(51) Int. Cl. (19) 대한민국특허청 (KR) (12) 공개특허공보 (A) A61K 39/00 (2006.01) A61P 25/28 (2006.01) C07K 16/18 (2006.01) (21) 출원번호 10-2008-7017128 (22) 출원일자 2008 년 07 월 14 일 심사청구일자 없음 번역문제출일자 2008 년 07 월 14 일 (86) 국제출원번호 PCT/EP2006/011861 국제출원일자 2006 년 12 월 08 일 (87) 국제공개번호 WO 2007/068411 국제공개일자 (30) 우선권주장 2007 년 06 월 21 일 05027091.7 2005 년 12 월 12 일유럽특허청 (EPO)(EP) 06009098.2 2006 년 05 월 02 일유럽특허청 (EPO)(EP) (11) 공개번호 10-2008-0084830 (43) 공개일자 2008년09월19일 (71) 출원인 에이씨이뮨에스. 에이. 스위스, 체하 -1015 라우산느, 이피에프엘 - 피에스이빌딩비 (72) 발명자 파이퍼, 안드레아 스위스, 체하 -1806 세인트 - 레기에르, 로이트드페닐 16 에이 니콜라우, 끌로드 미국, 메사츄세츠 02459, 뉴튼, 그린우드스트리트 166 (74) 대리인 한양특허법인 전체청구항수 : 총 110 항 (54) 치료백신 (57) 요약 본발명은아밀로이드증 (amyloidosis) 을포함하는, 아밀로이드또는아밀로이드 - 유사단백질과관련되거나또는이에기인되는장애및질병의치료에서의치료적및진단적용도를위한방법및조성물에관한것이다. 특히, 본발명은유기체, 특히동물내에서, 상세하게는포유류또는인간내에서, 고도로특이적이고고도로유효한면역반응을이끌어내기위한방법및조성물을제공하며, 이는예를들어, 경증인지장애 (mild cognitive impairment; MCI) 와같은인지기억능력의상실을특징으로하는병태또는질환을포함하는, 알츠하이머병 (Alzheimer's Disease; AD) 과같은신경계질환을포함하나이에제한되는것은아닌속발성아밀로이드증및연령 - 관련 (age-related) 아밀로이드증을포함하는아밀로이드플라크 (amyloid plaque) 형성과관련된장애및질환그룹인아밀로이드증또는아밀로이드증과관련된증상을완화하거나예방할수있다. 대표도 - 1 -
특허청구의범위청구항 1 아밀로이드-관련질환또는병태의치료를위해 Aβ 펩타이드의 N-말단부로부터의 13 내지 15 인접 (contiguous) 아미노산잔기의단일또는반복적스트레치로구성되는 Aβ 항원성펩타이드절편을이용하는것을포함하는치료백신조성물의생산방법. 청구항 2 청구항 1에있어서, 상기 13 내지 15 아미노산잔기의인접스트레치는상기 Aβ 펩타이드의 N-말단절편 1-16 또는 1-17로부터수득되는, 치료백신조성물의생산방법. 청구항 3 청구항 1 또는청구항 2에있어서, 상기치료백신조성물은잔기 1-15, 1-14 및 1-13으로구성되는그룹으로부터선택된 Aβ 펩타이드의 N-말단부로부터의 13 내지 15 인접아미노산잔기의단일또는반복적스트레치로구성되는 Aβ 펩타이드절편을포함하는, 치료백신조성물의생산방법. 청구항 4 청구항 3에있어서, 상기치료백신조성물은서열식별번호 : 1로주어진바와같은 Aβ 1-15 펩타이드항원및서열식별번호 : 3으로주어진바와같은 Aβ 1-16(Δ14) 로구성되는그룹으로부터선택된단일또는반복적 Aβ 펩타이드절편을포함하는, 치료백신조성물의생산방법. 청구항 5 청구항 1 내지청구항 4 중어느한항에있어서, 상기 Aβ 펩타이드항원은 α-나선부및 / 또는 β-시트부및 / 또는랜덤코일부의균형비율을특징으로하는정해진배좌 (defined conformation) 를유지시키고또한안정시킬수있도록변형되는, 치료백신조성물의생산방법. 청구항 6 청구항 1 내지청구항 5 중어느한항에있어서, 상기 Aβ 펩타이드항원은예를들어, 소포 (vesicle), 미립자체 (particulate body) 또는미립자분자와같은담체내에서재구성되어제시 (present) 되는, 치료백신조성물의생산방법. 청구항 7 청구항 6에있어서, 상기 Aβ 펩타이드항원은리포좀내에서재구성되어제시되는, 치료백신조성물의생산방법. 청구항 8 청구항 7에있어서, 상기 Aβ 펩타이드항원은리포좀담체 / 보조제의지질이중층내부로의삽입을용이하게하는친지성또는소수성모이어티 (moiety) 에의해변형되는, 치료백신조성물의생산방법. 청구항 9 청구항 8에있어서, 상기펩타이드가부착하게될, 혼입될또는재구성될담체 / 보조제의및항원성펩타이드의전체순전하 (overall net charge) 와결합하는상기친지성또는소수성모이어티의특질 (dimension) 은, 상기항원성펩타이드가고도의생물학적활성배좌로노출되고, 안정화되고또한제시되고, 이는표적유기체의면역시스템이, 이의노출된, 안정화된및고도의생물학적활성배좌인항원성구조체에함유된항원결정기와자유로이상호작용하도록허용하고, 이는강한면역반응을이끄는, 치료백신조성물의생산방법. 청구항 10-2 -
청구항 8 또는청구항 9에있어서, 상기친지성또는소수성모이어티는지방산, 트리글리세리드 (triglyceride) 또는인지질인, 치료백신조성물의생산방법. 청구항 11 청구항 10에있어서, 상기친지성또는소수성모이어티는지방산, 상세하게는탄소원자 10 이상의탄소백본 (back bone) 을갖는지방산인, 치료백신조성물의생산방법. 청구항 12 청구항 11에있어서, 상기소수성모이어티는팔미트산인, 치료백신조성물의생산방법. 청구항 13 청구항 7 내지청구항 12 중어느한항에있어서, 상기리포좀제제는보조제를함유하는, 치료백신조성물의생산방법. 청구항 14 청구항 13에있어서, 상기보조제는지질 A, 상세하게는모노포스포릴 (monophosphoryl) 또는디포스포릴 (diphosphoryl) 지질 A와같은무독화된지질 A 또는명반 (alum) 인, 치료백신조성물의생산방법. 청구항 15 아밀로이드-관련질환또는병태의치료를위해면역원성항원성펩타이드를사용하는것을포함하는치료백신조성물의생산방법으로서, 여기서 β-아밀로이드펩타이드항원은리포좀내에서재구성된, 공유적으로부착된팔미토일화된아미노산잔기, 상세하게는 2개내지 4개, 보다상세하게는 4개의잔기로변형된팔미토일화된 A β 1-15 펩타이드항원인, 치료백신조성물의생산방법. 청구항 16 청구항 13에있어서, 상기 Aβ 1-15 펩타이드항원은상기펩타이드의 N- 및 C-말단각각에공유적으로부착된 2개의팔미토일화된아미노산잔기에의해변형되는, 치료백신조성물의생산방법. 청구항 17 청구항 16에있어서, 상기 Aβ 1-15 펩타이드항원은 4개의팔미토일화된아미노산잔기에의해변형되고, 이들중둘은상기펩타이드의 N- 및 C-말단에각각공유적으로부착되는, 치료백신조성물의생산방법. 청구항 18 청구항 15에있어서, 상기펩타이드의각말단에공유적으로부착된팔미토일잔기, 상세하게는하나또는두개의잔기에의해변형된 2개이상의팔미토일화된 Aβ 1-15 펩타이드항원분자는단일리포좀내에서재구성되는, 치료백신조성물의생산방법. 청구항 19 청구항 1 내지 18 중어느한항에있어서, 상기아밀로이드관련질환또는병태는예를들어, 경증인지장애 (mild cognitive impairment; MCI), 루이소체치매 (Lewy body dementia), 다운증후군 (Down's syndrome), 아밀로이드증성유전성뇌출혈 ( 네덜란드형 )(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis (Dutch type)); 괌파킨슨-치매복합증 (Guam Parkinson-Dementia complex) 과같은인지기억능력의상실을특징으로하는질환또는병태 ; 뿐만아니라진행성핵상마비 (progressive supranuclear palsy), 다발성경화증 (multiple sclerosis); 크로이츠펠트야콥병 (Creutzfeld Jacob disease), 파킨슨병 (Parkinson's disease), HIV-관련치매, 근육위축가쪽경화증 (ALS; amyotropic lateral sclerosis), 성인발병형당뇨병 ; 노인성심아밀로이드증 (senile cardiac amyloidosis); 내분비종양과같은아밀로이드-유사단백질에기인하거나또는이와관련된다른질환, 및황반변성 (macular degeneration) 을포함하는그밖의질환을포함하는, 알츠하이머병 (AD) 과같은신경계장애 (neurological disorder) 를포함하나이에제한되는것은아닌질환으로구성되는그룹으로부터선 - 3 -
택된하나인, 치료백신조성물의생산방법. 청구항 20 청구항 19에있어서, 상기아밀로이드관련질환또는병태는알츠하이머병인, 치료백신조성물의생산방법. 청구항 21 청구항 19에있어서, 상기아밀로이드-관련병태는동물, 상세하게는포유류또는인간에서의인지기억능력의상실을특징으로하는, 치료백신조성물의생산방법. 청구항 22 청구항 21에있어서, 상기인지기억능력의상실을특징으로하는아밀로이드-관련병태에걸린동물, 상세하게는포유류또는인간의치료는인지기억능력의보유 (retention) 를증가시키는, 치료백신조성물의생산방법. 청구항 23 청구항 22에있어서, 상기인지기억능력의상실을특징으로하는아밀로이드-관련병태에걸린동물, 상세하게는포유류또는인간의치료는인지기억능력을완전회복시키는, 치료백신조성물의생산방법. 청구항 24 아밀로이드-관련질환또는병태의치료를위한, Aβ 펩타이드의 N-말단부로부터의 13 내지 15개인접아미노산잔기의단일또는반복스트레치로구성되는 Aβ 항원성펩타이드절편을포함하는항원성구조체. 청구항 25 청구항 24에있어서, 상기 13 내지 15개아미노산잔기의인접스트레치는상기 Aβ 펩타이드의 N-말단절편 1-16 또는 1-17로부터수득되는, 항원성구조체. 청구항 26 청구항 24에있어서, 상기치료백신조성물은잔기 1-15, 1-14, 및 1-13으로구성되는그룹으로부터선택된 A β 펩타이드의 N-말단부로부터의 13 내지 15개인접아미노산잔기의단일또는반복스트레치로구성되는 Aβ 펩타이드절편을포함하는, 항원성구조체. 청구항 27 청구항 24 내지청구항 26 중어느한항에있어서, 상기치료백신조성물은서열식별번호 :1로주어진바와같은 Aβ 1-15 펩타이드항원및서열식별번호 :3으로주어진바와같은 Aβ 1-16(Δ14) 로구성되는그룹으로부터선택된단일또는반복적 Aβ 펩타이드절편을포함하는, 항원성구조체. 청구항 28 청구항 24 내지청구항 27 중어느한항에있어서, 상기 Aβ 펩타이드항원은 α-나선부및 / 또는 β-시트부및 / 또는랜덤코일부의균형비율을특징으로하는정해진배좌를유지시킬수있고또한안정화시킬수있도록변형되는, 항원성구조체. 청구항 29 청구항 24 내지청구항 28 중어느한항에있어서, 상기 Aβ 펩타이드항원은예를들어, 소포, 미립자체또는미립자분자와같은담체 / 보조제내에재구성되어또는이에부착되어제시되는, 항원성구조체. 청구항 30 청구항 29에있어서, 상기 Aβ 펩타이드항원은리포좀내에서재구성되어제시되는, 항원성구조체. - 4 -
청구항 31 청구항 30에있어서, 상기 Aβ 펩타이드항원은상기리포좀담체의지질이중층내부로의삽입을용이하게하는친지성또는소수성모이어티에의해변형되는, 항원성구조체. 청구항 32 청구항 30에있어서, 상기펩타이드가부착하게될, 혼입될또는재구성될담체의및상기항원성펩타이드의전체순전하와결합하는상기친지성또는소수성모이어티의특질은, 상기항원성펩타이드가용매에노출되고또한표적유기체의면역시스템이항원성구조체에함유된항원결정기와자유로이상호작용하도록허용하는생물학적으로활성인배좌로제시되고, 이는상기표적유기체내에서강한면역반응을이끌고따라서높은항체역가 (titer) 를이끄는, 항원성구조체. 청구항 33 청구항 30 내지청구항 32 중어느한항에있어서, 상기친지성또는소수성모이어티는지방산, 트리글리세리드또는인지질인, 항원성구조체. 청구항 34 청구항 33에있어서, 상기친지성또는소수성모이어티는지방산, 상세하게는 10개이상의탄소원자의탄소백본 (back bone) 을갖는지방산인, 항원성구조체. 청구항 35 청구항 34에있어서, 상기소수성모이어티는팔미트산인, 항원성구조체. 청구항 36 청구항 30 내지청구항 35 중어느한항에있어서, 상기리포좀제제는보조제또는면역조절물질을함유하는, 항원성구조체. 청구항 37 청구항 36에있어서, 상기면역조절물질은지질 A, 상세하게는모노포스포릴또는디포스포릴지질 A와같은무독화된지질 A 또는명반인, 항원성구조체. 청구항 38 아밀로이드-관련질환또는병태의치료를위한 Aβ 1-15 펩타이드항원을포함하는백신조성물. 청구항 39 청구항 38에있어서, 상기 Aβ 1-15 펩타이드항원은랜덤코일부, α-나선부및 β-시트부의균형비율을특징으로하는정해진배좌를유지시킬수있도록또한안정화시킬수있도록변형되는, 백신조성물. 청구항 40 청구항 38 또는청구항 39에있어서, 상기 Aβ 1-15 펩타이드항원은예를들어, 소포, 미립자체또는미립자분자와같은담체에부착되어제시되는, 백신조성물. 청구항 41 청구항 40에있어서, 상기 Aβ 1-15 펩타이드항원은리포좀내에서재구성되어제시되는, 백신조성물. 청구항 42 청구항 41 에있어서, 상기 Aβ 1-15 펩타이드항원은상기리포좀담체 / 보조제의소수성지질이중층내부로의삽 입을용이하게하는친지성또는소수성모이어티에의해변형되는, 백신조성물. - 5 -
