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4 의약품허가지원정보 2011년 [여름] 목 차 인 허가 컨설팅업체 소개 9 글로벌 임상 연구기관 - PharmaNet Development Group 11 충청광역경제권 선도사업 지원단 소개 17 신약개발과 선도산업 김 리 라 선임연구원 19 식약청의 임상시험 정책 및 발전방향 23 임상시험 발전과 안전관리 식약청 임상제도과 과장 김 영 옥 25 우리 회사제품 이렇게 허가 받았습니다! 27 천연물신약 신바로캡슐 의 허가 녹십자 개발본부장 이 성 열 29 자주묻는 질의 응답 (FAQ) 년 1/4분기 제품화지원센터 FAQ 구강붕해정/구강붕해용 필름제 FAQ 허가 취소 취하 후 재심사 관련 민원처리방안 FAQ 57 신약(New Molecular Entity) 허가 현황 FDA EMA PMDA 64

5 CONTENTS 의약품관련 국외 동향 FDA guideline list EMA guideline list ICH guideline list 70 국가별의 의약품 허가 시스템 71 미 국 73 미국 FDA의 사전상담 및 IND 절차와 서류작성방법 가이드 소개 97 의약품 및 생물의약품의 허가 및 임상시험 승인 현황 127 시험기관 지정 공고 현황 생동성시험기관 임상시험기관 비임상시험기관 품질검사기관 수입한약재 품질검사기관 163 의약품 관련 규정 제 개정 및 입안 예고 현황 규정 제 개정 1. 대한약전 제9개정 추보6 일부개정고시 (식품의약품안전청 고시 제 호, ) 167

6 의약품허가지원정보 2011년 [여름] 2. 대한약전외한약(생약)규격집 일부 개정고시 (식품의약품안전청 고시 제 호, ) 한약(생약)제제 등의 품목허가 신고에 관한 규정 제정 고시 (식품의약품안전청 고시 제 호, ) 행정예고 1. 대한약전외한약(생약)규격집 일부개정고시(안) 행정예고 (식품의약품안전청 공고 제 호, ) 의약품 의약외품및화장품용타르색소지정과기준및시험방법 일부개정고시(안) 행정예고 (식품의약품안전청 공고 제 호, ) 생약 등의 잔류 오염물질 기준 및 시험방법 일부개정고시(안) 행정예고 (식품의약품안전청 공고 제 호, ) 희귀의약품 지정에 관한 규정 일부개정고시(안) 행정예고 (식품의약품안전청 공고 제 호, ) 의약품 등의 허가 등에 관한 수수료 규정 일부개정고시(안) 행정예고 (식품의약품안전청 공고 제 호, ) 생물학적동등성시험 관리기준 일부개정고시(안) 행정예고 (식품의약품안전청 공고 제 호, ) 의약품의 품목허가 신고 심사 규정 일부개정고시안 행정예고 (식품의약품안전청 공고 제 호, ) 생물학적제제 등의 품목허가 심사 규정 일부개정고시안 행정예고 (식품의약품안전청 공고 제 호, ) 173 가이드라인 지침 175 1) 항암제의 가교자료 면제를 위한 세부지침(개정판) ) 종합병원 마약류 관리지침 ) 2010년 민원질의응답모음집-천연물의약품 분야 FAQ ) 의약품등 심사결과 정보공개 처리지침 ) 2010년 의약품 허가보고서

7 CONTENTS 6) N- & O- 당사슬 분석을 위한 분석시험법 핸드북 ) 2011년 1/4분기 자주묻는 질의 응답집 ) GMP기준 중 원자재 검체채취관리, 액제, 연고, 크림제 제조관리 및 보관검체 등 관리 ) 재심사 관련 민원처리방안 ) 화장품 의약외품 분야 가이드라인 모음집 ) 감염병예방용 살충제의 환경 중 추정농도 계산을 위한 가이드라인 제정 보도자료 181 1) 장수마을 거주자 도시인보다 유익한 장내미생물 많아 ) 식약청, 의료기기 안전성정보 감시센터 사업 공고 ) 신약개발 지원을 위한 첨단 임상시험기술 도입 ) 건강한 대한민국 만들기, 의료기기산업이 앞장선다! ) 청소년의 건강한 성장!! 식약청이 함께 지켜요 ) 식약청 Dynamic BIO 이미지를 찾아주세요! ) 희귀질환 치료제 공급확대 지원 ) 식약청, 북한산 무허가 의약품 유통 적발 조치 ) 의약품 제조 품질 안전관리 대폭 강화된다 ) 식약청 R&D 성과전시 및 우수과제 발표회 개최 ) 식약청, 임시마약류 지정제 도입 ) 허가범위 초과사용 (OFF -Label) 의약품 평가 착수 ) 식약청, 한방의술을 디지털화한 의료기기 최초 허가! ) 의약품 부작용 관리 선진화 된다! ) 배아줄기세포 유래 세포치료제 임상시험 국내 최초 승인 ) 고지혈증치료제, 복용시간 확인하세요 ) 식약청, 국내 백신 개발 촉진에 앞장서!

