제품에혼입되지않았음을증명 (CoA 또는돼지유래성분에대한시험성적서 ) - 반추동물유래성분 : 소원료, 원료의 source, 소의출생, 성장및도살된지역에관한정보, 동물성사료를섭취했을가능성이높은경우이에관련된정보확인또는전이성해면상뇌증 (TSE, Transmissible Spongiform Encephalopathy) 미감염을입증할수있는증명서를제출 - 기타외래성물질 (adventitious agents) 의관리에대한정보 3.2.P.4.6. 새로운첨가제 임상시험용의약품에처음으로사용되거나새로운투여경로로사용되는첨가제에대해서는안전성을입증하는자료 ( 비임상시험및임상시험자료 ) 및제조, 특성, 품질관리, 배합목적및용도에대한사항을 3.2.S. 원료의약품 항의양식에따라기재한다. 3.2.P.5. 완제의약품의관리 3.2.P.5.1. 기준 임상시험용의약품에대해아래항목을포함하여시험항목및확정기준을기재한다. 또한이전단계에설정된기준이현재단계에적합한지검토가이루어져야한다. - 미생물학적시험 ( 무균시험-세균 / 진균, 마이코플라스마시험, 외래성인자시험 ) - 확인시험 - 순도시험 ( 잔존오염물질, 발열성 / 엔도톡신 ) - 역가시험 - 세포생존율시험 ( 세포를이용하는경우 ) - 세포수측정시험 ( 세포를이용하는경우 ) - 복제가능바이러스 (RCV) 부정시험 - 이상독성부정시험 ( 벡터를이용하는경우 ) 3.2.P.5.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을상세히기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근

72 [ 유전자치료제 - 치료적확증임상시험 ] 거로기재한다. 역가시험의경우적절한생물학적활성을측정할수있는확립된 in vivo 또는 in vitro 시 험을포함하여야한다. 3.2.P.5.3. 시험방법의밸리데이션 식품의약품안전청에서인정하는공정서및공인된시험방법이아닌경우시험방법에대한밸리데이션자료를제출한다. 밸리데이션자료는요약된형태로제출한다. 3.2.P.5.4. 뱃치분석 임상시험용의약품의뱃치에대한정보 ( 뱃치번호, 뱃치크기, 제조원, 공정버전, 생산목적 등 ) 및뱃치에대한시험결과를요약된표로작성하고, 시험성적서 (CoA) 를제출한다. 필요시시험기초자료 (raw data) 를제출한다. 다만, 밸리데이션자료가제출된경우에는 시험기초자료제출을생략할수있다. 3.2.P.5.5. 불순물의특성 '3.2.S.3.2. 불순물 ' 항에기재되지않은추가적인불순물이있는경우이에대해간략히기재한다. 이전단계의생산뱃치시험결과및안정성시험자료에근거하여불순물에대한허용기준을설정한다. 3.2.P.5.6. 기준설정근거 기준설정근거에대해상세히기재한다. 근거자료로서뱃치시험결과를포함한실측치를 요약표등으로제출한다. 3.2.P.6. 표준품또는표준물질 시험에사용된표준품또는표준물질에대해상세히기재한다. 근거자료로서제조방법, 품 질관리시험결과, 관리방안을제출한다