청구항 43 청구항 42에있어서, 상기리포좀이중층내에서펩타이드를위한앵커를제공하는상기친지성또는소수성모이어티의특질은상기펩타이드가부착하게될, 혼입될또는재구성될담체의및항원성펩타이드의전체순전하와결합하여상기항원성펩타이드는용매에노출되고, 또한표적유기체의면역시스템이항원성구조체에함유된항원결정기와자유로이상호작용하도록허용하는생물학적으로활성인배좌로제시되고, 이는상기표적유기체내에서강한면역반응을이끌고따라서높은항체역가를이끄는, 백신조성물. 청구항 44 청구항 43에있어서, 상기친지성또는소수성모이어티는지방산, 트리글리세리드또는인지질인, 백신조성물. 청구항 45 청구항 44에있어서, 상기지방산탄소백본은 10개이상의탄소원자를갖는, 백신조성물. 청구항 46 청구항 45에있어서, 상기소수성모이어티는팔미트산인, 백신조성물. 청구항 47 청구항 41 내지청구항 46 중어느한항에있어서, 상기리포좀제제는보조제및 / 또는면역조절물질을함유하는, 백신조성물. 청구항 48 청구항 47에있어서, 상기면역조절물질은모노포스포릴또는디포스포릴지질 A와같은무독화된지질 A인, 백신조성물. 청구항 49 아밀로이드-관련질환또는병태의치료를위해면역원성항원성펩타이드를포함하는백신조성물로서, 여기서 β-아밀로이드펩타이드항원은, 리포좀내에서재구성된펩타이드의각말단에공유적으로부착된팔미토일잔기, 상세하게는 2 내지 4개, 보다상세하게는 4개의잔기에의해변형된팔미토일화된 Aβ 1-15 펩타이드항원인, 백신조성물. 청구항 50 청구항 49에있어서, 상기펩타이드의각말단에공유적으로부착된팔미토일잔기에의해변형된, 2개이상의팔미토일화된 Aβ 1-15 펩타이드항원분자는단일리포좀내에서재구성되는, 백신조성물. 청구항 51 청구항 1 내지청구항 50 중어느한항에있어서, 동물, 상세하게는포유류, 특히인간에게투여한후비염증성서브타입 (subtype) 의항체의발생을주로야기하는, 백신조성물. 청구항 52 청구항 51에있어서, 상기항체는비염증성 Th2 서브타입의항체, 상세하게는이소타입 (isotype) IgG1 및 IgG2b 의항체인, 백신조성물. 청구항 53 청구항 1 내지청구항 52 중어느한항에있어서, 동물, 상세하게는포유류, 특히인간에게투여한후 T-세포비의존성 (independent) IgG 서브클래스 (subclass) 의항체의발생을주로야기하는, 백신조성물. 청구항 54-6 -
청구항 53에있어서, 상기항체는 IgG3 이소타입인, 백신조성물. 청구항 55 청구항 1 내지청구항 54 중어느한항에있어서, 동물, 상세하게는포유류, 특히인간에게투여한후뇌내에서염증성마커를현저히증가시키지않는, 백신조성물. 청구항 56 청구항 53에있어서, 상기마커는 IL-1β, IL-6, IFN-γ 및 TNFα로구성되는그룹으로부터선택되는, 백신조성물. 청구항 57 청구항 1 내지청구항 56 중어느한항에있어서, 동물, 상세하게는포유류, 특히인간에게투여한후뇌내의불용성, 플라크-관련-Aβ1-40 및 Aβ1-42를현저히감소시키는, 백신조성물. 청구항 58 청구항 1 내지청구항 57 중어느한항에있어서, 동물, 상세하게는포유류, 특히인간에게투여한후뇌내의가용성 Aβ1-42 수치를현저히감소시키는, 백신조성물. 청구항 59 청구항 1 내지청구항 58 중어느한항에있어서, 아밀로이드-관련병태에걸린동물, 상세하게는포유류또는인간에서, 아밀로이드-관련질환또는병태의치료를위한, 백신조성물. 청구항 60 청구항 59에있어서, 상기아밀로이드관련질환또는병태는예를들어, 경증인지장애 (MCI), 루이소체치매, 다운증후군, 아밀로이드증성유전성뇌출혈 ( 네덜란드형 ); 괌파킨슨-치매복합증과같은인지기억능력의상실을특징으로하는질환또는병태 ; 뿐만아니라진행성핵상마비, 다발성경화증 ; 크로이츠펠트야콥병, 파킨슨병, HIV-관련치매, 근육위축가쪽경화증, 성인발병형당뇨병 ; 노인성심아밀로이드증 ; 내분비종양과같은아밀로이드-유사단백질에기인하거나또는이에관련된다른질환, 및황반변성과같은그밖의질환을포함하는, 알츠하이머병 (AD) 과같은신경계장애를포함하나이에제한되는것은아닌질환으로구성되는그룹으로부터선택된하나인, 백신조성물. 청구항 61 청구항 60에있어서, 상기아밀로이드관련질환또는병태는알츠하이머병인, 백신조성물. 청구항 62 청구항 1 내지청구항 61 중어느한항에있어서, 인지기억능력의상실을특징으로하는아밀로이드-관련병태에걸린동물, 상세하게는포유류또는인간에게투여후인지기억능력의보유를증가시키는, 백신조성물. 청구항 63 청구항 1 내지청구항 62 중어느한항에있어서, 인지기억능력의상실을특징으로하는아밀로이드-관련병태에걸린동물, 상세하게는포유류, 특히인간에게투여후인지기억능력을완전회복시키는, 백신조성물. 청구항 64 아밀로이드-관련질환또는병태의치료를위해 Aβ 펩타이드항원을보체 (complement) 시스템의억제제와함께포함하는백신조성물. 청구항 65 청구항 64에있어서, 상기 Aβ 펩타이드항원은 Aβ 1-15 펩타이드항원인, 백신조성물. - 7 -
청구항 66 청구항 65에있어서, 아밀로이드-관련질환또는병태의치료를위해면역원성항원성펩타이드를상기보체시스템의억제제와함께포함하는백신조성물로서, 여기서상기 β-아밀로이드펩타이드항원은, 리포좀내에서재구성된펩타이드의각말단에공유적으로부착된팔미토일잔기, 상세하게는 2 내지 4개, 보다상세하게는 4 개의잔기에의해변형된팔미토일화된 Aβ 1-15 펩타이드항원인, 백신조성물. 청구항 67 아밀로이드-관련질환또는병태의치료를위한, Aβ 펩타이드항원을화합물, 상세하게는조직으로의향상된, 조절된산소방출을유발하는헤모글로빈의알로스테릭효과기과함께포함하는백신조성물. 청구항 68 청구항 67에있어서, 상기 Aβ 펩타이드항원은 Aβ 1-15 펩타이드항원인, 백신조성물. 청구항 69 청구항 68에있어서, 아밀로이드-관련질환또는병태의치료를위해면역원성항원성펩타이드를화합물, 상세하게는조직으로의향상된, 조절된산소방출을유발하는헤모글로빈의알로스테릭효과기와함께포함하는백신조성물로서, 여기서상기 β-아밀로이드펩타이드항원은, 리포좀내에서재구성된펩타이드의각말단에공유적으로부착된팔미토일잔기, 상세하게는 2 내지 4개, 보다상세하게는 4개의잔기에의해변형된팔미토일화된 Aβ 1-15 펩타이드항원인, 백신조성물. 청구항 70 아밀로이드-관련질환또는병태의치료를위해, Aβ 펩타이드항원을보체시스템의억제제및화합물, 상세하게는조직으로의향상된, 조절된산소방출을유발하는헤모글로빈의알로스테릭효과기와함께포함하는백신조성물. 청구항 71 청구항 70에있어서, 상기 Aβ 펩타이드항원은 Aβ 1-15 펩타이드항원인, 백신조성물. 청구항 72 청구항 71에있어서, 아밀로이드-관련질환또는병태의치료를위해면역원성항원성펩타이드를보체시스템의억제제및조직으로의향상된, 조절된산소방출을유발하는 0 2 / 헤모글로빈친화도조정화합물, 상세하게는헤모글로빈의알로스테릭효과기와함께포함하는백신조성물로서, 여기서상기 β-아밀로이드펩타이드항원은리포좀내에서재구성된펩타이드의각말단에공유적으로부착된팔미토일잔기, 상세하게는 2개내지 4개, 보다상세하게는 4개의잔기에의해변형된팔미토일화된 Aβ 1-15 펩타이드항원인, 백신조성물. 청구항 73 청구항 64 내지청구항 66 및청구항 70 내지청구항 72 중어느한항에있어서, 상기보체억제제는가용성인간보체수용체 1, 예를들어인간화된항 C5 단일클론성항체또는인간화된단일클론성항체의단일-사슬절편과같은항-인간보체단백질 C5, C1-에스테라제억제제-N 및천연인간 C1 억제제로구성되는그룹으로부터선택된화합물인, 백신조성물. 청구항 74 청구항 67 내지청구항 69 및청구항 70 내지청구항 72 중어느한항에있어서, 상기 0 2 / 헤모글로빈친화도조정화합물은, 예를들어클로피브릭산 (clofibric acid) 또는베자피브레이트 (bezafibrate) 유도체 LR16 및 L35를포함하는베자피브레이트, 예를들어 [2-[4[[( 아릴아미노 ) 카르보닐 ]-아미노] 페녹시 ]-2-메틸프로피온산과같은요소유도체와같은항지질증약물 (antilipidemic drug), 예를들어 2,3-디포스포글리세레이트 (DPG), 이노시톨헥사키스포스페이트 (IHP) 및피리독살포스페이트와같은헤모글로빈의알로스테릭효과기로구성되는그 - 8 -
룹으로부터선택된화합물인, 백신조성물. 청구항 75 청구항 67 내지청구항 69 및청구항 70 내지청구항 72 중어느한항에있어서, 상기 0 2 / 헤모글로빈친화도조정화합물은헤모글로빈의알로스테릭사이트에대한음이온성리간드를포함하는화합물인백신조성물로서, 여기서상기음이온성리간드는내부인산고리를, 선택적으로무독성양이온과함께포함하는, 백신조성물. 청구항 76 청구항 75에있어서, 상기 0 2 / 헤모글로빈친화도조정화합물은, 하나이상의내부인산고리를, 선택적으로무독성양이온과함께포함하는이노시톨헥사포스페이트 (IHP) 유도체인, 백신조성물. 청구항 77 청구항 64 내지청구항 75 중어느한항에있어서, 상기 β-아밀로이드펩타이드항원은청구항 24 내지청구항 37 중어느한항의항원성구조체를포함하는, 백신조성물. 청구항 78 아밀로이드-관련질환또는병태의치료를위한약제학적조성물의조제를위한 Aβ 펩타이드의 N-말단부로부터의 13 내지 15개인접아미노산잔기의단일또는반복적스트레치로구성되는 Aβ 항원성펩타이드절편의용도. 청구항 79 아밀로이드-관련질환또는병태의치료를위한청구항 2 내지청구항 23 중어느한항에기재된바와같은 A β 펩타이드항원또는청구항 24 내지청구항 37 중어느한항에기재된바와같은항원성구조체의용도. 청구항 80 청구항 79에있어서, 상기아밀로이드관련질환또는병태는, 예를들어, 경증인지장애 (MCI), 루이소체치매, 다운증후군, 아밀로이드증성유전성뇌출혈 ( 네덜란드형 ); 괌파킨슨-치매복합증과같은인지기억능력의상실을특징으로하는질환또는병태 ; 뿐만아니라진행성핵상마비, 다발성경화증 ; 크로이츠펠트야콥병, 파킨슨병, HIV-관련치매, 근육위축가쪽경화증, 성인발병형당뇨병 ; 노인성심아밀로이드증 ; 내분비종양과같은아밀로이드-유사단백질에기인하거나또는이와관련된다른질환, 및황반변성과같은그밖의질환을포함하는, 알츠하이머병 (AD) 과같은신경계장애를포함하나이에제한되는것은아닌질환으로구성되는그룹으로부터선택된하나인, Aβ 펩타이드항원의용도. 청구항 81 청구항 80에있어서, 상기아밀로이드관련질환또는병태는알츠하이머병인, Aβ 펩타이드항원의용도. 청구항 82 청구항 80에있어서, 상기아밀로이드-관련병태는동물, 상세하게는포유류또는인간에서예를들어, 경증인지장애 (MCI) 와같은인지기억능력의상실을특징으로하는것인, Aβ 펩타이드항원의용도. 청구항 83 청구항 80에있어서, 상기인지기억능력의상실을특징으로하는아밀로이드-관련병태에걸린동물, 상세하게는포유류또는인간의치료는인지기억능력의보유를증가시키는, Aβ 펩타이드항원의용도. 청구항 84 청구항 80에있어서, 인지기억능력의상실을특징으로하는아밀로이드-관련병태에걸린동물, 상세하게는포유류또는인간의치료는인지기억능력을완전회복시키는, Aβ 펩타이드항원의용도. 청구항 85-9 -
아밀로이드-관련질환또는병태에걸린동물, 상세하게는포유류, 특히사람에게청구항 38 내지청구항 77 중어느한항의치료백신조성물을투여하는것을포함하는아밀로이드-관련질환또는병태의치료를위한방법. 청구항 86 청구항 85에있어서, 상기백신조성물은 Aβ 1-15 펩타이드항원, 상세하게는팔미토일화된 Aβ 1-15 펩타이드항원을포함하는, 아밀로이드-관련질환또는병태의치료를위한방법. 청구항 87 청구항 85에있어서, 상기백신조성물의투여는비염증성서브타입의항체의발생을주로야기하는, 아밀로이드-관련질환또는병태의치료를위한방법. 청구항 88 청구항 87에있어서, 상기항체는비염증성 Th2 서브타입의항체, 상세하게는이소타입 IgG1 및 IgG2b의항체인, 아밀로이드-관련질환또는병태의치료를위한방법. 청구항 89 청구항 85에있어서, 상기백신조성물의투여는 T-세포비의존성 IgG 서브클래스의항체의발생을주로야기하는, 아밀로이드-관련질환또는병태의치료를위한방법. 청구항 90 청구항 89에있어서, 상기항체는 IgG3 이소타입의항체인, 아밀로이드-관련질환또는병태의치료를위한방법. 청구항 91 청구항 85에있어서, 뇌내에서염증성마커를현저히증가시키지않는, 아밀로이드-관련질환또는병태의치료를위한방법. 청구항 92 청구항 91에있어서, 상기마커는 IL-1β, IL-6, IFN-γ 및 TNFα로구성되는그룹으로부터선택되는, 아밀로이드-관련질환또는병태의치료를위한방법. 청구항 93 청구항 85에있어서, 상기백신조성물의투여는뇌내에서불용성, 플라크-관련-Aβ1-40 및 Aβ1-42를현저히감소시키는, 아밀로이드-관련질환또는병태의치료를위한방법. 청구항 94 청구항 85에있어서, 상기백신조성물의투여는뇌내에서가용성 Aβ1-42를현저히감소시키는, 아밀로이드- 관련질환또는병태의치료를위한방법. 청구항 95 청구항 85 내지청구항 94 중어느한항에있어서, 상기아밀로이드관련질환또는병태는, 예를들어, 경증인지장애 (MCI), 루이소체치매, 다운증후군, 아밀로이드증성유전성뇌출혈 ( 네덜란드형 ); 괌파킨슨-치매복합증과같은인지기억능력의상실을특징으로하는질환또는병태 ; 뿐만아니라진행성핵상마비, 다발성경화증 ; 크로이츠펠트야콥병, 파킨슨병, HIV-관련치매, 근육위축가쪽경화증, 성인발병형당뇨병 ; 노인성심아밀로이드증 ; 내분비종양과같은아밀로이드-유사단백질에기인하거나또는이와관련된다른질환, 및황반변성을포함하는그밖의질환을포함하는, 알츠하이머병 (AD) 과같은신경계장애를포함하나이에제한되는것은아닌질환으로구성되는그룹으로부터선택된하나인, 아밀로이드-관련질환또는병태의치료를위한방법. - 10 -
