임상시험용 생물의약품 품질평가 가이드라인_결재본수정.hwp_KEPYpd2Pqdx7OlLwTPuJ

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1 행정간행물등록번호 가이드라인관리번호 B 임상시험용생물의약품품질평가가이드라인 Guideine on the Requirements for Quaity Dossier of Bioogica Products in Cinica Trias

2 본가이드라인은현재까지의경험과과학적사실에근거하여식품의약품안전처의입장을기술하고있습니다 이가이드라인에기술된사항은법적효력이있는것은아니며 법령이나행정규칙등에서정하고있는사항외에는식품의약품안전처의권고사항입니다 이는새로운과학적근거가있을경우개정될수있으므로이러한사항이있을경우식품의약품안전처에의견을제시하여주시기바랍니다 이가이드라인에대하여의견이있는경우아래로문의하시기바랍니다. 식품의약품안전처바이오생약국바이오의약품정책과 T F 식품의약품안전평가원바이오생약심사부유전자재조합의약품과 T F

3 머리말 생물의약품은변화와발전이가장빠른분야이며최근에는바이오시밀러와항체의약품등의개발이가속화됨에따라생물의약품의임상시험계획승인신청이급격히증가하고있습니다. 이에생물의약품의임상시험계획승인을위한품질평가제출자료의범위와요건을구체화하기위하여 2010년에발간한 임상시험용생물의약품품질평가가이드라인 의개정판을발간하게되었습니다. 가이드라인은품목허가신청시편리성을도모하기위하여국제적으로통용되는 Investigationa Medicina Product Dossier 양식 (IMPD, European Medicines Agency) 에따라작성되었고, 생물의약품제제별로 ( 유전자재조합의약품, 유전자치료제, 세포치료제, 백신, 혈장분획제제 ) 총 5부로나뉘어져있습니다. 가이드라인에서는생물의약품임상시험전반의품질평가에대한권고사항을기술하고주요항목에대해서는임상시험단계별로제출자료범위를달리하였습니다. 임상시험계획승인신청시제출되는품질에대한자료는개발단계별로가능한범위까지제출하는것을원칙으로하고있습니다. 다만인체에대한안전성을확보하는데주안점을두고작성되어야하며이전단계임상시험에비해변경, 추가된사항을기재하도록하고있습니다. 가이드라인작성에있어서좋은의견을주신업계및학계의많은분들에게감사의 말씀을드리며, 이가이드라인이임상시험용생물의약품의품질심사에있어일관성과 예측가능성을높이고신속한임상시험진입에일조할수있기를바랍니다 년 9 월 식품의약품안전처 바이오생약국장홍순욱

4 목 차 Ⅰ. 제 1 부유전자재조합의약품... 1 Ⅱ. 제 2 부유전자치료제 Ⅲ. 제 3 부세포치료제 Ⅳ. 제 4 부백신 Ⅴ. 제 5 부혈장분획제제 Ⅵ. 참고문헌 Ⅶ. 용어정리... 69

5 임상단계별품질평가자료작성의원칙 임상시험계획승인신청시제출되는품질에대한자료는개발단계별로가능한범위까지제출하는것을원칙으로한다. 임상단계별로제출되어야하는최소한의자료는아래원칙을고려하여작성되어야한다. 임상약리시험 (1상) 승인신청시임상시험용의약품의품질에대한자료는시험대상자의안전성을확보하는데주안점을두고작성되어야하며인체에대한안전성여부를평가하는데필요한정보를제공해야한다. 치료적탐색임상시험 (2상) 시제출되는자료는시험대상자의안전성을추가확보하는데주안점을두고작성되어야하며각항에서임상약리시험승인이후변경되거나추가된사항을기재한다. 치료적확증임상시험 (3상) 단계에서는장기투여에따른시험대상자의안전성을안정적으로확보하는데주안점을두고작성되어야하며각항에서치료적탐색임상시험승인이후변경되거나추가된사항을기재한다. 유전자재조합기술을이용한백신과혈장분획제제의경우, 제제의특성을고려하여유전자재조합의약품에대한내용을함께참고할수있다. 가이드라인의항목번호는국제조화를위하여 IMPD 항목순서를따랐고이에 S(substance) 는 원료의약품, P(Product) 는임상시험용의약품 ( 완제의약품 ), A(Additiona information) 는추가자료, R(Regiona information) 은지역별정보를나타내고있다.

6 제 1 부 유전자재조합의약품 - 1 -

7 [ 유전자재조합의약품 ] S. 원료의약품 S.1. 일반정보 S.1.1. 명칭 아래항목에대한명칭중하나이상을기재한다. - 국제일반명칭 (INN, Internationa Nonproprietary Names for Pharmaceutica Substances) - 공정서수재명칭 - 화학명 - 회사및연구소의코드 - 일반명 S.1.2. 구조 아미노산구조식, 분자식, 분자량등의정보를기재한다. 치료적확증임상시험의경우당화위치또는다른전사후변형 (post transationa modification) 을포함하는아미노산서열등의정보를추가한다. S.1.3. 일반적특성 원료의약품의물리화학적, 생물학적, 면역학적특성등에대해기재하고예상되는작용기 전 (mechanism of action) 을기술한다. S.2. 제조 S.2.1. 제조원 제조및시험에관련된모든제조원, 수탁업체등의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. S.2.2. 제조공정및공정관리 제조방법에대해사용된시약, 용매, 기기등을포함하여단위공정별로기재하고공정중관리 (In-Process Contro) 등이포함된제조공정도를제출한다. 원료의약품배치의크기및생산규모에대한정보를기재한다. 재가공과정이있을경우그타당성에대하여기술한다

8 [ 유전자재조합의약품 ] S.2.3. 원료관리 제조에사용된원료물질, 출발물질, 시약, 용매등을포함하는물질의종류및용도를포함한목록을작성하고이에대한품질관리기준 ( 예. 공정서, 자사기준등 ) 을제시한다. 생물유래원료에대한아래정보를제출한다. - 종류, 기원, 제조원, 사용되는제조단계, 용도, 사용적합성등 - 바이러스안전성정보에대한요약자료 ( 세포주로부터개발한생물공학제제의바이러스안전성평가가이드, 생물의약품의생산에사용되는세포기질관리가이드라인 참고 ) - 사람알부민혈청등인체유래성분을사용하였다면적합한혈청사용여부, 임상시험용인지연구용인지확인, 시험성적서등의정보 ( 허가된의약품인경우이로갈음할수있음 ) - 반추동물유래성분인경우전염성해면상뇌증 (TSE, Transmissibe Spongiform Encephaopathy) 감염을방지하기위한원료선택 ( 기원동물의명칭, 출생, 성장및도살된지역에관한정보, 연령, 사용부위등 ) 과 / 또는처리방법또는미감염을입증할수있는증명서 세포기질의기원, 유래및생성과관련하여세포기질의유래, 마스터세포은행을만들기위한발현구조체의분석자료등을제출한다 ( 유전자재조합의약품생산용세포의발현구조체분석및안정성평가가이드 참고 ). 세포은행시스템에대하여세포은행특성분석, 세포은행관리등에관한자료를제출한다 ( 생물의약품의생산에사용되는세포기질관리가이드라인 참고 ). S.2.4. 주요공정및중간체관리 제조공정중제품의품질과안전성에영향을미칠수있는주요공정에대한허용기준및시험방법에대한사항을개발중가능한범위에서기재한다. 필요시중간체 (intermediates) 에대한품질관리정보 ( 저장기간, 저장조건, 시험결과등 ) 를기재한다. S.2.5. 공정검증및평가 임상단계에서해당자료의제출을생략또는가능한범위에서제출할수있으나, 안전성측면에서바이러스제거검증등주요공정에대한타당성자료를제출한다 ( 예. 임상약리시험단계에서레트로바이러스제거검증요약자료등 )

9 [ 유전자재조합의약품 ] S.2.6. 제조공정개발 제조공정은개발단계에서가능한내용을작성한다. 제출단계별로그전단계와비교하여제조공정에변경사항이있는경우변경대비표와변경사유, 변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다 ( 예. 변경전 후공정으로생산한각 1배치에대한배치분석결과및가능한범위의특성분석자료등 ). 기타자세한사항은 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 을참고한다. S.3. 특성 S.3.1. 구조및기타특성 임상약리시험단계에서구조식, 분자식, 분자량, 생물학적활성등의정보를작성한다. 치료적탐색임상시험단계에서일차구조, 생물학적활성, 순도및면역화학적특성에대한사항을포함하여작성하고이차구조및고차구조, 해독후구조 ( 예. 당화구조 ) 는가능한범위내에서작성한다. 치료적확증임상시험단계에서일차구조, 생물학적활성, 순도및면역화학적특성, 이차구조및고차구조, 해독후구조 ( 예. 당화구조 ) 에대하여상세히작성한다. 자세한사항은 생물학적제제등의품목허가 심사규정 과 생명공학의약품 생물학적제제의규격설정에관한가이드 를참고한다. S.3.2. 불순물 제조공정및제제관련불순물에대한종류및허용기준을생산배치시험결과및안정 성시험자료 ( 가속및가혹시험포함 ) 등을고려하여설정한다. S.4. 원료의약품의관리 S.4.1. 기준 원료의약품에대해아래항목을포함하여시험항목및허용기준을기재한다. 확정된기준일필요는없으나예비기준의설정이요구된다. - 성상 - 4 -

10 [ 유전자재조합의약품 ] - ph - 무균시험또는미생물한도시험 - 발열성물질시험또는엔도톡신시험 - 확인시험 - 순도시험 - 역가시험 - 함량시험 치료적탐색임상시험또는치료적확증임상시험의경우이전단계에서설정된기준이현재단계에적합한지검토가이루어져야한다. S.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거자료 로기재한다. S.4.3. 시험방법의검증 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 치료적탐색임상시험이나치료적확증임상시험단계에서는식품의약품안전처에서인정하는공정서에수재되었거나공인된시험방법이아닌경우가능한범위에서시험방법의검증자료를제출한다. 검증자료는요약된표형태로제출할수있다. S.4.4. 배치분석 원료의약품의배치에대한정보 ( 배치번호, 배치크기, 제조일, 제조원, 생산목적등 ) 및시험결과를요약된표로제출한다. 이전임상단계에사용된배치에대한시험결과를함께표로제출한다. S.4.5. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 근거자료로서배치시험결과, 안정성시험결과, 시험방법등이포함될수있다. 임상초기단계에서는제조경험이충분하지않아예비기준으로설정할수있으나, 안전 - 5 -

11 [ 유전자재조합의약품 ] 성관련시험의경우는임상초기부터제조공정과임상적사용을충분히고려하여근거를 제시해야한다. 임상진행에따라기준이변경될경우타당성에관한자료를제출한다. S.5. 표준품또는표준물질 시험에사용된표준품또는표준물질에대해간략히기재한다. 근거자료로서제조방법, 품질관리시험결과를제출한다. 공인된표준품 ( 국제또는국가표준품 ) 이존재하는경우자사표준품을공인된표준품에대하여보정한다. 공인된표준품이없는경우시생산품을표준품으로설정할수있으며개발초기에자사표준품을설정할것이권장된다. 개발과정중표준품이변경, 추가된경우변경전표준품과의관계및적합성에관한자료를제출한다. S.6. 용기및포장 원료의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 용량, 크기등에대해서기재한다. 치료적탐색임상시험또는치료적확증임상시험단계에서원료의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 규격, 용량, 크기등에변경사항이있는경우이를기재한다. S.7. 안정성 임상시험실시기간동안원료의약품의안정성을입증하기위하여안정성시험자료를제출한다. 제출자료는안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고배치정보 ( 배치번호, 배치크기, 제조일, 제형등 ), 시험결과를요약된표로제출한다. 원료의약품의사용기간은 1배치이상의장기보존시험자료에근거하여설정하는것이원칙이나사용기간설정이어려운경우, 사용기간대신안정성시험계획서를제출하고재검사일자로설정할수있다. 이러한경우계획서에따른장기보존시험결과가부적합할때에는즉시식품의약품안전처에보고하여야한다

