대한내과학회지 : 제 83 권제 6 호 2012 http://dx.doi.org/10.3904/kjm.2012.83.6.740 만성콩팥병환자에서추정사구체여과율에따른 25-Hydroxyvitamin D의특성 부산대학교의학전문대학원내과학교실 고정희 곽임수 송상헌 이수봉 이하린 성은영 박창준 김태균 오상보 25-Hydroxyvitamin D Status Based on Estimated Glomerular Filtration Rate in Patients with Chronic Kidney Disease Jung Hee Koh, Ihm Soo Kwak, Sang Heon Song, Soo Bong Lee, Harin Rhee, Eun Young Seong, Chang Jun Park, Tae Kyun Kim, and Sang Bo Oh Department of Internal Medicine, Pusan National University School of Medicine, Busan, Korea Background/Aims: Accumulating data suggest that vitamin D deficiency is prevalent in patients with chronic kidney disease (CKD). However, comprehensive data are lacking for Koreans. The aim of this study was to survey vitamin D deficiency among patients with CKD in Korea and to identify the relationships among various factors. Methods: We conducted a retrospective cohort study of 444 patients who were divided into four subgroups by estimated glomerular filtration rate (egfr) for comparisons of mean 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] level and other parameters. In addition, non-dialyzed patients were categorized into four groups based on 25(OH)D levels (<10, 10-19, 20-29, and 30 ng/ml), and risk factors for severe vitamin D deficiency (<10 ng/ml) were investigated. Results: Of patients with an egfr 60 ml/min/1.73 m 2, 43% (34/79) showed severe 25(OH)D deficiency, and the mean 25(OH)D level was 11.7 ± 5.3 ng/ml. In CKD3 group, 53.2% (41/77) showed severe 25(OH)D deficiency, with a mean level of 11.3 ± 7.2 ng/ml. In CKD4 group, 53.3% (49/92) had severe 25(OH)D deficiency, with a mean level of 11.0 ± 6.2 ng/ml. Approximately 71% (139/196) of patients in CKD5 group showed severe deficiency, and the mean level was 9.2 ± 5.9 ng/ml. Severe 25(OH)D deficiency was affected by winter season, renal function, diabetes, and low-density lipoprotein cholesterol. The serum parathyroid hormone level was inversely correlated with the 25(OH)D level, such that 25(OH)D < 20 ng/ml were associated with a steep increase in parathyroid hormone. Conclusions: Vitamin D deficiency is highly prevalent in the Korean population. Few patients met a sufficient 25(OH)D concentration, even in the early stages of CKD. Our data suggest that 25(OH)D level of 20 ng/ml is a threshold for a rapid increase in parathyroid hormone levels. (Korean J Med 2012;83:740-751) Keywords: Renal insufficiency, Chronic; Vitamin D; Parathyroid hormone Received: 2012. 6. 20 Revised: 2012. 7. 23 Accepted: 2012. 8. 20 Correspondence to Ihm Soo Kwak, M.D., Ph.D. Division of Nephrology, Department of Internal Medicine, Pusan National University Hospital, Pusan National University School of Medicine, 179 Gudeok-ro, Seo-gu, Busan 602-739, Korea Tel: +82-51-240-7218, Fax: +82-51-254-3127, E-mail: iskwak@pusan.ac.kr Copyright c 2012 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution - 740 - Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
