대한피부연구학회지제 14 권, 제 3 호 Korean Journal of Investigative Dermatology 2007 ; Vol. 14, No. 3, pp. 67-72 아토피피부염의병인 박영립 박 준 순천향대학교의과대학피부과학교실 Pathogenesis of Atopic Dermatitis Young Lip Park and Joon Park Department of Dermatology, College of Medicine, Soonchunhyang University, Bucheon, Korea Atopic dermatitis is a pruritic, chronic, relapsing, inflammatory skin condition with variable clinical features. With a prevalence of 10% to 30% in children and 1% to 3% in adults, it is one of the most common skin diseases. The prevalence of atopic dermatitis has been on the rise over the past thirty years. There are many known factors related with atopic dermatitis. First of all, genetic factors play an important role in causing atopic dermatitis. Genetic factors are also known to play a major role in inducing asthma. Mutation of IL-4 promoter genes is one such example. Hence, today many studies focus on identifying polymorphic markers and SNP (Single Nucleotide Polymorphism). Cytokines are another trigger of atopic dermatitis. In acute atopic dermatitis, Th2 lymphocytes produce many interleukins (IL)-4, 5, 6, 13, which bring about increases in IgE production. IgE, in turn, activates mast cells and basophils. Activated mast cells and basophils are related with acute skin reaction. In chronic atopic dermatitis, Th1-related cytokines induce chronic inflammation. Keratinocytes and Langerhans cells can also cause and aggravate atopic dermatitis. Keratinocytes form protective skin films and produce many cytokines. They are influenced by cytokines which are produced by other cells. In atopic dermatitis, Langerhans cells and their specific IgE receptors increase. Langerhans cells make a significant contribution to causing lesion and making continuous immune responses by transmitting allergens. Atopic dermatitis, Cytokines, Pathogenesis INTRODUCTION 아토피피부염은가려움증을보이는만성의, 재발성의염 증성피부상태를말하며, 주로유아와소아에서많이발생 한다 1,2. 알레르기성비염, 기관지천식과함께가장대표적 인알레르기성질환으로어린이에서는 10-30% 의유병률 을보이고어른에서는 1-3% 의유병률을보인다고알려져 있다 1,3. 지난 30 년간유 소아의유병률이 2-3배증가하고 있고 5 최근에는성인에서도아토피피부염이증가하고있으 며 4 성인에서의아토피피부염의위험인자로얼굴과목에병 변이있는경우나동물, 꽃가루, 니켈알레르기가있는경우, 형제가아토피피부염환자인경우등이제시되고있다 6. 현재까지아토피피부염은환경적인요소와유전적인 소인이모두관여하는복합적인질환으로알려져있다 6. 최근아토피피부염의발생률의증가에영향을미치는요 인으로는대기오염, 핵가족화, 모유수유의감소, 수입과 교육수준의증가, 항생제사용의증가로인한항원에대 한노출의증가, 주거환경변화, 공업발달로인한새로운 항원물질의등장등이관여하는것으로생각되어진다 7. 아토피피부염에서유전적요인이중요한역할을한다 :, (420-853) 1174,, Tel: 032) 621-5059 / Fax: 032) 621-5016 / E-mail: ylpark@schbc.ac.kr