청구항 96 청구항 95에있어서, 상기아밀로이드관련질환또는병태는알츠하이머병인, 아밀로이드-관련질환또는병태의치료를위한방법. 청구항 97 청구항 85 내지청구항 94 중어느한항에있어서, 인지기억능력의상실을특징으로하는아밀로이드-관련병태에걸린동물, 상세하게는포유류또는인간에게의상기백신조성물의투여는인지기억능력의보유를증가시키는, 아밀로이드-관련질환또는병태의치료를위한방법. 청구항 98 청구항 85 내지청구항 94 중어느한항에있어서, 인지기억능력의상실을특징으로하는아밀로이드-관련병태에걸린동물, 상세하게는포유류또는인간에게상기백신조성물을투여하여인지기억능력을완전회복시키는, 아밀로이드-관련질환또는병태의치료를위한방법. 청구항 99 청구항 38 내지청구항 77 중어느한항에기재된치료백신조성물로의면역화에의한포유류의인지기억능력또는보유를유의하게증가시키기위한방법. 청구항 100 청구항 99에있어서, 상기백신조성물은 Aβ 1-15 펩타이드항원, 상세하게는팔미토일화된 Aβ 1-15 펩타이드항원을포함하는, 방법. 청구항 101 청구항 38 내지청구항 77 중어느한항에기재된치료백신조성물을예를들어, 경증인지장애 (MCI) 와같은인지기억능력의상실을특징으로하는아밀로이드-관련병태에걸린동물또는인간에게투여함으로써치료된동물또는인간의인지기억능력또는보유가증가되는, 동물, 상세하게는포유류또는인간에서면역반응을유도하기위한방법. 청구항 102 Aβ 1-15 펩타이드항원, 상세하게는팔미토일화된 Aβ 1-15 펩타이드항원을포함하는치료백신조성물을예를들어, 경증인지장애 (MCI) 와같은인지기억능력의상실을특징으로하는아밀로이드-관련병태에걸린동물또는인간에게투여함으로써치료된동물또는인간의인지기억능력이완전히회복되는, 동물, 상세하게는포유류또는인간에게서면역반응을유도하기위한방법. 청구항 103 청구항 85에있어서, 청구항 64 내지청구항 77 중어느한항에기재된백신조성물이투여되어보체억제제및항원성구조체가동시에, 간헐적으로또는순차적으로투여되는, 방법청구항 104 청구항 103에있어서, 상기보체억제제는항원성구조체로의백신접종이전에, 상세하게는백신접종 20시간전까지시작되고백신접종직전에끝나는타임윈도우 (time window) 내에투여되는, 방법. 청구항 105 청구항 103에있어서, 상기보체억제제는항원성구조체로의백신접종후에백신접종직후에시작되고백신적용하루후에끝나는타임윈도우내에투여되는, 방법. 청구항 106 청구항 103 내지청구항 105 중어느한항에있어서, 상기백신조성물은 Aβ 1-15 펩타이드항원, 상세하게는팔 - 11 -
미토일화된 Aβ 1-15 펩타이드항원을포함하는, 방법. 청구항 107 청구항 38 내지청구항 77 중어느한항에기재된백신조성물을사용하는것을포함하는아밀로이드-관련질환또는병태의치료를위한약제의조제방법. 청구항 108 면역원성항원성펩타이드를사용하는것을포함하는아밀로이드-관련질환또는병태의치료를위한약제의생산방법으로서, 여기서 β-아밀로이드펩타이드항원은리포좀내에서재구성된, 공유적으로부착된팔미토일화된아미노산잔기, 상세하게는 2개내지 4개, 보다상세하게는 4개의잔기에의해변형된팔미토일화된 Aβ 1-15 펩타이드항원인, 아밀로이드-관련질환또는병태의치료를위한약제의생산방법. 청구항 109 청구항 31 내지청구항 43 중어느한항에기재된백신조성물로면역화된동물로부터수득가능한항체또는항체혼합물. 청구항 110 청구항 50에있어서, 단일클론성항체또는이의유도체인것을특징으로하는항체. 명세서 <1> 기술분야본발명은알츠하이머병 (Alzheimer's Disease) 과같은아밀로이드단백질과관련된이상 (abnormality) 및장애그룹인아밀로이드증 (amyloidosis) 을포함하는, 아밀로이드또는아밀로이드-유사단백질에기인되는또는이와관련되는장애및질환의치료에서의치료적및진단적용도를위한방법및조성물에관한것이다. <2> <3> <4> <5> 배경기술아밀로이드증 (amyloidosis) 은단일질환 (single disease entity) 이아니라오히려, 하나이상의기관또는신체에축적되는, 아밀로이드로불리는밀랍상 (waxy), 전분-유사단백질의세포외조직침착물 (deposit) 을특징으로하는다양한진행성질환과정의그룹이다. 상기아밀로이드침착물이쌓여올려짐에따라, 이는상기기관또는신체의정상기능을방해하기시작한다. 적어도 15개의상이한유형의아밀로이드증이있다. 주된형태는공지된선행물질 (antecedent) 이없는원발성아밀로이드증 (primary amyloidosis), 일부다른병태 (condition) 에따르는속발성아밀로이드증 (secondary amyloidosis), 및유전성아밀로이드증이다. 속발성아밀로이드증은결핵 (tuberculosis), 가족성지중해열 (familial Mediterranean fever) 로불리는세균감염, 뼈감염 ( 골수염 (osteomyelitis)), 류마티스관절염 (rheumatoid arthritis), 소장염 ( 육아종회장염 (granulomatous ileitis)), 호지킨병 (Hodgkin's disease), 및나병 (leprosy) 과같은만성감염또는염증질환을가진사람에게서발생한다. 아밀로이드침착물은일반적으로세가지성분을함유한다. 아밀로이드물질의약 90% 를차지하는아밀로이드단백질원섬유 (fibril) 는여러상이한유형의단백질중하나를포함한다. 이들단백질은아밀로이드단백질의독특한염색특성을야기하는콩고레드 (Congo red) 에대한결합부위를나타내는독특한단백질배열 (configuration) 인, 소위 " 베타-플리트된 (beta-pleated)" 시트원섬유로접힐수있다. 또한, 아밀로이드침착물은아밀로이드 P ( 오각형 ) 성분 (AP), 정상혈청아밀로이드 P (SAP) 에관계되는당단백질과, 황산화글리코스아미노글리칸 (sulfated glycosaminoglycan; GAG), 연결조직의복합탄수화물과밀접하게관련된다. 많은노화질환은아밀로이드-유사단백질에기인하거나이와관련되고, 질환의진행뿐만아니라발병기전에기여하는아밀로이드또는아밀로이드-유사물질의세포외침착물의축적을일부특징으로한다. 이들질환은, 예를들어, 경증인지장애 (mild cognitive impairment; MCI), 루이소체치매 (Lewy body dementia), 다운증후군 (Down's syndrome), 아밀로이드증성유전성뇌출혈 ( 네덜란드형 )(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis (Dutch type)); 괌파킨슨-치매복합증 (Guam Parkinson-Dementia complex) 과같은인지기억능력 - 12 -
(cognitive memory capacity) 의상실을특징으로하는질환또는병태를포함하는, 알츠하이머병 (AD) 과같은신경계장애를포함하나이에제한되는것은아니다. 아밀로이드-유사단백질에기인하거나또는이와관련된다른질환으로는진행성핵상마비 (progressive supranuclear palsy), 다발성경화증 (multiple sclerosis); 크로이츠펠트야콥병 (Creutzfeld Jacob disease), 파킨슨병 (Parkinson's disease), HIV-관련치매, 근육위축가쪽경화증 (ALS; amyotropic lateral sclerosis), 성인발병형당뇨병 ; 노인성심아밀로이드증 (senile cardiac amyloidosis); 내분비종양, 및황반변성 (macular degeneration) 을포함하는그밖의질환이있다. <6> <7> <8> <9> <10> <11> <12> 비록이들질환의발병기전은다양할수있지만, 이들의특징적인침착물은종종많은공동 (shared) 분자성분을함유한다. 이는전염증성경로의상당한정도로의국부적활성화에기여할수있어, 활성화된보체성분 (complement component), 급성기반응물질 (acute phase reactant), 면역조절물질 (immune modulator), 및다른염증매개체 (inflammatory mediator) 가동시침착될수있다 (McGeer 등, 1994). 알츠하이머병 (AD) 은뇌내단백질의이상침착물의축적물인아밀로이드플라크에기인하는것으로주로생각되는신경계장애이다. 병에걸린개인의뇌에서발견되는가장흔한아밀로이드의유형은주로 Aβ 원섬유로구성된다. 과학적증거는, 플라크에서의베타-아밀로이드단백질의생산및축적의증가가, 알츠하이머병의발생및진행에기여하는신경세포사멸의원인이되는것을증명한다. 이번에는, 중요한 (strategic) 뇌구역에서의신경세포의상실은신경전달물질의감소와기억장애를유발한다. 플라크축적에주로필수적인단백질은아밀로이드전구체단백질 (APP) 및두프레세닐린 (presenilin)( 프레세닐린 Ⅰ 및프레세닐린 Ⅱ) 을포함한다. 효소 β 및 γ 세크레타아제 (secretase) 에의한, 대부분의세포에서구성적으로발현되고이화되는 (catabolized) 아밀로이드전구체단백질 (APP) 의순차적분할 (cleavage) 은 39 내지 43 아미노산 Aβ 펩타이드를방출시킨다. APP의분해는그들의플라크로결집하려는경향을증가시키는듯하다. Aβ(1-42) 절편 (fragment) 은특히그의 C-말단에서의 2개의극소수성 (very hydrophobic) 아미노산잔기로인한높은결집물축적경향을갖는다. 따라서, 상기 Aβ(1-42) 절편은알츠하이머병에서신경플라크 (neutritic plaque) 형성의개시에주로관여하고또한필수적이라고여겨지며, 따라서높은병리적가능성을갖는것으로여겨진다. 따라서아밀로이드플라크형성을흐트러뜨리고이를표적으로할수있는특정항체가필요하다. 알츠하이머병의증상은더디게나타나며, 제1 증상은가벼운건망증뿐일것이다. 이단계에서, 개인은최근의사건, 활동, 잘아는사람들또는사물들의이름을잊어버릴수있으며, 간단한수학문제를풀수없을지도모른다. 질환이진행함에따라, 증상은보다쉽게인지되고알츠하이머병에걸린사람또는그의가족구성원이의학적도움을찾을만큼심각해진다. 중간단계의알츠하이머병의증상은몸치장 (grooming) 과같은간단한일을하는법을잊어버리는것을포함하고, 문제점은말하기, 이해하기, 읽기또는쓰기에서도발생한다. 후반단계의알츠하이머병환자는불안해하거나또는공격적이될수있고, 집을잃어버릴수있으며결국종합간병을필요로한다. 현재, 알츠하이머병을진단하기위한유일한방법은개체의사망후부검하여뇌조직의플라크및매듭 (tangle) 을확인하는것이다. 따라서, 아직사람이살아있는동안, 의사는 " 가능한 (possible)" 또는 " 충분히확실한 (probable)" 알츠하이머병의진단만을수행할수있다. 통상의방법을사용하여, 내과의사는 " 충분히확실한 " 알츠하이머병을진단하기위한여러도구를이용하여 90 퍼센트이하의정확도로알츠하이머병을진단할수있다. 내과의사는사람의일반적인건강, 과거의의료문제, 및일상활동을수행하며갖는모든어려움의히스토리 (history) 에대해질문한다. 기억력, 문제해결, 집중력, 계산, 및언어의행동테스트는인지퇴행의정보를제공하며, 혈액, 소변, 또는척수액의테스트및뇌스캔과같은의학적테스트는일부추가적정보를제공할수있다. 알츠하이머병의관리는투약-기반및비투약기반치료로구성된다. 질환의근원적과정의변화 ( 진행의지연또는역행 ) 를목표로한치료는그동안대부분실패해왔다. 콜린에스테라제억제제 (ChEIs) 와같은신경세포의화학적전달자 ( 신경전달물질 ) 의결핍 ( 결손 ), 또는기능부전 (malfunction) 을회복시키는약은증상의개선을나타내어왔다. 투약은또한알츠하이머병의정신병적표시 (manifestation) 를처리 (address) 할수있다. 타크린및리바스티그민과같은콜린에스테라제억제제는, 현재알츠하이머병의치료를위해 FDA에의해승인된작용제의유일한종류의작용제이다. 이들작용제는뇌에서의화학적신경전달에서의결함또는기능부전을회복시키는약이다. ChEIs는신경전달물질의효소적분해를방해하여뇌에서의신경신호를전달할수있는화학적전달자의양을증가시킨다. 질환초기및중기단계의일부사람들을위한약물들인, 타크린 (tacrine) (COGNEX, Morris Plains, NJ), 도 - 13 -