- Jung Hee Koh, et al. 25-hydroxyvitamin D in CKD - 서론비타민 D의부족상태는근골격계질환의잘알려진위험인자이다. 최근에는고혈압, 관상동맥질환, 당뇨병, 몇가지종류의암, 감염, 그리고자가면역질환과도관련이있는것으로알려져있다 [1]. 비타민 D는 290-315 nm의자외선에노출되면피부에서합성되기도하고, 하루 100-200 IU 정도식품을통해서섭취되기도한다 [2]. 여러관찰연구에서혈청 25-hydroxyvitamin D (25[OH]D) 는피부로부터합성되고, 식품에서섭취한총비타민 D 상태를반영할수있어저장비타민 D 상태를파악하는데유용한지표로알려져있다 [3]. 비타민 D의결핍, 부족상태에대한정의는아직도출된합의가없으나, 세계보건기구에서는 25(OH)D 농도가 10 ng/ml 미만일때를결핍 (deficiency) 상태, 20 ng/ml 미만일때를부족 (insufficiency) 상태로정의하였다. 반면 Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) 가이드라인에서는혈청 25(OH)D 의농도가 5 ng/ml 미만일경우중증비타민 D 결핍, 5-15 ng/ml 인경우경증비타민 D 결핍, 16-30 ng/ml 인경우를비타민 D 부족으로정의하였다 [4]. 일반적으로 25(OH)D의정상범위는 30-76 ng/ml 로알려져있는데, 이기준에따르면일반인구의 50-80% 에달하는사람들이비타민 D 부족으로추정된다 [2]. 게다가만성콩팥병 5기의환자에서 1-2기의환자에비하여비타민 D 결핍증의유병률이거의 2배가량높았다는보고가있었고 [5], 비타민 D의활성형인 1,25 dihydroxyvitamin D와 25(OH)D 모두사구체여과율이감소함에따라감소하는것으로알려져있다 [6]. 그럼에도불구하고 30 ng/ml 이정상하한값이된것은지난수년간진행되었던연구에서 25(OH)D 가 30 ng/ml 미만일때부갑상선호르몬수치가두드러지게상승하고, 25(OH)D 가 30 ng/ml 이상일때칼슘의흡수활성도가이상적이었기때문이다 [7]. 그러나이참고치에대한논란은계속되고있다 [2,7]. 25(OH)D가 30-40 ng/ml 일때, 부갑상선호르몬이 40 pg/ml 가량의고원값 (plateau) 에도달하였다는보고 [8] 나, 28.8 ng/ml이부갑상선호르몬을억제하는최소농도로보고한경우가있었던반면에 [9], 20 ng/ml (50 nmol/l) 에서부갑상선호르몬이상승하면서골소실이나타났다고보고한경우도있었다 [4,6]. 따라서부갑상선호르몬이상승하는비타민 D의절대적인역치가없어 25(OH)D 의정상하한치를 30 ng/ml으로결정하고보충수준을정하기까지는보다많은연구가필요하다. 더구나비타민 D는자외선양에영향을받아적도근처의국가에서평균혈중농도가가장높았고, 비타민 D가함유된음식이부족한유럽국가들에서비타민 D 결핍위험이높았으며중동아시아국가들에서도 20 ng/ml 미만의결핍증을보이는경우가 30-50% 정도로보고있어 [10] 지리적요소가중요한비중을차지한다고할수있다. 그러나국내에서는만성콩팥병환자를대상으로한비타민 D 부족및결핍상태에대한연구가충분하지않고, 미국이나유럽에서진행된연구결과를바탕으로임상에활용하고있어 [1,11,12] 국내에서도만성콩팥병환자들을대상으로비타민 D의결핍이나부족의정도를평가하고보충계획을세우는것이필요하다. 본연구에서는만성콩팥병환자에서추정사구체여과율에따른비타민 D의부족및결핍상태를조사하고, 부갑상선호르몬, 각종무기질, 기저질환과의연관성을파악하여비타민 D결핍과관련된인자를알아보기로하였다. 아울러부갑상선호르몬을상승시키는 25(OH)D 수치를두지표간의상관관계와평균비교를통하여알아보고자하였다. 대상및방법연구대상 2003년 7월 1일부터 2011년 7월 30일까지부산대학교병원에서 25(OH)D 혈중농도를측정한만 18세이상의성인만성콩팥병환자 482명을대상으로하였다. 이들중악성질환, 비대상성간부전, 활동성염증이있는환자 38명을제외하였다. 환자들은모두국내 ( 위도 33-38 N) 거주하는한국인이었다. 이연구는부산대학교병원임상시험심사위원회의승인을받았다 (E-2012057). 연구방법대상환자들의자료는전자의무기록을통하여수집하였다. MDRD 공식 (Modification of Diet in Renal Disease study, estimated GFR = 1.86 (PCr) -1.154 (age) -0.203, multiply by 0.742 for women) 에의하여구한사구체여과율 (estimated glomerular filtration rate, egfr) 에따라 egfr 이 60 ml/min/1.73 m 2 이상인 1, 2단계의군과, 만성콩팥병 3단계 (egfr = 30-59 ml/ min/1.73 m 2 ), 4단계 (egfr = 15-29 ml/min/1.73 m 2 ), 5단계 (egfr < 15 ml/min/1.73 m 2 ) 로분류하여각군에서의 25(OH)D - 741 -
- 대한내과학회지 : 제 83 권제 6 호통권제 628 호 2012 - 와부갑상선호르몬, 혈청알부민, 칼슘, 인, 알칼라인포스파타아제 (Alkaline phosphatase, ALP) 농도를조사하였다. 특히칼슘은총칼슘을혈청알부민치로보정한결과 (corrected Ca = 0.8 (4.0 - serum albumin) + total Calcium) 를적용하였다. 25(OH)D 는 25OH-Vit.D3-RIA kit (DIAsource ImmunoAssays S.A., Louvain-la-Neuve, Belgium) 을 intact PTH는 Total intact PTH IRMA kit (IBL Gesellschaft für immunchemie und immunbiologie mbh, Hamberg, Germany) 을각각이용해서측정하였다. 이전에우리나라폐경여성을대상으로조사한연구에서 25(OH)D 가계절에따른차이를보여 [13], 검사시행일을기준으로 6월부터 11월까지를하절기로, 12월부터 5월까지의동절기로정하고본연구의대상환자에서도차이가나는지 25(OH)D 의평균을비교하였다. 아울러당뇨병, 고혈압, 관상동맥질환, 뇌혈관질환의유병상태를조사하고, 25(OH)D 를측정한이후새로발생한관상동맥질환, 뇌혈관질환, 말초혈관질환의유무를조사하였다. 특히새로운관상동맥질환은심전도에서 ST 분절이나 T파의변화가있어허혈성심장질환이의심되고, 심장초음파에서부분심근벽운동이상 (Regional Wall Motion Abnormality) 가확인된경우이거나, 진단적관상동맥촬영술에서병변을발견한경우를관상동맥질환으로정의하였다. 투석을통한비타민 D 소실을배제할수없기때문에전체코호트에서투석하는환자를제외한소집단에서분석하였다. 특히복막투석의경우, 투석을통한비타민 D의소실이큰것으로알려져있어 [14] 만성콩팥병 5기의환자에서 25(OH)D 를측정할당시투석을시작하지않은환자, 복막투석, 혈액투석중이었던환자군으로나누어비타민 D 결핍정도를따로분석하였다. 25(OH)D 의농도가 10 ng/ml 미만일경우중증비타민 D 결핍군, 10-20 ng/ml인경우경증비타민 D 결핍군, 20-30 ng/ml 사이인경우를비타민 D 부족군, 30 ng/ml 이상을정상군으로나누었고, 각군간의차이를알아보았다. 비타민 D와부갑상선호르몬사이의상관관계를알아보고비타민 D 값을 5 ng/ml, 10 ng/ml, 15 ng/ml, 20 ng/ml, 25 ng/ml, 30 ng/ml을기준으로세분화하여각수준에서부갑상선호르몬의평균을비교하여부갑상선호르몬이변화하는 25(OH)D 값을조사하였다. 자료의분석통계자료의분석은 SPSS version 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) 를이용하였다. 정규분포를따르지않는연속형변수의경우로그치환하여분석하였다. 범주형자료는비율 (%) 로, 연속형변수는정규분포를따르는경우, 평균과표준편차로결과를표시하였으며, 정규분포를따르지않는경우중앙값으로표시하였다. 각군간의비교는범주형자료의경우, 카이제곱검정의선형대선형결합이나피셔의정확한검정을이용하였고, 연속형변수에는일원배치분산분석및독립표본 t 검정을시행하여통계적유의성을관찰하였다. 