8 의약품허가지원정보 2011년 [여름] 18) 식약청, 2010년 시중 유통 의료기기 품질검사 결과 발표 ) 시각장애인도 쉽게 일반 의약품 정보 받게 된다 ) 식약청, 온라인 의약도서관 개발 착수 ) 골다공증, 예방과 치료는 이렇게 하세요! ) 식약청, 소염제 펩티라제정 등 95품목 판매중지 조치 ) 어린이 감기약, 먹이기 전에 한번 더 확인하세요 ) 국내 혈액제제 수출 지원 품질관리체계 마련 ) 식약청 오송청사 국가검정 본격 가동!

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11 우리 센터에서는 의약품 국외 수출지원의 일환으로 대상 국가들의 주요 인허가 컨설팅 업체를 소개하는 코너를 아래와 같이 마련했습니다. 그 두 번째로서 글로벌 임상연구기관 PharmaNet Development Group에서 보내온 안내 자료를 게재하니, 해당 국가에 의약품 허가등록 신청 시 참고하기 바랍니다. Abstract PharmaNet Development Group, Inc., with its headquarters located at Princeton, New Jersey, USA, is a leading global clinical research organization that provides pharmaceutical, biopharmaceutical and generic drug companies with drug development services including comprehensive Phase I-III clinical trials, bioanalysis, regulatory submissions and Phase IV post-approval programs. The Company has offices and personnel in thirty two countries in the Americas, Europe and Asia in order to provide local expertise for both local and large global clinical trials. With approximately 2,300 employees, state-of-the-art equipment and facilities, expertise in virtually all major therapeutic areas, and a global reputation for high quality work and exceptional project management, the Company partners with its clients to build effective relationships through a philosophy of focused client service, professional integrity, and depth of experience. 미국 뉴저지주 프린스턴에 본사를 두고 있는 PharmaNet Development Group은 글로벌 임상연구기관으로 임상 1, 2, 3상, 생체시료분석, 허가등록 제출 및 시판 후 4상 임상시험 등 의약품 개발에 관한 종합서비스를 제약사에게 제공하고 있다. PharmaNet은 미주, 유럽, 아시아 지역의 총 32개국에 지사를 두고 지역 및 글로벌 임상에 대한 전문적인 서비스를 제공하고 있다. PharmaNet은 약 2,300명의 직원과 최첨단 장비/ 시설을 갖추고 모든 치료제 분야에서 양질의 개발 서비스와 뛰어난 프로젝트 운영을 제공하고 있으며, 또한 PharmaNet은 고객지향의 서비스 정신, 전문적인 완성도, 그리고 폭넓은 경험을 바탕으로 고객과 효율적인 관계 형성을 위해 노력하고 있다. History Founded in 1984, PharmaNet has grown from a single facility into a worldwide enterprise through the acquisition and integration of more than eight companies in order to expand its service offering for its clients. 의약품허가지원정보 2011년 [여름] 11

12 제/품/화/지/원/센/터 Services Phase I-IIa Clinical Trials PharmaNet has an excellent reputation for conducting Phase I-IIa trials quickly and efficiently at its dedicated clinical facility. An extensive database and relationships with hospitals ensures rapid recruitment of study participants for a wide variety of trials. In addition to a staff of physicians and a dedicated project manager for each study, PharmaNet deploys a team of experts, including specialists in quality assurance and scientific and regulatory affairs, to meet the specific needs of a client s program. A bioanalytical laboratory and clinical laboratory streamline processes with readily available resources. The Company s business processes including data processing and report writing, comply with current GCP and GLP standards, while an independent quality-assurance unit validates study data and reports, providing the basis for its exceptional regulatory success. Phase I-IIa services include: Bioanalytical Services Through PharmaNet s GLP-compliant laboratories, an extensive list of more than 1,000 validated assays, knowledgeable scientists, and skilled technicians, PharmaNet provides bioanalytical services in all stages of drug development. The Company has significant experience with small and large molecules, peptides, immunochemistry, LC/MS/MS, HRMS, GC/MS/MS and ICP-MS, and blend innovative science with efficient, validated processes to deliver quality data on time. Bioanalytical services include: GLP Method Development, Validation, and Analysis Biomarker Support Large Molecule Immunoassays 12 의약품허가지원정보 2011년 [여름]