73 [ 유전자치료제 - 치료적확증임상시험 ] 다만 3.2.S.5. 표준품및표준물질 항에기재된표준품또는표준물질의경우생략할수있 다. 3.2.P.7. 용기및포장 임상시험용의약품을보관하는데사용되는용기에대해서기재한다. - 재료의선택, 습기와빛으로부터보호, 직접용기구성성분과의약품과의적합성, 직접용기구성재료의안전성, 성능등을기술할것을권고한다. 3.2.P.8. 안정성 제조공정중원료의약품을보관할경우, 안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고뱃치정보 ( 생산일자, 공정버전, 제형등 ), 시험결과를요약된표로제출한다. 제안된사용기간에대한근거를제출한다. 신청한기간에대한장기보존시험결과확보가어려울경우, 이전단계에서확보한장기보존시험자료와장기보존시험계획서를제출한다. 신청한기간및이전단계의장기보존시험결과확보가어려울경우, 해당임상시험단계생산규모의 1로트이상, 최소 3개월장기보존시험자료 ( 단, 3시점확보 ) 와장기보존시험계획서를제출한다. 장기보존시험계획서에따른시험결과가부적합할때에는즉시식약청에보고하여야한다. 다만, 품목허가시에는생산규모로수행한안정성시험자료를제출하여야한다. 위약또는대조약 위약또는대조약을사용할경우원료약품및그분량, 제조원, 구조결정물리화학적생물학적성질에관한자료 ( 제조방법, 기준및시험방법, 품질관리시험결과, 안정성자료등 ) 를제출한다. 다만, 위약또는대조약을구매하여사용하는경우일부자료를생략할수있다. 3.2.R. 지역별정보 유전자변형생물체를이용하여국내에서임상시험용의약품을제조하는경우에는해당유전자변형생물체의위해성평가에필요한자료 ( 제조방법에 생물학적제제등의품목허가 심사규정 [ 별표14] 에따라작성한다.) 를제출한다

74 제 3 부 세포치료제

75 [ 세포치료제 - 임상약리시험 ] 임상약리시험 임상약리시험승인신청시임상시험용의약품의품질에대한자료는피험자의안전성을확보하는데주안점을두고작성되어야하며인체에대한안전성여부를평가하는데필요한정보를제공해야한다. A. 원료의약품 3.2.S.1. 일반정보 원료의약품의물리화학적및생물학적성질에대한간략한기술및이에대한근거자료를제출한다. 3.2.S.1.1. 명칭 주성분이되는세포또는원료의약품의명칭을기재한다. 3.2.S.1.2. 구조 해당사항이있을경우구조, 구성성분에대한정보를기재하고, 근거자료를제출한다. 3.2.S.1.3. 일반적특성 주성분의생물학적, 물리화학적특성을및기타중요한특성에대해기재한다. 3.2.S.2. 제조 3.2.S.2.1. 제조원 제조및시험에관한모든사업소또는시설에해당하는제조원및수탁업소의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. 3.2.S.2.2. 제조공정및공정관리 제조방법에대해아래사항을포함하여단위공정별로간략히기재한다. 공정중관리 (IPC, In-Process Control) 등이포함된제조공정도를제출한다. 원료의약품뱃치의크기및생산규모에대한정보를아울러기재한다

76 [ 세포치료제 - 임상약리시험 ] 1) 세포준비 1 세포채취, 가공, 배양조건 2 방사선조사 ( 해당사항이있는경우 ) 3 최종수집 2) 제조시간및중간보관시간 3) 최종제형화, 충전, 저장, 운반 ( 출하 ) 3.2.S.2.3. 원료관리 제조에사용하는세포, 세포동결, 세포은행, 시약의목록을제출하고아래항목에대한정보 를기재한다. (1) 세포 1) 주성분의세포에대해서는아래의사항을포함하여기재한다. 줄기세포치료제의경우, 세포의출처, 기증자적합성자료등원료물질에관한추가적인자료가요구될수있다. - 세포의출처 - 가동화방법 - 수집방법 - 기증자적합성자료 : 기증자적합성자료란기증자가위해요소나전염가능한질병등으로부터안전하다는것을보여주는자료를말한다. 1 자가유래세포치료제자가유래세포치료제의경우기증자적합성자료가필수적으로요구되지는않는다. 그러나기증자 ( 환자 ) 에존재할수있는병원균이전염가능성이있는지판단하여야하고, 전염가능성이있다면, 기증자 ( 환자 ) 가그병원균에반응성이있는지문서화하여야한다. 또한해당환자이외의사람에전염되는것을방지하기위하여경고지침을기술하여야한다. 2 동종유래세포치료제동종유래세포치료제의경우에기증자적합성검사를실시하여야한다. (HIV I/II, HBV, HCV, 전염성해면상뇌증 (TSE: screening only), 매독 (Treponema pallidum), HTLV