12 [ 유전자재조합의약품 ] P. 임상시험용의약품 P.1. 임상시험용의약품의개요와조성 임상시험용의약품의주성분과첨가제에대하여단위용기 ( 질량또는용량 ) 중각각의배합목적, 성분명, 규격, 분량, 단위를기재한다. P.2. 개발경위 임상시험용의약품의제형선택이유를포함하여개발경위를기재한다. 이전임상단계와비교하여제형 (formuation), 투여형태 (dosage form), 충전등제조공정의변경사항이있는경우변경대비표와변경사유, 변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다. 기타자세한사항은 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 을참고한다. P.3. 제조 P.3.1. 제조원 임상시험용의약품의제조및시험에관련된모든제조원, 수탁업체등의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. P.3.2. 배치조성 배치조성은제조과정에서사용되는원료의약품및첨가제의모든조성, 과다투입량을포 함하여배치당분량, 규격을기재한다. P.3.3. 제조공정및공정관리 제조방법에대해제형화, 여과, 충전, 포장, 저장및출하를포함하여단위공정별로간략히기재하고공정중관리 (In-Process Contro) 등이포함된제조공정도를제출한다. 배치의크기및생산규모에대한정보를기재한다. 치료적확증임상시험의경우임상시험용의약품의배치크기를결정할때허가신청시실제생산규모에대해고려하여야한다. 재가공과정이있을경우그타당성에대하여기재한다

13 [ 유전자재조합의약품 ] P.3.4. 주요공정및반제품관리 제조공정중제품의품질과안전성에영향을미칠수있는주요공정에대한허용기준및시험방법에대한사항을개발중가능한범위에서기재한다. 필요시중간체 (intermediates) 에대한품질관리정보 ( 저장기간, 저장조건, 시험결과등 ) 를기재한다. P.3.5. 공정검증및평가 각임상시험단계에서해당자료는생략또는가능한범위에서제출할수있으나, 무균공 정등안전성관련주요공정에대한타당성자료를요약형태로제출한다. P.4. 첨가제관리 P.4.1. 기준 첨가제에대한기준을간략히기재한다. P.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거자료 로기재한다. P.4.3. 시험방법의검증 임상시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. P.4.4. 기준설정근거 공정서이외의기준설정근거에대해간략히기재한다. P.4.5. 사람또는동물유래의첨가제 사람또는동물유래의첨가제를사용할경우잠재적오염에대한위해평가정보를아래항목을포함하여제출한다. - 첨가제의기원, 규격및시험방법, 바이러스안전성정보에대한요약 ( 세포주로부터개발한생물공학제제의바이러스안전성평가가이드 참고 ) - 8 -

14 [ 유전자재조합의약품 ] - 사람알부민혈청등인체유래물질을첨가제로사용하였다면적합한혈청사용여부, 임상시험용인지연구용인지확인, 시험성적서등의정보. 사용물질이허가된의약품인경우이로갈음할수있다. - 반추동물유래성분인경우전염성해면상뇌증 (TSE, Transmissibe Spongiform Encephaopathy) 감염을방지하기위한원료선택 ( 기원동물의명칭, 출생, 성장및도살된지역에관한정보, 연령, 사용부위등 ) 과 / 또는처리방법또는미감염을입증할수있는증명서를제출한다. P.4.6. 새로운첨가제 임상시험용의약품에처음으로사용되거나새로운투여경로로사용되는첨가제에대해서는안전성을입증하는자료 ( 비임상시험및임상시험자료 ) 및제조, 특성, 규격, 배합목적및용도에대한사항을 S. 원료의약품 항의양식에따라기재한다. P.5. 임상시험용의약품의관리 P.5.1. 기준 임상시험용의약품에대해아래항목을포함하여시험항목및기준을기재한다. 확정된기준일필요는없으나예비기준의설정은요구된다. - 성상 - ph - 무균시험또는미생물한도시험 - 불용성이물시험 - 불용성미립자시험 - 발열성물질시험또는엔도톡신시험 - 이상독성부정시험 : 제품의특성에따라설정한다. - 건조감량또는함습도 : 제품의특성에따라설정한다. - 확인시험 - 순도시험 - 역가시험 - 함량시험 치료적탐색임상시험또는치료적확증임상시험의경우이전단계에설정된기준이현재단 - 9 -

15 [ 유전자재조합의약품 ] 계에적합한지검토가이루어져야한다. P.5.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거자료 로기재한다. P.5.3. 시험방법의검증 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 치료적탐색임상시험이나치료적확증임상시험단계에서는식품의약품안전처에서인정하는공정서에수재되었거나공인된시험방법이아닌경우가능한범위에서시험방법의검증자료를제출한다. 검증자료는요약된표형태로제출할수있다. P.5.4. 배치분석 임상시험용의약품배치에대한정보 ( 배치번호, 배치크기, 제조일, 제조원, 생산목적등 ) 및배치에대한시험결과를요약된표로제출한다. 이전임상단계에사용된배치에대한시험결과를함께표로제출한다. P.5.5. 불순물의특성 S.3.2. 불순물 항에기재되지않은추가적인불순물이있을경우이에대해간략히기재한다. P.5.6. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 근거자료로서배치시험결과, 안정성시험결과, 시험방법등이고려된다. 임상시험용의약품의기준은일반적으로원료의약품에근거하여설정된다. P.6. 표준품또는표준물질 S.5. 표준품또는표준물질 항에기재된표준품또는표준물질의경우생략할수있다. 그 렇지않은경우 S.5. 항에따른자료를제출한다

16 [ 유전자재조합의약품 ] P.7. 용기및포장 임상시험용의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 용량, 크기등에대해서기재한다. 치료적확증임상시험의경우임상시험용의약품을보관하는데사용되는용기에대해서재료의선택, 습기와빛으로부터보호, 직접용기구성성분과의약품과의적합성, 직접용기구성재료의안전성, 성능등을기술하는것이권고된다. P.8. 안정성 임상시험실시기간동안임상시험용의약품의안정성을입증하기위하여안정성시험자료를제출한다. 제출자료는안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고배치정보 ( 배치번호, 배치크기, 제조일, 제형등 ), 시험결과를요약된표로제출한다. 임상시험용의약품의사용기간은 1배치이상의장기보존시험자료에근거하여설정하는것이원칙이나사용기간설정이어려운경우, 사용기간대신안정성시험계획서를제출하고재검사일자로설정할수있다. 이러한경우계획서에따른장기보존시험결과가부적합할때에는즉시식품의약품안전처에보고하여야한다. A. 위약또는대조약 위약또는대조약을사용할경우원료약품및그분량, 제조원, 구조결정 물리화학적 생물학적성질에관한자료 ( 제조방법, 기준및시험방법, 품질관리시험결과, 안정성시험자료등 ) 를제출한다. 다만, 위약또는대조약을구매하여사용하는경우일부자료를생략할수있다. R. 지역별정보 유전자변형생물체를이용하여국내에서임상시험용의약품을제조하는경우에는해당유전자변형생물체의위해성평가에필요한자료를제출한다 ( 생물학적제제등의품목허가 심사규정 [ 별표 14] 에따라작성 )

17 제 2 부 유전자치료제

18 [ 유전자치료제 ] S. 원료의약품 S.1. 일반정보 S.1.1. 명칭 아래항목에대한명칭중하나이상을기재한다. - 국제일반명칭 (INN, Internationa Nonproprietary Names for Pharmaceutica Substances) - 공정서수재명칭 - 회사또는연구소코드 - 일반명 ( 재조합 OOO 벡터, OOO 바이러스, OOO 세포등 ) S.1.2. 구조 벡터의구조, 크기, 분자량또는세포의종류및형태등의정보를기재한다. S.1.3. 일반적특성 원료의약품의물리화학적, 생물학적, 면역학적특성등에대해기재하고예상되는작용 기전 (mechanism of action) 을기술한다. S.2. 제조 S.2.1. 제조원 제조및시험에관련된모든제조원, 수탁업체등의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. S.2.2. 제조공정및공정관리 제조방법에대해사용된시약, 용매, 기기등을포함하여단위공정별로기재하고공정중관리 (In-Process Contro) 등이포함된제조공정도를제출한다. 원료의약품배치의크기및생산규모에대한정보를기재한다. 1) 배치와배치크기의정의 - 배치번호, 제조일등의정보, 회수물또는중간체에대한모든풀링및배치크기에대한정보를포함하는배치번호부여시스템 2) 벡터의생산및정제 - 배양절차, 혈청, 성장인자등사용된배양액의성분, 세포증식동안사용된항생제등

19 [ 유전자치료제 ] - 벡터생산물의생산동안필요한세포계대배양횟수및세포접종농도 - 제작과정에따른정제단계 ( 예 ; 원심분리, 컬럼정제, 밀도구배등 ) 3) 세포배양과회수 - 세포은행및바이러스은행에대한시험결과는아래사항을포함하여요약된표로작성한다. 1 Ex vivo 유전자변형자가유래또는동종유래세포 ⅰ) 세포의수집, 가공, 배양조건및방법 수집된세포의용량과세포수 가공 ( 효소처리등 ) 단계, 세포선별 ( 분리 ) 단계및장치 ( 밀도구배등 ) 배양기에대한기술및배양시스템의개폐여부 ⅱ) Ex vivo 유전자변형 형질전환, 형질도입및감염등유전자변형공정 세포의선별방법, 시약및장치 유전자변형후세포가배양되는경우배양조건및시간 ⅲ) 방사선조사 방사선조사후세포가복제는불가능하나임상적으로요구되는특성을유지하는것을 입증하는자료및방사선조사원에대한정보 4) 최종원액수집 - 세척조건및세척액에대한사항을포함하여야하며최종수집물이저장되는경우저장조건및저장기간에대해기재한다. - 공정소요기간및중간산물의보관에대해아래의사항을고려하여기재한다. 각공정에소요되는예측시간, 공정단계사이의소요시간및보관조건 저장되는원액 (buk harvest) 의안정성확보를위한절차 공정중제품이냉동보관되는경우냉동이전및해동이후비교분석 5) 충전, 저장및운반 ( 출하 ) - 첨가제의유래, 공급자및최종농도등의정보, 최종제품의세포밀도및농도, 벡터농도에대하여기재하고임상시험기관으로동결상태로운송되는경우운송단계에대한기술및해동시일관성이유지됨을보여주는결과를제출한다. S.2.3. 원료관리

20 [ 유전자치료제 ] 제조에사용된원료물질, 출발물질, 시약, 용매등을포함하는물질의종류및용도를포함한목록을작성하고이에대한품질관리기준 ( 예. 공정서, 자사기준등 ) 을제시한다. 제조에사용된벡터, 세포은행등에대하여아래사항을참고하여기재한다. 1) 벡터 - 제한효소등의유전자지도, 벡터생산시사용된모든벡터와삽입유전자의정보, 프로모터등의조절유전자의위치및선별마크에대한정보를기재한다.( 벡터도식 (vector diagram) 포함 ) - 40kb 이하의벡터에대한염기서열분석시아래사항을참고하여모든염기서열을분석하고분석방법을기재한다. 염기서열분석결과요약, 벡터의구성유전자에대한기원, 기능및벡터제작또는 확인시험시사용된제한효소자리 예상되는염기서열과실험에의해결정된염기서열간차이에대한평가및 ORF 를 포함하여예상치못한특정염기서열인자에대한평가 마스터바이러스은행또는마스터세포은행구축단계및레트로바이러스벡터의경우 마스터바이러스은행과패키징세포또는세포주를형질전환후획득한 DNA로부터염기서열분석수행을권고 - 40kb 이상의벡터는제한효소등의방법으로수행된유전자의크기와염기서열분석결과를요약하고, 특히유전자삽입부위, fanking 부위, 벡터에서유전자변형된부위에대한염기서열분석결과를포함하여기재한다. 2) 세포 1 동종 (aogenic) 및자가 (autoogous) 세포성분에대한일반사항 세포의기원 ( 예. 결장, 조혈, 신경, T 세포 ) 및가동화 (Mobiization) 방법 수집또는회수방법 ( 세포획득과정, 수집시설정보, 제조시설로의운송조건 ) 기증자선별기준, 적격성검사및선별절차가안전하게실시되었는지에대한평가 2 자가유래세포성분 기증자로부터실시한특정병원체검출시험결과 ( 예. HIV, CMV 등 ) 기증자가보유할가능성이있는병원성인자가제조과정중확산되는것을예방하는 방법, 수혜자외의사람에게감염될가능성을확인하는방법 3 동종유래세포성분 HIV-1, HIV-2, hepatitis B virus(hbv, surface and core antigen), hepatitis C