네페질 (donepezil) (ARICEPT Tokyo, JP), 리바스티그민 (rivastigmine) (EXELON, East Hanover, NJ), 또는갈란타민 (galantamine) (REMINYL, New Brunswick, NJ) 은제한된시간동안일부증상이악화되는것을예방하는것을도울수있을것이다. 다른약물인, 메만틴 (memantine) (NAMENDA, New York, NY) 은중등도내지중증알츠하이머병의치료를위해승인되었다. 또한, 일부약은불면, 초조, 방랑 (wandering), 불안및우울증과같은알츠하이머병의행동증상의제어를도울수있다. 이들증상의치료는종종환자를보다편안하게만들고또한간병인에게는간병이보다수월해지도록한다. 불행히도, 현저한치료진보는이클래스의작용제가위약 (placebo) 보다일관적으로나은것으로나타나지만, 질환은계속진행되고, 정신기능의평균효과는그다지크지않다. ChEIs는또한위장관기능장애, 간독성및체중감소를포함하는부작용도갖는다. <13> <14> <15> <16> <17> <18> <19> <20> 알츠하이머병에서발생하는뇌이상을파악하는것에서의진보는, 질환의발생및과정을변경하는것에보다집중되는치료의새로운표적을위한골격을제공할것으로기대된다. 항염증제를포함하는다수의화합물이활발하게조사되고있다. 로페콕시브 (rofecoxib) 및셀레콕시브 (celecoxib) 와같은특정시클로옥시게나제억제제 (COX-2) 를사용하는임상시험또한진행중이다. 아밀로이드-유사단백질의침착물및축적물에기인하거나또는이와관련되는그밖의질환은경증인지장애, 루이소체치매 (LBD), 근육위축가쪽경화증 (ALS), 봉입체근염 (inclusion-body myositis; IBM) 및황반변성, 특히연령-관련황반변성 (age-related macular degeneration; AMD) 이다. 경증인지장애 (MCI) 는포착하기어렵지만측정가능한기억장애로서가장일반적으로정의되는일반용어이다. MCI를갖는사람은노화에의해일반적으로기대되는것보다큰기억문제를경험하지만, 판단 (judgment) 또는추론 (reasoning) 부전과같은치매의다른증상을나타내지는않는다. MCI는 AD의전임상적단계를종종반영하는병태이다. 내후각뇌피질 (entorhinal cortex; EC) 내 β-아밀로이드의침착은중장년층에서경증인지장애 (MCI) 의발생에주요역할을할것으로여겨진다. 이는, AD가임상적으로나타난후 CSF-A Aβ(1-42) 수치가현저히감소된다는관찰과일치한다. MCI 시기에서, CSF-Aβ(1-42) 에반하여 CSF-tau 수치는현저하게증가하고, 이들값은그후계속상승될것이며, CSF-tau의증가된수치를지시하는것은 AD가발생할것으로예상되는 MCI 대상을검출하는데도움을줄수있을것이다. 루이소체치매 (LBD) 는 65세를넘은사람에게서일어날수있는신경퇴행성장애로, 일반적으로인지 ( 사고 ) 장애및비정상적행동변화의증상을유발한다. 증상은인지장애, 신경계징후, 수면장애, 및자율신경기능상실 (autonomic failure) 을포함할수있다. 인지장애는대개의경우의 LBD가나타내는특성이다. 환자는점진적으로악화되는혼돈의재발성삽화 (recurrent episode) 를갖는다. 인지능력에서의기복 (fluctuation) 은종종집중력및각성도 (alertness) 의이동정도 (shfting degree) 와관련된다. 인지장애및사고의기복은분, 시간, 또는하루동안다양할수있다. 루이소체는인산화된및비인산화된신경미세섬유 (neurofilament) 단백질로형성된다 ; 이들은손상된또는비정상적단백질의제거에관여하는유비퀴틴 (ubiquitin) 뿐만아니라시냅스단백질알파-시누클레인 (alphasynuclein) 을함유한다. 루이소체에추가로, 신경세포의세포돌기 (cell process) 에서의봉입체인루이신경돌기 (Lewy neurite) 도존재할수있다. 아밀로이드플라크는 DLB로고생하는환자의뇌내에형성될수있으나, 이들은알츠하이머병에걸린환자에서나타나는수보다적은경향이있다. AD의다른미세병리학적특징인, 신경섬유매듭 (neurofibrillary tangle) 은 DLB의주요특성은아니지만아밀로이드플라크에추가하여종종나타난다. 근육위축가쪽경화증 (ALS) 은상부및하부운동뉴런 (neuron) 의퇴행을특징으로한다. 일부 ALS 환자에서, 치매또는실어증 (aphasia) 이나타날수있다 (ALS-D). 치매는대부분일반적으로전측두엽치매 (frontotemporal dementia; FTD) 이고, 이들경우의대부분은전두엽및측두엽의표면층 (superficial layer) 및치아이랑 (dentate gyrus) 의뉴런내에유비퀴틴-양성 (ubiquitin-positive), 타우-음성 (tau-negative) 봉입체 (inclusion) 를갖는다. 봉입체근염 (IBM) 은 50세를넘은사람들에게서일반적으로발견되는심각한 (crippling) 질환으로, 여기서근육섬유는염증을발생시키고, 위축되기시작한다 - 그러나뇌는이를면하여환자는그들의전체적지능을유지한다. 아밀로이드-β 단백질의생성에관여하는두효소는, 노인에서가장흔한, 진행성인근육질환에걸린환자의근육세포내부에서증가되는것으로밝혀졌으며, 여기서아밀로이드-β 또한증가된다. - 14 -
<21> <22> <23> <24> <25> <26> <27> <28> 아밀로이드-유사단백질의축적물및침착물과관련되거나또는이에기인하는다른질환은황반변성이다. 황반변성은흔한안질환으로, 망막 ( 감광 (light-sensitive) 세포가뇌로시각신호를보내는눈뒤쪽의종이처럼얇은조직 ) 의중앙구역인황반의악화 (deterioration) 를유발한다. 선명한, 맑은, ' 거짓없는 (straight ahead)' 시력은황반에의해처리된다. 황반에의손상은맹점 (blind spot) 및흐려보임또는난시를야기한다. 연령-관련황반변성 (AMD) 은미국내의 65세가넘은사람들에게서시각장애의주된원인이며, 백인중법적맹인의주요원인이다. 약 180만명의 40세이상의미국인들이진행된 (advanced) AMD에걸려있으며, 중간 (intermediate) AMD에걸린다른 730만명의사람들은시력상실에대한실질적위험에처해있다. 정부는 2020 년까지 290만명의사람이진행된 AMD에걸릴것으로추정한다. AMD의희생자는종종, 이눈을멀게하는병태의치료및원인에대해알려진바가매우적다는것을발견하고놀라고좌절한다. 황반변성은, 건성황반변성 (dry macular degeneration) 및습성황반변성 (wet macular degeneration) 의두형태가있다. 황반의세포가천천히파괴되기시작하는건성형태는, 황반변성사례의 85 퍼센트에서진단된다. 한쪽눈이시력을상실하고, 다른쪽눈이걸리지않은상태로잔류할수있지만, 통상적으로양쪽눈모두 AMD에걸린다. 망막아래의황색침착물인드루젠 (drusen) 은, 건성 AMD의통상적인초기징후이다. 진행된건성 AMD 또는습성 AMD의발전위험은드루젠의크기또는수가증가할수록증가한다. 건성 AMD는진행하여, 질환의습성형태로변하지않고시력상실을유발하는것이가능하다 ; 그러나, 초기건성 AMD가갑자기습성형태로변화하는것또한가능하다. 습성형태는, 비록사례의 15 퍼센트만을차지하지만, 실명의 90퍼센트를야기하고, 진행된 AMD로여겨진다 ( 습성 AMD의초기또는중기는없다 ). 습성 AMD는언제나질환의건성형태를앞세운다. 건성형태가악화되면, 일부사람들은황반뒤에자라는비정상적인혈관을갖기시작한다. 이들혈관들은매우연약하여유체와혈액이샐것이고 ( 따라서, ' 습성 ' 황반변성 ), 황반에대한급속한손상을유발한다. AMD의건성형태는처음에종종약간흐려보이는것을유발할것이다. 그후특히시야의중심이흐려지고, 질환이진행될수록이영역은더욱커진다. 한쪽눈만걸렸다면어떠한증상도인지하지못할수있다. 습성 AMD에서는, 직선이물결모양인것같이보일수있고, 중심시력상실이급속히발생할수있다. 황반변성의진단은일반적으로확장된눈검사 (dilated eye exam), 시력테스트 (visual acuity test), 및 AMD 의진단을돕기위한안저검사 (fundoscopy) 로불리는절차를이용하여눈의뒤쪽을보는것을포함하고, 또한 - 만약습성 AMD가의심된다면 - 형광혈관조영술 (fluorescein angiography) 도수행될수있다. 만약건성 AMD 가진행단계에도달했다면, 시력상실을예방할수있는통용되는치료는존재하지않는다. 그러나, 항산화제및아연의특정고용량제형은, 중간 AMD의진행된단계로의진행을지연시키거나또는예방할수있다. 마큐젠 (Macugen) ( 페갑타닙나트륨주사액 (pegaptanib sodium injection)), 레이저광응고 (laser photocoagulation) 및광선역학요법 (photodynamic therapy) 은황반에서의비정상적인혈관성장및출혈을제어할수있으며, 이는습성 AMD에걸린일부사람들에게도움이된다 ; 그러나, 이미상실한시력은이들기술에의해회복되지않을것이다. 시력이이미상실되었다면, 존재하는저시력보조기 (low vision aid) 가삶의질을향상시키는데도움될수있다. 연령-관련황반변성 (AMD) 의최초의징후중하나는브루크막 (Bruch's membrane; BM) 과망막색소상피 (retinal pigmented epithelium; RPE) 의바닥판 (basal lamina) 사이에드루젠으로알려진세포외침착물의축적이다. Anderson 등에의해수행된최근의연구는드루젠이아밀로이드베타를함유하는것을확인하였다. (Experimental Eye Research 78 (2004) 243-256). 환경적, 유전적, 및식이적 (dietary) 요인들을탐구하는연구와함께지속하는진행중인연구는 AMD에기여할것이다. 각막세포이식, 질환의진행을예방할또는감속시킬약물, 방사선요법, 유전자요법, 시력을강화시키는것을도울수있는망막에삽입되는컴퓨터칩및황반아래의새로운혈관의성장을예방할작용제를포함하는새로운치료전략또한탐구될것이다. <29> 발명의상세한설명따라서필요한것은, 예를들어, 경증인지장애 (MCI), 루이소체치매, 다운증후군, 아밀로이드증성유전성뇌출혈 ( 네덜란드형 ); 괌파킨슨-치매복합증과같은인지기억능력의상실을특징으로하는질환또는병태 ; 뿐만아니라진행성핵상마비, 다발성경화증 ; 크로이츠펠트야콥병, 파킨슨병, HIV-관련치매, 근육위축가쪽경화증, 성인발병형당뇨병 ; 노인성심아밀로이드증 ; 내분비종양과같은아밀로이드-유사단백질과관련되거나또는이에기인하는다른질환, 및황반변성을포함하는그밖의질환을포함하는, 알츠하이머병 (AD) 과같은 - 15 -
신경계장애를포함하나, 이에제한되는것은아닌속발성아밀로이드증및연령-관련아밀로이드증을포함하는아밀로이드플라크형성과관련된질환및장애그룹인아밀로이드증과관련되는합병증을처리하기위한효과적인치료백신조성물및방법이다. 특히필요한것은, 아밀로이드또는아밀로이드-유사펩타이드의섬유 (fiber) 의결집과관련된플라크의형성과같은질환의생리적표시에반대작용할수있는, 특수화되고또한고도로효과적인치료백신및상기백신을포함하는조성물이다. <30> <31> <32> <33> <34> <35> 본발명은, 예를들면, 경증인지장애 (MCI), 루이소체치매, 다운증후군, 아밀로이드증성유전성뇌출혈 ( 네덜란드형 ); 괌파킨슨-치매복합증과같은인지기억능력의상실을특징으로하는질환또는병태 ; 뿐만아니라진행성핵상마비, 다발성경화증 ; 크로이츠펠트야콥병, 파킨슨병, HIV-관련치매, 근육위축가쪽경화증 (ALS), 성인발병형당뇨병 ; 노인성심아밀로이드증 ; 내분비종양과같은아밀로이드-유사단백질에기인하거나또는이와관련되는다른질환, 및황반변성을포함하는그밖의질환을포함하는, 알츠하이머병 (AD) 와같은신경계장애를포함하나이에제한되는것은아닌속발성아밀로이드증및연령-관련아밀로이드증을포함하는아밀로이드플라크형성과관련된질환및장애그룹인아밀로이드증, 또는아밀로이드증과관련된증상을예방하거나또는완화할수있는, 유기체, 상세하게는동물, 상세하게는포유류또는인간내에서고도로특이적이고또한고도로효과적인면역반응을이끌어내기위한신규한방법및조성물을제공한다. 특히, 본발명은아밀로이드-관련질환또는병태를나타내는포유류에서인지기억능력을유지시키거나또는향상시키기위한, 특히회복시키기위한, 보다상세하게는완전히회복시키기위한신규한방법및조성물을제공한다. 본발명의목적은, 알츠하이머병 (AD) 과같은신경계장애, 상세하게는예를들어, 작용적으로균등한절편을포함하는, Aβ 펩타이드의 N-말단부로부터의펩타이드절편, 상세하게는 Aβ 펩타이드의 N-말단부로부터의 13 내지 15 인접 (contiguous) 아미노산잔기의단일또는반복적스트레치로구성되는 Aβ 펩타이드절편, 특히 Aβ 펩타이드의 N-말단부로부터의잔기 1-15, 1-14, 및 1-13으로구성되는군으로부터선택된아미노산잔기로구성되는 Aβ 펩타이드절편, 보다상세하게는서열식별번호 : 1로주어지는바와같은잔기 1-15로구성되는 Aβ 펩타이드절편, 특히, 예를들어, 리포좀과같은담체입자 / 보조제내에서재구성된또는이에혼입된, 또는이에부착된전술된바와같은 Aβ 펩타이드절편을포함하는경증인지장애 (MCI) 와같은인지기억능력의상실을특징으로하는질환또는병태를포함하나이에제한되는것은아닌속발성아밀로이드증및연령-관련아밀로이드증을포함하는아밀로이드플라크형성과관련되는질환및장애그룹인아밀로이드증을포함하는아밀로이드또는아밀로이드-유사단백질에기인하거나또는이와관련된질환및장애의치료를위한치료백신조성물및상기조성물의생산방법을제공하는것이다. 이 13 내지 15 아미노산잔기의인접스트레치 (contiguous stretch) 는 Aβ 펩타이드의 N-말단절편 1-16, 1-17, 1-18 또는 1-20, 특히각각서열식별번호 : 2 및서열식별번호 : 5로주어진바와같은 Aβ 펩타이드의 N-말단절편 1-16 또는 1-17로부터수득될수있고, 13 내지 15 아미노산잔기의스트레치를유발하기위한하나내지세아미노산잔기의결실 (deletion) 에의해인터럽트 (interrupt) 될수있으며, 여기서상기결실된아미노산잔기는이웃의아미노산잔기또는적어도 1 아미노산잔기로상호분리된잔기, 특히항원성펩타이드분자의전체순전하가음 (negative) 인것을희망한다면, 음전하를띄지않은아미노산잔기, 또는항원성펩타이드분자의전체순전하가양 (positive) 인것을희망한다면, 양전하를띄지않은아미노산잔기일수있다. 이 13 내지 15개아미노산잔기의인접스트레치는본발명의항원성구조체내에서 2 내지 50회, 상세하게는 2 내지 30회, 보다상세하게는 2 내지 20회, 보다더상세하게는 2 내지 16회, 특히 2 내지 10회반복될수있다. 본발명의특정구체예에서, 13 내지 15 아미노산잔기의인접스트레치는, 2-머 (mer), 3-머, 4-트라머 (tramer), 5-머, 6-머, 7-머, 8-머, 9-머, 10-머, 11-머, 12-머, 13-머, 14-머, 15-머, 16-머, 20-머, 30-머및 50-머로구성되는그룹으로부터선택된폴리머의형태로사용된다. 추가의구체예에서, 본발명은알츠하이머병 (AD) 과같은신경계장애, Aβ 펩타이드의 N-말단부로부터의 Aβ 펩타이드절편, 특히 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(Δ2), 1-16(Δ4), 1-16(Δ5), 1-16(Δ6), 1-16(Δ8), 1-16(Δ9), 1-16(Δ10); 1-16(Δ12), 16(Δ13), 16(Δ14), 1-16(Δ15), 1-15(Δ2), 1-15(Δ4), 1-15(Δ5), 1-15(Δ6), 1-15(Δ8), 1-15(Δ9), 1-15(Δ10); 1-15(Δ12), 15(Δ13), 15(Δ14) 로구성되는그룹으로부터선택된아미노산잔기로구성되는 Aβ 펩타이드절편, 보다상세하게는서열식별번호 : 1에주어진바와같은아미노산잔기 1-15, 및서열식별번호 : 3에주어진바와같은아미노산잔기 1-16(Δ14) 로구성되는 Aβ 펩타이드절편을이용하는, 본원의이하에서보다구체화된바와같은, 알츠하이머병 (AD) 과같은신경계장애, 상세하게는예를들어, 경증인지장애 (MCI) 와같은인지기억능력의상실을특징으로하는질환또는병 - 16 -