대한피부연구학회지 : 제 14 권제 3 호 2007 는것은잘알려져있는데, 최근의연구에의하면부모 중한사람이아토피피부염, 기관지천식또는알레르기 성비염이있는경우에자녀의약 40% 에서아토피피부염 이나타날수있으며부모모두가이들질환을가졌을경 우에는자녀의약 70% 에서아토피피부염이발생할수있 다고알려졌다. 원인유전자에대해서는 IL-4 promoter 혹 은 IL-4 수용체의변이등이제시되었으나유전양식과 원인유전자는아직확실히밝혀져있지않다 8. 그밖에도여러세포들 (T lymphocytes, Langerhans cells, eosinophils, keratinocytes) 과인자들 (cytokines과 immunoglobulin 특히 IgE) 이아토피피부염의발생에관여하는것 으로알려져있다. CD4+ T세포와 CD8 + T세포비율의 증가 9, Th2 매개사이토카인 Interleukin (IL)-4, IL5, IL-10 의증가와 IgE의증가및 Interferon-γ의감소 9 와 interferon 을생산하는 가 12 10,11 T세포의감소, Langerhans세포의활성증, 비만세포의증가나활성화 13 등이대표적인예이나 아토피피부염의병인은아직까지완전히밝혀져있지않 다. 이글에서는현재까지밝혀진아토피피부염의발생에 관련된인자와원인에대하여간략하게논의하고, 앞으로 의연구방향에대해모색해보고자한다. Genetics 아토피피부염의병인중유전적인요소가매우중요한 역할을하는데, 천식과알레르기성비염에서보다유전적소 인이더큰것으로생각된다. 최근의연구가아토피피부염 의원인유전자에대한유전자다형성에초점을맞추면서 이에따라아토피피부염도기관지천식의구분처럼외인성 (extrinsic) 및내인성 (intrinsic) type으로구분을하고있다 14,15. 즉, 외부항원및혈청 IgE 증가와관련된외인성아 토피피부염과이들인자와는상관관계가없는내인성아 토피피부염으로나뉜다 16. 내인성아토피피부염의경우 외인성아토피피부염에비해질환의경과가경하고여성 에서많이나타나며, 호흡기질환의동반이적으며, 외인 성아토피피부염의발생연령보다늦은나이에발생하는 특성을보인다 17. 또한, fillagrin 변이로인해나타나는몇 가지임상적인양상도 IgE의증가와연관된외인성아토 피피부염에서많이나타나며, 내인성아토피피부염에서는 적게나타났다 18. 이러한근거로내인성아토피피부염과 외인성아토피피부염을다른질환으로보는이도있다 19. 각각의병인은서로다를것으로생각되나, 둘다유전적, 면역학적, 환경적소인등의다양한인자가복합되어아 토피피부염을일으킬것으로생각된다 20. 아토피피부염과같이복합적이고다양한유전양상을 보이는질환에서원인유전자를찾는것은쉽지않다. 현 재까지알려진유전질환의원인을규명하는데가장좋은 도구는모든유전자에존재하는 polymorphic markers를찾 는것이다 21. 같은알레르기성질환인기관지천식에서 IL-4의 promoter 부위에유전자하나가바뀐것을찾아낸 것이가장대표적이며 8, 이후 SNP (single nucleotide poly- morphism) 에대한연구가본격화되고있다. 특정집단에서 정상인의 DNA상에존재하는염기서열중의하나가변이 되어, 그빈도가 1% 이상인것을 SNP 라하는데, 이러한 SNP 가유전자다형성의 90% 를차지하고있어그중요성이크다고 할수있다 21. SNP 에대한연구는, 기존에알려진 SNP에대 하여질환과의관계를찾는 를찾아가는 SNP validation과새로운 SNP SNP identification으로구분할수있다 21. SNP 에대한결과는개개인이모두다르게나올수있으며, 이 것은임상소견과 SNP 결과사이의상관관계를분석함으 로서규명될수있다. 현재까지 gene linkage 연구들에서아 토피피부염과관련이있는몇가지 chromosomal region이 보고되었으며 (Table 1) 이것들이아토피피부염의병인에 중요한역할을하는것으로알려져있다. Table 1. Summary of Major Linkage Studies for AD Chromosomal site Candidate gene Study, year 14q11.2 Mast cell chymase Mao et al, 1996 5q31-33 Interleukin 4 Kawashima et al, 1998 Forrest et al, 1998 11q13 b subunit of the high-affinity receptor for IgE(Fc εrib) Folster-Holst et al, 1998 3q21 Costimulatory molecules involved in T-lymphocyte Lee et al, 2000 activation (CD80 and CD86) 13q12-14 None identified Beyer et al, 2000 1q21, 17q25, 20p Dermal inflammatory genes? Cookson et al, 2001
