(72) 발명자 최영미 경기도용인시기흥구신구로 22 번길 9, 30 호 ( 구갈동 ) 이민섭 인천광역시연수구컨벤시아대로 30 번길 80, 03 동 903 호 ( 송도동, 송도푸르지오하버뷰 ) 최준헌 경기도용인시기흥구강남동로 28, 907 동 802 호 ( 상하동, 강남

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1 (9) 대한민국특허청 (KR) (2) 공개특허공보 (A) () 공개번호 (43) 공개일자 204년07월일 (5) 국제특허분류 (Int. Cl.) C07D 403/2 (2006.0) A6K 3/4025 (2006.0) A6K 39/395 (2006.0) A6K 47/48 (2006.0) A6P 35/00 (2006.0) (2) 출원번호 (22) 출원일자 204 년 0 월 03 일 심사청구일자 (30) 우선권주장 204 년 0 월 03 일 년 0 월 03 일대한민국 (KR) 년 02 월 9 일대한민국 (KR) 전체청구항수 : 총 5 항 (7) 출원인 ( 주 ) 셀트리온 인천광역시연수구아카데미로 23 ( 송도동 ) (72) 발명자 박영준 경기도수원시영통구봉영로 526, 73 동 60 호 ( 영통동, 살구마을아파트 ) 정진교 서울특별시관악구성현로 80, 4 동 202 호 ( 봉천동, 관악드림타운아파트 ) ( 뒷면에계속 ) (74) 대리인 유수미 (54) 발명의명칭항체 - 링커 - 약물결합체, 그의제조방법및그를포함하는항암제조성물 (57) 요약 본발명은항체의라이신잔기에직접결합할수있는효소 - 분해형펩타이드링커를통해항체와세포독성약물이접합된항체 - 링커 - 약물결합체, 그의제조방법및그를유효성분으로포함하는항암제조성물을제공한다. 대표도 - 도 5 - -

2 (72) 발명자 최영미 경기도용인시기흥구신구로 22 번길 9, 30 호 ( 구갈동 ) 이민섭 인천광역시연수구컨벤시아대로 30 번길 80, 03 동 903 호 ( 송도동, 송도푸르지오하버뷰 ) 최준헌 경기도용인시기흥구강남동로 28, 907 동 802 호 ( 상하동, 강남마을한라비발디아파트 ) 이진서 경기도용인시기흥구동백죽전대로 455-0, 03 동 200 호 ( 동백동, 해든마을동문굿모닝힐 ) 조은주 경기도용인시기흥구동백 5 로 2-5, 603 호 ( 중동 ) 송현남 경기도화성시경기대로 990, 03 동 702 호 ( 병점동, 화성병점에스케이뷰 ) 박성준 경기도수원시장안구화산로 87 번길 9, 동 2002 호 ( 천천동, 삼성래미안아파트 ) 이종협 경기도용인시기흥구강남동로 28, 907 동 802 호 ( 상하동, 강남한라비발디아파트 ) 이상엽 경기도용인시기흥구동백 8 로 26, 250 동 40 호 ( 동백동, 백현마을모아미래도 ) 이인숙 경기도용인시기흥구구갈로 72 번길 23, 202 호 ( 구갈동 ) 김준우 경기도용인시기흥구중부대로 788 번길 20, 32 동 703 호 ( 상하동, 수원동마을쌍용스윗닷홈아파트 ) 홍승서 서울특별시강남구언주로 07, 20 동 608 호 ( 개포동, 현대 2 차아파트 ) 김연정 인천광역시연수구컨벤시아대로 50, 80 동 803 호 ( 송도동, 푸르지오월드마크 ) 김경석 인천광역시연수구원인재로 22, 09 동 09 호 ( 연수동, 연수시영 차, 승기마을아파트 ) - 2 -

3 특허청구의범위청구항 하기화학식 I의항체-링커-약물결합체또는그의약제학적으로허용되는염 : [ 화학식 I] 상기식에서, Ab는항체이고, Y는 C -C 8 의알킬기또는 C 3 -C 6 의시클로알킬기이며, R, R 2, R 3, R 4, R 7 및 R 8 은각각독립적으로수소또는 C -C 4 의알킬기이고, R 5 는수소, 히드록시, C -C 4 의알콕시기, 아미노, 옥소 (=O) 또는히드록시이미노 (=N-OH) 이며, Ar은아릴기이고, X는질소또는산소이며, R 6 는 X가질소일때수소또는 C -C 4 의알킬기이고, X가산소일때존재하지않으며, n은 내지 5이다. 청구항 2 제항에있어서, Ab가암세포항원에면역특이적으로결합하는항체이고, Y는 C -C 8 의알킬기또는 C 3 -C 6 의시클로알킬기이며, R, R 2, R 4, R 7 및 R 8 은각각독립적으로수소또는 C -C 4 의알킬기이고, R 3 는 C -C 4 의알킬기이며, R 5 는수소, 아미노, 옥소 (=O) 또는히드록시이미노 (=N-OH) 이고, Ar은 C -C 4 의알킬기, C -C 4 의알콕시기및할로겐으로구성된군으로부터선택된하나이상의치환기로치환되거나치환되지않은페닐또는나프틸이며, X는질소또는산소이고, R 6 는 X가질소일때수소또는 C -C 4 의알킬기이고, X가산소일때존재하지않는것을특징으로하는항체-링커 -약물결합체또는그의약제학적으로허용되는염. 청구항 3-3 -

4 제항에있어서, Ab가트라스투주맙 (trastuzumab) 이고, Y는메틸, n-프로필, n-펜틸, n-옥틸또는시클로프로필이며, R, R 2 및 R 3 는메틸이고, R 4, R 7 및 R 8 은각각독립적으로수소또는메틸이며, R 5 는수소, 옥소 (=O) 또는히드록시이미노 (=N-OH) 이고, Ar은메틸, 메톡시및할로겐으로구성된군으로부터선택된하나이상의치환기로치환되거나치환되지않은페닐또는나프틸이며, X는질소또는산소이고, R 6 는 X가질소일때수소또는메틸이고, X가산소일때존재하지않는것을특징으로하는항체-링커-약물결합체또는그의약제학적으로허용되는염. 청구항 4 제항에있어서, 하기화합물로부터선택되는것을특징으로하는항체-링커-약물결합체또는그의약제학적으로허용되는염 : - 4 -

5 상기식에서, n은 내지 5이다. 청구항 5 제항내지제4항중어느한항에있어서, 링커-약물이항체의라이신잔기에직접결합된것을특징으로하는항체-링커-약물결합체또는그의약제학적으로허용되는염

6 청구항 6 제항내지제4항중어느한항에있어서, 항체가 97% 이상의정상항체구조비율을가지는것을특징으로하는항체-링커-약물결합체또는그의약제학적으로허용되는염. 청구항 7 (i) 하기화학식 II의화합물과하기화학식 III의돌라스타틴 0 유도체를축합반응시켜하기화학식 IV의화합물을수득하는단계 ; (ii) 하기화학식 IV의화합물에하기화학식 V의화합물을첨가반응시켜하기화학식 VI의화합물을수득하는단계 ; (iii) 하기화학식 VI의화합물과 N-히드록시숙신이미드를축합반응시켜하기화학식 VII의화합물을수득하는단계 ; 및 (iv) 하기화학식 VII의화합물과항체를반응시키는단계를포함하는하기화학식 I의항체-링커-약물결합체의제조방법 : [ 화학식 II] [ 화학식 III] [ 화학식 IV] [ 화학식 V] - 6 -

7 [ 화학식 VI] [ 화학식 VII] [ 화학식 I] 상기식에서, Ab는항체이고, Y는 C -C 8 의알킬기또는 C 3 -C 6 의시클로알킬기이며, R, R 2, R 3, R 4, R 7 및 R 8 은각각독립적으로수소또는 C -C 4 의알킬기이고, R 5 는수소, 히드록시, C -C 4 의알콕시기, 아미노, 옥소 (=O) 또는히드록시이미노 (=N-OH) 이며, Ar은아릴기이고, X는질소또는산소이며, R 6 는 X가질소일때수소또는 C -C 4 의알킬기이고, X가산소일때존재하지않으며, n은 내지 5이다. 청구항 8 제7항에있어서, 단계 (i) 의축합반응이히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 및히드록시아자벤조트리아졸 (HOAt) 로구성된군으로부터선택된축합제와피리딘및디이소프로필에틸아민으로구성된군으로부터선택된유기염기의존재하에수행되는것을특징으로하는제조방법. 청구항 9-7 -

8 제7항에있어서, 단계 (iii) 의축합반응이디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 및 (3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 (EDC) 로구성된군으로부터선택된축합제의존재하에수행되는것을특징으로하는제조방법. 청구항 0 제7항에있어서, 단계 (iv) 의반응용매가 ph 6.0 내지 8.0의포스페이트버퍼인것을특징으로하는제조방법. 청구항 제7항에있어서, 단계 (iv) 의반응용매가 ph 6.0 내지 8.0의포스페이트버퍼와유기용매의혼합용매인것을특징으로하는제조방법. 청구항 2 제항에있어서, 혼합용매중유기용매의비율은 50% 이하인것을특징으로하는제조방법. 청구항 3 제7항에있어서, 단계 (iv) 에서화학식 VII의화합물이항체를기준으로 3 내지 25 당량사용되는것을특징으로하는제조방법. 청구항 4 제항내지제4항중어느한항에따른항체-링커-약물결합체또는그의약제학적으로허용되는염을약제학적으로허용가능한담체와함께포함하는항암제조성물. 청구항 5 제4항에있어서, 항암제가유방암치료에적용되는것을특징으로하는항암제조성물. 명세서 [000] 기술분야본발명은우수한항암활성을가지는항체-링커-약물결합체, 그의제조방법및그를유효성분으로포함하는항암제조성물에관한것이다. 보다구체적으로, 본발명은항체의라이신잔기에직접결합할수있는효소- 분해형펩타이드링커를통해항체와세포독성약물이접합된항체-링커-약물결합체, 그의제조방법및그를유효성분으로포함하는항암제조성물에관한것이다. [0002] [0003] [0004] [0005] 배경기술항체는특이적항원에결합하는면역학적단백질로서, 다수의모노클로날항체가현재항암제로서개발중이거나, 암의치료에사용되고있다. 그러나, 거의모든항체는암세포의증식을억제하여암의진행을막아주기는하지만암의치료에는아주제한적이다 [Sharkey et al., Adv. Drug Del. Rev., 2008, ]. 이러한한계점을극복하기위한대안으로써항체에약물을접합한항체-약물결합체 (antibody-drug conjugate: ADC) 가새로운형태의항체치료제로서개발되고있다 [Chari, Acc. Chem. Res., 4(2008), 98-07]. ADC는세포독성약물또는독소를이들을표적종양세포의내부에선택적으로전달할수있는 (internalization) 모노클로날항체 (monoclonal antibody: mab) 에결합 (conjugation) 시킨것을의미한다. 환자에게투여되면, ADC는이것의항체부분을통해표적세포에결합하여세포내로전달되며, 이에따라서세포독성약물또는독소는 ADC로부터분리되어그자체의효능을나타내게된다 [Hamblett, et al., Clin. Cancer Res., 0: , October 5, 999]. ADC의제조를위해항체와세포독성약물을효과적으로접합하기위해서는적당한형태의링커 (linker) 를이용하는방법이보편적이다. 이때사용되는링커의대표적인예로는히드라존, 디설파이드, 펩타이드링커등이있다. ADC가효과적으로작용하기위해서는기본적으로 ADC의세가지구성요소인 mab, 링커및세포독성약물모두일정수준이상의기능을발휘해야한다 [Chari, Acc. Chem. Res., 4(2008), 98-07]. 미국특허제6,24,345호에는특정한리소좀내에존재하는단백질분해효소인카텝신 (cathepsin) 에의하여분해 - 8 -