비타민 D 농도에영향을주는것으로알려져있는지표들은피어슨상관관계분석을통하여상관계수를구하였다. 심한비타민 D 결핍에영향을주는인자들은이분형로지스틱회귀분석으로분석하였다. p 값이 0.05 미만인경우통계적으로유의한것으로간주하였다. 결과추정사구체여과율에따른특성총 444명의환자를대상으로하였으며, 전체환자의평균나이는 56.3 ± 16.4세이며, 이중남자는 246명으로 55.4% 에해당하였다. 만성콩팥병병기에따라각지표를비교하였다 (Table 1). 추정사구체여과율이 60 ml/min/1.73 m 2 이상인군은 79 명으로, 평균연령이 40.2 ± 17.0세이며, 만성콩팥병 3-5기환자군보다유의하게젊었다. 그러나만성콩팥병 3-5기의환자군에서는나이가각군에서유의한차이를보이지않았다 (p = 0.996). 평균체질량지수는 23.60 ± 3.6 kg/m 2 이고, 체질량지수 25 kg/m 2 이상의비만환자는 33.8% (150/444) 였고, 체질량지수와 25(OH)D 에는유의한상관관계가없었다 (r = 0.066, p = 0.167). 당뇨병, 고혈압, 관상동맥질환, 뇌혈관질환의유병률은진행된만성콩팥병환자에서더많았다. 만성콩팥병 3-5기에서혈색소, 총콜레스테롤, 고밀도지질단백콜레스테롤, 저밀도지질단백콜레스테롤, 보정된칼슘과알부민이유의하게낮았다. 반면부갑상선호르몬과혈청인농도, 알칼라인포스파타아제, C-반응성단백은만성콩팥병 3-5기에서유의하게높았다. 혈청 25(OH)D 는만성콩팥병 5기에서 10 ng/ml 미만으로확인되는심한결핍을보이는환자가많았 - 742 -
- 고정희외 8 인. 만성콩팥병에서비타민 D 의특성 - Table 1. Patients characteristics according to CKD stages CKD stages Total egfr 60 Stage 3 Stage 4 Stage 5 p value b Numbers 444 79 77 92 196 Mean egfr (ml/min/1.73 m 2 ) 33.8 ± 36.3 102.0 ± 27.6 43.5 ± 9.2 20.9 ± 4.0 8.5 ± 3.2 Male 246 (55.4%) 52 (65.8%) 39 (50.6%) 49 (53.3%) 106 (54.1%) 0.214 Age, yr 56.3 ± 16.4 40.2 ± 17.0 c 60.4 ± 14.9 d 60.1 ± 15.2 d 59.4 ± 13.1 d < 0.001 BMI, kg/m 2 23.6 ± 3.6 23.8 ± 3.7 24.2 ± 3.7 23.4 ± 4.0 23.6 ± 3.5 0.539 Comorbidity DM 188 (42.2%) 7 (8.9%) 24 (31.2%) 46 (50%) 111 (56.6%) < 0.001 HT 292 (65.5%) 18 (22.8%) 49 (63.6%) 66 (71.7%) 159 (81.1%) < 0.001 CAD 36 (8.1%) 0 5 (6.5%) 8 (8.7%) 23 (11.7%) 0.013 CVA 44 (9.9%) 1 (1.3%) 7 (9.1%) 9 (9.8%) 27 (13.8%) 0.019 Chronic hepatitis 24 (5.4%) 2 (2.5%) 2 (2.6%) 7 (7.6%) 13 (6.6%) 0.103 25(OH)D a Severe 263 (59.2%) 34 (43%) 41 (53.2%) 49 (53.3%) 139 (70.9%) < 0.001 Moderate 154 (34.5%) 39 (49.4%) 31 (40.3%) 36 (39.1%) 48 (24.5%) < 0.001 Insufficiency 18 (4.1%) 6 (7.6%) 2 (2.6%) 5 (5.4%) 5 (2.6%) 0.094 Sufficiency 9 (2.0%) 0 3 (3.9%) 2 (2.2%) 4 (2%) 0.436 Laboratory data Hb, g/dl 10.7 ± 2.4 14.1 ± 1.9 c 11.3 ± 2.1 d 9.9 ± 1.4 e 9.4 ± 1.5 f < 0.001 TC, mg/dl 166.7 ± 59.1 193.1 ± 66.6 c 171.5 ± 67.4 c,d 160.8 ± 59.8 d 157.0 ± 48.2 d < 0.001 LDL, mg/dl 103.5 ± 53.4 116.7 ± 57.6 c 111.9 ± 71.8 c 96.8 ± 48.1 c 98.1 ± 44.3 c 0.025 HDL, mg/dl 43.5 ± 17.2 54.6 ± 17.6 c 44.3 ± 16.4 d 40.7 ± 15.6 d 39.9 ± 16.1 d < 0.001 ALP, IU/mL 107.2 ± 35.2 93.5 ± 26.0 c 100.6 ± 37.3 c,d 110.9 ± 36.9 d 113.5 ± 34.9 d < 0.001 cca, mg/dl 8.8 ± 0.8 8.9 ± 0.4 c 9.0 ± 0.6 c 8.9 ± 0.7 c,d 8.7 ± 1.0 c,d 0.049 P, mg/dl 4.4 ± 1.4 3.8 ± 0.7 c 3.7 ± 1.1 c 5.0 ± 1.6 c 5.0 ± 1.6 d < 0.001 Alb, mg/dl 3.6 ± 0.8 4.2 ± 0.8 c 3.7 ± 0.8 d 3.5 ± 0.7 d,e 3.4 ± 0.7 e < 0.001 25(OH)D, ng/ml 10.4 ± 6.2 11.7 ± 5.3 c 11.3 ± 7.2 c,d 11.0 ± 6.2 c,d 9.2 ± 5.9 d 0.003 ipth, pg/ml 132.3 ± 153.7 31.7 ± 17.1 c 68.8 ± 51.8 d 95.4 ± 65.8 e 203.5 ± 192.2 f < 0.001 Urine PCR, mg/g 2862.66 ± 4485.37 1434.59 ± 1821.82 c 1481.34 ± 2194.16 c 2610.23 ± 3373.74 c,d 4127.71 ± 5834.52 d < 0.001 a 25(OH)D was classified under 4 heads, severe as 25(OH)D < 10 ng/ml, moderate as 10 25(OH)D < 20 ng/ml, insufficiency as 20 25(OH)D < 30 ng/ml, and sufficiency as 25(OH)D > 30 ng/ml. b p values were calculated by X 2 test for categorical variables and one way ANOVA for continuous variables. c,d,e,f The same letters indicate non-significant difference between groups based on Scheffe multiple comparison test. If the variables were unequal variance, Games-Howell test was used for post-hoc test. 25(OH)D, 25-hydroxyvitamin D; Alb, albumin; ALP, alkaline