태를포함하나이에제한되는것은아닌속발성아밀로이드증및연령-관련아밀로이드증을포함하는아밀로이드플라크형성에관련되는질환및장애그룹인아밀로이드증을포함하는아밀로이드또는아밀로이드-유사단백질에기인하거나또는이와관련된장애및질환의치료를위한치료백신조성물및상기조성물의생산방법을제공한다. <36> <37> <38> 또한본발명은상기언급한절편과본질적으로동일하고또한상기절편과실질적으로동일한생물학적활성을갖는펩타이드절편, 상세하게는하나이상의아미노산, 상세하게는하나내지 10 아미노산, 보다상세하게는하나내지 6 아미노산, 보다더상세하게는하나내지 4 아미노산, 특히하나내지 3 아미노산이화학적으로유사한아미노산으로치환되도록변경 (alteration) 된상기절편의보존적으로변형된변이체 (variant) 인펩타이드절편을포함한다. 작용적으로유사한아미노산을제공하는보존치환 (conservative substitution) 표는기술분야에공지되어있으며, 본원의이하에개시된다. 보존치환은바람직하게는펩타이드의전체순전하 (overall net charge) 와펩타이드분자전체의전하분포또한본질적으로동일하게잔류하도록만들어진다. 본발명의특정구체예에서적어도하나, 상세하게는 2, 보다상세하게는 3 또는심지어음전하를띈아미노산잔기 1, 3, 7, 11 모두는화학적으로유사하게음전하를띈아미노산으로교체될수있다. 특히, 자리 1 및 7 의 Asp 각각은 Glu와교체될수있고, 자리 9 및 11의 Glu 각각은 Asp와교체될수있다. 본발명의특정구체예에서는, 알츠하이머병 (AD) 과같은신경계장애, 상세하게는예를들어, 경증인지장애 (MCI) 와같은인지기억능력의상실을특징으로하는질환또는병태를포함하지만이에제한되는것은아닌속발성아밀로이드증및연령-관련아밀로이드증을포함하는아밀로이드플라크형성과관련된질환및장애그룹인아밀로이드증을포함하는아밀로이드또는아밀로이드-유사단백질에기인하거나또는이와관련되는질환및장애의치료를위한, Aβ 펩타이드의 N-말단부로부터의 Aβ 펩타이드절편, 특히 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(Δ2), 1-16(Δ4), 1-16(Δ5), 1-16(Δ6), 1-16(Δ8), 1-16(Δ9), 1-16(Δ10); 1-16(Δ12), 16(Δ13), 16(Δ14), 1-16(Δ15), 1-15(Δ2), 1-15(Δ4), 1-15(Δ5), 1-15(Δ6), 1-15(Δ8), 1-15(Δ9), 1-15(Δ10); 1-15(Δ12), 15(Δ13), 15(Δ14) 로구성되는그룹으로부터선택된아미노산잔기로구성되는 Aβ 펩타이드절편, Aβ 1-16(Δ15) 펩타이드항원, 보다상세하게는 Aβ 1-16(Δ14) 또는 Aβ 1-16(Δ13) 펩타이드항원, 한층더 상세하게는 Aβ 1-14 펩타이드항원, 특별히 Aβ 1-15 펩타이드항원, 그러나특히서열식별번호 : 1 로주어진바와 같은아미노산잔기 1-15, 및서열식별번호 : 3 으로주어진바와같은아미노산잔기 1-16(Δ14) 로구성되는 A β 펩타이드절편을포함하는치료백신조성물및상기조성물의생산방법이제공된다. <39> 본발명의특정구체예에서는, 기억장애를겪는동물, 상세하게는포유류또는인간의인지기억능력의보유 (retention) 또는개선을위한, 특히완전회복을위한, Aβ 펩타이드의 N-말단부로부터의 Aβ 펩타이드절편, 특히 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(Δ2), 1-16(Δ4), 1-16(Δ5), 1-16(Δ6), 1-16(Δ8), 1-16(Δ9), 1-16(Δ10); 1-16(Δ12), 16(Δ13), 16(Δ14), 1-16(Δ15), 1-15(Δ2), 1-15(Δ4), 1-15(Δ5), 1-15(Δ6), 1-15(Δ8), 1-15(Δ9), 1-15(Δ10); 1-15(Δ12), 15(Δ13), 15(Δ14) 로구성되는그룹으로부터선택 된아미노산잔기로구성되는 Aβ 펩타이드절편, 상세하게는 Aβ 1-16(Δ15) 펩타이드항원, 보다상세하게는 Aβ 1-16(Δ14) 또는 Aβ 1-16(Δ13) 펩타이드항원, 한층더상세하게는 Aβ 1-14 펩타이드항원, 특별히 Aβ 1-15 펩타이드항원, 그러나특히서열식별번호 : 1로주어진바와같은아미노산잔기 1-15, 및서열식별번호 : 3으로주어진바와같은아미노산잔기 1-16(Δ14) 로구성되는 Aβ 펩타이드절편을이용하는치료백신조성물및치료백신조성물의생산방법을제공한다. <40> <41> <42> 본발명의목적은또한본원에기술된바와같은본발명의백신조성물을동물, 상세하게는포유류또는인간에투여함에의한, 알츠하이머병 (AD) 과같은신경계장애, 상세하게는예를들어, 경증인지장애 (MCI) 와같은인지기억능력의상실을특징으로하는질환또는병태를포함하나이에제한되는것이아닌속발성아밀로이드증및연령-관련아밀로이드증을포함하는아밀로이드플라크형성과관련된질환및장애그룹인아밀로이드증을포함하는아밀로이드또는아밀로이드-유사단백질에기인하거나또는이와관련된질환및장애의치료방법을제공하는것이다. 본발명의특정구체예에서는본원에기재된바와같은본발명의백신조성물을동물, 상세하게는포유류또는인간에게투여함에의한, 기억장애에걸린동물, 상세하게는포유류또는인간의인지기억능력을유지 (retain) 또는증가시키기위한, 상세하게는인지기억능력을완전히회복시키는방법을제공한다. 본발명의추가의목적은본원에서상술한바와같은본발명의 Aβ 펩타이드항원, 특히 Aβ 펩타이드의 N-말단부로부터의 Aβ 펩타이드절편, 특히 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(Δ2), 1-16(Δ4), 1-16(Δ - 17 -
5), 1-16(Δ6), 1-16(Δ8), 1-16(Δ9), 1-16(Δ10); 1-16(Δ12), 16(Δ13), 16(Δ14), 1-16(Δ15), 1-15(Δ 2), 1-15(Δ4), 1-15(Δ5), 1-15(Δ6), 1-15(Δ8), 1-15(Δ9), 1-15(Δ10); 1-15(Δ12), 15(Δ13), 15(Δ14) 로구성되는그룹으로부터선택된아미노산잔기로구성되는 Aβ 펩타이드절편, 상세하게는 Aβ 1-16(Δ15) 펩타이드항원, 보다상세하게는 Aβ 1-16(Δ14) 또는 Aβ 1-16(Δ13) 펩타이드항원, 한층더상세하게는 Aβ 1-14 펩타이드항원, 특히 Aβ 1-15 펩타이드항원, 특히서열식별번호 : 1로주어진바와같은아미노산잔기 1-15, 및서열식별번호 : 3으로주어진바와같은아미노산잔기 1-16(Δ14) 로구성되는 Aβ 펩타이드절편을이용하는, 알츠하이머병 (AD) 과같은신경계장애, 상세하게는예를들어, 경증인지장애 (MCI) 와같은인지기억능력의상실을특징으로하는질환또는병태를포함하나이에제한되는것은아닌속발성아밀로이드증및연령-관련아밀로이드증을포함하는아밀로이드플라크형성과관련된질환및장애그룹인아밀로이드증을포함하는아밀로이드또는아밀로이드-유사단백질에기인하거나또는이와관련된질환및장애의치료를위한방법뿐만아니라백신조성물및상기조성물의생산방법을제공하는것이며, 여기서상기 Aβ 펩타이드항원은 α-나선부및 / 또는 β-시트부및 / 또는랜덤코일부의균형비율을특징으로하는정해진배좌 (defined conformation) 를유지시키고또한안정시킬수있으며, 또한치료된동물에서고도로특화된면역반응을유도할수있도록변형된다. <43> <44> <45> <46> <47> <48> 본원에서상술한바와같은본발명의백신조성물을동물, 상세하게는포유류, 특히인간에게투여하면, 주로예를들어, 이소타입 (isotype) IgG1 및 IgG2b와같은비염증성 Th2 서브타입 (subtype) 의항체및 / 또는예를들어, IgG3와같은 T-세포비의존성 IgG 서브클래스 (subclass) 의항체및 / 또는뇌내에서염증마커 (marker), 상세하게는 IL-1β, IL-6, IFN-γ 및 TNFα로구성되는그룹으로부터선택된염증마커를현저히증가시키지않는항체를발생시킨다. 본발명의추가의구체예에서는, 본원에서상술한바와같은본발명의백신을동물, 상세하게는포유류, 특히인간에게투여하면, 뇌내에서불용성의, 플라크-관련-Aβ1-40 및 Aβ1-42가현저히감소된다. 본발명의또다른추가의구체예에서는, 본원에서상술한바와같은본발명에따른백신을동물, 상세하게는포유류, 특히인간에게투여하면, 뇌내에서가용성 Aβ1-42의수치가현저히감소된다. 인지기억능력의상실을특징으로하는아밀로이드-관련병태에걸린동물, 상세하게는포유류또는인간에게투여한후인지기억능력의보유를증가시키는, 본원에서상술한바와같은본발명의백신이추가로제공된다. 본발명은또한인지기억능력의상실을특징으로하는아밀로이드-관련병태에걸린동물, 상세하게는포유류또는인간에게투여한후인지기억능력의완전히회복시키는본원에서상술한바와같은본발명의백신에관한것이다. 특히, 본원에서상술한바와같은본발명의 Aβ 펩타이드항원, 특히 Aβ 펩타이드의 N-말단부로부터의 Aβ 펩타이드절편, 특히 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(Δ2), 1-16(Δ4), 1-16(Δ5), 1-16(Δ6), 1-16(Δ8), 1-16(Δ9), 1-16(Δ10); 1-16(Δ12), 16(Δ13), 16(Δ14), 1-16(Δ15), 1-15(Δ2), 1-15(Δ4), 1-15(Δ5), 1-15(Δ6), 1-15(Δ8), 1-15(Δ9), 1-15(Δ10); 1-15(Δ12), 15(Δ13), 15(Δ14) 로구성되는그룹으로부터선택된아미노산잔기로구성되는 Aβ 펩타이드절편, 상세하게는 Aβ 1-16(Δ15) 펩타이드항원, 보다상세 하게는 Aβ 1-16(Δ14) 또는 Aβ 1-16(Δ13) 펩타이드항원, 한층더상세하게는 Aβ 1-14 펩타이드항원, 특히 Aβ 1-15 펩타이드항원, 특히서열식별번호 : 1로주어진바와같은아미노산잔기 1-15, 및서열식별번호 : 3으로주어진바와같은아미노산잔기 1-16(Δ14) 로구성되는 Aβ 펩타이드절편은, 예를들어, 소포 (vesicle), 미립자체 (particulate body) 또는미립자분자, 상세하게는, 리포좀과같은담체내에서재구성되거나또는이에혼입되어, 또는이에부착되어제시된다. <49> <50> 본발명의면역원성조성물은, 본발명의정제된또는일부정제된또는변형된항원성펩타이드의존재하에리포좀을재구성함으로써제조된리포좀을포함할수있다. 추가로, 펩타이드절편은리포좀내부로재구성될수있다. 본발명은또한이의항원성을증가시키도록변형된항원성펩타이드절편을포함한다. 예를들어, 항원성모이어티 (moiety) 및보조제 (adjuvant) 가상기펩타이드에부착되거나또는혼합될수있다. 항원성모이어티및보조제의예는친지성뮤라밀디펩타이드 (muramyl dipeptide) 유도체, 비이온성블록폴리머, 수산화알루미늄또는알루미늄포스페이트보조제, 및이의혼합물을포함하나이에제한되는것은아니다. 본발명의다른구체예에서는, 본원에서상술한바와같은본발명의 Aβ 펩타이드항원, 특히 Aβ 펩타이드의 N-말단부로부터의 Aβ 펩타이드절편, 특히 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(Δ2), 1-16(Δ4), 1- - 18 -