9 되는효소-분해형 (enzyme cleavable) 펩타이드링커를이용해독소루비신, 탁솔등세포독성약물을항체에결합시킨 ADC가개시되어있다. 또한, 미국특허제7,964,566호에는같은효소-분해형펩타이드링커를사용하여 MeVal-Val-Dil-Dap-Norephedrine(MMAE) 및 MeVal-Val-Dil-Dap-Phe(MMAF) 와같은세포독성약물을항체에결합시킨 ADC가보고되어있다. [0006] [0007] 종래의효소-분해형펩타이드링커를이용한 ADC의제조방법에따르면, 링커를항체에접합하는방법으로항체와디티오트레이톨 (dithiothreitol: DTT) 와같은환원제를반응시켜항체에존재하는디설파이드결합으로부터항체내티올기를생성한후, 생성된티올기와링커를접합하는기술을사용한다. 그러나환원제를사용하여항체의분자내디설파이드결합을끊는방식은필연적으로항체구조자체의변형이동반되고, 이로인해항체의항원에대한친화력에나쁜영향을줄수있다. 또한환원반응시항체의부분적인분해를동반하여최종 ADC의정제를어렵게하는요인이되기도한다. 아울러반응중에항체가쉽게집합체를형성 (aggregation) 하여최종 ADC의수율이낮아지는문제점도있다. 또한, 항체의분자내디설파이드결합을환원시켜티올기를생성하는대신에, 2-이미노티오란 (Traut's reagen t) 와같은티올기생성시약과항체의라이신잔기의아미노기를반응시켜티올기를생성할수도있는것으로알려져있으나, 이경우에는항체에결합된티올기생성시약의개수가 0 에서수개까지다양한분포를보이고, 생성된티올기와링커를접합시킬때같은항체내에링커가결합된티올기와링커가결합되지않은티올기가혼재하게되는결과가초래된다. 따라서제조된 ADC는링커가결합되지않은불필요한티올기의존재, 티올기생성시약으로부터비롯된잔기등으로인해 ADC의성능, 특히생체내에서약물동력학이좋지않은문제점을가지고있다. 발명의내용 [0008] [0009] [000] [00] 해결하려는과제본발명자들은상기한바와같은목적하지않은항체의구조적변형없이세포독성약물이항체에접합된 ADC를개발하고자예의연구검토한결과, 항체의라이신잔기에직접결합할수있는효소-분해형펩타이드링커를사용하여종래의펩타이드링커의문제점을극복할수있음을알아내고본발명을완성하게되었다. 따라서, 본발명의한목적은항체의라이신잔기에직접결합할수있는효소-분해형펩타이드링커를통해항체와세포독성약물이접합된항체-링커-약물결합체를제공하는것이다. 본발명의다른목적은상기항체-링커-약물결합체를고수율로제조하는방법을제공하는것이다. 본발명의또다른목적은상기항체-링커-약물결합체를포함하는항암제조성물을제공하는것이다. [002] [003] 과제의해결수단 본발명은하기화학식 I 의항체 - 링커 - 약물결합체또는그의약제학적으로허용되는염에관한것이다 : [ 화학식 I] [004] [005] [006] [007] [008] 상기식에서, Ab는항체이고, Y는 C -C 8 의알킬기또는 C 3 -C 6 의시클로알킬기이며, R, R 2, R 3, R 4, R 7 및 R 8 은각각독립적으로수소또는 C -C 4 의알킬기이고, - 9 -

10 [009] [0020] [002] [0022] [0023] R 5 는수소, 히드록시, C -C 4 의알콕시기, 아미노, 옥소 (=O) 또는히드록시이미노 (=N-OH) 이며, Ar은아릴기이고, X는질소또는산소이며, R 6 는 X가질소일때수소또는 C -C 4 의알킬기이고, X가산소일때존재하지않으며, n은 내지 5이다. [0024] 본명세서에서 C -C 8 의알킬기는탄소수 내지 8 개로구성된직쇄형또는분지형탄화수소를의미하며, 예를들 어, 메틸, 에틸, n- 프로필, n- 부틸, n- 펜틸, n- 옥틸등이포함되나이에한정되는것은아니다. [0025] 본명세서에서 C 3 -C 6 의시클로알킬기는탄소수 3 내지 6 개로구성된고리형탄화수소를의미하며, 예를들어시 클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실등이포함되나이에한정되는것은아니다. [0026] 본명세서에서 C -C 4 의알킬기는탄소수 내지 4 개로구성된직쇄형또는분지형탄화수소를의미하며, 예를들 어, 메틸, 에틸, n- 프로필, i- 프로필, n- 부틸, i- 부틸, t- 부틸등이포함되나이에한정되는것은아니다. [0027] 본명세서에서 C -C 4 의알콕시기는탄소수 내지 4 개로구성된직쇄형또는분지형알콕시기를의미하며, 메톡 시, 에톡시, n- 프로판옥시등이포함되나이에한정되는것은아니다. [0028] [0029] 본명세서에서아릴기는아로메틱기와헤테로아로메틱기및그들의부분적으로환원된유도체를모두포함한다. 상기아로메틱기는 5 내지 5각형으로이루어진단순또는융합고리형이며, 헤테로아로메틱기는산소, 황또는질소를하나이상포함하는아로메틱기를의미한다. 대표적인아릴기의예로는페닐, 나프틸, 피리디닐 (pyridinyl), 푸라닐 (furanyl), 티오페닐 (thiophenyl), 인돌릴 (indolyl), 퀴놀리닐 (quinolinyl), 이미다졸리닐 (imidazolinyl), 옥사졸릴 (oxazolyl), 티아졸릴 (thiazolyl), 테트라히드로나프틸등이있으나이에한정되는것은아니다. 상기 C -C 8 의알킬기, C 3 -C 6 의시클로알킬기, C -C 4 의알킬기, C -C 4 의알콕시기, 및아릴기는한개또는그이상 의수소가 C -C 4 의알킬기, C 2 -C 4 의알케닐기, C 2 -C 4 의알키닐기, C 3 -C 0 의시클로알킬기, C -C 4 의할로알킬기, C - C 4 의알콕시기, C -C 4 의티오알콕시기, 아릴기, 아실기, 히드록시, 티오 (thio), 할로겐, 아미노, 알콕시카르보닐, 카복시, 카바모일, 시아노, 니트로등으로치환될수있다. [0030] [003] 본명세서에서항체는최대한넓은의미로사용되며, 구체적으로무손상 (intact) 모노클로날항체, 폴리클로날항체, 2종이상의무손상항체로부터형성된다중특이성항체 ( 예를들어, 이중특이성항체 ), 및목적하는생물학적활성을나타내는항체단편을포함한다. 항체는특이적인항원을인식하고결합할수있는면역계에의하여생성되는단백질이다. 그구조적인면에서, 항체는통상적으로 4개의아미노산쇄 (2개의중쇄및 2개의경쇄 ) 로이루어진 Y-형상의단백질을가진다. 각각의항체는주로가변영역및불변영역의 2개의영역을가진다. Y의팔의말단부분에위치한가변영역은표적항원에결합하고상호작용한다. 상기가변영역은특정항원상의특이적결합부위를인식하고결합하는상보성결정영역 (CDR) 을포함한다. Y의꼬리부분에위치한불변영역은면역계에의하여인식되고상호작용한다. 표적항원은일반적으로다수의항체상의 CDR에의하여인식되는, 에피토프라고도하는다수의결합부위를가지고있다. 상이한에피토프에특이적으로결합하는각각의항체는상이한구조를가진다. 그러므로, 한항원은하나이상의상응하는항체를가질수있다. 본발명의한실시형태로서, 항체는암세포항원에면역특이적으로결합하는항체일수있다. 암세포항원에면역특이적인항체는상업적으로입수하거나, 재조합발현기술과같이당업계에공지된방법에의해제조될수있다. 암세포항원에면역특이적인항체를코딩하는뉴클레오티드서열은예를들어진뱅크데이터베이스또는문헌으로부터얻거나, 통상의클로닝및시퀀싱에의해얻을수있다. 암치료에이용가능한항체의예는전이 성유방암의치료를위한인간화된항 -HER2 항체인허셉틴 ( 제넨테크사의트라스투주맙 ), 비 - 호지킨림프종의 치료를위한키메라항 -CD20 항체인리툭산 ( 제넨테크사의리툭시맙 ), 두부및목의암과같은상피성장인자양 성암의치료를위한키메라항 -EGFR 항체인어비툭스 ( 임클론시스템즈사의세툭시맙 ) 및육종의치료를위한 - 0 -

11 인간화된항 - 인테그린 αvβ3 항체인비탁신 ( 메드이뮨사 ) 를포함하나, 이에제한되지않는다. [0032] 본발명의항체-링커-약물결합체에서링커-약물은항체의라이신잔기에직접결합된다. 따라서, 항체의분자내디설파이드결합의환원, 티올기생성시약으로인한잔기의잔류등항체단백질구조의불필요한변형이발생하지않고, 항체의비정상적인파편이나응집의발생이최소화되어 97% 이상의정상항체구조비율을가진다. [0033] [0034] [0035] [0036] [0037] [0038] [0039] 본발명의항체-링커-약물결합체는바람직하게는, Ab가암세포항원에면역특이적으로결합하는항체이고, Y는 C -C 8 의알킬기또는 C 3 -C 6 의시클로알킬기이며, R, R 2, R 4, R 7 및 R 8 은각각독립적으로수소또는 C -C 4 의알킬기이고, R 3 는 C -C 4 의알킬기이며, R 5 는수소, 아미노, 옥소 (=O) 또는히드록시이미노 (=N-OH) 이고, Ar은 C -C 4 의알킬기, C -C 4 의알콕시기및할로겐으로구성된군으로부터선택된하나이상의치환기로치환되거 나치환되지않은페닐또는나프틸이며, [0040] [004] X 는질소또는산소이고, R 6 는 X 가질소일때수소또는 C -C 4 의알킬기이고, X 가산소일때존재하지않는다. [0042] [0043] [0044] [0045] [0046] [0047] [0048] [0049] [0050] 보다바람직하게는, 본발명의항체-링커-약물결합체는 Ab가트라스투주맙 (trastuzumab) 이고, Y는메틸, n-프로필, n-펜틸, n-옥틸또는시클로프로필이며, R, R 2 및 R 3 는메틸이고, R 4, R 7 및 R 8 은각각독립적으로수소또는메틸이며, R 5 는수소, 옥소 (=O) 또는히드록시이미노 (=N-OH) 이고, Ar은메틸, 메톡시및할로겐으로구성된군으로부터선택된하나이상의치환기로치환되거나치환되지않은페닐또는나프틸이며, X는질소또는산소이고, R 6 는 X가질소일때수소또는메틸이고, X가산소일때존재하지않는다. [005] 본명세서에서약제학적으로허용되는염은무독성무기산염및유기산염모두를포함하며, 예를들어염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 아세테이트산염, 벤젠설포네이트산염, 시트레이트산염등을포함하나이에한정되는 것은아니다. - -