21 [ 유전자치료제 ] virus(hcv), 매독균 (Treponema paidum) 및 CJD( 스크리닝 ) 시험결과 살아있는 eukocyte-rich ces 또는조직을기증한경우 human T-umphotropic virus types 1 and 2(HTLV-1, HTLV-2) 및 CMV 검사결과를포함 기증자의혈청학적, 진단학적및임상적병력, 다형성 (poymorphism) 과 human eukocyte antigen(hla) 에따른일치여부를고려 제대혈또는산모유래물질이거나신생아 (0~27 일 ) 로부터유래된경우는산모의적 합성에관한내용, 기증자적합성검사방법및기증자의혈청학적, 진단학적, 임상적자료 3) 세포은행 / 바이러스은행시스템 - 마스터세포은행, 패키징세포, 마스터바이러스은행, 제조용세포은행및제조용바이러스은행의각세포와바이러스은행에대한미생물학적특성, 특정병원인자감염확인등안전성과관련된시험에대해아래사항을참고하여기재한다. 1 마스터세포은행 (MCB) 및패키징세포주 세포의안정성, 확인, 순도를확보하기위한시험, 마스터세포은행의기원 (history), 출 처 (source) 및유래 (derivation) 와특성 무균, 마이코플라스마, 외래성바이러스시험 (in vivo, in vitro) 등미생물학적특성 특정병원인자감염확인 ( 예. 사람유래세포는 CMV, HIV-1, HIV-2, HTLV-1, HTLV-2, EBV, B19, HBV 및 HCV 등 ) 동물유래성분 ( 예. 혈청, 혈청성분, 트립신등 ) 에노출된적이있는세포주에서동 물유래유해인자에대한시험및평가결과 세포및벡터에대한표현형, 유전형또는표지자, 박테리아세포은행의세포주확 인, 선택마커 ( 항생제내성유전자 ) 또는박테리오파지시험 다른종류의세포혼입여부에대한확인시험 ( 정량적시험 ) 세포의활성이치료적특성과관련이있는경우세포활성시험 ( 예. 활성화된림프구, 인슐린분비등 ), 세포성숙 ( 예. 수지상세포 ) 등의확인시험 마스터세포은행 / 패키징세포주의유전적안정성확인시험 배양조건 ( 배지, 시약등 ) 및관련시험성적서 벡터의마스터세포은행또는모세포로의도입방법 ( 예. 감염, 형질전환등 ) 및벡터 생산세포의확립방법 생산세포클론의분석및선택

22 [ 유전자치료제 ] 마스터세포은행보관에관한정보 ( 세포밀도, 냉동바이알수, 저장온도, 세포은행위치 등 ) 및저장, 회수방법 동결보관이후세포생존율및계대배양에따른유전적또는표현형의안정성 2 마스터바이러스은행 마스터바이러스은행의기원및유래 생산중사용된원료에대한시험 (CoA 포함 ), 배양규모확장단계에서사용된배양 조건 무균시험, 마이코플라스마부정시험, 외래성바이러스시험 (in vivo, in vitro) 등미생 물학적시험 생산세포기원에따른종특이적병원인자확인시험 복제가능바이러스 (RCV) 부정시험 벡터와치료용유전자에대한확인시험 ( 예. 서던블롯등 ) 동결보관조건 ( 보관장소, 보관조건등 ) 3 제조용세포은행 / 제조용바이러스은행 ( 마스터세포은행또는마스터바이러스은행에비해간략한특성자료를제출할수있음 ) In vitro 외래성바이러스부정시험 복제가능바이러스 (RCV) 부정시험 무균시험 ( 세균및진균 ) 마이코플라스마부정시험 일부확인시험 ( 예. 서던블롯, 형광표지분석등 ) 4 생산종결세포 원료의약품제조조건을초과하여증식한세포에대한유전적안정성평가결과 ( 임상 시험중에최소 1회시험을수행할것을권고 ) 제조에사용된시약의품질은가능한허가된임상용등급의시약을사용할것이권장되며연구등급의시약을사용하는경우기원, 안전성및성능 (performance) 을증명할수있는자료 ( 시험성적서등 ) 를제출한다. 연구등급의시약은시약의안전성과품질을보증하기위해서추가적인시험이요구될수있다. 인체투여용제품의제조에있어서, 페니실린에민감한환자가있을수있으므로, 베타락탐계열항생제사용자제가권고된다. 사용된경우는사용근거 ( 이론적근거 ) 마련및과민반응을예방하기위하여사용상주의사항에기재하여야한다

23 [ 유전자치료제 ] 생물유래원료ㆍ시약에대한아래정보를제출한다. - 종류, 기원, 제조원, 사용되는제조단계, 용도, 사용적합성등 - 바이러스안전성정보에대한요약자료 ( 세포주로부터개발한생물공학제제의바이러스안전성평가가이드, 생물의약품의생산에사용되는세포기질관리가이드라인 참고 ) - 사람알부민혈청등인체유래성분을사용하였다면, 적합한혈청사용여부, 임상시험용인지연구용인지확인, 시험성적서등의정보 ( 허가된의약품인경우이로갈음할수있음 ) - 반추동물유래성분인경우전염성해면상뇌증 (TSE, Transmissibe Spongiform Encephaopathy) 감염을방지하기위한원료선택 ( 기원동물의명칭, 출생, 성장및도살된지역에관한정보, 연령, 사용부위등 ) 과 / 또는처리방법또는미감염을입증할수있는증명서 S.2.4. 주요공정및중간체관리 제조공정중제품의품질과안전성에영향을미칠수있는주요공정에대한허용기준및 시험방법에대한사항을개발중가능한범위에서기재한다. S.2.5. 공정검증및평가 임상단계에서해당자료의제출을생략할수있으나안전성측면에서바이러스제거검증등주요공정에대한타당성자료는제출한다.( 예. 임상약리시험단계에서불순물제거검증요약자료등 ) S.2.6. 제조공정개발 제조공정은개발단계에서가능한내용을작성한다. 제출단계별로그전단계와비교하여제조공정에변경사항이있는경우변경대비표와변경사유, 변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다 ( 예. 변경전 후공정으로생산한각 1배치에대한배치분석결과및가능한범위의특성분석자료등 ). 기타자세한사항은 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 을참고한다

24 [ 유전자치료제 ] S.3. 특성 S.3.1. 구조및기타특성 원료의약품및목적산물의일반적성질, 구조, 물리화학적특성및생물학적특성등의정보를아래사항을참고하여기재한다. - 벡터의염기서열분석, 염기조성분석, 제한효소지도, 벡터지도와특이적인유전자변형 ( 삽입, 치환등 ), codon optimization, 바이러스입자구조및세포형태 - 벡터의크기 (base pair), 분자량, 흡광계수, 분자형태분석 (HPLC 등 ), 전기영동양상 - 동물을사용한생물학적분석, 세포에기반한생물학적분석, 생체외의생화학적분석 - ELISA, ELIspot assay, 웨스턴블롯및세포또는조직의면역염색 자세한사항은 생물학적제제등의품목허가 심사규정 과 생명공학의약품 생물학적제제의규격설정에관한가이드 를참고한다. S.3.2. 불순물 제조공정및제제관련불순물에대한종류및허용기준을생산배치시험결과및안정 성시험자료등을고려하여설정한다. S.4. 원료의약품의관리 S.4.1. 기준 원료의약품에대해아래항목을포함하여시험항목및허용기준을기재한다. 확정된기준일필요는없으나예비기준의설정이요구된다. - 미생물학적시험 ( 무균시험-세균 / 진균, 마이코플라스마부정시험, 외래성바이러스부정시험 ) - 확인시험 - 순도시험 ( 잔존오염물질, 발열성 / 엔도톡신 ) - 역가시험 - 세포생존율, 세포수측정시험 ( 세포를이용하는경우 ) - 복제가능바이러스부정시험 치료적탐색임상시험또는치료적확증임상시험의경우이전단계에서설정된기준이현재단계에적합한지검토가이루어져야한다

25 [ 유전자치료제 ] S.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거자료로기재한다. 임상약리시험및치료적탐색임상시험단계에서는유전자발현을정량적으로확인할수있는역가시험을설정할수있으며, 치료적확증임상시험단계에서는적절한생물학적활성을측정할수있는확립된 in vivo 또는 in vitro 시험을설정할것을권고한다. S.4.3. 시험방법의검증 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있으나, 안전성관련시험방법중공인된시험방법이아닌경우시험방법에대한타당성자료를제출한다. 치료적탐색임상시험이나치료적확증임상시험단계에서는식품의약품안전처에서인정하는공인된시험방법 ( 공정서시험법등 ) 이아닌경우가능한범위에서시험방법의검증자료를제출한다. 검증자료는요약된표형태로제출할수있다. S.4.4. 배치분석 원료의약품의배치에대한정보 ( 배치번호, 배치크기, 제조일, 제조원, 생산목적등 ) 및시험결과를요약된표로제출한다. 이전임상단계에사용된배치에대한시험결과를함께표로제출한다. S.4.5. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 근거자료로서배치시험결과, 안정성시험결과, 시험방법등이포함될수있다. 임상초기단계에서는제조경험이충분하지않아예비기준으로설정할수있으나, 안전성관련시험의경우는임상초기부터제조공정과임상적사용을충분히고려하여근거를제시해야한다. 임상진행에따라기준이변경될경우타당성에관한자료를제출한다. S.5. 표준품또는표준물질 시험에사용된표준품또는표준물질에대해간략히기재한다. 근거자료로서제조방법, 품

26 [ 유전자치료제 ] 질관리시험결과를제출한다. 공인된표준품 ( 국제또는국가표준품 ) 이존재하는경우자사표준품을공인된표준품에대하여보정한다. 공인된표준품이없는경우시생산품을표준품으로설정할수있으며개발초기에자사표준품을설정할것이권장된다. 개발과정중표준품이변경, 추가된경우변경전표준품과의관계및적합성에관한자료를제출한다. S.6. 용기및포장 원료의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 용량, 크기등에대해서기재한다. 치료적탐색임상시험또는치료적확증임상시험단계에서원료의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 규격, 용량, 크기등에변경사항이있는경우이를기재한다. S.7. 안정성 임상시험실시기간동안원료의약품의안정성을입증하기위하여안정성시험자료를제출한다. 제출자료는안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고배치정보 ( 배치번호, 배치크기, 제조일, 제형등 ), 시험결과를요약된표로제출한다. 원료의약품의사용기간은 1배치이상의장기보존시험자료에근거하여설정하는것이원칙이나사용기간설정이어려운경우, 사용기간대신안정성시험계획서를제출하고재검사일자로설정할수있다. 이러한경우계획서에따른장기보존시험결과가부적합할때에는즉시식품의약품안전처에보고하여야한다

27 [ 유전자치료제 ] P. 임상시험용의약품 P.1. 완제의약품의개요와조성 임상시험용의약품의주성분과첨가제에대하여단위용기 ( 질량또는용량 ) 중각각의배합 목적, 성분명, 규격, 분량, 단위를기재한다. P.2. 개발경위 임상시험용의약품의제형선택이유를포함하여개발경위를기재한다. 이전임상단계와비교하여제형 (formuation), 투여형태 (dosage form), 충전등제조공정의변경사항이있는경우변경대비표와변경사유, 변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다. 기타자세한사항은 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 을참고한다. P.3. 제조 P.3.1. 제조원 임상시험용의약품의제조및시험에관련된모든제조원, 수탁업체등의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. P.3.2. 배치조성 배치조성은제조과정에서사용되는원료의약품및첨가제의모든조성, 과다투입량을포 함하여배치당분량, 규격을기재한다. P.3.3. 제조공정및공정관리 제조방법에대해제형화, 여과, 충전, 포장, 저장및출하를포함하여단위공정별로간략히기재하고공정중관리 (In-Process Contro) 등이포함된제조공정도를제출한다. 배치의크기및생산규모에대한정보를기재한다. 치료적확증임상시험의경우임상시험용의약품의배치크기를결정할때허가신청시실제생산규모에대해고려하여야한다

28 [ 유전자치료제 ] P.3.4. 주요공정및반제품관리 제조공정중제품의품질과안전성에영향을미칠수있는주요공정에대한기준및시 험방법에대한사항을개발중가능한범위에서기재한다. P.3.5. 공정밸리데이션및평가 각임상시험단계에서해당자료는생략또는가능한범위에서제출할수있으나, 무균공 정등안전성관련주요공정에대한타당성자료를요약형태로제출한다. P.4. 첨가제관리 P.4.1. 기준 첨가제에대한기준을간략히기재한다. P.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거로 기재한다. P.4.3. 시험방법의검증 임상시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. P.4.4. 기준설정근거 공정서이외의기준설정근거에대해간략히기재한다. P.4.5. 사람또는동물유래의첨가제 사람또는동물유래의첨가제를사용할경우잠재적오염에대한위해평가정보를아래항목을포함하여제출한다. - 첨가제의기원, 규격및시험방법, 바이러스안전성정보에대한요약 ( 세포주로부터개발한생물공학제제의바이러스안전성평가가이드 참고 ) - 사람알부민혈청등인체유래물질을첨가제로사용하였다면적합한혈청사용여부, 임상시험용인지연구용인지확인, 시험성적서등의정보. 사용물질이허가된의약품인