16(Δ5), 1-16(Δ6), 1-16(Δ8), 1-16(Δ9), 1-16(Δ10); 1-16(Δ12), 16(Δ13), 16(Δ14), 1-16(Δ15), 1-15(Δ2), 1-15(Δ4), 1-15(Δ5), 1-15(Δ6), 1-15(Δ8), 1-15(Δ9), 1-15(Δ10); 1-15(Δ12), 15(Δ13), 15 (Δ14) 로구성되는그룹으로부터선택된아미노산잔기로구성되는 Aβ 펩타이드절편, 상세하게는 Aβ 1-16(Δ15) 펩타이드항원, 보다상세하게는 Aβ 1-16(Δ14) 또는 Aβ 1-16(Δ13) 펩타이드항원, 한층더상세하게는 Aβ 1-14 펩타이드항원, 특히 Aβ 1-15 펩타이드항원, 특히서열식별번호 : 1로주어진바와같은아미노산잔기 1-15, 및서열식별번호 : 3으로주어진바와같은아미노산잔기 1-16(Δ14) 로구성되는 Aβ 펩타이드절편은친지성또는소수성모이어티에의해, 상세하게는리포좀이중층내의펩타이드에대해앵커 (anchor) 로서작용하고상기펩타이드가리포좀표면에가깝게근접하여위치되도록또한안정화되도록하는특질 (dimension) 을갖는친지성또는소수성모이어티에의해변형되고, 이는리포좀담체 / 면역보조제의지질이중층내로의삽입을용이하게한다. <51> <52> <53> 본발명의추가구체예에서, 친지성또는소수성모이어티는지방산, 트리글리세리드 (triglyceride) 또는인지질, 특히지방산탄소백본 (back bone) 이적어도 10개의탄소원자를갖는, 지방산, 트리글리세리드또는인지질이다. 상세하게는, 상기친지성또는소수성모이어티는, 적어도약 14개의탄소원자내지약 24개이하의탄소원자를가지고, 탄소원자의각각의개별적수는본발명의일부가되는범위내에있는, 탄소백본을갖는지방산이다. 보다상세하게는, 상기친지성또는소수성모이어티는적어도 14개의탄소원자, 특히 16개의탄소원자의탄소백본을갖는다. 소수성모이어티의예는팔미트산, 스테아르산, 미리스트산, 라우르산, 올레산, 리놀레산, 및리놀렌산을포함하나이에제한되는것은아니다. 본발명의특정구체예에서, 상기친지성또는소수성모이어티는팔미트산이다. 본발명의또다른추가구체예에서, 소수성모이어티는팔미트산이고, 리포좀제제는예를들어, 지질 A, 명반 (alum), 인산칼슘 (calcium phosphate), 인터루킨 (interleukin) 1, 및 / 또는다당류및단백질의마이크로캡슐, 특히모노포스포릴 (monophosphoryl) 또는디포스포릴 (diphosphoryl) 지질 A와같은무독화된 (detoxified) 지질 A, 또는명반과같은보조제를추가로함유할수있다. 본발명의다른목적은알츠하이머병 (AD) 과같은신경계장애를포함하나이에제한되는것은아닌속발성아밀로이드증및연령-관련아밀로이드증을포함하는아밀로이드플라크형성과관련된질환및장애그룹인아밀로이드증을포함하는아밀로이드또는아밀로이드-유사단백질에기인하는또는이와관련되는질환및장애의치료를위한, 상세하게는기억장애에걸린동물, 상세하게는포유류또는인간의인지기억능력의보유, 증가또는회복을위한, 본원에서상술한바와같은본발명의면역원성항원성펩타이드를사용하는치료백신조성물및상기조성물의생산방법뿐만아니라상기아밀로이드증의치료방법을제공하는것이고, 여기서 β-아밀로이드펩타이드항원은리포좀내에서재구성된, 하나이상의, 상세하게는하나또는두개의, 라이신 (lysine), 글루타민산또는시스테인, 또는항원성펩타이드에팔미토일잔기를커플링시키기에적합하게사용될수있는임의의다른아미노산잔기와같은적합한아미노산잔기를통해펩타이드항원의각각의말단에커플링된, 공유적으로 (covalently) 부착된팔미토일잔기, 상세하게는 2 내지 4의팔미토일잔기, 보다상세하게는 4 팔미토일잔기로변형된, 본원에서상술한바와같은본발명의팔미토일화된 (palmitoylated) Aβ 펩타이드항원, 특히 Aβ 펩타이드의 N-말단부로부터의팔미토일화된 Aβ 펩타이드절편, 특히 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(Δ2), 1-16(Δ4), 1-16(Δ5), 1-16(Δ6), 1-16(Δ8), 1-16(Δ9), 1-16(Δ10); 1-16(Δ12), 16(Δ 13), 16(Δ14), 1-16(Δ15), 1-15(Δ2), 1-15(Δ4), 1-15(Δ5), 1-15(Δ6), 1-15(Δ8), 1-15(Δ9), 1-15(Δ 10); 1-15(Δ12), 15(Δ13), 15(Δ14) 로구성되는그룹으로부터선택된아미노산잔기로구성되는팔미토일화된 Aβ 펩타이드절편, 상세하게는팔미토일화된 Aβ 1-16(Δ15) 펩타이드항원, 보다상세하게는팔미토일화된 Aβ 1-16(Δ 14) 또는 Aβ 1-16(Δ13) 펩타이드항원, 한층더상세하게는팔미토일화된 Aβ 1-14 펩타이드항원, 특히팔미토일화된 Aβ 1-15 펩타이드항원, 특히서열식별번호 : 1로주어진바와같은아미노산잔기 1-15, 및서열식별번호 : 3 으로주어진바와같은아미노산잔기 1-16(Δ14) 로구성되는팔미토일화된 Aβ 펩타이드절편이다. <54> <55> 본발명의특정구체예에서, 펩타이드의각각의말단에공유적으로부착된팔미토일잔기로변형된 2 이상의팔미토일화된 Aβ 펩타이드항원분자는단일리포좀내에서재구성된다. 본발명은아밀로이드-관련병태, 상세하게는예를들어경증인지장애 (MCI) 와같은인지기억능력의상실을특징으로하는병태에걸린동물, 상세하게는포유류또는인간에게투여한후상기동물또는인간에서면역반응을유도하는, 면역원성항원성펩타이드를포함하는신규한방법및면역원성조성물을제공한다. 본발명의치료백신으로의치료는인지기억능력의보유또는증가, 상세하게는인지기억능력의완전회복을이끈 - 19 -
다. <56> 본발명의다른목적은동물, 상세하게는포유류또는인간에서면역반응을유도하기위한면역원성항원성펩타이드를사용하는치료백신조성물및상기조성물의생산방법뿐만아니라치료된동물또는인간의인지기억능력이유지되도록또는증가되도록, 상세하게는완전회복되도록, 본원에서상술한바와같은본발명의 A β 펩타이드항원, 특히 Aβ 펩타이드의 N-말단부로부터의팔미토일화된 Aβ 펩타이드절편, 특히 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(Δ2), 1-16(Δ4), 1-16(Δ5), 1-16(Δ6), 1-16(Δ8), 1-16(Δ9), 1-16(Δ10); 1-16(Δ12), 16(Δ13), 16(Δ14), 1-16(Δ15), 1-15(Δ2), 1-15(Δ4), 1-15(Δ5), 1-15(Δ6), 1-15(Δ8), 1-15(Δ9), 1-15(Δ10); 1-15(Δ12), 15(Δ13), 15(Δ14) 로구성되는그룹으로부터선택된아미노산잔기로구성되는팔미토일화된 Aβ 펩타이드절편, 상세하게는팔미토일화된 Aβ 1-16(Δ15) 펩타이드항원, 보다상세하게는팔 미토일화된 Aβ 1-16(Δ14) 또는 Aβ 1-16(Δ13) 펩타이드항원, 한층더상세하게는팔미토일화된 Aβ 1-14 펩타이드항원, 특히팔미토일화된 Aβ 1-15 펩타이드항원, 특히서열식별번호 : 1로주어진바와같은아미노산잔기 1-15, 및서열식별번호 : 3으로주어진바와같은아미노산잔기 1-16(Δ14) 로구성되는팔미토일화된 Aβ 펩타이드절편을포함하는치료백신조성물을상기동물또는인간에게투여함에의한, 동물, 상세하게는포유류또는인간에서면역반응을유도하는방법을제공하는것이며, 상기동물또는인간은예를들어, 경증인지장애 (MC I) 와같은인지기억능력의상실을특징으로하는아밀로이드-관련병태에걸려있다. <57> 본원에서상술한바와같은항원성펩타이드, 특히 Aβ 펩타이드의 N-말단부로부터의 Aβ 펩타이드절편, 특히 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(Δ2), 1-16(Δ4), 1-16(Δ5), 1-16(Δ6), 1-16(Δ8), 1-16(Δ9), 1-16(Δ10); 1-16(Δ12), 16(Δ13), 16(Δ14), 1-16(Δ15), 1-15(Δ2), 1-15(Δ4), 1-15(Δ5), 1-15(Δ6), 1-15(Δ8), 1-15(Δ9), 1-15(Δ10); 1-15(Δ12), 15(Δ13), 15(Δ14) 로구성되는그룹으로부터선택된아미노산잔기로구성되는 Aβ 펩타이드절편, 상세하게는 Aβ 1-16(Δ15) 펩타이드항원, 보다상세하게는 Aβ 1-16(Δ14) 또는 A β 1-16(Δ13) 펩타이드항원, 한층더상세하게는 Aβ 1-14 펩타이드항원, 특히 Aβ 1-15 펩타이드항원, 특히서열식 별번호 : 1 로주어진바와같은아미노산잔기 1-15, 및서열식별번호 : 3 으로주어진바와같은아미노산잔 기 1-16(Δ14) 로구성되는 Aβ 펩타이드절편또한본발명의일부이다. <58> 하나이상의, 상세하게는하나또는두개의, 라이신 (lysine), 글루타민산또는시스테인, 또는항원성펩타이드에팔미토일잔기를커플링시키기에적합하게사용될수있는임의의다른아미노산잔기와같은적합한아미노산잔기를통해펩타이드항원의각말단에커플링된, 공유적으로 (covalently) 부착된팔미토일잔기, 상세하게는 2 내지 4의팔미토일잔기, 보다상세하게는 4 팔미토일잔기로변형된, 본원에서상술한바와같은본발명의팔미토일화된 Aβ 펩타이드항원, 특히 Aβ 펩타이드의 N-말단부로부터의팔미토일화된 Aβ 펩타이드절편, 특히 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(Δ2), 1-16(Δ4), 1-16(Δ5), 1-16(Δ6), 1-16(Δ8), 1-16(Δ9), 1-16(Δ10); 1-16(Δ12), 16(Δ13), 16(Δ14), 1-16(Δ15), 1-15(Δ2), 1-15(Δ4), 1-15(Δ5), 1-15(Δ6), 1-15(Δ8), 1-15(Δ9), 1-15(Δ10); 1-15(Δ12), 15(Δ13), 15(Δ14) 로구성되는그룹으로부터선택된아미노산잔기로구성되는팔미토일화된 Aβ 펩타이드절편, 상세하게는팔미토일화된 Aβ 1-16(Δ15) 펩타이드 항원, 보다상세하게는팔미토일화된 Aβ 1-16(Δ14) 또는 Aβ 1-16(Δ13) 펩타이드항원, 한층더상세하게는팔미토일화된 Aβ 1-14 펩타이드항원, 특히팔미토일화된 Aβ 1-15 펩타이드항원, 특히서열식별번호 : 1로주어진바와같은아미노산잔기 1-15, 및서열식별번호 : 3으로주어진바와같은아미노산잔기 1-16(Δ14) 로구성되는팔미토일화된 Aβ 펩타이드절편또한본발명의일부이다. <59> <60> 본발명의특정구체예에서, 펩타이드의각각의말단에공유적으로부착된팔미토일잔기로변형된팔미토일화된 Aβ 펩타이드항원분자의 2 이상은단일리포좀내에서재구성된다. 본원에서상술한바와같은, 예를들어, 소포, 미립자체또는미립자분자, 상세하게는리포좀과같은담체에함침되어또는재구성되어또는부착되어제시되는항원성펩타이드, 특히 Aβ 펩타이드의 N-말단부로부터의 A β 펩타이드절편, 특히 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(Δ2), 1-16(Δ4), 1-16(Δ5), 1-16(Δ6), 1-16(Δ8), 1-16(Δ9), 1-16(Δ10); 1-16(Δ12), 16(Δ13), 16(Δ14), 1-16(Δ15), 1-15(Δ2), 1-15(Δ4), 1-15(Δ5), 1-15(Δ6), 1-15(Δ8), 1-15(Δ9), 1-15(Δ10); 1-15(Δ12), 15(Δ13), 15(Δ14) 로구성되는그룹으로부터선택된아미노산잔기로구성되는 Aβ 펩타이드절편, 상세하게는 Aβ 1-16(Δ15) 펩타이드항원, 보다상세 하게는 Aβ 1-16(Δ14) 또는 Aβ 1-16(Δ13) 펩타이드항원, 한층더상세하게는 Aβ 1-14 펩타이드항원, 특히 Aβ 1-15 펩타 이드항원, 특히본원에서상술한바와같이예를들어, 소포, 미립자체또는미립자분자와같은담체내에함 - 20 -
침되어또는재구성되어, 또는이에부착되어제시되는, 서열식별번호 : 1 로주어진바와같은아미노산잔기 1-15, 및서열식별번호 : 3 으로주어진바와같은아미노산잔기 1-16(Δ14) 로구성되는 Aβ 펩타이드절편이 본발명에추가로포함된다. <61> <62> 특정가설에구속되고자하는의도없이, 본발명의치료백신조성물에의해유도되는면역반응이동물또는인간에서 T-세포및면역원성작용제에대한다른반응성면역세포의자극, 특히 β-아밀로이드항원의구역에서특정에피토프 (epitope) 를특이적으로인식하고결합하는능력을갖는고도로특이적이고또한고도로효과적인항체를발생시키고, 상기항체는항원에결합한후, 치료된동물또는인간에서인지기억능력의관찰가능한보유, 증가효과및상세하게는완전회복을매개및 / 또는유도한다는것을추정하는것은논리적이다. 본발명은또한동물, 상세하게는포유류또는인간에게투여한후치료된동물또는인간에서, β-아밀로이드단백질의에피토프영역, 상세하게는 n은 2 내지 15, 상세하게는 5 내지 15, 보다상세하게는 8 내지 15, 보다더상세하게는 10 내지 15의정수이고, m은 3 내지 17, 상세하게는 6 내지 17, 보다상세하게는 9 내지 17, 보다더상세하게는 11 내지 17의정수이고, 여기서 n과 m은동일한수가될수없으며, n은항상 m보다작아야하고, n과 m 사이의차 2인아미노산잔기 aa n -aa m 로제한되는 Aβ 폴리펩타이드의에피토프구역내의에피토프 에표적화 (targeting) 하고특이적으로결합함으로써, 예를들어, Aβ 모노머성펩타이드 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 또는 1-43를포함하는섬유와같은, β-아밀로이드섬유, 특히 Aβ 1-42 모노머성펩타이드를포함하는섬유에직접적으로또한특이적으로결합하는항체의발생을유도하는, 및 / 또는아밀로이드모노머성펩타이드, 상세하게는 Aβ 모노머성펩타이드 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 또는 1-43와같은 β-아밀로이드모노머성펩타이드, 특히 Aβ 1-42 모노머성펩타이드의결집에의해형성된, 미리형성된고분자폴리머성아밀로이드원섬유또는미세섬유의가용화를유도할수있는백신조성물을제공한다. <63> <64> 본발명의특정구체예에서, 항체는아미노산잔기 1-10, 특히아미노산잔기 1-9를포함하는 β-아밀로이드단백질의에피토프영역내의에피토프에결합한다. 