phosphatase; BMI, body mass index; CAD, coronary artery disease; cca, corrected calcium; CKD, chronic kidney disease; CVA, cerebrovascular accident; DM, diabetes Mellitus; egfr, estimated glomerular filtration rate, ml/min/1.73 m 2 ; Hb, hemoglobin; HDL, high density lipoprotein cholesterol; HT, hypertension; ipth, intact parathyroid hormone; LDL, low density lipoprotein cholesterol; P, phosphorus; PCR, protein creatinine ratio; TC, total cholesterol. - 743 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 83, No. 6, 2012 - 고, 전반적인 25(OH)D 의값이낮아추정사구체여과율이 60 ml/min/1.73 m 2 이상인군에서도중등도의결핍을보이는경우가가장많았다 (Fig. 1). 25(OH)D 가 20 ng/ml 이상인환자는전체에서 6.1% (27/444) 으로그수가매우적었다. 만성콩팥병 5기의환자 196명에대해서는 25(OH)D 측정당시투석시행여부와투석의종류에따라소집단분석을시행하였다 (Table 2). 투석을시작하지않았던환자가 134명 (68.4%) 이었고, 복막투석을받고있었던경우가 16명 (8.2%), 혈액투석을받고있었던경우가 46명 (23.5%) 였다. 복막투석군에서 25(OH)D 의평균값이혈액투석군이나투석을시작하지않은환자군에비하여낮았다 (6.7 ± 3.1 ng/ml vs. 9.1 ± 5.7 ng/ml [pre-dialysis] vs. 10.1 ± 6.9 ng/ml [HD]). 투석을시작하지않은환자에서혈청칼슘은유의하게낮았고 (8.5 ± 0.9 mg/dl vs. 9.2 ± 1.0 mg/dl [PD], 9.3 ± 1.2 mg/dl [HD]), 인은유의하게높았다 (5.3 ± 1.5 mg/dl vs. 4.3 ± 1.2 mg/dl [PD], 4.6 ± 1.9 mg/dl [HD], Table 2). 혈청 25(OH)D 결핍, 부족상태에따른임상적특징 Figure 1. Ratios of 25-hydroxyvitamin D (25[OH]D) deficiency and insufficiency status based on chronic kidney disease (CKD) stage. 혈청 25(OH)D 의결핍및부족상태는 25(OH)D 를측정당시에투석을하지않는환자 371명을대상으로조사하였다. 10 ng/ml 미만인심한비타민 D 결핍군은 56.9% (211/371) 으로가장많았고, 10 ng/ml 이상, 20 ng/ml 미만인중등도의비타민 D 결핍군은 36.7% (136/371), 20 ng/ml 이상 30 Table 2. Characteristics of CKD stage 5 patients according to dialysis modalities Pre-dialysis Peritoneal dialysis Hemodialysis p value a N 134 16 46 Age, year 59.9 ± 13.6 54.8 ± 9.4 59.7 ± 12.8 0.181 Sex, male 73 (54.5%) 10 (62.5%) 23 (50%) 0.679 Body Mass Index, kg/m 2 23.9 ± 3.5 25.7 ± 3.1 22.3 ± 3.0 0.001 Diabetes 78 (58.2%) 8 (50%) 25 (54.3%) 0.771 Hypertension 106 (79.1%) 13 (81.3%) 40 (87.0%) 0.502 25(OH)D, ng/ml 9.1 ± 5.7 6.7 ± 3.1 10.1 ± 6.9 0.096 Severe, <10 ng/ml 95 (70.9%) 14 (87.5%) 30 (65.2%) 0.240 Moderate, 10-20 ng/ml 33 (24.6%) 2 (12.5%) 13 (28.3%) 0.450 Insufficiency, 20-30 ng/ml 4 (3.0%) 0 1 (2.2%) 0.687 Sufficiency, 30 ng/ml 2 (1.5%) 0 2 (4.3%) 0.285 Intact PTH, pg/ml 214.7 ± 167.5 248.7 ± 243.0 155.7 ± 231.4 0.003 Albumin, g/dl 3.4 ± 0.6 3.0 ± 0.6 3.5 ± 0.7 0.042 Corrected calcium, mg/dl 8.5 ± 0.9 9.2 ± 1.0 9.3 ± 1.2 < 0.001 Phosphorus, mg/dl 5.3 ± 1.5 4.3 ± 1.2 4.6 ± 1.9 0.017 Urine Protein-Creatinine ratio, mg/g 4468.28 ± 6758.94 1658.82 ± 2461.25 4064.98 ± 8800.30 < 0.001 25(OH)D, 25-hydroxyvitamin D; PTH, parathyroid hormone. a X 2 test was used for comparing categorical variables and Kruskal Wallis test was used for comparing continous variables among the 3 groups as pre-dialysis, peritoneal dialysis and hemodialysis. - 744 -
- Jung Hee Koh, et al. 25-hydroxyvitamin D in CKD - Table 3. Distribution of pre-dialysed patients across the 25(OH)D range 25(OH)D Severe Deficiency (< 10 ng/ml) Moderate deficiency to sufficiency ( 10 ng/ml) p value a Numbers 211 160 25(OH)D, ng/ml 6.7 ± 2.0 15.8 ± 6.0 Age, yr 56.7 ± 16.8 55.2 ± 17.6 0.391 Male 106 (50.2%) 104 (65.0%) 0.006 BMI, kg/m 2 23.6 ± 3.7 24.2 ± 3.4 0.144 Co-morbidity DM 103 (48.8%) 47 (29.4%) < 0.001 HT 135 (64%) 98 (61.3%) 0.590 CAD 25 (11.8%) 7 (4.4%) 0.014 CVA 21 (10%) 11 (6.9%) 0.353 Hepatitis 12 (5.7%) 9 (5.6%) 1.0 CKD stages egfr 60 34 (16.1%) 45 (28.1%) 0.007 stage 3 41 (19.4%) 36 (22.5%) 0.519 stage 