77 [ 세포치료제 - 임상약리시험 ] I/II (viable, leukocyte-rich cells 의경우에해당함 ), CMV (viable, leukocyte-rich cells 의경우에해당함 )) 필요시, 다형성검사 (polymorphism typing) 과조직적합성 검사 (HLA typing) 자료가요구될수있다. 제대혈이나그외산모유래조직이사용되 거나신생아 (0-27 일 ) 의경우, 산모의적합성자료로대신할수있다. 2) 최종제품에포함되지는않으나제조과정에이용되는세포가있을경우기원, 출처, 참고문헌, 구입처, 배양조건, 보관조건등모든관리기록을기재하며, 위의세포들중이종세포가포함되거나세포은행과정이포함될경우이에관한상세내용을기재한다. (2) 세포동결세포치료제생산을위해채취한혈액이나세포를일정기간동결보존하여사용하는경우, 세포동결에해당한다. 동결보존과정및동결보존과정동안의미생물학적안전성과관련된시험에대해기재한다. (3) 세포은행 마스터세포은행 (MCB, Master Cell Bank) 및생산세포은행 (WCB, Working Cell Bank) 에 대한미생물학적특성, 특정병원인자감염확인등안전성과관련된시험에대해기재한다. (4) 시약 - 우태자혈청, 트립신, 분해효소 (collagenase, DNAse 등 ), 성장인자, 싸이토카인, 단클론항체, 항생제, 세포분리기구들, 배지및배지의조성등, 세포의성장, 분화, 선택, 정제또는기타제조에필수적인단계에사용되지만, 최종제품에포함되어있지않은모든성분들을포함한다. 1 제조에사용된시약의도표화 : 제조에사용된모든시약을목록화하고각각의시약에대해아래사항을포함하여기재한다. - 제조공정중사용단계및시약의농도 - 공급원및판매자

78 [ 세포치료제 - 임상약리시험 ] - 인체유래성분 : 사람알부민혈청을사용하였다면, 적합한혈청사용여부확인 ( 혈액은행, 혈액기증자평가 ), 제품의허가여부확인및임상시험용인지연구용인지를확인하고 CoA 또는기증자와시약에대한시험정보제공 - 돼지유래성분 : 돼지의파보바이러스가제품에혼입되지않았음을증명 (CoA 또는돼지유래성분에대한시험성적서 ) - 반추동물유래성분 : 소원료, 원료의 source, 소의출생, 성장및도살된지역에관한정보, 동물성사료를섭취했을가능성이높은경우이에관련된정보확인또는 TSE 미감염을입증할수있는증명서를제출 - 시약의품질 : 가능한허가된임상용등급의시약을사용할것이권장됨 - 연구등급의시약을사용하는경우 : 기원, 안전성및성능 (performance) 을증명할수있는자료 (CoA 등 ) 를제출한다. 2 항생제 - 페니실린과같은 beta-lactam계항생제에과민반응을일으키는환자들이있기때문에, 제조과정중사용하지않도록권장한다. 만약사용되었다면, 사용근거와과민반응방지하기위한경고를문서화하여야한다 ( 최종제품에서의제거여부, 만약사용할경우투여환자에서피부반응검사등을통한잠재적과민성확인, 경고문을통한고지등 ). 3 최종제품에서의제거확인시험 ( 잔류물시험 ) - 독성이알려져있거나가능성이있는시약에대해서완제의약품에서잔류물시험을 실시하여야한다. 3.2.S.2.4. 주요공정관리 제조공정중제품의품질과안전성에크게영향을미칠수있는주요공정에대한정보및공정중 관리 (IPC) 에대한사항을기재한다. 3.2.S.2.5. 공정밸리데이션및평가 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다