상기항체는또한가용성아밀로이드모노머성펩타이드및올리고머성펩타이드, 상세하게는 Aβ 펩타이드 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 또는 1-43로구성되는그룹으로부터선택된 β-아밀로이드모노머성또는올리고머성펩타이드, 특히 Aβ 1-42 에특이적으로결합하고, Aβ 모노머또는올리고머의고분자폴리머성원섬유로의결집을 억제한다. <65> <66> <67> 추가의구체예에서, 본발명은작용적으로균등한모든항체또는이의작용부를포함하는항체, 상세하게는단일클론성 (monoclonal) 항체를제공하고, 상기항체는결집억제, 해체 (disaggregation), 배좌전이 (conformational transition) 의유도, 4-16 영역, 상세하게는 1-9 영역내의에피토프의인식및이로의직접결합으로구성되는그룹으로부터선택된특성중적어도하나, 특히상기특성중 2 이상의조합을구체화한다. 보다특히, 작용적으로균등한모든항체또는이의작용부를포함하는항체, 상세하게는단일클론성항체가제공되고, 상기항체는 1-16 및 29-40 영역에대해, 보다상세하게는 1-16 및 22-35 영역에대해조합된반응성을나타내고, 이는상기두영역, 1-16 및 29-40 영역과 1-16 및 22-35 영역, 각각을인식할수있고또한결합할수있으며, 본원에서전술한특성인, 결집억제, 해체, 배좌전이의유도중적어도하나, 특히상기특성중 2 이상의조합을구체화할수있다. 본발명의백신조성물에의해유도된항체및상기항체를생산하는하이브리도마세포주 (hybridoma cell line) 또는면역된동물로부터수득된항체또한본발명의일부이다. 특정구체예에서, 본발명은본원에서전술한바와같은본발명의백신조성물, 상세하게는 Aβ 1-16(Δ15) 펩타이 드항원, 보다상세하게는 Aβ 1-16(Δ14) 또는 Aβ 1-16(Δ13) 펩타이드항원, 보다더상세하게는 Aβ 1-14 펩타이드항원, 특히 Aβ 1-15 펩타이드항원을포함하는백신조성물로적절한동물을면역화시킴으로써수득할수있는작용적으로균등한모든항체또는이의작용부를포함하는항체, 상세하게는단일클론성항체를제공하고, 상기항체는이작용성 (bifunctional) 항체이며, 아밀로이드모노머성펩타이드, 상세하게는예를들어 Aβ 모노머성펩타이드 1-38, 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 또는 1-43와같은 β-아밀로이드모노머성펩타이드, 특히 Aβ 1-42 모노머성펩타이드와공동-인큐베이션 (co-incubation) 하면, Aβ 모노머의고분자성폴리머성원섬유로의결집을억제하고, 또한아밀로이드모노머성펩타이드, 상세하게는예를들어, Aβ 모노머성펩타이드 1-38, 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 또는 1-43와같은 β-아밀로이드모노머성펩타이드, 특히 Aβ 1-42 모노머성펩타이드의결집에의해 - 21 -
형성된, 미리형성된고분자폴리머성아밀로이드원섬유또는미세섬유와공동 - 인큐베이션하면, 미리형성된폴 리머성원섬유또는미세섬유를해체할수있다. <68> 특정구체예에서, 본발명은 Aβ 1-42 모노머성펩타이드에대해고도의특이성을나타내지만, Aβ 1-38, Aβ 1-39, Aβ 1-40, 및 / 또는 Aβ 1-41 모노머성펩타이드에대해서는단지작은 (minor) 교차-반응성 (cross-reactivity) 을보이거나또는전혀보이지않는, 작용적으로균등한모든항체또는이의작용부를포함하는항체, 상세하게는이작용성항체, 특히단일클론성항체, 상세하게는이작용성단일클론성항체, Aβ 1-38, Aβ 1-39, Aβ 1-40, Aβ 1-41 에비하여아밀로이드펩타이드 Aβ 1-42 에대해 100배이하, 상세하게는 50 내지 100배, 보다상세하게는 80 내지 100 배, 특히 100배초과하여민감하고, Aβ 1-38 과비교하여아밀로이드펩타이드 Aβ 1-42 에대해 1000배이하, 상세하게는 500 내지 1000배, 보다상세하게는 800 내지 1000배, 특히 1000배초과하여민감하며, 따라서아밀로이드형성모노머성펩타이드, 특히아밀로이드펩타이드 Aβ 1-42 의결집을, 인비트로 (in vitro) 및인비보 (in vivo), 억제할수있는항체와작용적으로균등한모든항체또는이의작용부를포함하는항체, 특히단일클론성항체를제공한다. <69> 본발명의다른특정구체예에서항체, 상세하게는이작용성항체, 특히단일클론성항체, 상세하게는작용적으 로균등한모든항체또는이의작용부를포함하는이작용성단일클론성항체는아밀로이드펩타이드 Aβ 1-42 에 대해높은결합민감도를갖고, 적어도 0.001 μg하한인농도, 상세하게는 0.5 μg내지 0.001 μg의범위의농도, 보다상세하게는 0.1 μg내지 0.001 μg범위의농도, 특히 0.001 μg농도의 Aβ 1-42 섬유를검출할수있다. <70> 본발명의그특정구체예에서, 작용적으로균등한모든항체또는이의작용부를포함하는항체, 상세하게는 단일클론성항체가제공되며, 상기항체는최소농도 0.001 μg까지의 Aβ 1-42 섬유및최소농도 0.1 μg까지의 A β 1-40 섬유및최소농도 1 μg까지의 Aβ 1-38 섬유를검출할수있다. <71> <72> <73> <74> <75> 아밀로이드형성모노머성펩타이드에의, 특히아밀로이드형태 (1-42) 에의본원에서전술된바와같은본발명의항체의결합은고분자원섬유또는미세섬유에대한모노머성아밀로이드형성펩타이드의결집을억제시킨다. 본발명의항체는아밀로이드형성모노머성펩타이드의결집의억제를통해아밀로이드플라크, 상세하게는배좌의변화에의해가용성이되고, 질환에걸린동물또는인간의뇌에서의아밀로이드플라크의대부분이되는것으로알려져있는아밀로이드형태 (1-42) 의형성을예방하거나또는감속시킨다. 본발명의특정구체예는작용적으로균등한모든항체또는이의작용부를포함하는단일클론성항체에관한것으로, 상기항체는 2005년 12월 08일에기탁된, DSM ACC2756인하이브리도마세포주 EJ 7H3에의해생산된항체의독특한특징을갖는다. 보다상세하게는, 본발명은 2005년 12월 08일에기탁된, DSM ACC2756인하이브리도마세포주 EJ 7H3에의해생산된작용적으로균등한모든항체또는이의작용부를포함하는단일클론성항체에관한것이다. 본발명의목적은또한본발명에따른초분자항원성구조체 (supramolecular antigenic construct), 상세하게는본발명에따른초분자항원성구조체를포함하는백신조성물을상기질환에걸려치료를필요로하는동물, 상세하게는포유류또는인간에게투여함에의한, 예를들면, 경증인지장애 (MCI), 루이소체치매, 다운증후군, 아밀로이드증성유전성뇌출혈 ( 네덜란드형 ) 과같은인지기억능력의상실을특징으로하는질환또는병태 ; 괌파킨슨-치매복합증 ; 뿐만아니라진행성핵상마비, 다발성경화증과같은아밀로이드-유사단백질에기인하거나또는이와관련되는다른질환 ; 크로이츠펠트야콥병, 파킨슨병, HIV-관련치매, 근육위축가쪽경화증 (ALS), 성인발병형당뇨병 ; 노인성심아밀로이드증 ; 내분비종양, 및황반변성을포함하는다른질환을포함하는, 알츠하이머병 (AD) 와같은신경계장애를포함하나이에제한되는것은아닌, 속발성아밀로이드증및연령-관련아밀로이드증을포함하는아밀로이드플라크형성과관련된질환및장애그룹인아밀로이드증, 상세하게는예를들어, 경증인지장애 (MCI) 와같은인지기억능력의상실을특징으로하는질환또는병태의영향을예방, 치료또는완화하기위한방법을제공하는것이다. 본발명의다른구체예에서, 예를들면, 경증인지장애 (MCI), 루이소체치매, 다운증후군, 아밀로이드증성유전성뇌출혈 ( 네덜란드형 ); 괌파킨슨-치매복합증과같은인지기억능력의상실을특징으로하는질환또는병태 ; 뿐만아니라진행성핵상마비, 다발성경화증 ; 크로이츠펠트야콥병, 파킨슨병, HIV-관련치매, 근육위축가쪽경화증 (ALS), 성인발병형당뇨병 ; 노인성심아밀로이드증 ; 내분비종양과같은아밀로이드-유사단백질에기인하거나또는이와관련되는다른질환, 및황반변성을포함하는그밖의질환, 특히예를들어, 경증인지 - 22 -
장애 (MCI) 와같은인지기억능력의상실을특징으로하는질환또는병태를포함하는, 알츠하이머병 (AD) 과같은신경계장애를포함하나이에제한되는것은아닌속발성아밀로이드증및연령-관련아밀로이드증을포함하는아밀로이드플라크형성과관련된질환및장애그룹인아밀로이드증의영향을예방, 치료또는완화하기위한, 상기장애, 질환또는병태에걸려치료를필요로하는유기체, 상세하게는동물또는사람에게서면역반응을유도하기위한백신조성물의조제방법이제공된다. <76> <77> <78> <79> <80> <81> <82> 본발명의또다른구체예에서는, 예를들면, 경증인지장애 (MCI), 루이소체치매, 다운증후군, 아밀로이드증성유전성뇌출혈 ( 네덜란드형 ); 괌파킨슨-치매복합증과같은인지기억능력의상실을특징으로하는질환또는병태 ; 뿐만아니라진행성핵상마비, 다발성경화증 ; 크로이츠펠트야콥병, 파킨슨병, HIV-관련치매, 근육위축가쪽경화증 (ALS), 성인발병형당뇨병 ; 노인성심아밀로이드증 ; 내분비종양과같은아밀로이드-유사단백질에기인하거나또는이와관련되는다른질환, 및황반변성을포함하는그밖의질환, 특히예를들어, 경증인지장애 (MCI) 와같은인지기억능력의상실을특징으로하는질환또는병태를포함하는, 알츠하이머병 (AD) 과같은신경계장애를포함하나이에제한되는것은아닌속발성아밀로이드증및연령-관련아밀로이드증을포함하는아밀로이드플라크형성과관련된질환및장애그룹인아밀로이드증의영향을예방, 치료또는완화하기위한, 본발명의항체를약학적으로허용가능한형태로제형화하는것을포함하는치료백신조성물의조제방법이제공된다. 특정구체예에서, 본발명은바람직한항원배좌의개선된노출및안정화를야기하는항원제시 (antigen presentation) 를이용하여, 결국고도로특이적인면역반응을이끌고, 독특한특성을갖는항체의발생시킨다. 한구체예에서, 본발명은, β-아밀로이드펩타이드의 N-말단부를대표하는본원에서전술한바와같은본발명의 β-아밀로이드펩타이드항원을포함하는초고분자항원성구조체를포함하는면역원성조성물을제공하고, 상기항원성펩타이드는변형되어항원의정해진배좌, 상세하게는랜덤코일부, α-나선부및 β-시트부의균형비율을특징으로하는배좌를유지및안정시킬수있다. 이정해진배좌는동물또는인간내로도입후강한, 고도의특이적인면역반응의유도를이끈다. 본발명의다른구체예에서본발명의백신조성물은 Aβ 펩타이드항원, 상세하게는본원에서전술한바와같은본발명의 Aβ 펩타이드항원에추가로, 보체활성화억제제를포함할수있다. 따라서본발명은알츠하이머병 (AD) 과같은신경계장애, 상세하게는예를들어, 경증인지장애 (MCI) 와같은인지기억능력의상실을특징으로하는질환또는병태를포함하나이에제한되는것은아닌연령-관련아밀로이드증및속발성아밀로이드증을포함하는아밀로이드플라크형성과관련된질환및장애그룹인아밀로이드증을포함하는아밀로이드또는아밀로이드-유사단백질에기인되거나또는이와관련되는질환및장애그룹의치료를위한, Aβ 펩타이드의 N-말단부로부터의펩타이드절편, 상세하게는 Aβ 펩타이드의 N-말단부로부터의 7 내지 16 인접아미노산잔기, 상세하게는특히 Aβ 펩타이드의 N-말단부로부터의 13 내지 16 인접아미노산잔기의단일또는반복적스트레치로구성되는 Aβ 펩타이드절편, 상세하게는특히 Aβ 펩타이드의 N-말단부로부터의잔기 1-16, 1-15, 1-14, 및 1-13로, 보다상세하게는서열식별번호 : 1로주어진바와같은잔기 1-15로구성되는그룹으로부터선택된아미노산잔기로구성되는, 이의작용적으로균등한절편을포함하는 Aβ 펩타이드절편을포함하는, 특히막조절단백질의가용성버전 (version), 보체단백질에대한인간화된 (humanized) 항체, 보체경로의여러단계에서작용하는소분자억제제, 및유전자전이 (transgenic) 동물에서발현되는인간보체조절기로구성되는그룹으로부터선택된보체시스템의억제제, 상세하게는보체경로의억제제와함께예를들어, 리포좀과같은담체입자 / 보조제에부착된또는함침된또는재구성된, 본원에서전술된바와같은 Aβ 펩타이드절편을포함하는백신조성물및상기조성물의생산방법에관한것이다. 이 13 내지 15 아미노산잔기의인접스트레치는본발명의구조체내에서 2 내지 50번, 상세하게는 2 내지 30 번, 보다상세하게는 2 내지 20번, 보다더상세하게는 2 내지 16번, 특히 2 내지 10번반복될수있다. 본발명의특정구체예에서, 본원에서전술된바와같은치료백신조성물의성분인보체활성화억제제는가용성인간보체수용체 1, 예를들어, 인간화된항 C5 단일클론성항체또는인간화단일클론성항체의단일-사슬절편과같은항-인간보체단백질 C5, C1-에스테라제억제제-N 및천연의인간 C1 억제제로구성되는그룹으로부터선택된화합물이다. 본발명은 Aβ 펩타이드절편, 상세하게는본발명의 Aβ 펩타이드절편에, 적혈구세포내에서 0 2 / 헤모글로빈 친화도의감소를유발한후이어서조절된방식으로산소를조직으로방출시키는, 헤모글로빈의알로스테릭효 과기 (allosteric effector) 를추가로포함하는, 본원에서전술된바와같은본발명의백신조성물을추가로포 - 23 -