4 41 (19.4%) 40 (25.0%) 0.207 stage 5 95 (45%) 39 (24.4%) < 0.001 egfr, ml/min/1.73 m 2 33.5 ± 37.2 45.1 ± 38.0 0.003 Lab values Hb, g/dl 10.4 ± 2.4 11.4 ± 2.6 < 0.001 TC, mg/dl 175.8 ± 66.2 163.5 ± 49.3 0.042 LDL-C, mg/dl 111.1 ± 58.9 100.4 ± 47.1 0.073 HDL-C, mg/dl 43.3 ± 16.5 45.8 ± 17.3 0.173 ALP, IU/mL 109.7 ± 34.1 98.5 ± 33.4 0.002 cca, mg/dl 8.7 ± 0.8 8.8 ± 0.6 0.168 P, mg/dl 4.5 ± 1.5 4.2 ± 1.2 0.017 Albumin, g/dl 3.4 ± 0.8 3.9 ± 0.7 < 0.001 ipth, pg/ml 148.8 ± 150.9 93.7 ± 100.1 < 0.001 PCR, mg/g 3565.81 ± 4538.11 1875.22 ± 2376.48 < 0.001 End point Death 12 (5.7%) 7 (4.4%) 0.640 Vascular event 23 (10.9%) 15 (9.4%) 0.730 CAD 9 (4.3%) 9 (5.6%) 0.628 CVA 10 (4.7%) 7 (4.4%) 1.0 PAD 5 (2.4%) 4 (2.5%) 1.0 25(OH)D, 25-hydroxyvitamin D; ALP, alkaline phosphatase; BMI, body mass index; CAD, coronary artery disease; cca, corrected calcium; CKD, chronic kidney disease; CVA, cerebrovascular accident; DM, diabetes mellitus; egfr, estimated glomerular filtration rate; Hb, hemoglobin; HDL-C, high density lipoprotein cholesterol; HT, hypertension; ipth, intact parathyroid hormone; LDL-C, low density lipoprotein cholesterol; P, phosphorus; PCR, protein creatinine ratio; TC, total cholesterol. a p values alluded by X 2 test for categorical variables and t-test for continuous variables. - 745 -
- 대한내과학회지 : 제 83 권제 6 호통권제 628 호 2012 - ng/ml 미만인비타민 D 부족군이 4.9% (18/371), 30 ng/ml 이상의비타민 D 정상군 1.9% (7/371) 에불과하였다. 당뇨병은심한비타민 D 결핍을보이는환자중 48.8% (103/211) 으로높은유병률을보이고있었고, 이는중등도비타민 D 결핍을보이는환자에서당뇨병유병률이 29% 전후인데비하여유의하게높았다 (p < 0.001). 관상동맥질환을경험했던환자도심한비타민 D 결핍군에서 11.8% (25/211) 으로 25(OH)D 가 10 ng/ml 이상인군에비하여유의하게높음을확인할수있었다 (11.8% vs. 4.4%, p = 0.014). 고혈압, 뇌혈관질환, 만성간염의유병률은비타민 D 각결핍및부족군에서통계적으로유의한차이를보이지않았다. 비타민 D 결핍이심할수록추정사구체여과율로확인한신기능역시유의하게낮았다. 심한비타민 D 결핍을보이는환자의 45% (95/211) 가만성콩팥병 5기의환자들이었고, 25(OH)D 가 10 ng/ml 이상의환자들에서추정사구체여과율이 60 mg/ml/1.73 m 2 이상인경우가유의하게많았다 (16.1% vs. 28.13%, p = 0.07). 심한비타민 D 결핍을보이는환자들이 25(OH)D 가 10 ng/ml 이상인환자들에비하여혈색소가유의하게낮았고 (10.4 ± 2.4 g/dl vs. 11.4 ± 2.6 g/ml, p < 0.001), 알부민도유의하게낮았다 (3.4 ± 0.8 g/dl vs. 3.9 ± 0.7 g/dl, p < 0.001). 총콜레스테롤의경우, 175.8 ± 66.2 mg/dl 로심한비타민 D 결핍을보이는경우에유의하게높았다 (vs. 163.5 ± 49.3 mg/dl, p = 0.042). 이중고밀도지질단백콜레스테롤은비타민 D의결핍정도에유의한차이 (43.3 ± 16.5 mg/dl vs. 45.8 ± 17.3 mg/dl, p = 0.173) 가없었고, 저밀도지질단백콜레스테롤이심한비타민 D 결핍군에서높은경향 (111.1 ± 58.9 mg/dl vs. 100.4 ± 47.1 mg/dl, p = 0.073) 을보였다. 알칼라인포스파타아제 (109.7 ± 34.1 IU/mL vs. 98.5 ± 33.4 IU/mL, p = 0.002) 로심한비타민 D 결핍군에서더높았으나정상참고치범위이내였다. 혈청칼슘은비타민 D 결핍정도에크게차이를보이지않았고, 혈청인은심한비타민 D 결핍군에서다소높았으나 (4.5 ± 1.5 mg/dl vs. 4.2 ± 1.2 mg/dl, p = 0.017), 정상범위이내였다. 부갑상선호르몬은비타민 D 결핍정도가심할수록통계적으로유의하게높았다 (148.8 ± 150.9 pg/ml vs. 93.7 ± 100.1 pg/ml, p < 0.001). 관찰기간동안사망하거나, 관상동맥질환, 뇌혈관질환, 말초혈관질환이새로발생한환자는심한비타민 D 결핍군에서유의한차이가없었다 (Table 3). 25(OH)D 의혈중농도의평균을측정한계절을기준으로살펴보았다. 하절기 (5월-11월) 에 25(OH)D 을측정했던환자들의평균이동절기 (12월-5월) 에비하여유의하게높았다 (Fig. 2). 25(OH)D 와부갑상선호르몬, 인, 칼슘과의상관관계 25(OH)D 농도는부갑상선호르몬에음의상관관계 (r = -0.221, p < 0.001) 를보이지만칼슘 (r = 0.063, p = 0.187), 인 (r = -0.090, p = 0.058) 에서는유의한상관관계를보이지않 Figure 2. Seasonal difference in mean 25(OH)D level based on chronic kidney disease (CKD) stage. Figure 3. Mean concentration of intact parathyroid hormone (ipth) based on 25(OH)D level. - 746 -