박영립, 박준 : 아토피피부염의병인 Lymphocytes & cytokines 아토피피부염에는여러가지세포들 (T lymphocytes, Lan- gerhans cells, eosinophils, keratinocytes) 과인자들 (cytokine 들과 immunoglobulin 특히 IgE) 이관여한다 (Table 2) 22. T 림프구가항체형성에관여하고아토피피부염병변에 보조 T 림프구가주로침윤된다. 보조 T림프구는기능에 따라 Th1세포와 Th2세포로구분할수있는데급성기아 토피피부염에서는 Th2세포가우세하게나타난다 23,24. Th1 세포는 IL- 2, IFN- ɤ, TNF 등을생산하여 macrophage를 활성화시켜지연형면역반응을유발한다 25. 반대로 Th2세 포는 IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13을생산하여 IgE 합성 을증가시키고 mast cells과 eosinophils 분화를유도해 type 1 과민반응을유발한다 26,27 (Fig. 1). 급성기의아토피피부염에서 Th2 면역반응이우세한이유 Fig. 1. Differentiation of T-helper (Th) lymphocytes 23-27. 는 IL-4 수용체유전자의다형성과같은유전적요인이관여 하고항원노출시증가되는사이토카인이나항원전달세포 들이 Th2 면역반응을우세하게나타내는데기여하기때문 이라고알려져있다 23. 또한, Th2세포에의해서생성된 cytokines은 B림프구의생성과분화를유도하고 Th1세포 활성을억제시킨다 23. 이렇게급성기아토피피부염에서우 세한 Th2세포와세포독성 T세포는 granzyme B를발현하 여피부의염증반응에관여한다 28. 아토피피부염은주로 Th2 반응이관여하는것같지만, biphasic helper T-cell pattern 을보인다. 초기병변에서는주로 Th2 면역반응을보 이나만성병변에서는 Th1-like profile로전환 (switch) 된다. 정상피부와비교했을때급성및만성병변모두에서 IL-4, IL-5, IL-13에대한 mrna의발현이증가되지만만성병변 에서는 IL-4와 IL-13 mrna 발현은적고 IL-5와 IL-12 mrna 발현및 anti-eosinophil cationic protein (ECP) antibody eosinophil 은증가되어있다 염의만성병변의발생에는 29-31. 그러므로아토피피부 IL-5, IL-12의발현과 eosinophil 의침윤이관여한다는것을알수있다. 또한 IL-12가급성 병변의 Th2 반응에서만성병변의 Th1 반응으로전환되는 데중요한역할을하는것으로알려져있다 29,31. 또한, 많은 면역질환에서자가항체가관여하고있는것처럼, 아토피 피부염에서도자가항체가관련되어있다. 현재 Hom S1과 GPI 단백질이자가항체로알려져있으며, 이들은아토피 피부염환자의혈청내에정상인보다높게존재한다고알 려져있으나, 개인별차이를보인다 32. Table 2. Cytokines/chemokines Involved in the Pathogenesis of Atopic Dermatitis 22 Cytokines/chemokines involved in the pathogenesis of atopic dermatitis Cytokine/chemokines IL-4 IL-5 IL-11 IL-13 IL-17 TGF-β IFN-ɤ TNF-α TSLP RANTES CCL22/MDC CCL17/TARC CCL27/CTACK Role in atopic dermatitis B-cell class switching and IgE production Increases eosinophil survival in chronic AD Type I collagen production in chronic AD B-cell class switching and IgE production Skin remodelling in acute AD Skin remodelling, anti-inflammatory action Increased production of MCP-1 and RANTES by keratinocytes in chronic AD Increased production of MCP-1 and RANTES by keratinocytes in chronic AD Activates dendritic cells resulting in increased production of TARC and MDC Eosinophil and T-cell migration/activation: increases lymphocyte adhesion to endothelial cell surfaces T-cell recruitment and priming:increases T-cell production of IL-4, IL-5, IL-13 and TNF α T-cell recruitment and priming:increases T-cell production of IL-4, IL-5, IL-13 and TNF α Lymphocyte recruitment and migration TSLP, thymic stromal lymphopoietin; MDC, macrophage-derived chemokine; TARC, thymus and activation-regulated chemokine; CTACK, cutaneous T-cell-attracting chemokine.