함한다. <83> 따라서본발명은알츠하이머병 (AD) 과같은신경계장애, 상세하게는예를들어, 경증인지장애 (MCI) 와같은인지기억능력의상실을특징으로하는질환또는병태를포함하나이에제한되는것은아닌연령-관련아밀로이드증및속발성아밀로이드증을포함하는아밀로이드플라크형성과관련된질환및장애그룹인아밀로이드증을포함하는아밀로이드또는아밀로이드-유사단백질에기인하거나또는이와관련되는질환및장애의치료를위한, Aβ 펩타이드의 N-말단부로부터의펩타이드절편, 상세하게는 Aβ 펩타이드의 N-말단부로부터의 7 내지 16 인접아미노산잔기, 특히 13 내지 16 인접아미노산잔기의단일또는반복적스트레치로구성되는 Aβ 펩타이드절편, 상세하게는 Aβ 펩타이드의 N-말단부로부터의잔기 1-16, 1-15, 1-14, 및 1-13, 보다상세하게는서열식별번호 : 1로주어진바와같은잔기 1-15로구성되는그룹으로부터선택된아미노산잔기로구성되는 Aβ 펩타이드절편, 상기펩타이드의각말단에공유적으로부착된팔미토일잔기, 특히 2 내지 4, 상세하게는 4 팔미토일잔기에의해변형된본원에서전술한바와같은 Aβ 펩타이드절편, 특히예를들어, 리포좀과같은담체입자 / 보조제에부착된, 또는함침된또는재구성된본원에서전술한바와같은 Aβ 펩타이드절편을 0 2 / 헤모글로빈친화도의감소를유발한후산소를기관조직으로방출시키는화합물과함께포함하는백신조성 물및상기조성물의생산방법에관한것이다. <84> <85> <86> 이 13 내지 15 아미노산잔기의인접스트레치는본발명의구조체내에서 2 내지 50번, 상세하게는 2 내지 30 번, 보다상세하게는 2 내지 20번, 보다더상세하게는 2 내지 16번, 특히 2 내지 10번반복될수있다. 특히, 본발명의조성물내에서적합하게사용될수있는화합물은예를들어, 클로피브릭산 (clofibric acid) 또는베자피브레이트 (bezafibrate) 유도체 LR16 및 L35을포함하는베자피브레이트와같은항지질제 (antilipidemic drug), 예를들어, [2-[4[[( 아릴아미노 ) 카르보닐 ]-아미노] 페녹시 ]-2-메틸프로피온산과같은요산유도체, 헤모글로빈의알로스테릭효과기로구성되는그룹으로부터선택된것들이다. 0 2 / 헤모글로빈친화도조정화합물은또한헤모글로빈의알로스테릭부위에대한음이온성리간드를포함하는화 합물일수있으며, 여기서상기음이온성리간드는내부피로인산고리 (internal pyrophosphate ring) 를, 선택 적으로예를들어 Ca 2+ 및 Na + 과같은무독성양이온과함께포함한다. <87> <88> 보다명확히, 본발명은, 본발명의 Aβ 펩타이드절편에추가로내부피로인산고리를포함하는이노시톨헥사포스페이트 (IHP) 유도체를포함하고, 선택적으로예를들어, Ca 2+ 및 Na + 와같은무독성양이온을함께포함하는, 전술한바와같은본발명의치료백신조성물에관한것이다. 또다른구체예에서 Aβ 펩타이드절편, 상세하게는본발명의 Aβ 펩타이드절편에추가로, 보체활성화시스템의억제제, 상세하게는막조절단백질의가용성버전, 보체단백질에대한인간화된항체, 보체경로의여러단계에서작용하는소분자억제제, 및유전자전이동물에서발현되는인간보체조절기로구성되는그룹으로부터선택된보체경로의억제제와, 0 2 / 헤모글로빈친화도를감소시킨후, 조절된방식으로, 보다많은산소를조 직으로방출시키는, 헤모글로빈의알로스테릭효과기의조합을포함하는, 본원에서전술된바와같은본발명의 백신조성물이제공된다. <89> 따라서본발명은또한알츠하이머병 (AD) 과같은신경계장애, 상세하게는, 예를들어, 경증인지장애 (MCI) 와같은인지기억능력의상실을특징으로하는질환또는병태를포함하나이에제한되는것은아닌속발성아밀로이드증및연령-관련아밀로이드증을포함하는아밀로이드플라크형성과관련된질환및장애그룹인아밀로이드증을포함하는아밀로이드또는아밀로이드-유사단백질에기인하거나또는이와관련되는질환및장애의치료를위한, Aβ 펩타이드의 N-말단부로부터의펩타이드절편, 상세하게는 Aβ 펩타이드의 N-말단부로부터의 7 내지 16 인접아미노산잔기, 특히 13 내지 16 인접아미노산잔기의단일또는반복적스트레치로구성되는 Aβ 펩타이드절편, 특히 Aβ 펩타이드의 N-말단부로부터의잔기 1-16, 1-15, 1-14, 및 1-13으로구성되는그룹으로부터선택된아미노산잔기, 보다상세하게는서열식별번호 :1에주어진바와같은잔기 1-15로구성되는 Aβ 펩타이드절편및이의작용적으로균등한절편을포함하는 Aβ 펩타이드절편, 상세하게는상기펩타이드의각말단에 2 내지 4개의팔미토일잔기, 상세하게는 4개의팔미토일잔기가공유적으로부착된팔미토일잔기에의해변형된, 본원에서전술된바와같은 Aβ 펩타이드절편, 특히예를들어리포좀과같은담체 / 보조제에부착된, 또는이에함침되거나또는재구성된, 전술된바와같은 Aβ 펩타이드절편을보체시스템의억제제, 상세하게는막조절단백질의가용성버전, 보체단백질에대한인간화된항체, 보체경로의여러단계에서작용하는소분자억제제및유전자전이동물에서발현되는인간보체조절제로구성되는그룹으로부터선 - 24 -
택된보체활성화의억제제및화합물, 상세하게는 0 2 / 헤모글로빈친화도를감소시켜그후더많은산소가조절 된방식으로조직으로방출되도록하는, 헤모글로빈의알로스테릭효과기와함께포함하는백신조성물및상기 조성물의생산을위한방법에관한것이다. <90> <91> 이 13 내지 15 아미노산잔기의인접스트레치는본발명의구조체내에서 2 내지 50번, 상세하게는 2 내지 30 번, 보다상세하게는 2 내지 20번, 보다더상세하게는 2 내지 16번, 특히 2 내지 10번반복될수있다. 또다른구체예에서, 아밀로이드-관련질환또는병태에걸린동물, 상세하게는포유류, 특히인간에게, 본원에서전술된바와같은본발명에따른치료백신조성물, 상세하게는 Aβ 1-15 펩타이드항원, 보다상세하게는팔 미토일화된 Aβ 1-15 펩타이드항원을포함하는백신조성물을투여하는것을포함하는아밀로이드 - 관련질환또는 병태의치료를위한방법이제공된다. <92> <93> <94> <95> <96> <97> <98> <99> <100> <101> <102> <103> <104> 본발명의특정구체예에서상기백신조성물의투여는, 주로비염증성서브타입, 상세하게는예를들어이소타입 IgG1 및 IgG2b와같은비염증성 Th2 서브타입의항체의발생을일으킨다. 다른특정구체예에서, 상기백신조성물의투여는, 주로 T-세포비의존성 IgG 서브클래스의, 상세하게는 IgG3 이소타입의항체의발생을일으킨다. 본발명의또다른구체예에서, 상기백신조성물의투여는뇌내에서염증마커의, 상세하게는 IL-1β, IL-6, IFN-γ 및 TNFα로구성되는그룹으로부터선택된염증마커를현저히증가시키지않는다. 본발명의또다른구체예에서, 상기백신조성물의투여는뇌내의불용성, 플라크-관련-Aβ1-40 및 Aβ1-42의현저한감소를이끈다. 본발명의또다른구체예에서, 상기백신조성물의투여는뇌내의가용성 Aβ1-42 수치의현저한감소를이끈다. 특히, 아밀로이드-관련질환또는병태는예를들어, 경증인지장애 (MCI), 루이소체치매, 다운증후군, 아밀로이드증성유전성뇌출혈 ( 네덜란드형 ); 괌파킨슨-치매복합증과같은인지기억능력의상실을특징으로하는질환또는병태 ; 뿐만아니라진행성핵상마비, 다발성경화증 ; 크로이츠펠트야콥병, 파킨슨병, HIV-관련치매, 근육위축가쪽경화증, 성인발병형당뇨병 ; 노인성심아밀로이드증 ; 내분비종양과같은아밀로이드-유사단백질과관련되거나또는이에기인하는다른질환, 및황반변성을포함하는그밖의질환을포함하는, 알츠하이머병 (AD) 과같은신경계장애를포함하나이에제한되는것은아닌질환들로구성되는그룹으로부터선택된하나이다. 보다상세하게는, 상기아밀로이드관련질환또는병태는알츠하이머병이다. 본발명의또다른특정구체예에서, 본원에서전술한바와같은본발명의아밀로이드-관련질환또는병태의치료방법이제공되며, 여기서인지기억능력의상실을특징으로하는아밀로이드-관련병태에걸린동물, 상세하게는포유류또는인간에게상기백신조성물의투여는인지기억능력의보유의증가, 상세하게는완전회복을이끈다. 또다른구체예에서, 아밀로이드-관련질환또는병태에걸린동물, 상세하게는포유류, 특히인간에게본원에서전술한바와같은본발명의항원성구조체및보체시스템의억제제를포함하는치료백신조성물을투여하는것을포함하는아밀로이드-관련질환또는병태의치료방법이제공되고, 여기서상기백신조성물은상세하게는보체억제제및항원성구조체가동시에, 간헐적으로또는순차적으로투여되도록투여된다. 특정구체예에서, 보체억제제는항원성구조체로의백신접종 (vaccination) 에앞서, 상세하게는백신접종 20시간전까지는시작하고, 백신접종직전에끝나는타임윈도우 (time window) 내에투여된다. 다른특정구체예에서, 보체억제제는항원성구조체로의백신접종에이어, 백신접종직후시작되고백신적용 1일후에끝나는타임윈도우내에투여된다. 본발명의또다른구체예에서는, 본원에서전술한바와같은본발명의백신조성물을포함하는아밀로이드-관련질환또는병태의치료를위한약제의조제방법이제공된다. 본발명의이들및다른목적, 특성, 이점은이하에개시된구체예의상세한설명및첨부된청구항의검토후명백해질것이다. - 25 -
<105> <106> <107> <108> <109> <110> <111> <112> <113> <114> <115> <116> <117> <118> <119> <120> 본원에서사용된용어 " 폴리펩타이드 ", " 펩타이드 ", 및 " 단백질 " 은펩타이드결합에의해링크된아미노산으로구성된생체분자를의미하는것으로정의된다. 용어 " 펩타이드 " 는아미노산 ( 일반적으로 L-아미노산 ) 의사슬로, 이의알파탄소는한아미노산의알파탄소의카르복실기와다른아미노산의알파탄소의아미노기사이의응축반응에의해형성된펩타이드결합을통해링크된다. 사슬의한단부 ( 즉, 아미노말단 ) 의말단아미노산은자유아미노기를가지고, 반면사슬의다른단부 ( 즉, 카르복시말단 ) 의말단아미노산은자유카르복실기를갖는다. 그자체로, 용어 " 아미노말단 "( 단축하여 N-말단 ) 은펩타이드의아미노말단에서의아미노산의자유알파-아미노기, 또는펩타이드내의임의의다른위치에서의아미노산의알파-아미노기 ( 펩타이드결합에관여할때에는이미노기 ) 를지시한다. 유사하게, 용어 " 카르복시말단 " ( 단축하여 C-말단 ) 은펩타이드의카르복시말단에서의아미노산의자유카르복실기, 또는펩타이드내의임의의다른위치에서의아미노산의카르복실기를지시한다. 일반적으로, 펩타이드를구성하는아미노산은, 아미노말단에서시작하여펩타이드의카르복시말단을향한방향으로증가하는순서로계수된다. 따라서, 한아미노산이다른것을 " 따른다 " 고할때, 상기아미노산은앞선아미노산에비해펩타이드의카르복시말단에더가깝게위치된다. 용어 " 잔기 " 는아미노결합에의해펩타이드내로혼입된아미노산을나타내기위해본원에서사용된다. 그자체로, 아미노산은천연적으로발생한아미노산일수있거나또는, 달리제한되지않는다면, 천연적으로발생한아미노산과유사한방식으로작용하는천연아미노산의공지된유사체 (analog)( 즉, 아미노산모방체 (mimeti c)) 를포함할수있다. 또한, 아미드결합모방체는당업자에게공지된펩타이드백본 (backbone) 변형물을포함한다. 구 (phrase) " 로필수적으로구성되는 (consisting essentially of)" 은상기구가지시하는것에대해펩타이드의필수적인특성을실질적으로변경시키는모든요소를배제하기위해본원에서사용된다. 따라서, "... 로필수적으로구성되는 " 펩타이드의설명은상기펩타이드의생물학적활성을실질적으로변경하는모든아미노산치환, 추가, 또는결실 (deletion) 을배제한다. 또한, 당업자는위에언급한바와같은, 인코드된 (encoded) 서열내의단일아미노산또는아미노산의적은비율 ( 일반적으로 5% 미만, 보다일반적으로 1% 미만 ) 을변경, 첨가또는삭제하는개별적치환, 결실또는첨가는, 아미노산이화학적으로유사한아미노산으로치환되는변경인보존적으로변형된변이 (conservatively modified variation) 로인식할것이다. 작용적으로유사한아미노산을제공하는보존적치환표는당업계에공지되어있다. 하기여섯그룹각각은서로보존적치환되는아미노산을함유한다 : 1) 알라닌 (A), 세린 (S), 트레오닌 (T); 2) 아스파르트산 (D), 글루탐산 (E); 3) 아스파라긴 (N), 글루타민 (Q); 4) 아르기닌 (R), 라이신 (K); 5) 이소류신 (I), 류신 (L), 메티오닌 (M), 발린 (V); 및 6) 페닐알라닌 (F), 타이로신 (Y), 트립토판 (W). 구 " 단리된 (isolated)" 또는 " 생물학적으로순수한 (biologically pure)" 은, 실질적으로또는필수적으로, 그의고유 (native) 상태에서발견되는바와같은정상적으로동반하는성분이없는물질을나타낸다. 따라서, 본원에기술된펩타이드는그들의인시투 (in situ) 환경과정상적으로관련된물질을함유하지않는다. 일반적으로, 단리된, 본원에기술된면역원성펩타이드는, 은염색된 (silver stained) 겔상의밴드농도로측정된바와같이적어도약 80%, 일반적으로적어도약 90%, 또한바람직하게는적어도약 95% 순수하다. 단백질순도또는균질성 (homogeneity) 은, 단백질샘플의폴리아크릴아미드겔전기영동후염색에의한시각화와같은당업계에공지된다수의방법에의해나타낼수있다. 특정목적을위해고분해능 (high resolution) 이필요할것이고, 정제를위한 HPLC 또는유사한수단이사용될것이다. 면역원성펩타이드가길이면에서상대적으로짧을때 ( 즉, 약 50 아미노산미만 ), 그들은종종표준화학적펩타이드합성기술을이용하여합성된다. 서열의 C-말단아미노산이불용성지지대 (supprot) 에부착되고, 그후상기서열내의남은아미노산의순차적 - 26 -