29 [ 유전자치료제 ] 경우이로갈음할수있다. - 반추동물유래성분인경우전염성해면상뇌증 (TSE, Transmissibe Spongiform Encephaopathy) 감염을방지하기위한원료선택 ( 기원동물의명칭, 출생, 성장및도살된지역에관한정보, 연령, 사용부위등 ) 과 / 또는처리방법또는미감염을입증할수있는증명서를제출한다. P.4.6. 새로운첨가제 임상시험용의약품에처음으로사용되거나새로운투여경로로사용되는첨가제에대해서는안전성을입증하는자료 ( 비임상시험및임상시험자료 ) 및제조, 특성, 규격, 배합목적및용도에대한사항을 S. 원료의약품 항의양식에따라기재한다. P.5. 임상시험용의약품의관리 P.5.1. 기준 임상시험용의약품에대해아래항목을포함하여시험항목및기준을기재한다. 확정된기준일필요는없으나예비기준의설정이요구된다. - 미생물학적시험 ( 무균시험-세균 / 진균, 마이코플라스마부정시험, 외래성바이러스부정시험 ) - 확인시험 - 순도시험 ( 잔존오염물질, 발열성 / 엔도톡신 ) - 역가시험 - 세포생존율시험 ( 세포를이용하는경우 ) - 세포수측정시험 ( 세포를이용하는경우 ) - 복제가능바이러스 (RCV) 부정시험 - 이상독성부정시험 ( 벡터를이용하는경우 ) 치료적탐색임상시험혹은치료적확증임상시험의경우이전단계에설정된기준이현재단계에적합한지검토가이루어져야한다. P.5.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거자료로기재한다. 임상약리시험및치료적탐색임상시험단계에서는유전자발현을정량적으로확인할수

30 [ 유전자치료제 ] 있는역가시험을설정할수있으며, 치료적확증임상시험단계에서는적절한생물학적 활성을측정할수있는확립된 in vivo 또는 in vitro 시험을설정할것을권고한다. P.5.3. 시험방법의검증 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 치료적탐색임상시험이나치료적확증임상시험단계에서는식품의약품안전처에서인정하는공정서에수재되었거나공인된시험방법이아닌경우가능한범위에서시험방법의검증자료를제출한다. 검증자료는요약된표형태로제출할수있다. P.5.4. 배치분석 임상시험용의약품의배치에대한정보 ( 배치번호, 배치크기, 제조일, 제조원, 생산목적등 ) 및배치에대한시험결과를요약된표로제출한다. 이전임상단계에사용된배치에대한시험결과를함께표로제출한다. P.5.5. 불순물특성 S.3.2. 불순물 항에기재되지않은추가적인불순물이있는경우이에대해기재한다. P.5.6. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 근거자료로서배치시험결과, 안정성시험결과, 시험방법등이고려된다 P.6. 표준품또는표준물질 S.5. 표준품또는표준물질 항에기재된표준품또는표준물질의경우생략할수있다. 그 렇지않은경우 S.5. 항에따른자료를제출한다. P.7. 용기및포장 임상시험용의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 용량, 크기등에대해서기재한다. 치료적확증임상시험의경우임상시험용의약품을보관하는데사용되는용기에대해서재료의선택, 습기와빛으로부터보호, 직접용기구성성분과의약품과의적합성, 직접용기

31 [ 유전자치료제 ] 구성재료의안전성, 성능등을기술하는것이권고된다. P.8. 안정성 임상시험실시기간동안임상시험용의약품의안정성을입증하기위하여안정성시험자료를제출한다. 제출자료는안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고배치정보 ( 배치번호, 배치크기, 제조일, 제형등 ), 시험결과를요약된표로제출한다. 임상시험용의약품의사용기간은 1배치이상의장기보존시험자료에근거하여설정하는것이원칙이나사용기간설정이어려운경우, 사용기간대신안정성시험계획서를제출하고재검사일자로설정할수있다. 이러한경우계획서에따른장기보존시험결과가부적합할때에는즉시식품의약품안전처에보고하여야한다. A. 위약또는대조약 위약또는대조약을사용할경우원료약품및그분량, 제조원, 구조결정물리화학적생물학적성질에관한자료 ( 제조방법, 기준및시험방법, 품질관리시험결과, 안정성자료등 ) 를제출한다. 다만, 위약또는대조약을구매하여사용하는경우일부자료를생략할수있다. R. 지역별정보 유전자변형생물체를이용하여국내에서임상시험용의약품을제조하는경우에는해당유전자변형생물체의위해성평가에필요한자료 ( 제조방법에 생물학적제제등의품목허가 심사규정 [ 별표14] 에따라작성한다.) 를제출한다

32 제 3 부 세포치료제

33 [ 세포치료제 ] S. 원료의약품 S.1. 일반정보 S.1.1. 명칭 아래항목에대한명칭중하나이상을기재한다. - 공정서수재명칭 - 회사및연구소의코드 - 일반명 S.1.2. 구조 해당사항이있을경우구조, 구성성분에대한정보를기재하고, 그근거자료를제출한다. S.1.3. 일반적특성 원료의약품의물리화학적, 생물학적, 면역학적특성등에대해기재하고예상되는작용기 전 (mechanism of action) 을기술한다. S.2. 제조 S.2.1. 제조원 제조및시험에관련된모든제조원, 수탁업체등의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. S.2.2. 제조공정및공정관리 제조방법에대해사용된시약, 용매, 기기등을포함하여단위공정별로기재하고공정중관리 (In-Process Contro) 등이포함된제조공정도를제출한다. 원료의약품배치의크기및생산규모에대한정보를기재한다. 제조공정은아래의내용을참고하여기재하며, 해당사항이있는공정에대해치료적탐색임상시험또는치료적확증임상시험등임상단계에따라상세히기술하도록한다. 1) 세포채취, 가공및배양조건 - 수집되는세포의부피및세포수 - 기계적, 효소적분해과정

34 [ 세포치료제 ] - 세포수집장치또는분리장치 - 세포배양시스템 ( 예. fasks, bag) 구분 (open system 또는 cosed system 여부 ) 2) 방사선조사 ( 또는증식억제물질의전처리 ) - 환자에게투여하는세포또는제조공정중에사용하는피더세포에대해방사선조사조건, 증식억제물질등의전처리과정 - 전처리한세포의특성에관한자료 ( 예. 복제불능, 증식억제또는세포고유의특성유지여부등 ) 3) 세포수집 - 제조공정중사용된원료ㆍ시약의개별물질에대한독성정보, 잔류물질의제거여부등 - 세포수집과정의세척조건및사용용액에대한정보 4) 제조시간및중간보관시간 - 세포채취부터수집까지걸리는대략적인시간을공정별로구분하여기재 - 세포를동결보관시보관조건및보관기간 5) 최종제형화, 충전, 저장, 운반 ( 출하 ) - 주성분및첨가제등각구성성분의유래, 제조원 / 공급처, 농도등 - 동결된상태로투여장소로운송되는경우운송방법과운송중안정성에대한자료 - 해동후제품의특성이유지됨을보여주는자료 제조공정중동결저장한세포를원료의약품이아닌세포은행으로설정하거나제조과정에서일시적으로동결하는경우는 S.2.3. 원료관리 항의자료요건을참고하여본항에기재한다. S.2.3. 원료관리 제조에사용된원료물질, 출발물질, 시약, 용매등을포함하는물질의종류및용도를포함한목록을작성하고이에대한품질관리기준 ( 예. 공정서, 자사기준등 ) 을제시한다. 제조에사용되는원료물질중인체로부터직접유래된세포 ( 조직 ) 또는이미구축된세포은행에대해서는아래의내용을참고하여기재하며치료적탐색임상시험또는치료적확증임상시험등임상단계에따라상세히기술하도록한다. 1) 주성분세포에대한일반사항 - 세포의출처 ( 예 ; 피부진피조직, 말초혈액등 )

35 [ 세포치료제 ] - 기증자적합성자료 ( 공여자선택기준포함 ) - 세포가동화방법 ( 예. GM-CSF 투여등 ) - 수집방법 ( 예 : 수술, 백혈구분반술등 ) 및제조소까지운송조건 1 자가세포치료제의경우조직타이핑자료는제출하지않는다. 기증자 ( 환자 ) 에존재할수있는병원균이전염가능성이있는지판단하여야하고, 제조과정중작업자등환자이외의사람에전염되는것을방지할목적으로세포공여자제외기준을마련하는것이필요하다. 2 동종세포치료제제의경우에기증자적합성검사를실시하여야한다. HIV-1, HIV-2, hepatitis B virus(hbv, surface and core antigen), hepatitis C virus(hcv), 매독균 (Treponema paidum) 및 CJD( 스크리닝 ) 시험결과 살아있는 eukocyte-rich ces 또는조직을기증한경우 human T-umphotropic virus types 1 and 2(HTLV-1, HTLV-2) 및 CMV 검사결과를포함 필요시다형성검사 (poymorphism typing) 과조직타이핑검사 (HLA typing) 자료 제대혈또는산모유래물질이거나신생아 (0~27 일 ) 로부터유래된경우는산모의적 합성에관한내용, 기증자적합성검사방법및기증자의혈청학적, 진단학적, 임상적자료 2) 원료물질의동결저장 - 채취한혈액이나세포또는세포분획물을일시적으로동결하여저장해두었다가사용하는경우, 동결세포의동결저장과정 ( 세포의동결, 해동과정, 동결안정화제, 단일로트로저장된바이알수, 보관용기, 저장조건등 ) - 동결저장과정동안의미생물학적안전성시험및동결보관기간을확보하기위한안정성시험자료 3) 세포은행 - 미생물학적특성, 특정병원인자감염확인등의안전성관련시험 - 세포은행의유래, 기원, 특성, 안전성, 안정성에관한자료 - 제조, 보존ㆍ관리시스템및시험빈도등세포은행전반에대한정보 1 마스터세포은행 세포의기원및내력 세포은행제조과정, 세포의동결및해동, 동결안정화제, 단일로트로저장된바이알 수, 보관용기, 저장조건등

36 [ 세포치료제 ] 세포은행의동결유효기간에대한자료 무균, 마이코플라스마, 외래성바이러스부정시험 (in vitro, in vivo) 등을실시하여특 정병원균 (CMV, HIV-1&2, EBV, B19, HBV, HCV 포함 ) 으로부터안전하다는자료 소또는돼지유래시약에노출된경우이러한동물유래인자에대한시험 세포의확인울위한자료 ( 예. 표현형, 유전자형, 특정마커및활성도등 ) 및목적 세포외유입될수있는세포의동정및함량에관한자료 2 제조용세포은행 외래성바이러스부정시험 (in vitro) 무균시험 마이코플라스마부정시험 최소한의확인시험 ( 예, 서던블롯, 유세포분석등 ) 3 생산종결세포 (EPC, End of Production Ce) 세포의확인, 외래성미생물부정시험등 제조에사용된시약의품질은가능한허가된임상용등급의시약을사용할것이권장되며연구등급의시약을사용하는경우기원, 안전성및성능 (performance) 을증명할수있는자료 ( 시험성적서등 ) 를제출한다. 연구등급의시약은시약의안전성과품질을보증하기위해서추가적인시험이요구될수있다. 인체투여용제품의제조에있어서, 페니실린에민감한환자가있을수있으므로, 베타락탐계열항생제사용자제가권고된다. 사용된경우는사용근거 ( 이론적근거 ) 마련및과민반응을예방하기위하여사용상주의사항에기재하여야한다. 생물유래원료ㆍ시약에대한아래정보를제출한다. - 종류, 기원, 제조원, 사용되는제조단계, 용도, 사용적합성등 - 바이러스안전성정보에대한요약자료 ( 세포주로부터개발한생물공학제제의바이러스안전성평가가이드, 생물의약품의생산에사용되는세포기질관리가이드라인 참고 ) - 사람알부민혈청등인체유래성분을사용하였다면, 적합한혈청사용여부, 임상시험용인지연구용인지확인, 시험성적서등의정보 ( 허가된의약품인경우이로갈음할수있음 ) - 반추동물유래성분인경우전염성해면상뇌증 (TSE, Transmissibe Spongiform Encephaopathy) 감염을방지하기위한원료선택 ( 기원동물의명칭, 출생, 성장및도살된지역에관한정보, 연령, 사용부위등 ) 과 / 또는처리방법또는미감염을입증할수