13 Non-GLP Method Development and Bioanalysis Lead Optimization Semi-Quantitative and Quantitative Metabolite Analysis Plasma Protein Binding Studies High Quality Tissue Analysis Dried Blood Spot Analysis Fast PK CLINICAL PERFORMANCE Comparative effectiveness research Endpoint studies Expanded access and compassionate use programs Interventional IIIb/IV studies Label extension Observational (non-interventional) research and patient registries Retrospective data analysis HEALTH ECONOMICS AND OUTCOME RESEARCH Cost-effectiveness studies Direct-to-patient disease registries Economic analyses and models Global value dossier Patient-reported outcomes research RISK MANAGEMENT AND EPIDEMIOLOGY Meta-analyses Post-approval safety surveillance REMS/RMPs consulting and implementation Signal detection 의약품허가지원정보 2011년 [여름] 13

14 제/품/화/지/원/센/터 Phase IIb-III Clinical Trials PharmaNet also offers a full range of clinical trial services based on a foundation of decades of experience gained through the conduct of hundreds of clinical trials. In addition to fully-scalable trial capabilities, PharmaNet provides some of the world s leading scientists and clinical research professionals with deep therapeutic expertise in oncology, cardiology, neuroscience, pain, infectious disease, dermatology, ophthalmology, and other therapeutic areas. An advanced suite of Interactive Voice and Web Response (IVR/IWR) technologies automate management of inventory for drug, device and clinical supplies, and offer easy-to-use support for reporting, randomization, and electronic patient diaries. PharmaNet utilizes most commercially available technology platforms, customized to meet clients specific trial needs, provide 24/7 access, and produce study reports in required formats. PharmaNet s global footprint allows it to recruit patients and investigators in countries around the world and tailor specific monitoring services for individual client s study. Phase IIb-III services include: Phase IV Services PharmaNet helps world-class companies bridge the gap from development to commercialization. With expertise in Observational (non-interventional) Research and Patient Registries, Interventional IIIb/IV studies and Endpoint programs, Health Economics and Outcomes Research, and Risk Management and Epidemiology, PharmaNet s Phase IV team capabilities span the full spectrum of needs.pharmanet s goal is to support its clients in achieving both commercial and scientific success through a balanced and operationally cost-efficient approach that recognizes the unique attributes of the post-approval landscape. Its services span the spectrum of capabilities to support documentation and demonstration of real world safety and value. Pharmaceutical and Regulatory Consulting Services Changing regulations represent a complex environment in which to develop therapeutics. To assist its clients, PharmaNet has assembled an exceptional team of international regulatory and pharmaceutical experts, including former senior-level FDA and EMEA officials. PharmaNet Consultants are proficient in clinical development, planning and execution, and regulatory submissions from pre-ind to marketing applications, regulatory pathways, fast track approvals, post-marketing support, and more. 14 의약품허가지원정보 2011년 [여름]

15 Strategic planning during the earliest stages of clinical development optimizes project efficiencies. PharmaNet professionals begin by understanding your objectives and goals, and then build a cohesive strategic plan for program execution. By devoting more effort early in the project, PharmaNet can help anticipate potential issues and build contingency scenarios into the plan. Consulting expertise includes: Global Advantage With 38 offices and staff in 32 countries, PharmaNet has the global resources, access to patient populations, and therapeutic expertise to efficiently recruit, conduct, and complete projects ranging from a single study to a comprehensive global drug development program. What sets PharmaNet apart is that is that the Company customizes its project and teams to specifically meet the research objectives of client projects. The quality of the science, the level of customer service, and the availability of cogent advice from the industry s leading experts is consistent for projects of all sizes. For more information please visit RegionalOffices Corporate Headquarters PharmaNet Pte Ltd PharmaNet Development Group, Inc 3 Anson Road, Springleaf Tower # 09-02/ Carnegie Center Singapore Princeton, NJ USA Tel: Tel: PharmaNet Korea Ltd 13th Floor, Gangnam Finance Center 737, Yeoksam-dong, Gangnam gu, Seoul Tel: +82 (0) 의약품허가지원정보 2011년 [여름] 15