- 고정희외 8 인. 만성콩팥병에서비타민 D 의특성 - 았다 (Table 4). 25(OH)D 농도에따라서 5 ng/ml, 10 ng/ml, 15 ng/ml, 20 ng/ml, 25 ng/ml, 30 ng/ml, 35 ng/ml로나누고각각에서평균부갑상선호르몬의평균을비교해보면, 25(OH)D 가 20 ng/ml에서부갑상선호르몬수치가현저히상승하는것을확인할수있다 (Fig. 3). 심한비타민 D 결핍 (25(OH)D < 10 ng/ml) 에영향을 Table 4. Correlation between 25(OH)D concentrations and various parameters R p value Age, yr 0.009 0.857 Body mass index, kg/m 2 0.066 0.167 Alkaline phosphatase, IU/mL -0.169 < 0.001 Total cholesterol, mg/dl -0.115 0.015 HDL cholesterol, mg/dl 0.025 0.614 LDL cholesterol, mg/dl -0.183 < 0.001 Corrected calcium, mg/dl 0.063 0.187 Phosphorus, mg/dl -0.090 0.058 Intact PTH, pg/ml -0.221 < 0.001 Urine protein creatinine ratio, mg/g -0.218 < 0.001 Serum albumin, g/dl 0.343 < 0.001 Coefficients (r) and p values were calculated using Pearson s correlation analysis. HDL, high density lipoprotein; LDL, low density lipoprotein; PTH, parathyroid hormone. 주는인자심한비타민 D 결핍은추정사구체여과율이 60 ml/min/ 1.73 m 2 이상인경우에비하여, 만성콩팥병 3기이상인경우에위험도가증가하는것을확인할수있었다 ( 만성콩팥병 3기, OR = 2.10, p = 0.070; 4기, OR = 1.29, p = 0.553; 5기, OR = 3.15, p = 0.004). 다른위험인자로는동절기 (OR = 2.56, p = 0.001), 당뇨병 (OR = 2.76, p = 0.001), 저밀도지질단백이 100 mg/dl 이상으로높은경우 (100 mg/dl LDL < 130 mg/dl, OR = 1.98, p = 0.047; LDL 130 mg/dl, OR = 1.96, p = 0.055) 가있다 (Table 5). 고찰추정사구체여과율이 60 ml/min/1.73 m 2 이상이었던환자의평균연령이 40.2 ± 17.0세로만성콩팥병환자가평균 50세전후인것에비하여유의하게젊었다. 이는건강검진에서단백뇨나현미경적혈뇨를보여조직검사후사구체신염등의질환으로진단받아추적관찰중인환자가포함되었기때문이다. 이들중에서도 25(OH)D 가 30 ng/ml 이상으로충분했던환자는없었으며 45세미만의젊은환자들중에서도 25(OH)D 가 10 ng/ml 미만인심한 25(OH)D 결핍을보이는경우는 53.4% (55/103) 으로확인되었다. 나이가비 Table 5. Logistic regression Results for predicting severe vitamin D deficiency (25[OH]D < 10 ng/ml) Variables OR (95% CI) p value Sex Female 1.62 (0.94-2.76) 0.079 DM 2.76 (1.51-5.03) 0.001 Season December-May 2.56 (1.51-4.37) 0.001 CKD stage egfr 60 ml/min/1.73 m 2 0.014 Stage 3 2.10 (0.94-4.67) 0.070 Stage 4 1.29 (0.56-2.97) 0.553 Stage 5 3.15 (1.43-6.94) 0.004 LDL-C < 100 mg/dl 0.063 100 LDL < 130 mg/dl 1.98 (1.01-3.89) 0.047 130 mg/dl 1.96 (0.99-3.90) 0.055 Urine PCR PCR < 1,000 mg/g 0.067 1,000 PCR < 3,000 mg/g 0.59 (0.31-1.15) 0.120 PCR 3,000 mg/dl 1.35 (0.66-2.77) 0.415 CI, confidence interval; CKD, chronic kidney disease; DM, diabetes Mellitus; LDL-C, low density lipoprotein-cholesterol; OR, odds ratio; PCR, protein creatinine ratio. - 747 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 83, No. 6, 2012 - 타민 D의결핍및부족상태에영향을주는것으로알려져있으나 [15,16], 본연구에서는유의한차이가없었다. 비타민 D 결핍은신기능저하가심하지않은경우에도일반적이었다. 최근국내의한검진센터에서일반인구를대상으로한연구에서도 25(OH)D 의평균값이 15.8 ± 8.2 ng/ml 으로보고된바있다 [13]. 더군다나회귀분석모델에서비타민 D의심한결핍과관련된인자로만성콩팥병 3기의환자의위험도가 2.10배, 만성콩팥병 4기에서 1.29배, 만성콩팥병 5기에서 3.15배로높아, 추정사구체여과율이 60 ml/ min/1.73 m 2 미만으로떨어지면, 그중증도와관계없이비타민 D 결핍위험을유의하게증가시키는것으로생각된다. 25(OH)D 가 20 ng/ml 이상인환자가전체에서 6.1% (27/ 444) 로그수가매우적고, 투석하지않은환자들의 25(OH)D 의평균값은 10.6 ± 6.2 ng/ml으로네덜란드의 NESCOSAD study group의 18 ± 11 ng/ml [17], 프랑스의 NephroTest Study group의 17.6 ng/ml [5] 보다현저히낮았다. 이렇게국내환자들에서 25(OH)D 가낮은이유는우리나라가북반구에속해겨울에자외선노출량이적고등푸른생선등비타민 D 를함유하는식품의섭취가적은데다최근자외선위험에대한경각심으로자외선차단제사용이늘었기때문으로생각된다 [2,16]. 전체코호트에서평균체질량지수는 23.7 ± 3.6 kg/m 2 로전반적으로과체중에해당하였다. 비만은운동제한으로태양광의노출빈도를감소시켜, 비타민 D의결핍을유발하는알려진위험인자 [2] 이나, 체질량지수와비타민 D 결핍에는유의한상관관계는없었다. 이는운동에제한이있는정도의고도비만환자 (BMI > 30 kg/m 2, 5.2% [23/444]) 가적기때문으로추정된다. 6월부터 11월까지를하절기로, 12월부터 5월까지를동절기로나누어살펴본 25(OH)D 의혈중농도는하절기가 11.7 ± 6.8 ng/ml, 동절기가 8.8 ± 4.9 ng/ml 로유의하게동절기에검사한환자들에서 25(OH)D 의평균이낮음을알수있었다. 반면에일조합의평년값 (1981-2010, 부산지방기상청 ) 은하절기에 186.15 ± 15.25일로동절기의 201.75 ± 10.25일보다더낮았다 [18]. 그뿐아니라남자보다는여자에서비타민 D의심한결핍을보이는경우가많았다. 그래서일조량자체보다는외부활동량에따른자외선조사시간의차이가비타민 D 합성에영향을미치는것으로추정할수있다. 25(OH)D 가 10 ng/ml 미만의심한비타민 D 결핍을보이 는환자중에서이전에심혈관질환을경험했던환자는 11.8% (25/211) 로 25(OH)D 가 10 ng/ml 이상인환자들에비하여유의하게많았다. 