12 [0052] 본발명의항체 - 링커 - 약물결합체중대표적인물질은하기그룹에서선택될수있다. [0053] [0054] [0055] [0056] [0057] - 2 -

13 [0058] [0059] [0060] [006] 상기식에서, n 은 내지 5 이다. [0062] [0063] [0064] [0065] [0066] [0067] 한편으로, 본발명은상기화학식 I의항체-링커-약물결합체의제조방법에관한것으로, 본발명의제조방법은 (i) 하기화학식 II의화합물과하기화학식 III의돌라스타틴 0 유도체를축합반응시켜하기화학식 IV의화합물을수득하는단계 ; (ii) 하기화학식 IV의화합물에하기화학식 V의화합물을첨가반응시켜하기화학식 VI의화합물을수득하는단계 ; (iii) 하기화학식 VI의화합물과 N-히드록시숙신이미드를축합반응시켜하기화학식 VII의화합물을수득하는단계 ; 및 (iv) 하기화학식 VII의화합물과항체를반응시키는단계를포함한다. [ 화학식 II] [0068] - 3 -

14 [0069] [ 화학식 III] [0070] [007] [ 화학식 IV] [0072] [0073] [ 화학식 V] [0074] [0075] [ 화학식 VI] [0076] [0077] [ 화학식 VII] [0078] [0079] [0080] 상기식에서, Y, R, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, Ar 및 X 는상기화학식 I 에서정의한바와같다. [008] 이하, 본발명에따른상기화학식 I 의항체 - 링커 - 약물결합체의제조방법을하기반응식 I 을참조로상세히설 명한다. 하기반응식 I 에기재된방법은대표적으로사용된방법을예시한것일뿐단위조작의순서, - 4 -

15 반응시약, 반응조건등은경우에따라얼마든지변경될수있다. [0082] [ 반응식 I] [0083] [0084] - 5 -

16 [0085] [0086] [0087] [0088] 상기단계 (i) 에서는화학식 II의화합물과화학식 III의돌라스타틴 0 유도체를축합반응시켜화학식 IV의화합물을수득한다. 상기축합반응은축합제의존재하에수행될수있으며, 축합제로는히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 히드록시아자벤조트리아졸 (HOAt) 등을사용할수있으나이에한정되는것은아니다. 축합반응시필요하다면, 피리딘, 디이소프로필에틸아민과같은유기염기를축합제와함께사용할수있다. 반응용매로는디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMA), 디메틸술폭시드 (DMSO), N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) 등을사용할수있으며, 반응온도는 20 ~ 25 가바람직하다. [0089] [0090] 상기단계 (ii) 에서는화학식 IV의화합물에화학식 V의화합물을첨가반응시켜화학식 VI의화합물을수득한다. 반응용매로는디메틸술폭시드 (DMSO), 아세토니트릴 (MeCN), 디메틸포름아미드 (DMF) 등을사용할수있으며, 반응온도는 20 ~ 25 가바람직하다. [009] [0092] [0093] 상기단계 (iii) 에서는화학식 VI의화합물과 N-히드록시숙신이미드를축합반응시켜화학식 VI의화합물의카르복시산기를활성화한다. 상기축합반응은축합제의존재하에수행될수있으며, 축합제로는디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), (3-디메틸아미노프로필 ) 카르보디이미드 (EDC) 등을사용할수있으나이에한정되는것은아니다. 반응용매로는디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMA), 디클로로메탄 (DCM) 등을사용할수있으며, 반응온도는 20 ~ 25 가바람직하다. [0094] [0095] [0096] 상기단계 (iv) 에서는화학식 VII의화합물과항체를반응시켜최종생성물인화학식 I의항체-링커-약물결합체를수득한다. 반응용매로는 ph 6.0 내지 8.0의포스페이트버퍼를사용할수있으며, 세포독성약물의종류에따라화학식 VII의화합물인링커-세포독성약물의포스페이트버퍼에서의용해도가달라지므로, 필요에따라디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO), 디메틸아세트아미드 (DMA), 아세토니트릴 (MeCN),,4-디옥산등의유기용매를혼합하여사용할수있다. 이때혼합용매중유기용매의비율은 50% 이하인것이바람직하다. 상기화학식 VII의화합물은항체를기준으로 3 내지 25 당량사용하는것이바람직하다. 이때제조된항체-링커-약물결합체에서 분자의항체에결합된약물의수인약물-항체비 (drug-antibody ratio: DAR) 은약 내지 5가된다. [0097] 상기화학식 II 의화합물은효소 - 분해형 (enzyme cleavable) 펩타이드링커로공지된물질로, 미국특허제 6,24,345 호에기재된방법에따라용이하게제조할수있다. [0098] [0099] 또한상기화학식 III의돌라스타틴 0 유도체는세포독성약물로서, 본출원인에의해 202년 9월 20일자출원되어계류중인대한민국특허출원제 호또는미국특허제5,599,902호에기재된방법에따라제조할수있다. 이에상기특허문헌을전부본명세서에참조로포함시킨다. 예를들어, 상기화학식 III의돌라스타틴 0 유도체는하기반응식 II에나타낸방법에따라제조될수있다

17 [000] [ 반응식 II] [00] [002] [003] [004] [005] [006] 본발명의항체-링커-약물결합체는우수한항종양활성을나타낸다 ( 시험예 3 및시험예 4 참조 ). 따라서, 본발명은상기화학식 I의항체-링커-약물결합체또는그의약제학적으로허용되는염을약제학적으로허용가능한담체와함께포함하는항암제조성물, 특히유방암치료용조성물에관한것이다. 본발명에따른항암제조성물은경구적으로 ( 예를들면, 복용또는흡입 ) 또는비경구적으로 ( 예를들면, 주사, 침착, 이식, 좌약 ) 투여될수있으며, 주사는예를들면, 정맥주사, 피하주사, 근육내주사또는복강내주사일수있다. 본발명에따른항암제조성물은투여경로에따라, 정제, 캡슐제, 과립제, 파인서브틸래 (fine subtilae), 분제, 설하정제, 좌약, 연고, 주사제, 유탁액제, 현탁액제, 시럽제, 분무제등으로제형화될수있다. 상기여러가지형태의본발명에따른항암제조성물은각제형에통상적으로사용되는약제학적으로허용되는담체 (carrier) 를사용하여공지기술에의해제조될수있다. 약제학적으로허용되는담체의예는부형제, 결합제, 붕해제 (disintegrating agent), 윤활제, 방부제, 항산화제, 등장제 (isotonic agent), 완충제, 피막제, 감미제, 용해제, 기제 (base), 분산제, 습윤제, 현탁화제, 안정제, 착색제등을포함한다. 본발명에따른항암제조성물은약제의형태에따라다르지만, 본발명의화합물또는그의약제학적으로허용되는염을약 0.0 내지 95 중량 % 로포함한다. 본발명의항암제조성물의구체적인투여량은치료되는사람을포함한포유동물의종류, 체중, 성별, 질환의정도, 의사의판단등에따라다를수있다. 바람직하게는, 경구투여의경우에는하루에체중 kg당활성성분 0.0 내지 50 mg이투여되고, 비경구투여의경우에는하루에체중 kg당활성성분 0.0 내지 0 mg이투여된다. 상기총일일투여량은질환의정도, 의사의판단등에따라한번에또는수회로나누어투여될수있다. [007] 발명의효과본발명에따른항체-링커-약물결합체는링커-약물이항체의라이신잔기에직접결합되어항체단백질구조의불필요한변형이발생하지않으며, 생체내안정성을확보하면서세포독성약물의효과적이고선택적인전달을가능케함으로써 회투여로암, 특히유방암을효과적으로치료할수있다. 아울러, 본발명의제조방법에따르면, 항체-링커-약물결합체를고수율로제조할수있다

18 [008] 도면의간단한설명 도 은 BT-474 세포에대한본발명에따른항체 - 링커 - 약물결합체 (I-) 의시험관내세포생장저해능을나타 낸그래프이다. 도 2는 BT-474 세포에대한본발명에따른항체-링커-약물결합체 (I-2) 와 (I-3) 의시험관내세포생장저해능을나타낸그래프이다. 도 3은 BT-474 세포에대한본발명에따른항체-링커-약물결합체 (I-4) 와 (I-5) 의시험관내세포생장저해능을나타낸그래프이다. 도 4는 BT-474 세포에대한본발명에따른항체-링커-약물결합체 (I-6) 과 (I-7) 의시험관내세포생장저해능을나타낸그래프이다. 도 5는암유발동물모델에본발명에따른항체-링커-약물결합체 (I-) 을투여한후시간에따른종양부피변화를나타낸그래프이다. 도 6은암유발동물모델에본발명에따른항체-링커-약물결합체 (I-) 을투여하고 28일경과후의종양무게를나타낸그래프이다. [009] 발명을실시하기위한구체적인내용 이하, 실시예에의해본발명을보다구체적으로설명하고자한다. 이들실시예는오직본발명을설명하기위 한것으로, 본발명의범위가이들실시예에국한되지않는다는것은당업자에게있어서자명하다. [00] [0] 제조예 : 화학식 II 의화합물의제조 제조예 -: 화합물 (II-) 의제조 [02] [03] [04] 6-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-H-피롤-- 일 )-N-((S)--(((S)--((4-( 히드록시메틸 ) 페닐 ) 아미노 )--옥소-5-우레이도펜탄-2-일 ) 아미노 )-3-메틸--옥소부탄-2-일) 헥산아미드 (5.0 g, 8.7 mmol, Dubowchik et al., Bioconjugate Chem., 2002, 3 (4), pp ) 를아르곤기류하에서무수디메틸포름아미드 60 ml에녹인후, N,N-디이소프로필에틸아민 (3.0 ml, 7.4 mmol) 을가하고 0 로냉각하였다. 반응혼합물에비스 (4-니트로페닐) 카르보네이트 (7.94 g, 26. mmol) 를한번에가하고상온에서 5시간동안교반하였다. 반응완결후고진공하에감압농축하여얻어진잔사를실리카겔컬럼크로마토그래피로정제하여 4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-H-피롤--일 ) 헥산아미도 )-3-메틸부탄아미도)-5-우레이도펜탄아미도 ) 벤질 (4-니트로페닐) 카르보네이트 (3.65 g, 57 %) 를미색고체로얻었다. H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3 H),.09 (t, J = 7.2 Hz, H),.9 (m, 2 H), (m, 7 H),.96 (m, H), 2.5 (m, 2 H), 2.99 (m, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 4.9 (t, J = 7.8 Hz, H), 4.39 (m, H), 5.24 (s, 2 H), 5.4 (s, 2 H), 5.97 (brt, J = 5.6 Hz, H), 7.00 (s, 2H), 7.4 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, H), 8.09 (d, J = 7.2 Hz, H), 8.3 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.05 (brs, H) [05] 4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-H-피롤-- 일 ) 헥산아미도 )-3-메틸부탄아미도)-5-우레이도펜탄아미도 ) 벤질 (4-니트로페닐) 카르보네이트 (3.65 g, 4.95 mmol) 을아르곤기류하에서무수디메틸포름아미드 90 ml에용해한후, t-부틸 (2-아미노에틸)( 메틸 ) 카르바메이트 (0.86 g, 4.95 mmol) 를가하고 에서 2시간동안교반하였다. 반응완결후고진공하에서반응용액을완전농축하여얻어진잔사를실리카겔컬럼크로 - 8 -