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19 신약개발과 선도산업 충청광역경제권 선도산업 지원단 선임연구원 김 리 라 선 도산업과 의약바이오 국내 신약개발의 현황 및 필요성 국내의약품 시장은 2008년 기준 11조원에 달하지만 전세계 의약품 시장 773조원에 비교하면 1.5% 밖에 되지 않은 미미한 수준이다. 국내 건강보험 청구 의약품 상위 10위중 7개가 다국적 제약기업 의약품이며, 국내 기업 제품의 점유율은 2009년 현재 28%에 불과하다. 이러한 배경을 볼 때 한미 FTA가 타결되면, 수입의약품 가격인하를 통한 다국적 제약기업의 국내시장 점유율이 증가되고, 국내 제약기업의 제네릭 위주의 영업 전략은 타격을 입어, R&D 투자 여력 감소 등을 통해 국내 시장이 완전 잠식될 수도 있다. 이를 극복하려는 노력이 정부와 민간차원에서 다각도로 진행되고 있다. 제약기업의 위기 상황을 극복하기 위해서 약가제도를 개선하고, 신약개발 펀드를 조성하여 민간시장주도의 R&D를 활성화하고, 신약개발 분야를 미래의 성장 동력 사업으로 집중 육성하기 위한 노력 등이 진행 중이다. 또한, 해외시장 개척을 위한 인프라를 구축하고, 국내 R&D의 산물이 글로벌화 될 수 있도록 민간 뿐 아니라 산 학 연 관이 협력하여 추진해야 한다. 이러한 신약개발에 대한 needs를 충족시키고, R&D 지원 체계 효율화를 도모하여 제약기업의 R&D에 도움을 줄 수 있는 실질적인 사업을 추진하기 위한 사업이 지식경제부에서 추진하는 선도산업이다. 선도산업의 내용 및 성과 지역의 균형발전을 위한 사업의 일종으로 전국을 5+2의 권역으로 묶고 각 지역의 중점 산업을 미래의 먹거리를 창조할 선도산업으로 선정하여 선도산업 지원단(이하 지원단)이 출범한 지 만 2년이 지났다. 충청권은 의약바이오 와 New IT 를 선도산업으로 선정하고, 충청권에 본사, 연구소, 공장 등이 있는 기업을 대상으로 과제 공모를 시작하였다. 의약바이오 선도산업은 충청권에 연고를 둔 제약사, 바이오벤처 등이 주관이 되어 신약개발을 기업이 주관하고, 대학, 출연연, 병원등이 참여하는 새로운 형태의 국가사업을 제시하였다. 기존 신약개발은 교육과학부가 중심이 되어 출연연, 대학 등을 지원하는 기초연구와 보건복지부가 중점적으로 추진하는 병원 등 관련 기관을 지원하는 임상연구가 주축이었다. 그러나 신약개발의 시작단계인 국내 실정상 대학이나 출연연에서 개발된 선도 후보물질이 실용화되어 제품으로 개발되기 까지는 상당한 의약품허가지원정보 2011년 [여름] 19

20 제/품/화/지/원/센/터 어려움이 있다. 따라서 이와 같은 어려움을 극복하기 위해서는 기업 중심의 성과를 창출할 수 있는 실질적 지원과 단계별 집중케어가 필요하다. 그림1 산업가치사슬적 측면의 의약바이오 선도산업의 역할 의약바이오 선도산업의 소개 선도산업을 통해 제시하는 신약개발은 기업 중심의 R&D 사업과 R&D를 도와줄 산 학 연 관으로 구성된 비R&D 사업으로 나누어진다. R&D 사업은 단계별 완료를 목표로 설정하고, 저분자, 천연물, 생물 의약품의 식약청 인 허가를 목표로 하며 후보물질 발굴에서 임상 진입 전까지 하나의 프로젝트에서 지원하며, 임상단계는 또 다른 프로젝트에서 지원하는 이원화된 형태를 띠고 있다. 1. 의약바이오 허브연계 프로젝트 : 저분자(합성)의약품과 천연물(천연물 신약)의약품의 전임상 완료 및 IND 승인을 목표로 한다. 다만, 생물의약품은 특성상 전임상에 들어가기 전까지의 프로세스가 길기 때문에 전임상 진입을 목표로 한다. 현재까지 18건의 R&D 사업을 추진하고 있으며, 그중 4건이 IND filing 중이거나, 임상시험에 진입 중에 있다. 2. 신약실용화 프로젝트 : 저분자(합성)의약품과 천연물(천연물 신약)의약품의 임상 단계별 완료 및 생물의약품의 (전)임상 완료를 목표로 하며, 의약바이오 소재의 제품화 및 사업화가 포함되어 있다. 현재까지 23건의 R&D 사업이 추진 중이며, 2건이 임상 1상을 완료하였고, 2건이 CE 인증을 통한 제품화 중이다. 20 의약품허가지원정보 2011년 [여름]

21 의약바이오 선도산업의 차별화 전략 신약개발은 분야가 광범위하고, 기술개발의 특성상 넘어야할 관문이 많지만, 신약개발을 경험한 기업이 적은 면을 고려하여, 신약개발은 도와줄 수 있는 항목을 묶어 비R&D 사업(산업생태계 육성사업)을 편성 하였다. 비R&D 사업은 의약바이오 산업 가치사슬에서 국내 신약개발의 bottle-neck인 후보물질에서 전임상 진입하는 단계와 weak point인 전임상에서 임상진입, 제품 승인 후 global marketing단계를 해결하기 위한 다양한 사업을 추진하고 있다. 그림2 의약바이오 선도산업의 비R&D 사업 내용 국내 의약바이오 육성 방안 국내 의약바이오 산업 육성을 위해서 산업의 글로벌화, 기술경쟁력 강화, 산업의 기반구축 등이 중요하게 작용한다. 국내 제약사의 신약개발 현황을 살펴보면(2009년 기준), 저분자의약품은 92개, 생물의약품은 36개, 천연물 신약은 31개로 글로벌 제약사 1개의 pipeline에도 미치지 못하는 실정이다. 따라서, 각 분야에 대한 차별적인 기술 경쟁력 강화 방법이 모색되어야 한다. (1) 저분자의약품 (신약 및 개량신약) 1 지속적 파이프라인을 위해 후보물질 도출 사업 확대 2 후보물질 도출 후 신약개발까지 연속적, 지속적 투자확대 3 대학, 출연연 보유 기초성과를 기업에 이전하여 사업화 추진 확대 4 개발된 개량신약 및 신약의 세계시장 진출 추진 의약품허가지원정보 2011년 [여름] 21