이는두가지로생각해볼수있는데, 우선심한비타민 D 결핍군에서관상동맥질환의알려진위험인자인당뇨병, 만성콩팥병환자가더많고, 총콜레스테롤수치도더높아더많은심혈관계위험인자를가지기때문이다. 비타민 D는대식세포가콜레스테롤을섭취하여거품세포 (foam cell) 을형성하는것을막아동맥경화를예방하는효과를낸다. 많은관찰연구에서비타민 D의결핍이대동맥의강성도 (arterial stiffness) 와내막의기능이상 (endothelial dysfunction) 을증가시킨다고보고한바있다 [19]. 뿐만아니라, 비타민 D와부갑상선호르몬의대사이상과관련하여다양한경로를통하여심혈관계질환의위험률을높인다. 즉, 비타민 D 결핍자체가레닌-안지오텐신계통 (reninangiotension system) 을활성화시키고, 염증성사이토카인 (inflammatory cytokine) 을활성화하여심근세포의성장을촉진하는역할을하며, 부갑상선호르몬과다는세포내칼슘을증가시키고고혈압, 심장판막의석회화, 좌심실비대를초래하게된다 [16]. 비타민 D와부갑상선호르몬의골대사와관련된지표인알칼라인포스파타아제와칼슘, 인은통계학적차이를보이지않거나, 정상참고치이내의값을보였다. 이는만성콩팥병환자에서이차성부갑상선기능항진증을예방하고, 조절하려는노력으로경구인결합제 (phosphate binder) 나칼슘유사체 (calcimimetics) 를복용하고있기때문으로생각된다. 흥미로운것은비타민 D의심한결핍을보이는군에서총콜레스테롤이유의하게높았고, 그구성원인저밀도지질단백콜레스테롤은유의하게높지만고밀도지질단백콜레스테롤에는차이가없었다는점이다. 반면만성콩팥병이진행할수록저밀도지질단백콜레스테롤과고밀도지질단백콜레스테롤이모두감소하는경향을보였다 (Table 1). 또한로지스틱회귀분석에서저밀도지질단백콜레스테롤이비타민 D의심한결핍의위험인자로작용하였다. 그러나비타민 D 가지질이상증 (Dyslipidemia) 에영향을주는기전은아직밝혀지지않았다. 2008년한국국민건강영양조사자료를토대로대사증후군을연구한논문에서는고밀도지질단백콜레스테롤의감소가 25(OH)D 농도가감소함에따라유의하게승산비 (Odd ratio) 가증가하는것으로보고하였다 [11]. 한메타분석에서는단면분석 (cross-sectional analysis) 을시행한 - 748 -
- Jung Hee Koh, et al. 25-hydroxyvitamin D in CKD - 대부분의연구에서혈청 25(OH)D 가혈청고밀도지질단백콜레스테롤과는양의상관관계를총콜레스테롤이나저밀도지질단백콜레스테롤과고밀도지질단백콜레스테롤의비와는음의상관관계를가진다고보고한바있다 [20]. 따라서콜레스테롤역시혈관질환에영향을주는중요한인자로서, 비타민 D가콜레스테롤대사에미치는기전에대한연구가더필요할것으로생각된다. 이번연구에서는심한비타민 D 결핍의위험인자로계절, 만성콩팥병, 당뇨병, 저밀도지질단백콜레스테롤이의미가있었다. 최근발표된논문에서는고령, 실내생활, 자외선차단지수 (sun protection factor) 15 초과의선스크린사용, 심하게착색된피부, 공기오염, 북반구거주, 흡연, 비만, 만성콩팥병, 간질환, 항전간제나항인간면역결핍바이러스제제복용을위험인자로꼽았다 [16]. 그러나비타민 D 결핍이여러가지질환을유발하는것인지, 여러가지위험인자를가지는것이비타민 D 결핍을유발하는것인지에대한구분은어려운일이다. 왜냐하면검사시점에서비타민 D 결핍상태였던환자들이이전에도비타민 D 상태가불량하면서이것이위험인자가되어심혈관계질환을유발할수있기때문이다. 서론에서논의했던것처럼, 정상범위의 25(OH)D 값을설정하는데있어부갑상선호르몬의상승과골밀의감소및고관절골절의빈도와같은골대사와관련된부분이중요한역할을하였는데 [2,12,21], 본연구에서는 25(OH)D 가 20 ng/ml 에서부갑상선호르몬 75-100 pg/ml으로현저히상승하는것을관찰할수있었다. Pilz 등 [22] 은 Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC) study 에참여했던코호트에서만성콩팥병 3-5기에해당하는환자들을대상으로사망률과 25(OH)D 와의상관관계를조사하였는데 25(OH)D 가 20 ng/ml 미만인군에서심혈관계질환의위험이증가하였고, 부족 (insufficient) 단계에서는유의하지않은위험도증가가있었음을보고하였다. 2008-2009년한국영양평가자료를통하여 50세이상의우리나라성인을대상으로한조사에서는 25(OH)D 가약 10 ng/ml (25 nmol/l) 이하인군이약 30 ng/ml (75 nmol/l) 이상인군에비해약 2배가량의심혈관질환의유병률이높았음을보고하였고, 10-20 ng/ml (25-50 nmol/l) 인군에서약 1.6배가량으로심혈관질환의유병률이높았다 [23]. 이처럼보다많은연구를통하여심혈관계질환의위험도가높아지는동시에골절등의근골격계질환의 위험도가높아지는 25(OH)D 값을결정해야할것이다. 또한, 최근에는효과적인비타민 D의보충요법에대한연구도진행되고있는데, 만성콩팥병 3-4기의환자에서 K/DOQI 가이드라인에따라 ergocalciferol로치료했으나, 불충분하였고 [24], paricalcitol을사용하는경우가부갑상선호르몬의감소나, 25(OH)D 의상승에효과적이었다는보고도있었다 [25]. 그러나최근콩팥병환자에서 paricalcitol 보충요법이심혈관계유병률을개선시키지못한다는연구결과가발표된바있어 [26], 국내에서도비타민 D 보충요법과효용에대한보다많은연구가필요할것으로보인다. 이번연구는투석환자를포함한단일기관의만성콩팥병환자들의추정사구체여과율에따른비타민 D 상태를파악하고 25(OH)D, 부갑상선호르몬, 칼슘, 인, 콜레스테롤등여러인자들과의상관관계를분석하며심한비타민 D 결핍에영향을주는인자들에대하여조사하였다는점에서의의가있다. 또한이차성부갑상선기능항진증을유발하는 25(OH)D 값을추정하고 5기의만성콩팥병환자에서비타민 D 상태를신대체요법의종류에따라서비교하였던연구는국내보고가없어우리나라환자를기초로한기초자료로활용할수있을것이다. 그러나본연구의제한점으로개개인의식품을통한비타민 D 섭취나태양광선의노출량을반영하지못했던것을들수있다. 그리고단백뇨정도에따른비타민 D 소실이반영되지않아신증후군범위의단백뇨환자에서나타날수있는혈청콜레스테롤상승이나단백뇨를통한비타민 D의소실을반영하지못하였다. 마지막으로, 관찰기간이평균 317일로짧아새로운혈관질환의발생이나, 사망률을분석하기에어려움이있었다. 그리고비타민 D 보충요법을시행한환자와그렇지않은환자에서그경과차이역시비교할수없었다. 요약목적 : 만성콩팥병환자에서비타민 D 결핍이광범위한것으로알려져있으나, 국내만성콩팥병환자를대상으로하는자료는아직부족하다. 이번연구에서는만성콩팥병환자에서추정사구체여과율에따른비타민 D 결핍상태를파악하고, 여러가지인자들과비타민 D와의상관관계를밝히고자한다. 방법 : 후향적코호트연구로, 25(OH)D 을측정한 444명의 - 749 -