대한피부연구학회지 : 제 14 권제 3 호 2007 Langerhans cells and other APCs 의 PDCs가발견된다는보고도있다 22,33. 피부에서알레르기원인물질을인식하여 T림프구에전 달해주는기능을갖고있는랑게르한스세포는표피세포의 2-8% 를차지한다 33. 아토피피부염환자는랑게르한스세 포에알레르기원인물질을전달해주는세포표면의수용체 가정상인보다증가되어있다 22,33. 환자의만성피부병변에 는랑게르한스세포가증가되어있으며, 세포표면에 IgE와 결합하는수용체가존재한다 34. 피부병변내의랑게르한스 세포는 특이 T 림프구를강력하게자극할수있고, 항원에대한 IgE는랑게르한스세포가가진이러한항원전달능력 을증가시킨다. 항원이들어와 IgE에결합하면랑게르한스 세포가항원을림프구에전달하여세포매개면역반응을유 도함으로서병변을유발시킬수있을뿐만아니라, 면역반 응을지속적으로유지시키는데중요한역할을한다는개념 이제시되어랑게르한스세포가체액면역반응과세포면역 반응사이에연결고리역할을한다고알려져있다 34. 아토피피부염환자의피부병변에는 APCs의수지상세포군 (dendritic cell family) 의하나인 CD1a+ 표피랑게르한스세포 (LCs) 가증가되어있다. 랑게르한스세포의세포표면에는 high-affinity IgE receptor FcεRI가발현되어있는데이는아 토피피부염에서 Th1과 Th2 림프구에대한항원발현에중요 한역할을한다 35,36. 아토피피부염병변에는염증성수지상표 피세포 (inflammatory dendritic epidermal 는 cells, IDECs) 라부르 CD1a+ 수지상표피세포가존재하는데, 이세포는정상피부 에는존재하지않으며보통의랑게르한스세포와는성질이다 르다. 그러나 IDECs의세포표면에도 FcεRI가발현되고 Th1 과 Th2 림프구에대한항원발현에서도중요한역할을하기도 한다. 또한 T세포의활성및성장과다량의 proinflammatory cytokines (eg, IL-12, IL-18, and IFN- ɤ) 의분비에필요한 costimulatory molecule인 CD80과 CD86이다량발현되는데 이것들이아토피피부염과관련된염증반응을악화시킨다. 근래의보고에의하면, thymic stromal lymphopoietin (TSLP) 가 Th2 면역반응의유도에중요한작용을하는것으 로알려져있다 37. 아토피피부염의각질형성세포에서 SLP 가과발현되는소견을보이나, 다른피부염에서는정상과 비슷하여 TSLP가아토피피부염에특이하다는주장이있다 38. 또한 TSLP는 CD11c+ 수지상세포를활성화시키며, 활 성화된수지상세포는 T세포로부터 IL-5, IL-13, TNF-a 등의 2 형사이토카인의분비를촉진시키며, IL-10과 IFN-ɤ 같은 제 와 1형사이토카인을억제하는것으로알려져있다 37. 그외 plasmacytoid dendritic cells(pdcs) 는다량의 IFN-α IFN- β를생성하고, 아토피피부염환자의병변에서소수 Peripheral blood abnormalities (IgE, eosinophils, macrophages) 아토피피부염환자의대부분에서혈청 IgE가증가하지만 IgE 의수치와증상과의연관성이결여되어있어아직은아토피 피부염에서 IgE의역할은불확실하다 19. 아토피피부염의급성 기에 IL-4 가증가하는데, IL-4는 IFN-ɤ의합성을억제하고 B 림프구를자극하여 23 IgE를합성한다. Allergen specific IgE는 high-affinity receptor for IgE (FcεRI) 와작용해서비만세포와 호염기세포를활성화시킨다 39. 활성화된비만세포와호염기 세포는즉각적인피부반응에관여하는데, 이는알레르기항원 에노출시나타나는소양증과홍반이 allergen-specific IgE를 가진비만세포에의해분비되는물질과관련이있음을나타 낸다. 또한 IgE autoreac tivity가아토피피부염의병인에관여 하는데, 아토피피부염을가진대부분의환자들은내인성단 백질에대한순환 IgE 자가항체를가지고있어알레르기자 극물질의노출후에알레르기염증을유지하게된다 31. 호산구세포와대식세포의병변내침윤과 IL-12의생성 은아토피피부염병변에의한만성염증성반응에서중요 한역할을한다 29,31. 아토피피부염환자의대부분에서호산 구세포가나타나는데, 이는 ECP level 을증가시킨다. ECP 는 toxic protein으로알레르기성염증과정의전달과면역 반응의조절에중요한역할을한다. 