22 제/품/화/지/원/센/터 (2) 생물의약품 (신약 및 바이오시밀러) 1 동일 제품에 대한 중복투자 지양 2 국내 시장 보다 해외 시장 진출 중심으로 개발 추진 3 생물의약품 전문생산 CMO 확충 (3) 천연물의약품 (신약 및 천연물신약 포함) 1 단순 복합제제 보다 2~3개의 단일성분으로 구성된 천연물신약 위주로 개발 추진 2 향후 합성하여 저분자의약품으로 추진할 수 있도록 개발 추진 이를 위하여, 의약바이오 선도산업은 전임상, 임상 등의 선진 인프라 구축을 위한 (전)임상 컨설팅을 국가임상시험사업단(KONECT), IND filing 전문가, 식약청등과 협의하여 지속적으로 실시하고 있으며, 산 학 연 관 역할 정립 및 협조체제 강화에 많은 노력을 기울이고 있다. 또한, 글로벌 네트워크 및 마켓팅 구축을 위한 해외 네트워크 사업도 지속적으로 추진하고 있다. 22 의약품허가지원정보 2011년 [여름]

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25 임상시험 발전과 안전관리 식품의약품안전청 임상제도과 과장 김 영 옥 새로운 의약품과 의료기기를 사람에 사용하기 위해서는 우선 안전하고 유효해야 하며, 그 품질이 항상 일정한 수준으로 유지되어야 한다. 따라서 의약품과 의료기기를 허가하기 전에 안전성과 유효성을 입증할 수 있고, 그 품질을 보증할 수 있는 수많은 입증자료가 필요하며, 그 중 가장 비중이 크고 중요한 자료가 임상시험자료라는 사실은 두말할 필요 없이 당연하다 할 것이다. 그러면 이 임상시험의 신뢰성을 어떻게 확보할 것인가? 또한 임상시험은 사람을 대상으로 하는 시험인 관계로 피험자에 대한 윤리 안전 보호 보상 등 안전확보가 매우 중요하다 할 것이다. 더불어 임상시험은 고도의 최첨단과학과 최고의 전문가가 필요한 특수 분야로서 제약 의료기기 보건의료 정밀화학 바이오 정보통신 나노기술 등 관련 산업에 경제적 파급효과가 큰 경제산업의 한 분야로 발전시킬 가치가 충분히 있다고 생각한다. 따라서 임상시험 관련 국 내외 현황을 살펴보고 우리나라 임상시험 발전방안에 대해 말 해보고자 한다. 1 임상시험 국내 외 환경변화 우리나라 임상시험은 식약청의 임상시험계획 승인제도 도입, 보건복지부의 인프라 구축지원 등으로 최근 급성장하여 임상시험 극동 신흥국가 로 자리매김 하였다. 그러나, 선진국과 비교시 14년에 80조원으로 예측되는 글로벌 임상시험 중 한국의 점유율은 1.47%(13위, 10년)로 아직 미미한 수준이며, 인구와 자국 의약품 시장이 큰 중국(1.39%, 14위), 인도(1.24%, 15위) 등 거대국가의 영향으로 아시아 임상시험의 중심적 역할을 하는데 한계가 있음을 부인할 수 없다. 과학의 발달에 따라 뉴 패러다임 임상기법[생물표식자(Biomarker), 적응임상시험 디자인(Adaptive Trial Designs)등]의 등장으로 임상시험계획서 심사 및 관리에 발 빠르게 대응할 수 있으며, BT IT NT 융 복합 의료제품에 대한 기술적 이해를 바탕으로 신속하게 안전성 유효성을 평가할 수 있는 시스템이 필요한 실정이다. 또한 임상시험 시간, 비용 증가가 신약개발 비용 급증의 주원인으로 작용하여 임상시험 중심축이 전통적 우세지역(북미, 유럽)에서 아시아, 동유럽, 라틴아메리카로 이동함에 따라 신흥 국가 특히 아시아 각국 간의 경쟁이 치열해지고 있으며, 임상시험 품질 확보 및 피험자 윤리 및 보상 등 안전관리에 대한 관심이 증가하고 있다. 특히 유럽연합에서는 피험자 윤리, 보호에 대한 가이드라인을 제정 중에 있으며, 이 가이드라인에 따르지 않은 임상시험은 인정하지 않겠다는 움직임을 보이고 있다. 한편, 우리나라는 최첨단 병원과 우수 의료기술을 확보하고 있으나 임상시험 전문인력이 부족한 실정이다. 최첨단 병원을 비롯한 임상시험을 실시할 수 있는 142개 기관( 10)이 임상시험실시기관으로 지정되었으나, 초기 임상시험에 대한 인프라와 경험이 부족하고, 임상시험 기획 실시 사후관리까지 임상시험 전과정을 국내외 허가규정에 맞게 운영할 수 있는 전문인력 또한 부족한 실정이다. 의약품허가지원정보 2011년 [여름] 25