37 [ 세포치료제 ] 있는증명서 S.2.4. 주요공정및중간체관리 제조공정중제품의품질과안전성에영향을미칠수있는주요공정에대한허용기준 및시험방법에대한사항을개발중가능한범위에서기재한다. S.2.5. 공정검증및평가 임상단계에서해당자료의제출을생략또는가능한범위에서제출할수있다. S.2.6. 제조공정개발 제조공정은개발단계에서가능한내용을작성한다 제출단계별로그전단계와비교하여제조공정에변경사항이있는경우변경대비표와변경사유, 변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다. 기타자세한사항은 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 을참고한다. S.3. 특성 S.3.1. 구조및기타특성 원료의약품및목적산물의일반적성질, 구조, 물리화학적특성및생물학적특성등의정보를기재한다. 줄기세포치료제의경우유전적안정성자료등종양형성에대한특성분석자료및세포의분화정도를확인할수있는마커에대한자료를제출한다. 자세한사항은 생물학적제제등의품목허가 심사규정 과 생명공학의약품 생물학적제제의규격설정에관한가이드 를참고한다. S.3.2. 불순물 제조공정및제제관련불순물에대한종류및허용기준을생산배치시험결과및안정 성시험자료등을고려하여설정한다. S.4. 원료의약품의관리

38 [ 세포치료제 ] S.4.1. 기준 원료의약품에대해아래항목을포함하여시험항목및허용기준을기재한다. 확정된기준일필요는없으나예비기준의설정이요구된다. - 성상 - 무균시험 - 마이코플라스마부정시험 - 엔도톡신시험 - 외래성바이러스부정시험 - 총세포수측정시험 - 세포생존율시험 - 확인시험 - 순도시험 - 역가시험 치료적탐색임상시험또는치료적확증임상시험의경우이전단계에서설정된기준이현재단계에적합한지검토가이루어져야한다. S.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거자료로기재한다. 시험결과가제품출하전에나오는지여부에대해기재하여야하며, 무균시험등미생물학적안전성을확인하는시험결과가제품출하후에부적합으로나오는경우임상시험계획서에서보고방법및조치방법을설정하여야한다. S.4.3. 시험방법의검증 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있으나, 안전성관련시험방법중공인된시험방법이아닌경우시험방법에대한타당성자료를제출한다. 치료적탐색임상시험이나치료적확증임상시험단계에서는식품의약품안전처에서인정하는공인된시험방법 ( 공정서시험법등 ) 이아닌경우가능한범위에서시험방법의검증자료를제출한다. 검증자료는요약된표형태로제출할수있다

39 [ 세포치료제 ] S.4.4. 배치분석 원료의약품의배치에대한정보 ( 배치번호, 배치크기, 제조일, 제조원, 생산목적등 ) 및시험결과를요약된표로제출한다. 이전임상단계에사용된배치에대한시험결과를함께표로제출한다. S.4.5. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 근거자료로서배치시험결과, 안정성시험결과, 시험방법등이포함될수있다. 임상초기단계에서는제조경험이충분하지않아예비기준으로설정할수있으나, 안전성관련시험의경우는임상초기부터제조공정과임상적사용을충분히고려하여근거를제시해야한다. 임상개발단계에따라기준이변경될경우타당성에관한자료를제출한다. S.5. 표준품또는표준물질 해당사항이있는경우시험에사용된표준품또는표준물질에대해기재한다. S.6. 용기및포장 원료의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 용량, 크기, 규격등에대해서기재한다. 치료적탐색임상시험또는치료적확증임상시험단계에서원료의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 규격, 용량, 크기등에변경사항이있는경우이를기재한다. S.7. 안정성 임상시험실시기간동안원료의약품의안정성을입증하기위하여안정성시험자료를제출한다. 제출자료는안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고배치정보 ( 배치번호, 배치크기, 제조일, 제형등 ), 시험결과를요약된표로제출한다. 최소 3로트에대한장기보존시험결과가요구되며, 이결과에따라원료의약품의저장기간을설정한다. 동결등으로인해장기간의시험이요구되는경우이미확보된시험결과및안정성시험

40 [ 세포치료제 ] 계획서를제출하고재검사일자로설정할수있다. 이러한경우계획서에따른장기보존시 험결과가부적합할때에는즉시식품의약품안전처에보고하여야한다

41 [ 세포치료제 ] P. 임상시험용의약품 P.1. 임상시험용의약품의개요와조성 임상시험용의약품의주성분과첨가제에대하여단위용기 ( 질량또는용량 ) 중원료약품의배합목적, 성분명, 규격, 분량, 단위를기재한다. P.2. 개발경위 임상시험용의약품의제형선택이유를포함하여개발경위를기재한다. 이전임상단계와비교하여제형 (formuation), 투여형태 (dosage form), 충전등제조공정의변경사항이있는경우변경대비표와변경사유, 변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다. 기타자세한사항은 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 을참고한다. P.3. 제조 P.3.1. 제조원 임상시험용의약품의제조및시험에관련된모든제조원, 수탁업체등의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. P.3.2. 배치조성 배치조성은제조과정에서사용되는원료의약품및첨가제의모든조성, 과다투입량을포 함하여배치당분량, 규격을기재한다. P.3.3. 제조공정및공정관리 제조방법에대해제형화, 여과, 충전, 포장, 저장및출하를포함하여단위공정별로간략히기재하고공정중관리 (In-Process Contro) 등이포함된제조공정도를제출한다. 배치의크기및생산규모에대한정보를기재한다. P.3.4. 주요공정및반제품관리 제조공정중제품의품질과안전성에영향을미칠수있는주요공정에대한허용기준 및시험방법에대한사항을개발중가능한범위에서기재한다

42 [ 세포치료제 ] P.3.5. 공정검증및평가 각임상시험단계에서해당자료는생략또는가능한범위에서제출할수있으나, 무균공 정등안전성관련주요공정에대한타당성자료를요약형태로제출한다. P.4. 첨가제관리 P.4.1. 기준 첨가제에대한기준을간략히기재한다. P.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거자료 로기재한다. P.4.3. 시험방법의검증 임상시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. P.4.4. 기준설정근거 공정서이외의기준설정근거에대해간략히기재한다. P.4.5. 사람또는동물유래의첨가제 사람또는동물유래의첨가제를사용할경우잠재적오염에대한위해평가정보를아래항목을포함하여제출한다. - 첨가제의기원, 규격및시험방법, 바이러스안전성정보에대한요약 ( 세포주로부터개발한생물공학제제의바이러스안전성평가가이드 참고 ) - 사람알부민혈청등인체유래물질을첨가제로사용하였다면적합한혈청사용여부, 임상시험용인지연구용인지확인, 시험성적서등의정보. 사용물질이허가된의약품인경우이로갈음할수있다. - 반추동물유래성분인경우전염성해면상뇌증 (TSE, Transmissibe Spongiform Encephaopathy) 감염을방지하기위한원료선택 ( 기원동물의명칭, 출생, 성장및도

43 [ 세포치료제 ] 살된지역에관한정보, 연령, 사용부위등 ) 과 / 또는처리방법또는미감염을입증할수 있는증명서를제출한다. P.4.6. 새로운첨가제 임상시험용의약품에처음으로사용되거나새로운투여경로로사용되는첨가제에대해서는안전성을입증하는자료 ( 비임상시험및임상시험자료 ) 및제조, 특성, 규격, 배합목적및용도에대한사항을 S. 원료의약품 항의양식에따라기재한다. P.5. 임상시험용의약품의관리 P.5.1. 기준 임상시험용의약품에대해아래항목을포함하여시험항목및기준을기재한다. 확정된기준일필요는없으나예비기준의설정은요구된다. - 성상 - 무균시험 - 마이코플라스마부정시험 - 엔도톡신시험 - 외래성바이러스부정시험 - 총세포수측정시험 - 세포생존율시험 - 확인시험 - 순도시험 - 역가시험 치료적탐색임상시험또는치료적확증임상시험의경우이전단계에설정된기준이현재단계에적합한지검토가이루어져야한다. P.5.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거자료로기재한다. 시험결과가제품출하전에나오는지여부에대해기재하여야하며, 무균시험등미생물학적안전성을확인하는시험결과가제품출하후에부적합으로나오는경우임상시험계획서

44 [ 세포치료제 ] 에서보고방법및조치방법을설정하여야한다. P.5.3. 시험방법의검증 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있으나, 안전성관련시험방법중공인된시험방법이아닌경우시험방법에대한타당성자료를제출한다. 치료적탐색임상시험이나치료적확증임상시험단계에서는식품의약품안전처에서인정하는공인된시험방법 ( 공정서시험법등 ) 이아닌경우가능한범위에서시험방법의검증자료를제출한다. 검증자료는요약된표형태로제출할수있다. P.5.4. 배치분석 임상시험용의약품배치에대한정보 ( 배치번호, 배치크기, 제조일, 제조원, 생산목적등 ) 및배치에대한시험결과를요약된표로제출한다. 이전임상단계에사용된배치에대한시험결과를함께표로제출한다. P.5.5. 불순물의특성 S.3.2. 불순물 항에기재되지않은추가적인불순물이있을경우이에대해간략히기재한 다. P.5.6. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 근거자료로서배치시험결과, 안정성시험결과, 시험방법등이고려된다. P.6. 표준품또는표준물질 해당사항이있는경우시험에사용된표준품또는표준물질에대해기재한다. 근거자료로서제조방법, 품질관리시험결과, 관리방안을제출한다. 다만, S.5. 표준품또는표준물질 항에기재된표준품또는표준물질의경우생략할수있다. P.7. 용기및포장

45 [ 세포치료제 ] 임상시험용의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 용량, 크기, 규격등에대해서기재한다. 치료적확증임상시험의경우임상시험용의약품을보관하는데사용되는용기에대해서재료의선택, 습기와빛으로부터보호, 직접용기구성성분과의약품과의적합성, 직접용기구성재료의안전성, 성능등을기술하는것이권고된다. P.8. 안정성 임상시험실시기간동안임상시험용의약품의안정성을입증하기위하여안정성시험자료를제출한다. 제출자료는안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고배치정보 ( 배치번호, 배치크기, 제조일, 제형등 ), 시험결과를요약된표로제출한다. 최소 3로트에대한장기보존시험결과가요구되며, 이결과에따라임상시험용의약품의사용기간을설정한다. 동결등으로인해장기간의시험이요구되는경우이미확보된시험결과및안정성시험계획서를제출하고재검사일자로설정할수있다. 이러한경우계획서에따른장기보존시험결과가부적합할때에는즉시식품의약품안전처에보고하여야한다. A. 위약또는대조약 위약또는대조약을사용할경우원료약품및그분량, 제조원, 구조결정 물리화학적 생물학적성질에관한자료 ( 제조방법, 기준및시험방법, 품질관리시험결과, 안정성시험자료등 ) 를제출한다. 다만, 위약또는대조약을구매하여사용하는경우일부자료를생략할수있다. R. 지역별정보 유전자변형생물체를이용하여국내에서임상시험용의약품을제조하는경우에는해당유전자변형생물체의위해성평가에필요한자료를제출한다 ( 제조방법에 생물학적제제등의품목허가 심사규정 [ 별표 14] 에따라작성 )

46 제 4 부 백신

47 [ 백신 ] S. 원료의약품 S.1. 일반정보 S.1.1. 명칭 아래항목에대한명칭중하나이상을기재한다. - 국제일반명칭 (INN, Internationa Nonproprietary Names for Pharmaceutica Substances) - 공정서수재명칭 - 화학명 - 회사및연구소의코드 - 일반명 - 생물학적명칭 (strain 또는 cone designation) - 기타 nonproprietary name S.1.2. 구조 원료의약품이균주또는바이러스주로부터유래한경우, 분류학적형태, 구조등을모식도나전자현미경사진등을이용하여기재한다. 무독화 (inactivated or kied) 및약독화 (attenuated) 한경우, 가능하다면주성분의유전자형 ( 최소항원유전자포함 ) 에대하여기재한다. 정제단백질항원백신, 정제다당류백신, 다당류-단백질접합백신의경우항원성분의구조를기재한다. S.1.3. 일반적특성 원료의약품의물리화학적, 생물학적, 면역학적특성등기타중요한특성에대해기재한다. S.2. 제조 S.2.1. 제조원 제조및시험에관련된모든제조원, 수탁업체등의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. S.2.2. 제조공정및공정관리 제조방법에대해아래사항을포함하여단위공정별로기재하고, 주요공정에대한공정중 관리 (IPC, In-Process Contro) 등이포함된제조공정도를제출한다