19 마토그래피로정제하여화합물 (II-) 의아미노기가보호화된화합물 (3.8 g, 99%) 을수득하였다. [06] LC-MS m/z : [M+H] + [07] 화합물 (II-) 의아미노기가보호화된화합물 (46 mg, 0.86 mmol) 을디클로로메탄 5 ml에녹이고트리플루오로아세트산 2 ml를적가한후 에서 2시간동안교반하였다. 반응이종결되면반응용매를감압농축하여제거하고, 톨루엔 5 ml를 2회첨가하여트리플루오로아세트산을완전히제거하여표제화합물의 TFA염농축액을수득하였다. [08] 제조예 -2 : 화합물 (II-2) 의제조 [09] [020] [02] 4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-H-피롤-- 일 ) 헥산아미도 )-3-메틸부탄아미도)-5-우레이도펜탄아미도 ) 벤질 (4-니트로페닐) 카르보네이트 (6.8 g, 9.22 mmol) 을아르곤기류하에서무수디메틸포름아미드 50 ml에용해한후, t-부틸메틸 (2-( 메틸아미노 ) 에틸 ) 카르바메이트 (.82 g, 9.68 mmol) 를가하고 에서 9 시간동안교반하였다. 반응완결후고진공하에서반응용액을완전농축하여얻어진잔사를실리카겔컬럼크로마토그래피로정제하여화합물 (II-2) 의아미노기가보호화된화합물 (5.4 g, 7%) 을수득하였다. H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (d, 3 H), (d, 3 H), (m, 0 H),.33 (s, 9 H),.92 (m, H), (m, 2H), (d, 3H), (m, 3H), (m, 2H), 3.37 (m, 2 H), 4.5 (t, H), 4.34 (m, H), 4.94 (s, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 5.94 (brt, H), 6.96 (s, 2H), 7.23 (d, 2 H), 7.55 (d, 2 H), 7.77 (d, H), 8.04 (d, H), 9.95 (brs, H) [022] LC-MS m/z : [M+H] + [023] 화합물 (II-2) 의아미노기가보호화된화합물을사용하여제조예 - 과동일한방법으로표제화합물의 TFA 염농 축액을수득하였다. [024] 제조예 -3 : 화합물 (II-3) 의제조 [025] [026] [027] 4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-H-피롤-- 일 ) 헥산아미도 )-3-메틸부탄아미도)-5-우레이도펜탄아미도 ) 벤질 (4-니트로페닐) 카르보네이트 (6.8 g, 9.22 mmol) 을아르곤기류하에서무수디메틸포름아미드 80 ml에용해한후, t-부틸 (2-아미노에틸) 카르바메이트 (.63 g, 0.4 mmol) 를가하고 에서 5 시간동안교반하였다. 반응완결후고진공하에서반응용액을완전농축하여얻어진잔사를실리카겔컬럼크로마토그래피로정제하여화합물 (II-3) 의아미노기가보호화된화합물 (4.3 g, 59%) 을수득하였다. H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (d, 3 H), (d, 3 H), (m, 0 H),.33 (s, 9 H),.92 (m, H), (m, 2H), (m, 2H), 3.37 (m, 2 H), 4.5 (t, H), 4.34 (m, H), 4.94 (s, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 5.94 (brt, H), 6.76 (m, H), 6.96 (s, 2H), 7.5 (m, H), 7.23 (d, - 9 -

20 2 H), 7.55 (d, 2 H), 7.77 (d, H), 8.04 (d, H), 9.95 (brs, H) [028] LC-MS m/z : [M+H] + [029] 화합물 (II-3) 의아미노기가보호화된화합물을이용하여제조예 - 과동일한방법으로표제화합물의 TFA 염농 축액을수득하였다. [030] 제조예 -4 : 화합물 (II-4) 의제조 [03] [032] [033] 4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-H-피롤-- 일 ) 헥산아미도 )-3-메틸부탄아미도)-5-우레이도펜탄아미도 ) 벤질 (4-니트로페닐) 카르보네이트 (0.74 g, mmol) 을아르곤기류하에서무수디메틸포름아미드 30 ml 에용해한후, t-부틸 (2-( 메틸아미노 ) 에틸 ) 카르바메이트 (0.25 g,.4 mmol) 를가하고 에서 5 시간동안교반하였다. 반응완결후고진공하에서반응용액을완전농축하여얻어진잔사를실리카겔컬럼크로마토그래피로정제하여화합물 (II-4) 의아미노기가보호화된화합물 (0.36 g, 48%) 을수득하였다. H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.79 (d, 3 H), 0.82 (d, 3 H),.3-.7 (m, 0 H), (d, 9 H), (m, H), (m, 2 H), (d, 2 H), (m, 5H), 3.4 (d, H), 3.2 (m, H), 4.5 (t, H), 4.34 (m, H), (d, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 5.94 (brt, H), (m, H), 7.24 (d, 2H), 7.54 (d, 2 H), 7.76 (d, H), 8.04 (d, H), 9.95 (brs, H) [034] LC-MS m/z : [M+H] + [035] 화합물 (II-4) 의아미노기가보호화된화합물을이용하여제조예 - 과동일한방법으로표제화합물의 TFA 염농 축액을수득하였다. [036] [037] 제조예 2: 화학식 III 의화합물의제조 제조예 2-: 화합물 (III-) 의제조 [038] [039] [040] (2S,4S)-t-부틸 4-((t-부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-2-((R,2R)-3-(((S)--(4-플루오로페닐)--옥소프로판 -2-일) 아미노 )--메톡시-2-메틸-3-옥소프로필) 피롤리딘--카르복실레이트 (0.87 g,.56 mmol) 를디클로로메탄 0 ml에녹이고트리플루오로아세트산 7 ml를적가한후 에서 3시간동안교반하였다. 반응이종결되면반응용매를감압농축하여제거하고, 톨루엔 5 ml를 2회첨가하여트리플루오로아세트산을완전히제거한후반응을진행하였다. 반응농축액 (TFA염) 과 (3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-( 디메틸아미노 )-3-메틸부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미도 )- 3-메톡시-5-메틸헵탄산 (0.67 g,.56 mmol) 를디메틸포름아미드 5 ml에용해하고, 0 에서디에틸시아노포스포네이트 (DEPC) (0.26 ml,.56 mmol) 와트리에틸아민 (.09 ml, 7.82 mmol) 을가하고상온에서 6시간동안교반하였다. 반응이종결되면반응용매를제거하고에틸아세테이트 20 ml에용해시킨후, M 포타슘하이드로젠

21 설파이트, 물, 포화탄산수소나트륨용액및소금물로추출한다음, 유기층을무수황산나트륨으로건조시키고 감압농축하였다. 농축잔사를실리카겔컬럼크로마토그래피 ( 에틸아세테이트 : 헥산 = 2: 에틸아세테이트 ) 로 정제하여히드록시가보호화된화합물 (.4g, 84%) 을수득하였다. [04] H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 0.04 (s, 6 H), (m, 9 H),.9 (m, 3 H),.46 (m, 2 H),.65 (m, 2 H), (m, 3 H), (m, 3 H), (m, 3 H), (m, H), (m, 2 H), (m, 3 H) 3.04 (s, 3 H), (m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 3.74 (m, 2 H), (m, 2 H), (m, 2 H), 6.8 (m, H), (m, 2 H), (m, H), 7.58 (d, H) [042] [043] 히드록시기가보호화된화합물 (.4 g,.3 mmol) 을테트라히드로퓨란 95 ml에녹이고,.0 M 테트라부틸암모늄플루오라이드 (4.9 ml, 4.09 mmol) 를첨가한후 5시간동안교반하였다. 포화된암모늄클로라이드수용액으로반응을종결시키고에틸아세테이트 450 ml와물 300 ml로추출한후감압농축하였다. 농축잔사를실리카겔컬럼크로마토그래피 ( 디클로로메탄 : 메탄올 = 9:) 로정제하여 (S)-2-((S)-2-( 디메틸아미노 )-3-메틸부탄아미도 )-N-((3R,4S,5S)--((2S,4S)-2-((R,2R)-3-(((S)--(4-플루오로페닐)--옥소프로판 -2-일) 아미노 )--메톡시- 2-메틸-3-옥소프로필 )-4-히드록시피롤리딘--일)-3- 메톡시-5-메틸--옥소헵탄-4- 일 )-N,3-디메틸부탄아미드(0.45 g, 45%) 을수득하였다. H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (m, 9 H),.26 (m, 3 H),.45 (m, 2 H),.66 (m, 2 H), (m, 3 H), (m, 3H), (m, 3 H), (m, H), (m, 2 H), (m, 3 H), 3.04 (s, 3 H), (m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 3.74 (m, 2 H), (m, 2 H), (m, 2 H), 6.8 (m, H), (m, 2 H), (m, H), 7.58 (d, H) [044] LC-MS m/z : 754 [M+H] + [045] [046] 상기화합물 (0.45 g, 0.59 mmol) 을디클로로메탄 20 ml에용해하고 -50 내지 -60 로냉각한후피리딘 (0.29 ml, 3.54 mmol) 을가하였다. 생성된반응용액에 p-니트로페닐클로로포르메이트 (0.7 g, 3.54 mmol) 을디클로로메탄 0 ml에용해하여 20분동안서서히적가한후 -50 내지 -60 에서 3시간동안교반하였다. 반응이종결되면반응용액에디클로로메탄 20 ml를더가하고, 0.5 M 포타슘하이드로젠설파이트용액으로추출한다음, 유기층을무수황산나트륨으로건조시키고감압농축하였다. 농축잔사를실리카겔컬럼크로마토그래피로정제하여표제화합물 (0.4 g, 74%) 을수득하였다. LC-MS m/z : [M+H] + [047] 제조예 2-2: 화합물 (III-2) 의제조 [048] [049] [050] (2S,4S)-t-부틸 2-((R,2R)-3-((2-(3-플루오로-4-메톡시페닐 )-2-옥소에틸) 아미노 )--메톡시-2-메틸-3-옥소프로필 )-4-히드록시피롤리딘--카르복실레이트 (.28 g, 2.73 mmol) 를디클로로메탄 30 ml에녹이고트리플루오로아세트산 0 ml를적가한후 에서 3시간동안교반하였다. 반응이종결되면반응용매를감압농축하여제거하고, 톨루엔 0 ml를 2회첨가하여트리플루오로아세트산을완전히제거한후반응을진행하였다. (3R,4S,5S)-t-부틸 4-((S)-2-((S)-2-( 디메틸아미노 )-3-메틸부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미도 )-3-메톡시-5-메틸헵탄노에이트 (.33 g, 2.73 mmol) 를디클로로메탄 30 ml에녹이고트리플루오로아세트산 0 ml를적가한후 - 2 -