또한, 아토피피부염환 자에서는 delayed eosinophil apoptosis를보인다 40. 아토피피부염만성병변에서주로나타나는세포인단핵 구는세포고사 (apoptosis) 를감소시켜생존을증가시키고 피부병변의만성염증반응에관여한다 40. 이러한현상은단 핵구에의한 GM-CSF 의생성증가와관련되어있으며, IL-10이 GM-CSF를억제하여단핵구생존의조절에중요 한역할을한다 41. Keratinocytes 각질형성세포는각질층구성에필수적인세포로피부에서발 생하는면역반응의일차적인유도체 (inducer) 와표적(target) 으로작용한다. 각질형성세포는여러자극에의해 IL-4, TNF- α, IFN- ɤ 등다양한사이토카인을분비하기도하고, TGF- β, Keratinocyte growth factor (KGF) 의수용체를갖고있어이러 한사이토카인에의해영향을받기도한다 42. IL-4 는아토피피 부염의주요한사이토카인이며, IgE의생성과비만세포의활 성화에중요한역할을한다. 염증성사이토카인인 TNF-α 는여
박영립, 박준 : 아토피피부염의병인 러사이토카인의생성, 세포의성장과분화, 괴사에작용하여아토 피피부염에영향을미친다 43,44. TGF- β는세포의증식과분화, 면역반응, 상처치유등에관여하는것으로알려져있다 45. 또한, 아토피피부염환자의각질형성세포에는고농도의 TSLP와 MDC (macrophage-derived chemokine) 가존재한 다 38. TSLP는 CD11c+ 수지상세포를자극해서 TARC (thymus and activation-regulated chemokine) 와 MDC 생성 을증가시킨다. 이러한 cytokine의농도는아토피피부염의 증상과밀접한연관성을가지고있다 38. 인체표피의각질세포사이의지질은세라마이드, 콜레 스테롤, 지방산으로구성되어있으며, 피부의보호막역할 을수행한다 46,47. 이중세라마이드는지질의 50% 이상을 차지하며, 피부장벽과수분유지에중요한기능을한다 46,47. 인체와외부환경사이의투과막인피부각질장벽이 손상되면경표피수분손실 (transepidermal water loss) 이증 가되고수분결합력 (water-bindng capacity) 이감소되어아 토피피부염에서소양증이심해지고피부가건조해진다 48. 이런변화는세라마이드전구물질인 sphingomyelin 을가 수분해시키는효소의과분비에의해세라마이드가감소되 기때문이다 49. 세라마이드의생성감소는 protein kinase C 의수치를증가시켜각질형성세포로부터 GM-CSF를과형 성시킨다 50. GM-CSF는랑게르한스세포를유도해서만성 염증의시작과유지에관여할뿐만아니라각질형성세포의 과증식(hyperproliferation) 과세포고사를유발하고, 아토피 피부염환자의피부에서고농도의 GM-CSF가관찰된다 23. 또한, 가려움증으로긁게되면, 각질형성세포에서여러가지 proinflammatory cytokines (IL-1, TNF- α, IL-4, CC chemo- kines) 들이분비되어염증을악화시킨다 42. 황색포도알균초항원 (staphylococcus aureus superanti- 51 피부 gen) 역시아토피피부염의발생에관여하고있다. 각 질층의손상은황색포도알균과여러미생물들의침입을 용이하게되어 cytolytic α toxin과 superantigen toxin과같 은면역조절단백질이분비되어균을제거하는역할을하 는 β-defensins, cathelicidins과같은 antimicrobial peptide의 생성을방해한다 51. 또한일부에서는각질형성세포가 memory T세포를재활성화시키고 TNF- α, IL-1, GM-CSF, IL-10, chemokines, CD54, CD40, CD58 등을분비해서염 증에관여한다는보고도있다. CONCLUSION 아토피피부염에유전적인소인이있다는것은매우잘 알려진사실이지만, 유전적소인만으로는최근에급격하게 증가된발병률을설명하기는어려워유전적인소인과함께 환경적인요소가모두관여하는복합적인원인에의한것 으로알려져있다. 이들면역학적 "trigger" 는개개인에따 라다르고음식알레르겐, 공기알레르겐, 자극성또는접 촉물질, 호르몬, 스트레스, 기후, 미생물등에따라각각다 르다. 