26 제/품/화/지/원/센/터 따라서 우리나라 임상시험의 현황과 국제적인 동향을 조사 분석 연구하여 임상시험종합발전계획을 수립하고 신속히 추진하여야 할 것이다. 2 임상시험 경쟁력 강화 임상시험의 경쟁력을 강화하기 위해서는 우선 앞에서 언급한 바와 같이 우리나라의 강 약점과 국제적 환경변화를 잘 분석하여 적절한 발전계획을 수립하여야 하며, 최대한 신속히 추진해야 할 것이다. 우선 규제경쟁력을 강화하여야 한다. 우리나라의 일반적인 환경이 경쟁국가에 비해 그리 녹녹하지 않기 때문에 특별히 임상시험에 진입하고 수행하는데 어려움이 없도록 최대한의 국가 서비스를 제공할 필요성이 있다고 생각한다. 국제적으로 이루어지는 임상시험은 가능한 동시에 시작하여 동시에 마칠 수 있기를 원하고 규제 수준과 내용이 같거나 유사하길 바란다. 여기에 우리나라가 어느 정도로 부응할 수 있는지가 매우 중요할 것이다. 1상 임상시험은 신약개발의 초석이며, 그 자체로도 부가가치가 크고, 2, 3상 임상시험의 연계 유치가 가능해져 우리나라도 많은 관심을 가지고 있어 실질적인 규제개선을 추진한 바 있으며, 앞으로도 새로운 내용을 지속적으로 개발하여 추진할 계획이다. 규제개선 못지않게 중요한 것이 역량을 강화하는 것이다. 임상시험 전문인력 양성 및 최고의 임상시험기관을 구축하고, 국제적 수준의 임상시험 심사관 및 조사관을 양성함으로써 우리나라 임상시험의 품질을 국제적으로 인정받을 수 있어야 한다. 특히 국제수준의 임상시험 전자신청/전자심사/전자등록/전자보고/검색시스템을 구축함으로써 임상시험 비용 절감과 신뢰성을 제고할 수 있을 것이다. 임상시험은 사람을 대상으로 하는 시험이다. 따라서 피험자에 대한 윤리 보호 보상 등 안전관리가 매우 중요하다. 피험자 안전보호 등 안전관리가 제대로 이루어지지 않는 임상시험은 그 어떤 이유로도 정당화 될 수 없다. 무엇보다 임상시험을 수행하는 시험책임자 담당자 등의 윤리의식이 매우중요 하다. 따라서 이들을 대상으로 하는 임상윤리 교육이 필요하며 가능하면 대학교에서부터 가르치는 것도 생각해볼 만하다. 임상시험은 여러 장점이 있음에도 불구하고 일반 국민이나 언론 등에서는 막연하게 부정적인 인식을 가지고 있는 것 또한 현실이다. 사회적인 합의가 안된 상태에서 임상시험의 발전은 한계가 있을 수밖에 없다. 따라서 우리나라 임상수준, 피험자 보호제도, 임상시험을 통한 국민의 이익, 산업적 효과 및 국민의 요구사항 등 임상시험에 대한 정확한 정보를 체계적으로 제공함으로써 사회적 합의를 이루어 나가야할 것이다. 앞에서 언급한 내용 외에도 많은 부분에서 발전방안이 있을 수 있을 것이며, 지속적으로 발굴하여 추진 하여야 할 것이다. 그렇게 한다면 우리나라 임상시험은 Post 제조업 시대의 성장엔진으로 산업구조를 요소 집약형에서 지식집약형으로 전환하기 위한 전형적인 지식서비스산업으로 발전할 수 있을 것으로 확신한다. 26 의약품허가지원정보 2011년 [여름]