22 20-25 에서 3 시간동안교반하였다. 반응이종결되면반응용매를감압농축하여제거하고, 톨루엔 0 ml 를 2 회첨가하여트리플루오로아세트산을완전히제거한후반응을진행하였다. [05] [052] 두반응농축액 (TFA염) 을디클로로메탄 60 ml에용해하고, 0 에서디에틸시아노포스포네이트 (DEPC) (0.52 ml, 3.28 mmol) 와트리에틸아민 (3.8 ml, mmol) 을가하고상온에서 6시간동안교반하였다. 반응이종결되면반응용매를제거하고에틸아세테이트 50 ml에용해시킨후, M 포타슘하이드로젠설파이트, 물, 포화탄산수소나트륨용액및소금물로추출한다음, 유기층을무수황산나트륨으로건조시키고감압농축하였다. 농축잔사를실리카겔컬럼크로마토그래피 ( 에틸아세테이트 : 헥산 = 2: 에틸아세테이트 ) 로정제하여 (S)-2- ((S)-2-( 디메틸아미노 )-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)--((2S,4S)-2-((R,2R)-3-((2-(3-플루오로 -4-메톡시페닐 )-2-옥소에틸) 아미노 )--메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4- 히드록시피롤리딘--일 )-3-메톡시-5-메틸--옥소헵탄-4-일 )-N,3-디메틸부탄아미드(.3g, 60%) 을수득하였다. H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (m, 3 H), (m, 7 H), (m, 5 H), (m, 3 H), 2.28 (s, 6 H), (m, 6 H), 3.06 (s, 3 H), (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 3.56 (s, 3H), (m, 2 H), 3.97 (s, 3H), (brs, H), (d, H), 4.3 (brs, H), (d, 2 H), (t, 2 H), (m, 2H), (brs, H), (m, H), (m, 2H) [053] LC-MS m/z : [M+H] +, [M+Na] + [054] [055] 상기화합물 (.27 g,.63 mmol) 을디클로로메탄 20 ml에용해하고 -50 내지 -60 로냉각한후피리딘 (.3 ml, 6.28 mmol) 을가하였다. 생성된반응용액에 p-니트로페닐클로로포르메이트 (6.28 g, 3.3 mmol) 을디클로로메탄 0 ml에용해하여 20분동안서서히적가한후 -50 내지 -60 에서 3시간동안교반하였다. 반응이종결되면반응용액에디클로로메탄 20 ml를더가하고, 0.5 M 포타슘하이드로젠설파이트용액으로추출한다음, 유기층을무수황산나트륨으로건조시키고감압농축하였다. 농축잔사를실리카겔컬럼크로마토그래피로정제하여표제화합물 (0.8 g, 54%) 을수득하였다. LC-MS m/z : [M+H] +, [M+Na] + [056] 제조예 2-3: 화합물 (III-3) 의제조 [057] [058] [059] (2S,4S)-t-부틸 2-((R,2R)-3-((2-(3-플루오로-4-메톡시페닐 )-2-옥소에틸) 아미노 )--메톡시-2-메틸-3-옥소프로필 )-4-히드록시피롤리딘--카르복실레이트대신에 (2S,4S)-t-부틸 2-((R,2R)-3-((2-(2,4-디메틸페닐 )-2-옥소에틸 ) 아미노 )--메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4- 히드록시피롤리딘--카르복실레이트를사용하여제조예 2-2와동일한방법으로 (S)-2-((S)-2-( 디메틸아미노 )-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)--((2S,4S)-2-((R,2R)-3- ((2-(2,4-디메틸페닐)-2-옥소에틸) 아미노 )--메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4- 히드록시피롤리딘--일 )-3-메톡시- 5-메틸--옥소헵탄-4-일 )-N,3-디메틸부탄아미드(3.2 g, 89%) 을얻었다. H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (m, 3 H), (m, 4 H), (m, 3H), (m, 5 H), (m, 3 H), (m, 3H), 2.37 (s, 3 H), (m, H), 2.53 (s, 3H), (m, H), 2.87 (s, 6H), 2.89 (s, H), 3.02 (s, 3H), (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), (m, 2H), (brs, H), (d, H), 4.30 (m, H), (d, H), (t, 2H), (m, 2H), 6.90 (t, H), (m, 2H), (d, 2H)

23 [060] LC-MS m/z : [M+H] +, [M+Na] + [06] [062] 상기화합물을사용하여제조예 2-2 와동일한방법으로표제화합물 (.6 g, 43%) 를얻었다. LC-MS m/z : [M+H] +, [M+Na] + [063] 제조예 2-4: 화합물 (III-4) 의제조 [064] [065] [066] (2S,4S)-t-부틸 2-((R,2R)-3-((2-(3-플루오로-4-메톡시페닐 )-2-옥소에틸) 아미노 )--메톡시-2-메틸-3-옥소프로필 )-4-히드록시피롤리딘--카르복실레이트대신에 (2S,4S)-t-부틸 4-히드록시-2-((R,2R)--메톡시-3-((2- (6-메톡시나프탈렌-2-일)-2-옥소에틸 ) 아미노 )-2-메틸-3-옥소프로필) 피롤리딘--카르복실레이트를사용하여제조예 2-2와동일한방법으로 (S)-2-((S)-2-( 디메틸아미노 )-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)--((2S,4S)- 4-히드록시-2-((R,2R)--메톡시-3-((2-(6-메톡시나프탈렌 -2-일)-2-옥소에틸) 아미노 )-2-메틸-3-옥소프로필) 피롤리딘- -일 )-3-메톡시-5-메틸--옥소헵탄-4- 일 )-N,3-디메틸부탄아미드(0.7 g, 67.5%) 을얻었다. H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (m, 3H), (m, 7H), (m, 5H), (m, 6H), (m, 3H), (m, H), 3.0 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 4.2 (brs, H), (d, H), (brs, H), (d, H), (m, 2H), (m, 3H), (t, 2H), 7.7 (s, H), (d, H), (m, 2H), (d, H), 8.42 (s, H) [067] LC-MS m/z : 82.7 [M+H] +, [M+Na] + [068] [069] 상기화합물을사용하여제조예 2-2 와동일한방법으로표제화합물 (0.5 g, 87%) 를얻었다. LC-MS m/z : [M+H] +, [M+Na] + [070] 제조예 2-5: 화합물 (III-5) 의제조 [07] [072] (2S,4S)-t-부틸 4-((t-부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-2-((R,2R)-3-(((S)--(4-플루오로페닐)--옥소프로판 -2-일) 아미노 )--메톡시-2-메틸-3-옥소프로필) 피롤리딘--카르복실레이트대신에 (2S,4S)-t-부틸 4-((t-부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-2-((R,2R)-3-((2,6-디플루오로페네틸) 아미노 )--메톡시-2-메틸-3-옥소프로필) 피롤리딘--카르복실레이트 (0.87 g, 70.9%) 를사용하여제조예 2-과동일한방법으로 (2S)-N-((3R,4S)--((2S,4S)-2-((R,2R)-3- ((2,6-디플루오로페네틸) 아미노 )--메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4- 히드록시피롤리딘--일 )-3-메톡시-5-메틸- -옥소헵탄-4-일 )-2-((S)-2-( 디메틸아미노 )-3-메틸부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미드 (0.45 g, 45%) 을수득하였다

24 [073] H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (m, 9 H),.26 (m, 3 H),.45 (m, 2 H),.66 (m, 2 H), (m, 3 H), (m, 3 H), (m, 3 H), (m, H), (m, 2 H), (m, 3 H), 3.04 (s, 3 H), (m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 3.74 (m, 2 H), (m, 2 H), (m, 2 H), 6.8 (m, H), (m, 2 H), (m, H), 7.58 (d, H) [074] LC-MS m/z : 754[M + ] + [075] [076] 상기화합물을사용하여제조예 2- 과동일한방법으로표제화합물 (0.46 g, 83%) 를얻었다. LC-MS m/z : 920. [M+H] + [077] [078] 제조예 3: 화학식 IV 의화합물의제조 제조예 3-: 화합물 (IV-) 의제조 [079] [080] [08] 제조예 -에서수득한화합물 (II-) 의 TFA염 (88 mg, 0. mmol) 에무수디메틸포름아미드 5 ml와디이소프로필에틸아민 (0.8 ml,.03 mmol) 을첨가하여얻어진용액을, 제조예 2-에서수득한화합물 (III-) (75 mg, 0.08 mmol) 을아르곤기류하에서무수디메틸포름아미드 5 ml에녹인용액에적가한후 에서 7시간동안교반하였다. 반응완결후고진공하에감압농축하여얻어진잔사를실리카겔컬럼크로마토그래피로정제하여표제화합물 (35 mg, 00%) 을얻었다. LC-MS m/z : [M+H] +, [M+Na] + [082] 제조예 3-2: 화합물 (IV-2) 의제조 [083] [084] [085] 제조예 -에서수득한화합물 (II-) 의 TFA염대신에제조예 -2에서수득한화합물 (II-2) 의 TFA염 (0.7 g, 0.22 mmol) 을사용하고, 제조예 2-에서수득한화합물 (III-) 대신에제조예 2-2에서수득한화합물 (III-2) (0.2 g, 0.22 mmol) 를사용하여제조예 3-과동일한방법으로표제화합물 (0.4 g, 44%) 를얻었다. H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (m, 6H), (m, 4H), (m, 3H), (m, 0H), (m, 6H), (m, H), (m, 3H), (m, 3H), (m, 7H), (m, 2H), 2.87 (s, 6H), (m, 3H), (m, 4H), (m, 7H), 3.62 (brs, H), (m, 4H), (m, H), (m, 9H),