48 [ 백신 ] 각단위공정별로생산규모및생산규모에대한정보를기재하고, 제조에사용된원료, 시약, 용매, 장비및기기, 반응조건과주요공정에대한공정중관리 (IPC) 항목등을포함하여순차적으로기재한다. 재가공과정이있을경우그타당성에대하여기술한다. 1) 배치에대한정의및배치크기 2) 배양및회수 - 배양배지조성및배양방법 - 배양스케일 - 회수 ( 풀링포함 ) 방법 - 공정중검사등 3) 정제 ( 변형반응포함 ) - 정제방법 ( 칼럼, 원심분리, 여과등 ) - 정제방법설정근거 - 중간체및불순물관리 - 공정중검사등 4) 필요시불활화또는무독화과정 - 불활화또는무독화방법 - 설정근거및불활화제등설명 - 공정중검사를포함한공정관리방법 5) 충전, 저장및출하 - 충전방법및용기 ( 재질, 크기등 ) - 저장조건및관리방법등 S.2.3. 원료관리 제조에사용하는원료물질 ( 생물유래물질포함 ), 출발물질 ( 균주또는바이러스주의기원 ), 시약, 용매등을포함하는물질의종류및용도를포함한목록을작성하고이에대한품질관리기준 ( 예. 공정서, 자사기준등 ) 을제시한다. 아래항목에대한정보를기재한다. 1) 원료물질 ( 또는원재료 ) 1 시약, 용매등 - 배지성분, 시약, 용매, 촉매, 칼럼의수지등제조에사용된원료물질에대한목록을

49 [ 백신 ] 작성하고이에대한관리방법 ( 규격등 ) 을기재한다. 2 생물유래물질 - 생물유래물질 ( 예 : 혈청, 효소, 돼지인슐린, 트립신, 항체등 ) 의경우, 목록작성및품질관리방법이외에사용적합성과안전성에대한정보를기재한다. 필요시제조원으로부터 CoO(Certificate of Origin) 또는 CoS(Certificate of Suitabiity) 를제출한다. - 종류, 기원, 제조원, 사용되는제조단계, 용도, 사용적합성등 - 바이러스안전성정보에대한요약자료 ( 세포주로부터개발한생물공학제제의바이러스안전성평가가이드, 생물의약품의생산에사용되는세포기질관리가이드라인 참고 ) - 사람알부민혈청등인체유래성분을사용하였다면적합한혈청사용여부, 임상시험용인지연구용인지확인, 시험성적서등의정보 ( 허가된의약품인경우이로갈음할수있음 ) - 반추동물유래성분인경우전염성해면상뇌증 (TSE, Transmissibe Spongiform Encephaopathy) 감염을방지하기위한원료선택 ( 기원동물의명칭, 출생, 성장및도살된지역에관한정보, 연령, 사용부위등 ) 과 / 또는처리방법또는미감염을입증할수있는증명서 2) 출발물질제조에사용된주원료 ( 균주, 바이러스주, 세포주등 ) 에대한목록을작성하고이에대한관리방법 ( 시험항목, 기준등 ) 을기재한다. 1 균주 ( 또는바이러스주 ) - Seed ot 시스템 - 균주의기원 ( 환자에서분리한경우환자의약력및병력등자료, 약독화한경우약독화방법, 유전적으로변형한경우변형방법 ) - 균주의계대및계대력정보 - 균주의특성분석자료등 - 관리방법 2 세포주 - Ce bank 시스템 - 세포의기원 ( 사람또는동물종등 ) - 수집방법에관한자료 ( 환자의병력, 분리방법, 분양에관한자료등 ) - 세포주의계대및계대력정보 - 세포주의특성분석자료등 - 관리방법

50 [ 백신 ] - 동물유래세포의경우외래성오염물질에대한고려 3 동물 ( 부화란포함 ) 을사용하는경우동물의유래, 사육, 구매, 관리등 S.2.4. 주요공정및중간체관리 제조공정중제품의품질과안전성에영향을미칠수있는주요공정에대한허용기준및시험방법에대한사항을개발중가능한범위에서기재한다. 필요시중간체 (intermediates) 에대한품질관리정보 ( 저장기간, 저장조건, 시험결과등 ) 를기재한다. S.2.5. 공정검증및평가 임상단계에서해당자료의제출을생략또는가능한범위에서제출할수있으나안전성측면에서무독화또는불활화, 바이러스오염에대한제거나불활화공정등주요공정에대한타당성자료는제출한다. S.2.6. 제조공정개발 제조공정은개발단계에서가능한내용을작성한다. 제출단계별로그전단계와비교하여제조공정에변경사항이있는경우변경대비표와변경사유, 변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다 ( 예. 변경전 후공정으로생산한각 1배치에대한배치분석결과및가능한범위의특성분석자료등 ). 기타자세한사항은 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 을참고한다. S.3. 특성 S.3.1. 구조및기타특성 원료의약품의일반적성질, 구조, 물리화학적특성및생물학적특성등에대한자료를임상시험진행단계에따라아래사항을포함하여기재한다. - 형태학적특성 ( 예 : 전자현미경사진등 ), 생화학적특성, 증식특성, 유전학적특성 ( 주요항원의유전자염기서열분석자료, 유전학적안정성자료등 ), 면역학적표현형에관한자료를기재한다. 특히약독화된경우에는약독화과정에관한자료및야생형과약독화

51 [ 백신 ] 균주간의비교분석자료가포함된다. - 물리 화학적성질은분광학적성질 ( 자외선흡수스펙트럼등 ), 전기영동적성질, 등전점 ( 설탕밀도구배, 등전점전기영동등 ), 분자량 (SDS-폴리아크릴아마이드겔분석, 겔여과크로마토그래프양상, 초원심분리등 ), 액체크로마토그래프양상등이포함된다. - 면역화학적성질은항원 항체반응을활용한분석자료가포함된다. - 생물학적성질은생물학적활성 ( 항체농도의존적양전율 ), 함량, 순도 ( 비활성 ) 등이포함된다. 자세한사항은 생물학적제제등의품목허가 심사규정 과 생명공학의약품 생물학적제제의규격설정에관한가이드 를참고한다. S.3.2. 불순물 ( 순도 ) 제조공정및제제관련불순물에대한종류및허용기준을생산배치시험결과및안정성 시험자료 ( 가속및가혹시험포함 ) 등을고려하여설정한다. S.4. 원료의약품의관리 S.4.1. 기준 원료의약품에대한확인, 순도및생물학적활성시험을포함하여시험항목및허용기준을기재한다. 확정된기준일필요는없으나예비기준의설정이요구된다. 치료적탐색임상시험또는치료적확증임상시험의경우이전단계에서설정된기준이현재단계에적합한지검토가이루어져야한다. S.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거자료로 기재한다. S.4.3. 시험방법의검증 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 치료적탐색임상시험이나치료적확증임상시험단계에서는식품의약품안전처에서인정하는공인된시험방법 ( 예. 공정서수재방법등 ) 이아닌경우가능한범위에서시험방법의검증

52 [ 백신 ] 자료를제출한다. 검증자료는요약된표형태로제출할수있다. S.4.4. 배치분석 원료의약품배치에대한정보 ( 배치번호, 배치크기, 제조일, 제조원, 생산목적등 ) 및시험결과를요약된표로제출한다. 이전임상단계에사용된배치에대한시험결과를함께표로제출한다. S.4.5. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 근거자료로서배치시험결과, 안정성시험결과, 시험방법등이포함될수있다. 임상초기단계에서는제조경험이충분하지않아예비기준으로설정할수있으나, 안전성관련시험의경우는임상초기부터제조공정과임상적사용을충분히고려하여근거를제시해야한다. 임상개발단계에따라기준이변경될경우타당성에관한자료를제출한다. S.5. 표준품또는표준물질 시험에사용된표준품또는표준물질에대해간략히기재한다. 근거자료로서제조방법, 품질관리시험결과를제출한다. 공인된표준품 ( 국제또는국가표준품 ) 이존재하는경우자사표준품을공인된표준품에대하여보정한다. 공인된표준품이없는경우시생산품을표준품으로설정할수있으며개발초기에자사표준품을설정할것이권장된다. 개발과정중표준품이변경, 추가된경우변경전표준품과의관계및적합성에관한자료를제출한다. S.6. 용기및포장 원료의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 규격, 용량, 크기등에대해서기재한다. 치료적탐색임상시험혹은치료적확증임상시험단계에서원료의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 규격, 용량, 크기등에변경사항이있는경우이를기재한다

53 [ 백신 ] S.7. 안정성 임상시험실시기간동안원료의약품의안정성을입증하기위하여안정성시험자료를제출한다. 제출자료는안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고배치정보 ( 배치번호, 배치크기, 제조일, 제형등 ), 시험결과를요약된표로제출한다. 원료의약품의사용기간은 1배치이상의장기보존시험자료에근거하여설정하는것이원칙이나사용기간설정이어려운경우, 사용기간대신안정성시험계획서를제출하고재검사일자로설정할수있다. 이러한경우계획서에따른장기보존시험결과가부적합할때에는즉시식품의약품안전처에보고하여야한다

54 [ 백신 ] P. 임상시험용의약품 P.1. 임상시험용의약품의개요와조성 임상시험용의약품의주성분과첨가제에대하여단위용기 ( 질량또는용량 ) 중원료약품의배합목적, 성분명, 규격, 분량, 단위를기재한다. P.2. 개발경위 임상시험용의약품의제형선택이유를포함하여개발경위를기재한다. 이전임상단계와비교하여제형 (formuation), 투여형태 (dosage form), 충전등제조공정의변경사항이있는경우변경대비표와변경사유, 변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다. 기타자세한사항은 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 을참고한다. P.3. 제조 P.3.1. 제조원 임상시험용의약품의제조및시험에관련된모든제조원, 수탁업체등의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. P.3.2. 배치조성 배치조성은제조과정에서사용되는원료의약품및첨가제의모든조성, 과다투입량을 포함하여배치당분량, 규격을기재한다. P.3.3. 제조공정및공정관리 제조방법에대해제형화, 여과, 충전, 포장, 저장및출하를포함하여단위공정별로간략히기재하고공정중관리 (In-Process Contro) 등이포함된제조공정도를제출한다. 배치의크기및생산규모에대한정보를기재한다. 치료적확증임상시험의경우임상시험용의약품의배치크기를결정할때허가신청시실제생산규모에대해고려하여야한다. 재가공과정이있을경우그타당성에대하여기재한다

55 [ 백신 ] P.3.4. 주요공정및반제품관리 제조공정중제품의품질과안전성에영향을미칠수있는주요공정에대한허용기준및시험방법에대한사항을개발중가능한범위에서기재한다. 필요시중간체 (intermediates) 에대한품질관리정보 ( 저장기간, 저장조건, 시험결과등 ) 를기재한다. P.3.5. 공정검증및평가 각임상시험단계에서해당자료는생략또는가능한범위에서제출할수있으나, 무균공정 등안전성관련주요공정에대한타당성자료를요약형태로제출한다. P.4. 첨가제관리 P.4.1. 기준 첨가제에대한기준을간략히기재한다. P.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거자료로 기재한다. P.4.3. 시험방법의검증 임상시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. P.4.4. 기준설정근거 공정서이외의기준설정근거에대해간략히기재한다. P.4.5. 사람또는동물유래첨가제 사람또는동물유래의첨가제를사용할경우잠재적오염에대한위해평가정보를아래항목을포함하여제출한다. - 첨가제의기원, 규격및시험방법, 바이러스안전성정보에대한요약 ( 세포주로부터개발한생물공학제제의바이러스안전성평가가이드 참고 )

56 [ 백신 ] - 사람알부민혈청등인체유래물질을첨가제로사용하였다면, 적합한혈청사용여부및임상시험용인지연구용인지를확인하고시험성적서또는시약에대한시험정보를제공한다. 사용물질이허가된의약품인경우이로갈음할수있다. - 반추동물유래성분인경우전염성해면상뇌증 (TSE, Transmissibe Spongiform Encephaopathy) 감염을방지하기위한원료선택 ( 기원동물의명칭, 출생, 성장및도살된지역에관한정보, 연령, 사용부위등 ) 과 / 또는처리방법또는미감염을입증할수있는증명서를제출한다. - 기타외래성물질 (adventitious agents) 의관리에대한정보 P.4.6. 새로운첨가제 임상시험용의약품에처음으로사용되거나새로운투여경로로사용되는첨가제에대해서는안전성을입증하는자료 ( 비임상시험및임상시험자료 ) 및제조, 특성, 품질관리, 배합목적, 용도등에대한사항을 'S. 원료의약품 ' 항의양식에따라기재한다. P.5. 임상시험용의약품의관리 P.5.1. 기준 임상시험용의약품에대한확인, 순도및생물학적활성시험을포함하여시험항목및기준을기재한다. 다만, 독성이있는것으로알려진불순물이있는경우안전성을고려하여상한기준 (upper imit) 을설정한다. 확정된기준일필요는없으나예비기준의설정은요구된다. 치료적탐색임상시험또는치료적확증임상시험의경우이전단계에설정된기준이현재단계에적합한지검토가이루어져야한다. P.5.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거자료로 기재한다. P.5.3. 시험방법의검증 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다