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29 천연물신약 신바로캡슐 의 허가 녹십자 개발본부장 이성열 1 개발배경 21세기 우리나라에 있어 최대 과제의 하나는 인구 고령화 문제이다. 우리나라는 이미 2000년에 노인 인구비중이 7.2% (340만 명)로 고령화 사회로 진입하였으며 현 추세로 갈 경우 2019년에는 노인인구가 730만 명 (14.4%)에 달하여 고령사회, 2026년에는 노인인구만 1,000만 명(20.0%)에 달하여 초고령사회에 진입하게 될 것으로 전망되고 있다. 1 고령화 선진국의 경험을 비추어 보면 인구 고령화는 연금, 의료, 복지, 주택 등 사회보장은 물론 경제, 사회 전반에 걸쳐 광범위한 영향을 미치고 문제를 파생시킨다. 다양한 고령화 문제 중에서 국민들의 건강과 노후생활에 직접적인 영향을 미치는 노인성 질환은 가장 중요한 사회적 문제로 지적된다. 이러한 노인성 질환은 크게 치매, 중풍과 같은 뇌혈관계 질환 및 관절염, 디스크와 같은 근골격계 질환이 있으며 공통적으로 만성 질환이라는 점과 환자의 생활능력 및 삶의 질 (Quality of Life: QOL)을 저하시킨다는 특징을 가지고 있다. 그 중에서 골관절염 (osteoarthritis)은 나이가 들면서 관절의 노쇠로 인하여 뼈를 감싸고 있는 연골조직이 마모됨으로써 발생하는 질병으로 심한 통증과 관절의 경직이 유발되어 일상 생활을 영유함에 불편을 초래하고 고통을 주는 관절질환이다. 노인 인구 증가에 따른 골관 절염 환자의 증가에도 불구하고 아직까지도 근본적인 치료가 여의치 않으며, 외과적 수술, 약물 요법 및 물리 치료 등이 시행되고 있으나 많은 부작용의 위험을 감수해야 하는 실정이다. 일차적으로 골관절염 치료에 있어서 주로 쓰이는 약물은 비스테로이드성 소염진통제 (NonSteroidal Anti-Inflammatory Drugs: NSAIDs)로 통증과 염증반응에 관계하는 Cyclooxygenase (COX)를 저해하여 통증완화 효과와 더불어 항염작용을 나타낸다. 하지만 이러한 약물들은 일시적으로 염증을 완화하고 증상을 개선시키지만 장기간의 질병증상 완화에서는 확실한 효과가 관찰되지는 않는다. 더욱이 NSAIDs를 장기간 복용할 경우 위장관계 부작용, 신장질환 등의 심각한 부작용이 발생될 수도 있다. 2 이를 극복하기 위해 개발된 관절염 치료제들은 COX-2만을 선택적으로 억제시켜 위장관 관련 부작용이 없는 장점은 있으나, 최근 심장 혈관 계열의 심각한 부작용 위험에 따라 판매중단 됨으로써 부작용이 없는 관절염 치료제의 필요성이 더욱 요구되고 있는 실정이다. 천연물 신약의 경우 옛날부터 사용되어온 성분을 이용하기 때문에 효력이 강하면서도 비교적 부작용이 적다는 장점 때문에 국내외에서 다양한 천연물을 대상으로 한 신약 개발을 활발히 진행하고 있다. 유효성 의약품허가지원정보 2011년 [여름] 29

30 제/품/화/지/원/센/터 및 안전성 측면에서 볼 때 오랜 기간 사용되어 임상적 경험이 풍부하고 안전성 측면에서 합성 신약보다 탁월하다는 평가를 받고 있는 천연물 제제를 관절염 치료 약물로서 개발하기에 그 가능성이 충분하다고 판단되어 녹십자에서는 천연물로부터 골관절염 치료제를 개발한다면 그 효용 가치가 매우 높을 것으로 기대하여 2003년부터 신바로캡슐 개발에 착수하게 되었다. 그림 1 녹십자 신바로캡슐 2 제품개발 및 허가과정 신바로캡슐은 골다공증, 관절염, 디스크 등의 각종 골질환 치료제로 사용되어온 한방 처방을 바탕으로 한 6 가지 복합생약 (자오가, 우슬, 구척, 두충, 방풍, 흑두)으로 이미 오랜 임상 경험을 통하여 입증된 효능을 바탕으로 개발되었다. 6 종 생약을 복합한 제제에 대하여 그 안전성과 효능이 입증된 새로운 천연물 신약 으로서의 가능성이 있음이 판단되어 효력시험, 독성시험, 일반약리 시험 등을 통해 신바로 캡슐의 항염증, 진통 및 골세포 증식 효능과 독성 등을 과학적, 체계적으로 시험함으로써 골관절증 치료제로서 개발이 진행 되었다. 신바로캡슐 주성분을 구성하는 각 생약의 약리작용과 관련하여 연구된 논문에는 두충이 혈압강하, 혈관이완, 담즙분비촉직, 항염증, 골손실 감소 및 골미네랄 감소 억제, 골재생 효과 등의 약리작용 3-8 을 가지며, 방풍의 경우 발한, 관절염, 해열진통, 항염증, 항경련 작용을 한다고 알려져 있다 우슬은 항염증, 항종양, 진 통효과 15,16 가 있으며 추출물의 진통, 항염증 효과 및 골아세포 활성화 촉진작용에 대한 연구논문도 발표 되어 있다 자오가는 강장, 강심, 간세포보호, 항염증 항종약 작용이 우수하여 예전부터 두충과 함께 신경통, 관절염에 쓰여 왔으며, 구척은 허리와 등의 동통에 쓰여 왔다. 흑두의 대표적 구성성분인 Isoflavone이 IL-2 합성 억제, IL-수용체 발현 억제, leukotriene 생성 억제 등의 작용을 하며 프리라디칼 생성억제 및 oxidative stress 억제의 기전을 통해 항산화, 항염(carrageenan-induced production of TNF-α), 항부종 및 진통 기능을 가지며 따라서 콩을 섭취하면 통증이 감소한다고 알려져 있다. 20,21 [그림 2] 30 의약품허가지원정보 2011년 [여름]