25 (s, 2H), 5.4 (s, 2H), (t, H), 6.99 (s, H), (m, 2H), (m, 2H), (m, 2H), (t, H), (d, H), (m, H), 9.97 (s, H) [086] LC-MS m/z : [M+H] +, 54.7 [M+Na] + [087] 제조예 3-3: 화합물 (IV-3) 의제조 [088] [089] [090] 제조예 -에서수득한화합물 (II-) 의 TFA염대신에제조예 -3에서수득한화합물 (II-3) 의 TFA염 (0.6 g, 0.22 mmol) 을사용하고, 제조예 2-에서수득한화합물 (III-) 대신에제조예 2-2에서수득한화합물 (III-2) (0.2 g, 0.22 mmol) 를사용하여제조예 3-과동일한방법으로표제화합물 (0.3 g, 40%) 를얻었다. H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (m, 6H), (m, 4H), (m, 4H), (m, 8H), (m, 5H), (m, H), (3H), (m, 3H), (m, 6H), m, 2H), 2.84 (s, H), (m, H), (m, 5H), (m, 4H), (m, H), 3.62 (brs, H), (d, 3H), (m, 8H), 4.94 (s, 2H), 5.4 (s, 2H), (t, H), 7.00 (s, H), (m, 3H), (d, 2H), (m, 2H), (t, H), (d, H), 8.9 (t, H), 8.44 (brs, H), 9.97 (s, H) [09] LC-MS m/z : [M+H] +, [M+Na] + [092] 제조예 3-4: 화합물 (IV-4) 의제조 [093] [094] [095] 제조예 -에서수득한화합물 (II-) 의 TFA염대신에제조예 -2에서수득한화합물 (II-2) 의 TFA염 (0.26 g, mmol) 을사용하고, 제조예 2-에서수득한화합물 (III-) 대신에제조예 2-3에서수득한화합물 (III-3) (0.2 g, 0.26 mmol) 를사용하여제조예 3-과동일한방법으로표제화합물 (0.2 g, 64%) 를얻었다. H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (m, 6H), (m, 5H), (m, 3H), (m, 9H), (m, 6H), (m, 3H), (m, 3H), (m, 7H), (m, 4H), (m, 4H), (m, 3H), 3.26 (s, 3H), (m, 6H), (m, 3H), (m, 8H), 4.97 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), (t, H), (m, H), (m, 2H), 7.28 (brs, 2H), (m, 2H), (d, H), (d, H), 8.29 (brs, H), 0.09 (s, H) [096] LC-MS m/z : [M+H] +, [M+Na]

26 [097] 제조예 3-5: 화합물 (IV-5) 의제조 [098] [099] [0200] 제조예 -에서수득한화합물 (II-) 의 TFA염대신에제조예 -3에서수득한화합물 (II-3) 의 TFA염 (0.24 g, mmol) 을사용하고, 제조예 2-에서수득한화합물 (III-) 대신에제조예 2-3에서수득한화합물 (III-3) (0.2 g, 0.26 mmol) 를사용하여제조예 3-과동일한방법으로표제화합물 (0.2 g, 67%) 를얻었다. H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (m, 7H), (m, 6H), (m, 2H),. -.2 (m, H), (m, 7H), (m, 5H), (m, 3H), (m, 6H), (m, 7H), (m, 9H), (m, 4H), 3.28 (s, 3H), (m, 4H), (m, 2H), (m, 3H), (m, 8H), 4.94 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), (t, H), 7.00 (s, H), (m, 2H), (m, 3H), (m, 2H), (d, H), (d, H), 8.29 (brs, H), 0.00 (s, H) [020] LC-MS m/z : [M+H] +, [M+Na] + [0202] 제조예 3-6: 화합물 (IV-6) 의제조 [0203] [0204] [0205] 제조예 -에서수득한화합물 (II-) 의 TFA염대신에제조예 -3에서수득한화합물 (II-3) 의 TFA염 (0.23 g, mmol) 을사용하고, 제조예 2-에서수득한화합물 (III-) 대신에제조예 2-4에서수득한화합물 (III-4) (0.2 g, mmol) 를사용하여제조예 3-과동일한방법으로표제화합물 (0.6 g, 5%) 를얻었다. H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (m, 7H), (m, 6H), (m, 2H),. -.2 (m, H), (m, 7H), (m, 5H), (m, 3H), (m, 6H), (m, 7H), (m, 9H), (m, 4H), 3.28 (s, 3H), (m, 4H), (m, 2H), (m, 3H), (m, 8H), 4.94 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), (t, H), 7.00 (s, H), (m, 2H), (m, 3H), (m, 2H), (d, H), (d, H), 8.29 (brs, H), 0.00 (s, H) [0206] LC-MS m/z : [M+H] +, 59.6 [M+Na]

27 [0207] 제조예 3-7: 화합물 (IV-7) 의제조 [0208] [0209] [020] 제조예 -에서수득한화합물 (II-) 의 TFA염 ( g,.294 mmol) 을사용하고, 제조예 2-에서수득한화합물 (III-) 대신에제조예 2-5에서수득한화합물 (III-5) (.2 g,.294 mmol) 를사용하여제조예 3-과동일한방법으로표제화합물 (.3 g, 72%) 를얻었다. H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (m, H), (m, 2H), (m, 2H), (m, 5H), (m, 6H),. -.3 (m, 2H), (m, 3H), (m, 9H), (m, 5H), (m, 3H), (m, 7H), (m, 9H), (m, 4H), (m, 4H), (m, H), (m, 4H), (m, 8H), 4.94 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), (t, H), (m, 4H), (m, H), (d, 2H), (d, H), (m, 2H), (m, 2H), 8.29 (brs, H), 8.70 (s, (H), 0.00 (s, H) [02] LC-MS m/z : [M+H] +, [M+Na] + [022] 제조예 3-8: 화합물 (IV-8) 의제조 [023] [024] [025] 제조예 -에서수득한화합물 (II-) 의 TFA염대신에제조예 -4에서수득한화합물 (II-4) 의 TFA염 (0.8 g, mmol) 을사용하고, 제조예 2-에서수득한화합물 (III-) 대신에제조예 2-2에서수득한화합물 (III-2) (0.2 g, 0.22 mmol) 를사용하여제조예 3-과동일한방법으로표제화합물 (0.6 g, 5%) 를얻었다. H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (m, 6H), (m, 4H), (m, 4H), (m, 9H), (m, 6H), (m, H), (m, 3H), (m, 3H), (m, 6H), (m, 2H), (m, 4H), (m, 4H), (m,4h), (m, 9H), 3.62 (brs, H), (m, 3H), (m, H), (m, 8H), 4.98 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), (t, H), 7.0 (s, H), (m, 3H), (m, 2H), (m, 2H), (d, H), (m, 2H), 0.0 (s, H) [026] LC-MS m/z : [M+H] +, [M+Na] + [027] 제조예 4: 화학식 VI 의화합물의제조

28 [028] 제조예 4-: 화합물 (VI-) 의제조 [029] [0220] [022] 제조예 3-에서수득한화합물 (IV-)(37 mg, mmol) 에메틸알코올 0 ml를넣고무수디메틸포름아미드 3 ml를가하여용해시키고, 2-(-( 머캅토메틸 ) 시클로프로판 ) 아세트산 (4 mg, 0.28 mmol) 를가하여실온에서 5 시간동안교반하였다. 반응혼합물을감압농축하여얻어진잔사를실리카겔컬럼크로마토그래피로정제하여표제화합물 (25 mg, 7%) 를고체로얻었다 LC-MS m/z : [M+H] + [0222] 제조예 4-2: 화합물 (VI-2) 의제조 [0223] [0224] [0225] 제조예 3- 에서수득한화합물 (IV-) 대신에제조예 3-2 에서수득한화합물 (IV-2) (0.9 g, 0.28 mmol) 를 사용하여제조예 4- 과동일한방법으로표제화합물 (0.085 g, 4%) 를얻었다. H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (m, 6H), (m, 8H), (m, 4H), (m, 6H), (m, 6H), (m, 3H), (m, 7H), 2.27 (s, H), (m, H), (m, H), (m, H), (m, 2H), (m, 6H), (m, 4H), (m, 4H), (m, 7H), (m, 6H), (m, 8H), 4.98 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), (t, H), (m, 2H), (d, 2H), (m, 2H), (m, 2H), (d, 2H), 8.46 (brs, H), 0.0 (s, H), 2.2 (brs, H) [0226] LC-MS m/z : [M+H] +, 66.0 [M+Na] + [0227] 제조예 4-3: 화합물 (VI-3) 의제조 [0228] [0229] 제조예 3- 에서수득한화합물 (IV-) 대신에제조예 3-3 에서수득한화합물 (IV-3) (0.8 g, 0.9 mmol) 를 사용하여제조예 4- 과동일한방법으로표제화합물 (0.2 g, 6%) 를얻었다

29 [0230] H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (m, 5H), (m, 7H), (m, 2H), (m, 6H), (m, 5H), (m, 3H), (m, 4H), (m, 7H), (d, H), (m, 4H), (m, 2H), (m, 2H), (m, 2H), (m, 5H), (m, 4H), (m, 7H), (m, 3H), (m, 2H), (m, 8H), (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 6.00 (t, H), (m, 4H), (d, 2H), (d, H), (m, 2H), (m, 2H), 8.47 (brs, H), 0.04 (s, H), 2.2 (brs, H) [023] LC-MS m/z : 60.8 [M+H] +, [M+Na] + [0232] 제조예 4-4: 화합물 (VI-4) 의제조 [0233] [0234] [0235] 제조예 3- 에서수득한화합물 (IV-) 대신에제조예 3-4 에서수득한화합물 (IV-4) (0.2 g, 0.38 mmol) 를이 용하여제조예 4- 과동일한방법으로표제화합물 (0.7 g, 77%) 를얻었다. H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (m, 6H), (m, 8H), (m, 4H), (m, 2H), (m, 2H), (m, 2H), (m, 6H), (m, H), (m, 4H), (m, 6H), (m, 9H), (m, H), (m, 2H), (m, 7H), (m, 5H), (m, 5H), 3.27 (s, 3H), (m, 5H), (m, 3H), (m, 2H), (m, 8H), 4.98 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), (t, H), (m, 2H), (m, 2H), (m, 3H), (d, H), (m, H), (m, H), (m, H), 8.49 (brs, H), 0.02 (s, H) [0236] LC-MS m/z : 69.6 [M+H] +, 64.6 [M+Na] + [0237] 제조예 4-5: 화합물 (VI-5) 의제조 [0238] [0239] [0240] 제조예 3- 에서수득한화합물 (IV-) 대신에제조예 3-5 에서수득한화합물 (IV-5) (0.2 g, 0.37 mmol) 를사 용하여제조예 4- 과동일한방법으로표제화합물 (0.7 g, 76%) 를얻었다. H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (m, 4H), (m, 8H), (m, 4H), (m, 2H),. -.2 (m, H), (m, 3H), (m, 6H), (m, H), (m, 3H), (m, 4H), (m, 6H), (m, 8H), (m, H), (m, H), (m, 3H), (m, 8H), (m, 4H), 3.28 (s, 3H), (m, 0H), (m, 3H), (m, 8H), 4.94 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 6.03 (t, H),