57 [ 백신 ] 치료적탐색임상시험이나치료적확증임상시험단계에서는식품의약품안전처에서인정하는 공인된시험방법 ( 예. 공정서수재방법등 ) 이아닌경우가능한범위에서시험방법의검증 자료를제출한다. 검증자료는요약된표형태로제출할수있다. P.5.4. 배치분석 임상시험용의약품배치에대한정보 ( 배치번호, 배치크기, 제조일, 제조원, 생산목적등 ) 및배치에대한시험결과를요약된표로제출한다. 이전임상단계에사용된배치에대한시험결과를함께표로제출한다. P.5.5. 불순물의특성 'S.3.2 불순물 ( 순도 )' 항에기재되지않은추가적인불순물이있는경우, 이에대해간략히기재하고필요시이전단계의생산배치시험결과및안정성시험자료 ( 가속및가혹시험포함 ) 에근거하여관련불순물의허용기준을설정한다. P.5.6. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 근거자료로서배치시험결과, 안정성시험결과, 시험방법등이고려된다. 임상시험용의약품의기준은일반적으로원료의약품에근거하여설정된다. P.6. 표준품또는표준물질 S.5. 표준품또는표준물질 항에기재된표준품또는표준물질의경우생략할수있다. 그렇지 않은경우 S.5. 항에따른자료를제출한다. P.7. 용기및포장 임상시험용의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 용량, 크기등에대해서기재한다. 치료적확증임상시험의경우임상시험용의약품을보관하는데사용되는용기에대해서재료의선택, 습기와빛으로부터보호, 직접용기구성성분과의약품과의적합성, 직접용기구성재료의안전성, 성능등을기술하는것이권고된다

58 [ 백신 ] P.8. 안정성 임상시험실시기간동안임상시험용의약품의안정성을입증하기위하여안정성시험자료를제출한다. 제출자료는안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고배치정보 ( 배치번호, 배치크기, 제조일, 제형등 ), 시험결과를요약된표로제출한다. 임상시험용의약품의사용기간은 1배치이상의장기보존시험자료에근거하여설정하는것이원칙이나사용기간설정이어려운경우, 사용기간대신안정성시험계획서를제출하고재검사일자로설정할수있다. 이러한경우계획서에따른장기보존시험결과가부적합할때에는즉시식품의약품안전처에보고하여야한다. A. 위약또는대조약 위약또는대조약을사용할경우원료약품및그분량, 제조원, 구조결정 물리화학적 생물학적성질에관한자료 ( 제조방법, 기준및시험방법, 품질관리시험결과, 안정성시험자료등 ) 를제출한다. 다만, 위약또는대조약을구매하여사용하는경우일부자료를생략할수있다. R. 지역별정보 유전자변형생물체를이용하여국내에서임상시험용의약품을제조하는경우에는해당유전자변형생물체의위해성평가에필요한자료를제출한다 ( 생물학적제제등의품목허가 심사규정 [ 별표 14] 에따라작성 )

59 제 5 부 혈장분획제제

60 [ 혈장분획제제 ] S. 원료의약품 S.1. 일반정보 S.1.1. 명칭 아래항목에대한명칭중하나이상을기재한다. - 국제일반명칭 (INN, Internationa Nonproprietary Names for Pharmaceutica Substances) - 공정서수재명칭 - 회사및연구소의코드 - 일반명 S.1.2. 구조 원료의약품의분자구조적특징, 활성화되었을때의변화, 상대분자량등의정보를기재한다. S.1.3. 일반적특성 원료의약품의물리화학적, 생물학적, 면역학적특성등기타중요한특성에대해기재한다. S.2. 제조 S.2.1. 제조원 제조및시험에관련된모든제조원, 수탁업체등의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. S.2.2. 제조공정및공정관리 제조방법에대해아래의사항을포함하여단위공정별로기재하고, 주요공정에대한공정중관리 (IPC, In-Process Contro) 등이포함된제조공정도를제출한다. 배치의크기및생산규모에대한정보를기재한다. 1) 혈장의수집 - 혈장의종류, 풀링사이즈, 품질관리항목, 보관조건등을기재한다. 특수혈장을사용하는경우면역방법등혈장의생산경로를기재한다. 2) 분획및정제 - 해당공정의조건 ( 온도, 작업시간, ph 등 ) 및투입첨가물의명칭, 농도등을기재한다. - 분획및정제공정에투입한첨가물중공정후잔류량평가가필요한경우공정중

61 [ 혈장분획제제 ] 관리 (IPC) 에관한정보를기재한다. - 바이러스제거 / 불활화공정은각각최소 1 단계이상을포함하도록공정도에표시한다. 3) 충전, 저장및출하 - 해당사항이있을경우, 원료의약품의충전 ( 충전량포함 ), 용기, 포장, 저장, 출하, 운반조건에관한사항을기재한다. S.2.3. 원료관리 제조에사용하는혈장, 알코올, 계면활성제, 칼럼등의목록을작성하고이에대한품질관리기준 ( 예. 공정서, 자사기준등 ) 을제시한다. 아래항목에대한정보를기재한다. 1) 혈장 - 의약품등의안전에관한규칙 [ 별표5] 원료혈장관리기준 ( 총리령 ) 에적합한원료혈장에관한자료로서수집기관에관한정보, 채혈특성, 개별 / 수집혈장시험기관에관한정보, 품질관리를위한시험항목및시험방법, 혈장백및혈액보존액 ( 항응고제 ) 에관한정보, 운송방법, 보관온도, 부적합혈장에대한처리방법등분획용혈장마스터파일 (PMF, Pasma Master Fie) 에해당하는원료혈장에관한정보를제출한다. 분획용혈장마스터파일가이드라인 ( 생물의약품평가가이드 25, 2007) 을참고한다. 2) 시약 - 원료의품질평가를위한허용기준및시험방법에관한자료를제출한다. 사용된모든시약 ( 알코올, 계면활성제등 ), 용매, 칼럼등의목록을제출하고해당사항이있는경우아래의내용을기재한다. (1) 각물질이사용되는제조단계 (2) 사용된물질의등급 (3) 품질평가항목및기준 3) 동물유래원료 - 잠재적감염위험이있는동물유래물질을사용하는경우에는기원동물및사용부위를기재하여야하며, 반추동물유래성분의경우에는전염성해면상뇌증 (TSE, Transmissibe Spongiform Encephaopathy) 감염을방지하기위한원료선택 ( 반추동물의원산국, 반추동물의연령등 ) 또는처리방법등을기재한다. 더불어원료의약품의제조방법및품질관리를위한시험항목및기준을기술하고외래성물질로부터안전함을증명한다. - 중간체를다른제조자로부터구매하는경우중간체의기준규격에대한기술및보관, 운송

62 [ 혈장분획제제 ] 동안의안정성을확보할수있는정보를제출한다. S.2.4. 주요공정및중간체관리 제조공정중제품의품질과안전성에영향을미칠수있는주요공정에대한허용기준및시험방법에대한사항을개발중가능한범위에서기재한다. 필요시중간체 (intermediates) 에대한품질관리정보 ( 저장기간, 저장조건, 시험결과등 ) 를기재한다. S.2.5. 공정검증및평가 임상단계에서해당자료의제출을생략또는가능한범위에서제출할수있으나안전성측면에서바이러스제거 / 불활화등주요공정에대한타당성자료또는밸리데이션자료를제출한다. 혈장분획제제등바이러스검증평가가이드 ( 생물의약품평가가이드 20, 2006) 를참고한다. S.2.6. 제조공정개발 제조공정은개발단계에서가능한내용을작성한다. 제출단계별로그전단계와비교하여제조공정에변경사항이있는경우변경대비표와변경사유, 변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다 ( 예. 변경전 후공정으로생산한각 1배치에대한배치분석결과및가능한범위의특성분석자료등 ). 기타자세한사항은 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 을참고한다. S.3. 특성 S.3.1. 구조및기타특성 원료의약품의일반적성질, 구조, 물리화학적특성및생물학적특성등에대한자료를임상시험진행단계에따라아래사항을포함하여기재한다. 1) 구조및조성 - 각제제에따른주요구성성분, 그외의부수적구성성분, 첨부용제의성분및각각의특성을기재한다

63 [ 혈장분획제제 ] 2) 물리화학적성질 - 분광학적성질, 전기영동, 분자량, 크로마토그래피패턴등을이용한물리화학적특성을기재한다. 3) 면역학적성질 - ELISA, immunogobuin binding assay 등을이용한면역학적특성을기재한다. 4) 생물학적성질 - 생물학적활성, 함량, 순도 ( 비활성등 ) 등을이용한생물학적특성을기재한다. 자세한사항은 생물학적제제등의품목허가 심사규정 과 생명공학의약품 생물학적제제의규격설정에관한가이드 를참고한다. S.3.2. 불순물 ( 순도 ) 제조공정및제제관련불순물에대한종류및허용기준을생산배치시험결과및안정성 시험자료 ( 가속및가혹시험포함 ) 등을고려하여설정한다. S.4. 원료의약품의관리 S.4.1. 기준 원료의약품에대한확인, 순도및생물학적활성시험을포함하여시험항목및허용기준을기재한다. 확정된기준일필요는없으나예비기준의설정이요구된다. 치료적탐색임상시험또는치료적확증임상시험의경우이전단계에서설정된기준이현재단계에적합한지검토가이루어져야한다. S.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거자료로 기재한다. S.4.3. 시험방법의검증 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 치료적탐색임상시험이나치료적확증임상시험단계에서는식품의약품안전처에서인정하는

64 [ 혈장분획제제 ] 공인된시험방법 ( 예. 공정서수재방법등 ) 이아닌경우가능한범위에서시험방법의검증 자료를제출한다. 검증자료는요약된표형태로제출할수있다. S.4.4. 배치분석 원료의약품배치에대한정보 ( 배치번호, 배치크기, 제조일, 제조원, 생산목적등 ) 및시험결과를요약된표로제출한다. 이전임상단계에사용된배치에대한시험결과를함께표로제출한다. S.4.5. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 근거자료로서배치시험결과, 안정성시험결과, 시험방법등이포함될수있다. 임상초기단계에서는제조경험이충분하지않아예비기준으로설정할수있으나, 안전성관련시험의경우는임상초기부터제조공정과임상적사용을충분히고려하여근거를제시해야한다. 임상개발단계에따라기준이변경될경우타당성에관한자료를제출한다. S.5. 표준품또는표준물질 시험에사용된표준품또는표준물질에대해간략히기재한다. 근거자료로서제조방법, 품질관리시험결과를제출한다. 공인된표준품 ( 국제또는국가표준품 ) 이존재하는경우자사표준품을공인된표준품에대하여보정한다. 공인된표준품이없는경우시생산품을표준품으로설정할수있으며개발초기에자사표준품을설정할것이권장된다. 개발과정중표준품이변경, 추가된경우변경전표준품과의관계및적합성에관한자료를제출한다. S.6. 용기및포장 원료의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 규격, 용량, 크기등에대해서기재한다. 치료적탐색임상시험혹은치료적확증임상시험단계에서원료의약품을보관하는데사용되는

65 [ 혈장분획제제 ] 용기의재료, 규격, 용량, 크기등에변경사항이있는경우이를기재한다. S.7. 안정성 임상시험실시기간동안원료의약품의안정성을입증하기위하여안정성시험자료를제출한다. 제출자료는안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고배치정보 ( 배치번호, 배치크기, 제조일, 제형등 ), 시험결과를요약된표로제출한다. 원료의약품의사용기간은 1배치이상의장기보존시험자료에근거하여설정하는것이원칙이나사용기간설정이어려운경우, 사용기간대신안정성시험계획서를제출하고재검사일자로설정할수있다. 이러한경우계획서에따른장기보존시험결과가부적합할때에는즉시식품의약품안전처에보고하여야한다

66 [ 혈장분획제제 ] P. 임상시험용의약품 P.1. 임상시험용의약품의개요와조성 임상시험용의약품의주성분과첨가제에대하여단위용기 ( 질량또는용량 ) 중원료약품의배합목적, 성분명, 규격, 분량, 단위를기재한다. P.2. 개발경위 임상시험용의약품의제형선택이유를포함하여개발경위를기재한다. 이전임상단계와비교하여제형 (formuation), 투여형태 (dosage form), 충전등제조공정의변경사항이있는경우변경대비표와변경사유, 변경전 후공정간의비교동등성을설명하는자료를제출한다. 기타자세한사항은 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 을참고한다. P.3. 제조 P.3.1. 제조원 임상시험용의약품의제조및시험에관련된모든제조원, 수탁업체등의명칭, 주소, 책임부과범위를기재한다. P.3.2. 배치조성 배치조성은제조과정에서사용되는원료의약품및첨가제의모든조성, 과다투입량을 포함하여배치당분량, 규격을기재한다. P.3.3. 제조공정및공정관리 제조방법에대해제형화, 여과, 충전, 포장, 저장및출하를포함하여단위공정별로간략히기재하고공정중관리 (In-Process Contro) 등이포함된제조공정도를제출한다. 배치의크기및생산규모에대한정보를기재한다. 치료적확증임상시험의경우임상시험용의약품의배치크기를결정할때허가신청시실제생산규모에대해고려하여야한다. 재가공과정이있을경우그타당성에대하여기재한다