79 [ 세포치료제 - 임상약리시험 ] 3.2.S.2.6. 제조공정개발 비임상시험단계와비교하여제조공정에변경사항이있는경우변경대비표와변경사유를제출한다. 필요시변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를간략히제출한다. 3.2.S.3. 특성 3.2.S.3.1. 구조및기타특성 원료의약품및목적산물의일반적성질, 구조, 물리화학적특성및생물학적특성등에대한자료를간략히기재한다. - 줄기세포치료제의경우, 유전적안정성자료등종양형성에대한특성분석자료및세포의분화정도를확인할수있는마커에대한자료등 3.2.S.3.2. 불순물 제조공정및원료의약품관련불순물에대한정보를간략히기재한다. 3.2.S.4. 원료의약품의관리 3.2.S.4.1. 기준 원료의약품에대해아래항목을포함하여시험항목및허용기준을기재한다. 확정된기준일필요는없으나예비기준의설정이요구된다. - 성상 - 무균시험 - 마이코플라스마부정시험 - 엔도톡신시험 - 외래성바이러스부정시험 : 제품의특성에따라시험주기를설정한다. - 총세포수측정시험 - 세포생존율시험 - 확인 - 순도 - 역가 ; 생물학적활성시험이권장되며, 줄기세포치료제인경우분화능또는작용기전바

80 [ 세포치료제 - 임상약리시험 ] 이오마커등이고려되어야한다. - 동결세포은행 : 제품의특성에따라설정한다. 3.2.S.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로기 재한다. 시험결과가제품출하전에나오는지여부에대해기재한다. 무균시험등미생물학적안전성을확인하는시험결과가제품출하후에부적합으로나오는 경우, 임상시험계획서에서보고방법및조치방법을설정하고, 그에따라조치하여야한다. 3.2.S.4.3. 시험방법의밸리데이션 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 다만, 안전성관련시험방법중공인된시험방법이아닌경우시험방법에대한타당성자료를제출한다. 3.2.S.4.4. 뱃치분석 원료의약품의뱃치에대한정보를간략히기재하고, 뱃치에대한시험결과를요약된표로 작성하고, 시험성적서 (CoA) 를제출한다. 3.2.S.4.5. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 3.2.S.5. 표준품또는표준물질 해당사항이있는경우기재한다. 시험에사용된표준품또는표준물질에대해기재하고설정근거, 제조방법, 품질관리시험결과및관리방안에대한자료를제출한다

81 [ 세포치료제 - 임상약리시험 ] 3.2.S.6. 용기및포장 원료의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 크기 ( 용량 ) 및규격 ( 약전, ISO, 의료기기 등 ) 에대해서기재한다. 3.2.S.7. 안정성 안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고, 시험결과를요약된표로제출한다. 장기보존시험결과가요구되며, 최소 3롯트에대해서시험하여야하며, 이결과에따라사용기한 ( 유효기간 ) 을설정한다

82 [ 세포치료제 - 임상약리시험 ] B. 임상시험용의약품 3.2.P.1. 임상시험용의약품의개요와조성 임상시험용의약품의주성분과첨가제에대하여단위용기 ( 질량또는용량 ) 중원료약품의 배합목적, 성분명, 규격, 분량, 단위를기재한다. 3.2.P.2. 개발경위 임상시험용의약품의제형선택이유를포함하여개발경위를기재한다. 비임상시험단계와비교하여제형, 제조공정등의변경사항이있는경우변경대비표와변경사유를제출한다. 필요시변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다. 3.2.P.3. 제조 3.2.P.3.1. 제조원 임상시험용의약품의제조및시험에관한모든사업소또는시설에해당하는제조원및수탁업소의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. 3.2.P.3.2. 뱃치조성 뱃치조성은제조과정에서사용되는원료의약품및첨가제의모든조성, 과다투입량을 포함하여뱃치당분량, 규격을기재한다. 3.2.P.3.3. 제조공정및공정관리 제조방법에대해제형화, 충전, 포장, 저장및출하를포함하여단위공정별로간략히기재하고 공정중관리 (IPC) 등이기재된제조공정도를제출한다. 3.2.P.3.4. 주요공정관리 제조공정중제품의품질과안전성에크게영향을미칠수있는주요공정에대한정보및 공정중관리 (IPC) 에대한사항을기재한다