30 (m, 2H), (m, 4H), (m, 3H), 7.89 (brs, H), (d, H), (d, H), 8.9 (brs, H), 8.30 (m, H), 8.50 (m, H), 0.04 (s, H) [024] LC-MS m/z : 59.7 [M+H] +, 63.7 [M+Na] + [0242] 제조예 4-6: 화합물 (VI-6) 의제조 [0243] [0244] [0245] 제조예 3- 에서수득한화합물 (IV-) 대신에제조예 3-6 에서수득한화합물 (IV-6) (0.5 g, mmol) 를 사용하여제조예 4- 과동일한방법으로표제화합물 (0. g, 70%) 를얻었다. H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (m, 6H), (m, 2H), (m, 3H), (m, 4H), (m, 8H), (m, 5H), (m, H), (m, 3H), (m, 3H), (m, 0H), (m, 3H), (m, `H), (m, 5H), (m, 4H), (m, 3H), (m, 2H), (m, 8H), 4.90 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 6.0 (t, H), (m, 3H), (d, 2H), (d, 2H), (m, 2H), (m, H), (brs, H), 8.29 (brs, H), 8.59 (brs, H), 8.84 (s, H), 0.08 (s, H) [0246] LC-MS m/z : [M+H] +, [M+Na] + [0247] 제조예 4-7: 화합물 (VI-7) 의제조 [0248] [0249] [0250] 제조예 3- 에서수득한화합물 (IV-) 대신에제조예 3-7 에서수득한화합물 (IV-7) (.3 g, mmol) 를사 용하여제조예 4- 과동일한방법으로표제화합물 (. g, 74%) 를얻었다. H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (m, 7H), (m, 8H), (m, 8H), (m, 3H), (m, 3H), (m, 6H), (m, 4H), (m, 5H), (m, 2H), (m, 3H), (m, 2H), (m, 0H), (m, 3H), (m, 0H), (m, 4H), (m, 8H), 4.95 (s, 2H), 5.4 (s, 2H), (t, H), (m, 2H), (m, 4H), (d, 2H), (m, 2H), (m, H), 8.23 (brs, H), 0.04 (s, H) [025] LC-MS m/z : [M+H] +, 62.9 [M+Na]

31 [0252] 제조예 4-8: 화합물 (VI-8) 의제조 [0253] [0254] [0255] 제조예 3- 에서수득한화합물 (IV-) 대신에제조예 3-8 에서수득한화합물 (IV-8) (0.4 g, mmol) 를 이용하여제조예 4- 과동일한방법으로표제화합물 (0.072 g, 47%) 를얻었다. H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (m, 6H), (m, 8H), (m, 6H), (m, 6H), (m, 6H), (m, 3H), (m, 4H), (m, 0H), (m, 3H), (m, 2H), (m, 5H), (m, 5H), (m, 6H), (m, 7H), (m, 3H), (m, 8H), 4.98 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), (t, H), (m, 4H), (d, 2H), (m, 4H), (d, H), 8.3 (brs, H), 8.45 (brs, H), 0.0 (s, H) [0256] LC-MS m/z : [M+H] +, [M+Na] + [0257] [0258] 제조예 5: 화학식 VII 의화합물의제조 제조예 5-: 화합물 (VII-) 의제조 [0259] [0260] [026] 제조예 4-에서수득한화합물 (VI-) (25 mg, 0.06 mmol) 을아르곤기류하에서무수디메틸포름아미드 3 ml 에녹인후, N-히드록시숙신이미드 (7.2 mg, mmol) 를가하였다. 반응혼합물을 0 로냉각한후 EDC HCl (.9 mg, mmol) 을가하고상온에서 5시간동안교반하였다. 반응완결후고진공하에감압농축하여얻어진잔사를실리카겔컬럼크로마토그래피로정제하여표제화합물 (20 mg, 76%) 을얻었다. LC-MS m/z : [M+H] +, [M+Na] + [0262] 제조예 5-2: 화합물 (VII-2) 의제조 [0263] [0264] 제조예 4- 에서수득한화합물 (VI-) 대신에제조예 4-2 에서수득한화합물 (VI-2) (0.074 g, mmol) 을 - 3 -

32 사용하여제조예 5- 과동일한방법으로표제화합물 (0.049 g, 62.4%) 를얻었다. [0265] H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (m, H), (m, 2H), (m, 8H), (d, 4H),. -.4 (m, 4H), (m, 2H), (m, 6H), (m, 3H), (m, 6H), (m, 3H), (m, 5H), (m, 5H), (m, 7H), (m, 5H), (m, 8H), 4.98 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), (t, H), (m, 3H), (d, 2H), (m, 2H), (m, 2H), (d, H), 8.46 (brs, H), 0.0 (s, H) [0266] LC-MS m/z : [M+H] +, [M+Na] + [0267] 제조예 5-3: 화합물 (VII-3) 의제조 [0268] [0269] [0270] 제조예 4- 에서수득한화합물 (VI-) 대신에제조예 4-3 에서수득한화합물 (VI-3) (0. g, mmol) 을 사용하여제조예 5- 과동일한방법으로표제화합물 (0.079 g, 69.6%) 를얻었다. H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (m, H), (m, 7H), (m, 2H), (d, H), (m, 7H), (m, 8H), (m, 4H), (m, 8H), (m, 0H), (m, 6H), (m, 5H), (m, 20H), (m, 4H), (m, 2H), (m, 8H), 4.94 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), (t, H), (m, 5H), (d, 2H), (m, 3H), (m, H), 8.47 (brs, H), 0.02 (s, H) [027] LC-MS m/z : [M+H] +, [M+Na] + [0272] 제조예 5-4: 화합물 (VII-4) 의제조 [0273] [0274] [0275] 제조예 4- 에서수득한화합물 (VI-) 대신에제조예 4-4 에서수득한화합물 (VI-4) (0.6 g, mmol) 을 사용하여제조예 5- 과동일한방법으로표제화합물 (0.2 g, 7%) 를얻었다. H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (m, H), (m, 8H), (m, 4H), (m, 4H), (m, H), (m, 4H), (m, 7H), (m, 0H), (m, 8H), (m, 3H), (m, 6H), (m, 5H), 3.28 (s, 3H), (m, 8H), (m, 4H), (m, 8H), 4.97 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), (t, H), (m, 2H), (m, 2H), (m, 2H), (d, H), (m, H), (m, H), (m, H), 8.49 (brs, H), 0.02 (s, H)

33 [0276] LC-MS m/z : 76.5 [M+H] +, [M+Na] + [0277] 제조예 5-5: 화합물 (VII-5) 의제조 [0278] [0279] [0280] 제조예 4- 에서수득한화합물 (VI-) 대신에제조예 4-5 에서수득한화합물 (VI-5) (0.5 g, mmol) 을 사용하여제조예 5- 과동일한방법으로표제화합물 (0. g, 67%) 를얻었다. H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (m, H), (m, 3H), (m, 8H), (m, 4H), (m, 2H),. -.2 (m, H), (m, 3H), (m, 7H), (m, 9H), (m, 7H), (m, 7H), (m, 9H), (m, 5H), 3.28 (s, 3H), (m, 5H), (m, H), (m, 3H), (m, 8H), 4.94 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), (t, H), (m, 2H), (m, 4H), (m, 3H), (d, H), (m, H), (d, H), (m, H), 0.02 (s, H) [028] LC-MS m/z : [M+H] +, [M+Na] + [0282] 제조예 5-6: 화합물 (VII-6) 의제조 [0283] [0284] [0285] 제조예 4- 에서수득한화합물 (VI-) 대신에제조예 4-6 에서수득한화합물 (VI-6) (0.2 g, mmol) 을 사용하여제조예 5- 과동일한방법으로표제화합물 (0.058 g, 46%) 를얻었다. H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (m, H), (m, H), (m, 8H), (m, 5H), (d, 2H), (m, 6H), (m, 6H), (m, 3H), (m, 9H), (m, 0H), (m, 6H), (m, 5H), (m, 2H), (m, 4H), (m, 2H), (m, 8H), 4.94 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), (t, H), (m, 4H), (d, H), (d, 2H), (d, H), (m, 2H), (d, H), (d, H), (m, H), 8.64 (s, H), 0.02 (s, H) [0286] LC-MS m/z : [M+H] +, [M+Na]

34 [0287] 제조예 5-7: 화합물 (VII-7) 의제조 [0288] [0289] [0290] 제조예 4- 에서수득한화합물 (VI-) 대신에제조예 4-7 에서수득한화합물 (VI-7) (0. g, mmol) 을사 용하여제조예 5- 과동일한방법으로표제화합물 (0.072 g, 68%) 를얻었다. H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (m, H), (m, 2H), (m, 7H), (m, 8H), (m, 3H), (m, 3H), (m, 6H), (m, 0H), (m, 2H), (m, 0H), (m, 7H), (m, 25H), (m, 5H), (m, 8H), 4.95 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), (t, H), (m, 2H), (m, 4H), (d, 2H), (m, H), (m, 2H), (m, H), 0.00 (s, H) [029] LC-MS m/z : [M+H] +, 79. [M+Na] + [0292] 제조예 5-8: 화합물 (VII-8) 의제조 [0293] [0294] [0295] 제조예 4- 에서수득한화합물 (VI-) 대신에제조예 4-8 에서수득한화합물 (VI-8) (0.062 g, mmol) 을 사용하여제조예 5- 과동일한방법으로표제화합물 (0.037 g, 56%) 를얻었다. H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (m, H), (m, 3H), (m, 7H), (d, 2H), (m, 6H), (m, 6H), (m, 3H), (m, 7H), (m, 3H), (m, 7H), (m, 8H), (m, 4H), (m, 2H), (m, 8H), 4.99 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), (t, H), (m, 4H), (d, 2H), (m, 4H), (d, H), (m, H), 0.00 (s, H) [0296] LC-MS m/z : [M+H] +, [M+Na] + [0297] 실시예 : 화학식 I 의항체 - 링커 - 약물결합체의제조