67 [ 혈장분획제제 ] P.3.4. 주요공정및반제품관리 제조공정중제품의품질과안전성에영향을미칠수있는주요공정에대한허용기준및시험방법에대한사항을개발중가능한범위에서기재한다. 필요시중간체 (intermediates) 에대한품질관리정보 ( 저장기간, 저장조건, 시험결과등 ) 를기재한다. P.3.5. 공정검증및평가 각임상시험단계에서해당자료는생략또는가능한범위에서제출할수있으나, 무균공정 등안전성관련주요공정에대한타당성자료를요약형태로제출한다. P.4. 첨가제관리 P.4.1. 기준 첨가제에대한기준을간략히기재한다. P.4.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거자료로 기재한다. P.4.3. 시험방법의검증 임상시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. P.4.4. 기준설정근거 공정서이외의기준설정근거에대해간략히기재한다. P.4.5. 사람또는동물유래첨가제 사람또는동물유래의첨가제를사용할경우잠재적오염에대한위해평가정보를아래항목을포함하여제출한다. - 첨가제의기원, 규격및시험방법, 바이러스안전성정보에대한요약 - 사람알부민혈청등인체유래물질을첨가제로사용하였다면, 적합한혈청사용여부및

68 [ 혈장분획제제 ] 임상시험용인지연구용인지를확인하고시험성적서또는시약에대한시험정보를제공한다. 사용물질이허가된의약품인경우이로갈음할수있다. - 반추동물유래성분인경우전염성해면상뇌증 (TSE, Transmissibe Spongiform Encephaopathy) 감염을방지하기위한원료선택 ( 기원동물의명칭, 출생, 성장및도살된지역에관한정보, 연령, 사용부위등 ) 과 / 또는처리방법또는미감염을입증할수있는증명서를제출한다. - 기타외래성물질 (adventitious agents) 의관리에대한정보 P.4.6. 새로운첨가제 임상시험용의약품에처음으로사용되거나새로운투여경로로사용되는첨가제에대해서는안전성을입증하는자료 ( 비임상시험및임상시험자료 ) 및제조, 특성, 품질관리, 배합목적, 용도등에대한사항을 'S. 원료의약품 ' 항의양식에따라기재한다. P.5. 임상시험용의약품의관리 P.5.1. 기준 임상시험용의약품에대한확인, 순도및생물학적활성시험을포함하여시험항목및기준을기재한다. 다만, 독성이있는것으로알려진불순물이있는경우안전성을고려하여상한기준 (upper imit) 을설정한다. 확정된기준일필요는없으나예비기준의설정은요구된다. 치료적탐색임상시험또는치료적확증임상시험의경우이전단계에설정된기준이현재단계에적합한지검토가이루어져야한다. P.5.2. 시험방법 설정된시험항목에대한시험방법을기재한다. 공정서에수재된경우에는이를근거자료로 기재한다. P.5.3. 시험방법의검증 임상약리시험단계에서는해당자료의제출을생략할수있다. 치료적탐색임상시험이나치료적확증임상시험단계에서는식품의약품안전처에서인정하는

69 [ 혈장분획제제 ] 공인된시험방법 ( 예. 공정서수재방법등 ) 이아닌경우가능한범위에서시험방법의검증 자료를제출한다. 검증자료는요약된표형태로제출할수있다. P.5.4. 배치분석 임상시험용의약품배치에대한정보 ( 배치번호, 배치크기, 제조일, 제조원, 생산목적등 ) 및배치에대한시험결과를요약된표로제출한다. 이전임상단계에사용된배치에대한시험결과를함께표로제출한다. P.5.5. 불순물의특성 'S.3.2 불순물 ( 순도 )' 항에기재되지않은추가적인불순물이있는경우, 이에대해간략히기재하고필요시이전단계의생산배치시험결과및안정성시험자료 ( 가속및가혹시험포함 ) 에근거하여관련불순물의허용기준을설정한다. P.5.6. 기준설정근거 기준설정근거에대해간략히기재한다. 근거자료로서배치시험결과, 안정성시험결과, 시험방법등이고려된다. 임상시험용의약품의기준은일반적으로원료의약품에근거하여설정된다. P.6. 표준품또는표준물질 S.5. 표준품또는표준물질 항에기재된표준품또는표준물질의경우생략할수있다. 그렇지 않은경우 S.5. 항에따른자료를제출한다. P.7. 용기및포장 임상시험용의약품을보관하는데사용되는용기의재료, 용량, 크기등에대해서기재한다. 치료적확증임상시험의경우임상시험용의약품을보관하는데사용되는용기에대해서재료의선택, 습기와빛으로부터보호, 직접용기구성성분과의약품과의적합성, 직접용기구성재료의안전성, 성능등을기술하는것이권고된다

70 [ 혈장분획제제 ] P.8. 안정성 임상시험실시기간동안임상시험용의약품의안정성을입증하기위하여안정성시험자료를제출한다. 제출자료는안정성시험항목및시험방법에대해간략히기재하고배치정보 ( 배치번호, 배치크기, 제조일, 제형등 ), 시험결과를요약된표로제출한다. 임상시험용의약품의사용기간은 1배치이상의장기보존시험자료에근거하여설정하는것이원칙이나사용기간설정이어려운경우, 사용기간대신안정성시험계획서를제출하고재검사일자로설정할수있다. 이러한경우계획서에따른장기보존시험결과가부적합할때에는즉시식품의약품안전처에보고하여야한다. A. 위약또는대조약 위약또는대조약을사용할경우원료약품및그분량, 제조원, 구조결정 물리화학적 생물학적성질에관한자료 ( 제조방법, 기준및시험방법, 품질관리시험결과, 안정성시험자료등 ) 를제출한다. 다만, 위약또는대조약을구매하여사용하는경우일부자료를생략할수있다. R. 지역별정보 유전자변형생물체를이용하여국내에서임상시험용의약품을제조하는경우에는해당유전자변형생물체의위해성평가에필요한자료를제출한다 ( 생물학적제제등의품목허가 심사규정 [ 별표 14] 에따라작성 )

71 Ⅵ. 참고문헌 1. 생물학적제제등의품목허가 심사규정 ( 제 호, 2013) 2. 임상시험에사용되는의약품의품질평가가이드라인 ( 식약청, 2007) 3. 세포주로부터개발한생물공학제제의바이러스안전성평가가이드 ( 식약청, 2002) 4. 생물의약품의생산에사용되는세포기질관리가이드라인 ( 식약청, 2010) 5. 유전자재조합의약품생산용세포의발현구조체분석및안정성평가가이드 ( 식약청, 2007) 6. 생물의약품의제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 ( 식약청, 2009) 7. 생명공학의약품 생물학적제제의규격설정에관한가이드 ( 식약청, 2004) 8. Guideine on The Requirements for Quaity Documentation Concerning Bioogica Investigationa Medicina Products in Cinica Trias (EMEA, 2012) 9. The Common Technica Document For The Registration of Pharmaceuticas For Human Use : Quaity - M4Q - Modue 3 : Quaity (ICH, 2002) 10. Content and Format of Investigationa New Drug Appications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Incuding we-characterized, Therapeutic, Biotechnoogyderived Products (CDER, CBER, 1995) 11. INDs for Phase 2 and 3 Studies of Drugs, Incuding Specified Therapeutic Biotechnoogy-Derived Products : Chemistry, Manufacturing, and Contros Content and Format (CDER, CBER, 1999) 12. Content and Review of Chemistry, Manufacturing, and Contro (CMC) Information for Human Gene Therapy Investigationa New Drug Appications (INDs) (CBER, 2008) 13. Content and Review of Chemistry, Manufacturing, and Contro (CMC) Information for Human Somatic Ce Therapy Investigationa New Drug Appication (INDs) (CBER, 2008) 14. Guideine on The Requirements to The Chemica and Pharmaceutica Quaity

72 Documentation Concerning Investigationa Medicina Products in Cinica Trias (EMEA, 2006) 15. Guideine on Virus Safety Evauation of Biotechnoogica Investigationa Medicina Products (EMEA, 2006) 16. Concept Paper on a Guideine on The Chemica and Pharmaceutica Quaity Documentation Concerning Bioogica Investigationa Medicina Products in Cinica Trias (EMEA, 2008)

73 Ⅶ. 용어정리 허용기준 (Acceptance criteria) 원료의약품또는임상시험용의약품이나, 제조과정의다른단계에있는물질의분석시험결과 수용여부를결정하기위해충족해야하는수치적한계, 범위또는기타적절한척도 배치 (Batch) 균질성을기대할수있도록단일공정이나일련의공정에서처리되는원료, 포장자재또는제품의일정한분량 ( 연속생산의경우, 배치는의도된균질성이특징인, 생산의일정부분에부합되어야함. 때로배치를소규모로나눌필요가있을수있는데, 이는추후에함께최종적인균일배치를형성함 ) 용기및포장 (Container-cosure system) 각제제를포장하고, 이를보호하는포장구성요소전체를나타냄. 일차포장과, 의약품에추 가적인보호를제공하기위한이차적인포장이있음. 포장시스템은용기및포장과동등함 오염물질 (Contaminants) 제조과정, 원료의약품, 임상시험용의약품의일부로의도되지않은모든외래성물질 ( 예. 화학 물질, 생화학물질, 미생물종등 ) 주요생산공정 (Critica manufacturing process) 의약품의품질또는안전성및유효성에영향을주는변화를일으킬수있는제조과정 첨가제 (Excipient) 원료의약품에의도적으로첨가되는성분으로, 사용되는양에서약리학적활성을나타내지않 아야함 완제품 (Finished product) 최종용기포장과라벨부착을포함한, 생산및품질관리의모든단계를거친제품 조성 (Formua) 원료물질의특징을포함한, 한제형의조성 불순물 (Impurity) 기대되는제품, 제품관련유연물질, 완충제성분을포함하는부형제가아닌, 원료의약품이나 완제의약품에존재하는모든성분. 제조과정이나제품과관련될수있음

74 제조 (Manufacture) 원료및제품의구입, 완제품의생산, 품질관리, 출하, 저장및선적 ( 제조지역과관련된저장 으로부터의 ) 과이와관련된관리등의모든공정을말함 제조원 (Manufacturer) 완제품의최종출하뿐만아니라생산의최소한단계를수행하는회사 마스터세포은행 (Master ce bank, MCB) 일정한조건하에서선택된세포클론으로부터일반적으로만들어지는세포의단일 poo의분주물로, 여러개의용기에나누어져지정된조건하에서저장됨 [MCB는모든제조용세포은행 (Working ce bank, WCB) 을유도하기위하여사용됨. 새로운 MCB에서실시되는검사는 ( 기존의초기세포클론, MCB 또는 WCB로부터얻어진 ) 타당한근거가없는한기존 MCB와동일해야함 ] 역가 (Potency) 생물학적성질과관련하여, 제품의특질에근거하여정량적으로적절한생물검정 ( 역가검정 또는생체검정으로도불림 ) 을통한생물학적활성의측정 공정관련불순물 (Process reated impurities) 제조과정으로부터유도된불순물 ; 세포물질 ( 예. 숙주세포단백, 숙주세포 DNA), 세포배양 ( 유도물질, 항생제, 배지의성분 ) 또는 downstream 공정 ( 예. 처리시액, 칼럼유출물 ) 으로부터유도될수있음 공정밸리데이션 (Process vaidation) 사전에설정된기준과품질특성에부합하는제품을특정공정이일관되게생산할것이라는 점을입증하는문서화된증거를확립하는과정 제품관련불순물 (Product-reated impurities) 활성, 유효성, 안전성에있어, 해당제품에필적하는성질을갖지않는해당제품의분자학적 변이체 ( 예. 전구체, 제조및보관중에발생하는특정분해산물 )

75 임상시험용생물의약품품질평가가이드라인 발행일 : 2013년 9월편집위원장 : 바이오생약국장홍순욱편집위원 : 식품의약품안전처바이오생약국이승훈, 김병국, 윤지상등식품의약품안전평가원바이오생약심사부손여원, 홍성화, 최영주, 신원, 손경희, 정지원, 최미라, 김연희, 김광제, 최경숙, 이선미발행부서 : 바이오생약국바이오의약품정책과 Te) 043) Fax) 043)