또한아토피피부염은 IgE와관련된질환으로환자의 대부분에서 IgE가과분비되어있으며초기병변에서는 Th2-like 면역반응을보이고만성화되면서 Th1-like 반응 으로전환된다. 앞으로의연구는, 아토피피부염에관해 많은것들을밝혀야겠지만치료에이론적근거를가질 수있도록병인을포함한면역조절기전을밝히고유전 자를찾는것이매우중요할것으로생각된다. REFERENCES 1. Leung DY, Bieber T. Atopic dermatitis. Lancet 2003;361: 150-60 2. Sturgil S, Bernard LA. Atopic dermatitis update. Curr Opin Pediatr 2004;16:396-401. 3. Ozakaya E. Adult-onset atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2005;52:579-82 4. Akmal S, Hassan, Ursula kaelin, Lasse Roger, Nikhil Yawalkar. Clinicla and immunopathologic findings during treatment of recalcitrant atopic eczema with efalizumab. J Am Acad Dermatol 2007;56:217-21 5. Larsen FS, Hanifin JM. Secular change in the occurrence of atopic dermatitis. Acta Dermatol Venereol (Stockh) 1992;176: 7-12 6. Sandstrom MH, Faergemann J. Prognosis and prognostic factors in adult patient with atopic dermatitis: a long-term follow- up qeustionnaire study. Br J Dermatol 2004;150:103-10 7. Wollenberg A, Kraft S, Oppel T, Bieber T. Atopic dermatitis: pathogenetic mechanism. Clin Exp Dermatol 2000;25:530-4 8. Marsh DG, Neely JD, Breazeale DR, Ghosh B, Freidhoff LR, Ehrlich-Kautzky E, et al. Linkage analysis of IL-4 and other chromosome 5q31.1 markers and total serum immunoglobulin E concentrations. Science 1994;264:1152-6 9. Patrick D. Does atopic dermatitis result from cytokine dysregulation? J invest Dermatol 1994;102:741 10. Harifin JM, Rajka G. Diagnostic features of atopic dermatitis. Acta Derm Venereol(Stockh) 1980;s92:44-7 11. Youn JL, Park JY, Jo SJ, Rim JH, Choe YB. Assessment of the usefulness of skin phototype and skin color as the parameter of cutaneous narrow-band UVB sensitivity in psoriasis patients. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2003;19:201-4 12. Kevin DC. Atopic dermatitis: recent trends in pathogenesis and therapy. J invest Dermatol 1994;102:128-37 13. Horsmanheimo L, Harvima IT, Jarvikallio A, Harvima RJ, Naukkarinen A, Horsmanheimo M. Mast cells are one major source of interleukin-4 in atopic dermatitis. Br J Dermatol 1994;131:348-53
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