35 [0298] 실시예 : 결합체 (I-) 의제조 [0299] [0300] ph 7.5의 PBS (0 mm phosphate, 37 mm NaCl, 2.7 mm KCl 포함 ) 로교환처리된트라스투주맙 ( 허셉틴 ) 용액 5 ml (5.4 g/ml, 36 μm) 에추가적으로 ph 7.5의 PBS 2.5 ml와 ph 8.5의 0.05 M 소듐보레이트버퍼 7.5 ml를가하고, 20% DMSO 3.75 ml에용해된제조예 5-에서수득한화합물 (VII-) (5.7 mg, mmol, 20 당량 ) 를가한후, 25 에서 8시간동안교반하였다. 반응이종결되면반응혼합물을 0.45 μm여과기로여과하고, 여액을원심여과기 (centrifugal filter, Amicon Ultra-5 30K) 에담아유기용매와미반응물질이제거될때까지 ph 7.5의 PBS를다시가하여 2-3회반복농축하였다. 농축액을 ph 7.5의 PBS 중에평형화시킨 Sephadex G-25 수지충진컬럼 (30 x 300 mm) 을사용하여 MPLC (280 nm, UV range 0.08, flow rate 0 ml/min) 로분리정제하여표제화합물 26.4 mg (2.20 mg/ml, 총부피 2 ml, 98%) 를얻었다. 이때얻어진화합물의농도는 UV 분광계로세가지파장 (280 nm, 320 nm, 350 nm) 각각에서의흡광도를측정하여결정하였다. [030] 실시예 2: 결합체 (I-2) 의제조 [0302] [0303] 제조예 5- 에서수득한화합물 (VII-) 대신에제조예 5-2 에서수득한화합물 (VII-2) (4.2 mg, mmol, 5 당량 ) 을사용하여실시예 과동일한방법으로표제화합물 4.5 mg (.2 mg/ml, 총부피 2 ml, 6%) 를얻 었다. [0304] [0305] 실시예 3: 결합체 (I-3) 의제조 [0306] [0307] 제조예 5- 에서수득한화합물 (VII-) 대신에제조예 5-3 에서수득한화합물 (VII-3) (4. mg, mmol, 5 당량 ) 을사용하여실시예 과동일한방법으로표제화합물 7.9 mg (.63 mg/ml, 총부피 ml, 75%) 를얻 었다

36 [0308] 실시예 4: 결합체 (I-4) 의제조 [0309] [030] 제조예 5- 에서수득한화합물 (VII-) 대신에제조예 5-4 에서수득한화합물 (VII-4) (4. mg, mmol, 5 당량 ) 을사용하여실시예 과동일한방법으로표제화합물.8 mg (.48 mg/ml, 총부피 8 ml, 50%) 를얻 었다 [03] 실시예 5: 결합체 (I-5) 의제조 [032] [033] 제조예 5- 에서수득한화합물 (VII-) 대신에제조예 5-5 에서수득한화합물 (VII-5) (4.0 mg, mmol, 5 당량 ) 을사용하여실시예 과동일한방법으로표제화합물 5.8 mg (.2 mg/ml, 총부피 3 ml, 66%) 를얻 었다 [034] 실시예 6: 결합체 (I-6) 의제조 [035] [036] 제조예 5- 에서수득한화합물 (VII-) 대신에제조예 5-6 에서수득한화합물 (VII-6) (4.2 mg, mmol, 5 당량 ) 을사용하여실시예 과동일한방법으로표제화합물 8.3 mg (.52 mg/ml, 총부피 2 ml, 77%) 를얻 었다

37 [037] 실시예 7: 결합체 (I-7) 의제조 [038] [039] 제조예 5- 에서수득한화합물 (VII-) 대신에제조예 5-7 에서수득한화합물 (VII-7) (4.6 mg, mmol, 5 당량 ) 을사용하여실시예 과동일한방법으로표제화합물 2.7 mg (.5 mg/ml, 총부피 ml, 47%) 를얻 었다. [0320] 실시예 8: 결합체 (I-8) 의제조 [032] [0322] 제조예 5- 에서수득한화합물 (VII-) 대신에제조예 5-8 에서수득한화합물 (VII-8) (4. mg, mmol, 5 당량 ) 을사용하여실시예 과동일한방법으로표제화합물 6. mg (.24 mg/ml, 총부피 3 ml, 67%) 를얻 었다. [0323] [0324] [0325] 시험예 : 단백질질량분석법을이용한 DAR 결정실시예에서제조된항체-링커-약물결합체각각에 PNGase F 엔자임을 37 에서 5±3시간동안처리하여 N-결합형당을제거하였다. 당이제거된항체-링커-약물결합체를 Agilent 200 HPLC와 Agilent 6530 Q-TOF 질량분석기 (mass spectrometer) 로구성된 LC-ESI-MS를이용하여분석하였다. Agilent Zorbax 컬럼 (300SB-C8, 2. mm x 75 mm, 5 μm ) 과 0.% 포름산수용액 / 0.% 포름산아세토니트릴용액의구배용리 (gradient elution) 을이용하여항체-링커-약물결합체를분리하고, m/z(mass to charge) 데이터를초당 스펙트라의스캔속도로 900 내지 4000 m/z의범위에서획득한후, 디콘볼루션 (deconvolution) 하여분자량과인테그레이션 (integration) 된각피크 (D0, D, D2.. Dn) 의존재비 (abundance) 정보를이용하여 DAR을계산하였다. 각피크의상대존재비 (relative abundance) 는하기식을이용하여계산하였다. 각피크의존재비를모든피크의존재비의합으로나누어각피크의 % 상대존재비를계산하였다. [0326] [0327] 항체 - 링커 - 약물결합체의 DAR 은 % 상대존재비와하기식을이용하여계산하였고, 그결과를하기표 에나타 내었다. [0328]

38 표 [0329] 결합체 (I-) Mass (Da) D0 D D2 D3 D4 D5 D6 D7 D8 D9 Sum Area %Area DAR.67 Mass (Da) 결합체 (I-2) D0 D D2 D3 D4 D5 D6 D7 D8 D9 Sum Area %Area DAR 4.30 Mass (Da) 결합체 (I-3) D0 D D2 D3 D4 D5 D6 D7 D8 D9 Sum Area %Area DAR 4.38 Mass (Da) 결합체 (I-4) D0 D D2 D3 D4 D5 D6 D7 D8 D9 Sum Area %Area DAR 3.64 Mass (Da) 결합체 (I-5) D0 D D2 D3 D4 D5 D6 D7 D8 D9 Sum Area %Area DAR 3.55 Mass (Da) 결합체 (I-6) D0 D D2 D3 D4 D5 D6 D7 D8 D9 Sum Area %Area DAR 2.65 Mass (Da) 결합체 (I-7) D0 D D2 D3 D4 D5 D6 D7 D8 D9 Sum Area %Area DAR 4.36 결합체 (I-8) D0 D D2 D3 D4 D5 D6 D7 D8 D9 Sum

39 Mass (Da) Area %Area DAR 3.79 [0330] [033] [0332] 시험예 2: SEC-HPLC 분석크기배제크로마토그래피법 (Size Exclusion Chromatography, SEC-HPLC) 을이용하여, 항체와약물을결합하는과정에서항체의비정상적인파편 (fragment) 이나응집 (aggregation) 의발생유무를평가하였다. 이런비정상적인단백질구조는본래항체가가지고있는항원특이적인결합능, 생체내약물동력학에영향을주기때문에, 제조된항체-링커-약물결합체의우수성을간접적으로확인할수있다. 실시예 에서제조된항체-링커-약물결합체각각에대해 SEC-HPLC를이용하여정상항체구조비율을분석하여, 그결과를하기표 2에나타내었다. [0333] 시료 표 2 Main peak ) (%) HMW 2) (%) LMW 3) (%) 결합전항체 결합체 (I-) 결합체 (I-2) 결합체 (I-3) 결합체 (I-4) 결합체 (I-5) 결합체 (I-6) 결합체 (I-7) 결합체 (I-8) ) Main peak: 정상적인항체크기에해당하는물질의비율 2) HMW (High molecular weight): 응집현상으로정상항체보다큰크기의물질의비율 3) LMW (Low molecular weight): 파편화현상으로정상항체보다작은크기의물질의비율 [0334] 실시예에서제조된항체 - 링커 - 약물결합체들은약물을접합하기이전의항체 (99.48%) 와비교하여, 97.00% 내지 98.93% 범위의정상항체구조비율을보였다. [0335] [0336] [0337] 시험예 3: 시험관내세포독성시험항체-링커-약물결합체의항암효능 (potency) 은 HER-2 과발현유방암세포주 (BT-474) 를이용하여, 세포생장저해능 (anti-proliferation activity) 을시험관내실험법으로평가하였다. 대조군으로는항체-링커-약물결합체의제조에사용된트라스투주맙이사용되었다. 트라스투주맙은유방암세포에서특이적으로발현되는 HER-2 항원에대한모노클로날항체이다. 96웰마이크로플레이트에서웰당 X 0 4 개의 BT-474 세포주를준비하고, 대조군인트라스투주맙과실시예 에서제조된항체-링커-약물결합체를각각농도별로처리한후, 5일배양후에살아있는세포수를발색시약 (CCK-8) 으로처리한후흡광도를측정하여간접확인하였다. 농도-효능간의관계식은 4차곡선함수로구하고, EC 50 (effective concentration of 50%, 반수영향농도 ) 를비교하여, 상대적인효능을평가하였다. 그 결과를도 내지도 4 및표 3 에나타내었다. [0338] 표 3 에서보듯이, 대조군인트라스투주맙과비교하여, 실시예에서제조된항체 - 링커 - 약물결합체들은 8.9 배내 지 22.6 배의낮은 EC 50 값을보였고, 이는더적은양을사용해도동등한효능을보이며부작용이줄어드는효과 를기대할수있음을나타낸다. [0339] 또한, 도 내지도 4 에서보듯이실시예에서제조된항체 - 링커 - 약물결합체들은대조군인트라스투주맙과비

40 교하여 4 차곡선함수에서더낮은흡광도까지도달하는데, 이는세포생장저해능이대조군인트라스투주맙보 다더뛰어남을의미한다. 즉, 항체가본래가지는종양세포저해효능에접합된세포독성약물의기작에의해 추가적으로종양세포가감소했음을나타낸다. 표 3 [0340] 시료 EC 50 (ng/ml) 상대효능 ( 배 ) 트라스투주맙 04 결합체 (I-) 트라스투주맙 04 결합체 (I-2) 트라스투주맙 04 결합체 (I-3) 트라스투주맙 6 결합체 (I-4) 트라스투주맙 6 결합체 (I-5) 트라스투주맙 94.7 결합체 (I-6) 트라스투주맙 94.7 결합체 (I-7) [034] [0342] [0343] 시험예 4: 동물모델효능시험동물모델효능시험은 HER-2 과발현유방암세포주 (BT-474) 를이종이식 (xenograft) 한누드마우스에실시예 에서제조된항체-링커-약물결합체 (I-) 을 3종의용량 (0.05, 0.5, 5 mg/kg) 으로단회정맥투여한후, 28일동안의종양의부피와최종무게를비교평가하여수행하였다. 음성대조군으로는생리식염수 (PBS) 를, 양성대조군으로는트라스투주맙 ( 허셉틴 ) 을 5 mg/kg로투여하였다. 그결과를도 5 및도 6에나타내었다. 도 5 및도 6으로부터트라스투주맙 ( 허셉틴 ) 을투여한양성대조군은음성대조군과비교하여유의적으로종양이감소하고, 항체-링커-약물결합체 (I-) 이투여된군들은양성대조군보다더현저하게종양이감소하였음을확인할수있었다

41 도면 도면 도면 2-4 -

42 도면 3 도면

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공개특허 (72) 발명자 최영미 경기도용인시기흥구신구로 22 번길 9, 30 호 ( 구갈동 ) 이민섭 인천광역시연수구컨벤시아대로 30 번길 80, 03 동 903 호 ( 송도동, 송도푸르지오하버뷰 ) 최준헌 경기도용인시기흥구강남동로 28, 90

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