- 대한내과학회지 : 제 83 권제 6 호통권제 628 호 2012 - 만성콩팥병환자를대상으로각병기별로비타민 D 결핍상태를평가하였다. 투석을하지않는환자 371명을대상으로비타민 D의결핍정도에따라서여러지표들이어떻게달라지는지조사하였고, 만성콩팥병 5기의환자들중투석하지않는환자와복막투석, 혈액투석을하는경우에각각어떤차이가있는지비교하였다. 아울러비타민 D 결핍에영향을주는인자들에대한승산비를구하였다. 결과 : 444명중 egfr 60 ml/min/1.73 m 2 이상인군에서 43% (34/79) 에해당하는환자에서심한 25(OH)D 결핍 (<10 ng/ml) 을보였다. 만성콩팥병 3기에서는 53.2% (41/77), 4 기에서는 53.3% (49/92), 그리고 5기에서는 70.9% (139/196) 에서 25(OH)D 가 10 ng/ml 미만으로낮았다. 투석을하지않는만성콩팥병환자의 56.9% (211/371) 가심한비타민 D 결핍을보였고, 36.7% (136/371) 에서중등도의비타민 D 결핍 (10 ng/ml 25[OH]D < 20 ng/ml), 4.6% (17/371) 에서부족 (20 ng/ml 25[OH]D < 30 ng/ml) 상태였으며, 단 1.9% (7/371) 의환자에서 25(OH)D 가 30 ng/ml 이상으로충분상태였다. 심한비타민 D 결핍은계절 ( 동절기, OR = 2.56 [1.51-4.37, 95% CI]), 신장기능 ( 만성콩팥병 3기, OR = 2.10 [0.94-4.67, 95% CI]; 4기, OR = 1.29 [0.56-2.97, 95% CI]; 5기, OR = 3.15 [1.43-6.94, 95% CI]) 와당뇨병 (OR = 2.76 [1.51-5.03, 95% CI]), 저밀도지질단백콜레스테롤 (100 mg/dl LDL-c < 130 mg/dl, OR = 1.981 [1.01-3.89, 95% CI]; LDL-c 130 mg/dl, OR = 1.961 [0.99-3.90, 95% CI]) 에영향을받았다. 혈청부갑상선호르몬은 25(OH)D 에음의상관관계 (r = -0.221, p < 0.001) 를가지고있었고, 25(OH)D 가 20 ng/ml 미만일때부갑상선호르몬이 75-100 pg/ml 으로가파른상승을보였다. 결론 : 비타민 D 결핍은연령과무관하게만성콩팥병의초기단계에서도흔히나타났고, 계절, 당뇨병, 높은저밀도지질단백콜레스테롤이위험인자이며, 부갑상선호르몬을급격히증가시키는 25-hydroxyvitamin D 농도는 20 ng/ml이다. 중심단어 : 만성콩팥병 ; 비타민 D; 부갑상선호르몬 REFERENCES 1. Schöttker B, Ball D, Gellert C, Brenner H. Serum 25- ydroxyvitamin D levels and overall mortality: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. Ageing Res Rev 2012 Feb 17 [Epub]. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.arr.2012.02.004. 2. Rosen CJ. Clinical practice: vitamin D insufficiency. N Engl J Med 2011;364:248-254. 3. De Boer IH, Katz R, Chonchol M, et al. Serum 25- hydroxyvitamin D and change in estimated glomerular filtration rate. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:2141-2149. 4. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2003;42(4 Suppl 3): S1-S201. 5. Ureña-Torres P, Metzger M, Haymann JP, et al. Association of kidney function, vitamin D deficiency, and circulating markers of mineral and bone disorders in CKD. Am J Kidney Dis 2011;58:544-553. 6. Levin A, Bakris GL, Molitch M, et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease. Kidney Int 2007;71:31-38. Erratum in: Kidney Int 2009;75:1237. 7. Saliba W, Barnett O, Rennert HS, Lavi I, Rennert G. The relationship between serum 25(OH)D and parathyroid hormone levels. Am J Med 2011;124:1165-1170. 8. Carnevale V, Nieddu L, Romagnoli E, et al. Regulation of PTH secretion by 25-hydroxyvitamin D and ionized calcium depends on vitamin D status: a study in a large cohort of healthy subjects. Bone 2010;47:626-630. 9. Durazo-Arvizu RA, Dawson-Hughes B, Sempos CT, et al. Three-phase model harmonizes estimates of the maximal suppression of parathyroid hormone by 25-hydroxyvitamin D in persons 65 years of age and older. J Nutr 2010;140: 595-599. 10. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007;357: 266-281. 11. Kim S, Lim J, Kye S, Joung H. Association between vitamin D status and metabolic syndrome risk among Korean population: based on the Korean National Health and Nutrition Examination Survey IV-2, 2008. Diabetes Res Clin Pract 2012;96:230-236. 12. Pilz S, Iodice S, Zittermann A, Grant WB, Gandini S. Vitamin D status and mortality risk in CKD: a meta-analysis of prospective studies. Am J Kidney Dis 2011;58:374-382. 13. Choi S, Lee DJ, Kim KM, Kim BT. Association between seasonal changes in vitamin D and bone mineral density. J Korean Soc Menopause 2011;17:88-93. - 750 -
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