31 그림 2 신바로캡슐의 구성성분 위와 같은 신바로캡슐의 각 구성성분에 대한 기초연구를 바탕으로 제제화 연구를 시작하였다. 신바로캡슐을 제제로서 복용의 편리성, 상품성 등을 고려하여 적합한 추출방법 및 제제화 방법을 확보한 후, 6종 생약 복합 제제의 효력시험을 수행하였다. 그 결과 Acetic acid, Carrageenan, Adjuvant (MIA; Monoiodoacetate) 등으로 유도된 염증 및 관절염 동물모델에서 신바로캡슐이 육안적 평가와 방사선학적 평가 그리고 조직학적 평가에서 부종 및 파행을 현저히 억제하였으며, 22,23 염증반응 및 무릎관절조직의 파괴를 현저히 억제하였으며 연골조직의 파괴도 억제함을 관찰할 수 있었다. 이러한 관절염 치료 효과는 염증매개인자인 inos, COX-2 및 TNF-a를 억제함으로써 항염증작용을 나타내며, 24 MMP-2및 MMP-9의 활성을 억제하고 proteoglycan의 손실을 감소시킴으로써 관절보호작용을 나타내는 것을 생각할 수 있었다. [그림 3] 또한, 설치류 단회 (일반증상, 체중측정, 부검) 독성시험 및 13주 반복투여독성시험과 비설치류 단회 (일반증상, 체중측정, 부검) 독성시험을실시한 결과 최대 2,000 mg/kg까지 독성이 관찰되지 않았다. 23 마찬가지로 추가 실시된 26주 반복투여독성시험 및 유전독성시험에서도 최대 2,000 mg/kg까지 독성이 관찰되지 않았다. 일반 약리시험은 일반행동, 중추신경계 및 행동, 순환기계, 호흡기계, 적출장기, 소화기계, 비뇨기계, 혈액계 항목에 대하여 시험했으며 각 항목에 대하여 특별한 영향은 관찰되지 않았다. 25 이와 더불어 기준 및 시험방법 설정을 위해 원료 및 제제에 대한 기준 및 시험 항목 설정을 위한 시험자료 작성, 지표 성분 설정 및 생약의 산지별 지표성분 함량 평가를 통해 원료 및 제제의 함량기준 설정 등의 시험을 수행하였다 의약품허가지원정보 2011년 [여름] 31

32 제/품/화/지/원/센/터 그림 3 신바로캡슐의 작용기전 및 적응증 위의 결과를 바탕으로 2006년 식품의약품안전청으로부터 신바로캡슐의 기준및시험방법을 승인 받았으며, 임상 적용시 소염, 진통 및 관절염에 효과가 있을 것으로 판단되어 최적용량 설정을 위한 임상 2상 IND 승인을 받아 진행한 결과 1일 2회, 1회 600 mg의 투여용량을 결정하였다. 30 동 용량으로 한국화이자제약 쎄레브렉스 캡슐과 비교한 비교임상 3상을 통해서 유효성 및 안전성을 비교평가 하였을 때에 일차 유효성 평가변수인 WOMAC scale 총점 변화량 중앙값이 시험군 점, 대조군 점으로 군간 통계적으로 유의한 차이는 없었다 (p-value=0.7944). 특히, 97.5% 단측 신뢰구간 상한치(4.47점)가 9점 이하이므로 시험약은 대조약에 비해서 열등하지 않음을 알 수 있었다. 31 이차 유효성 평가변수인 100mm Pain VAS scale 총점 변화량 중앙값이 시험군 점, 대조군 점으로 WOMAC scale에서처럼 군간 통계적으로 유의한 차이가 없음을 재차 확인하였다 (p-value=0.5763). 31 [그림 4] 32 의약품허가지원정보 2011년 [여름]

33 그림 4 신바로캡슐 vs. 쎄레브렉스 효력 비교 이상약물반응 발현율은 임상 2상 및 3상 결과를 메타분석한 결과 시험군 15.9%, 대조군 31.3%로 약 50% 감소하였으며 (p-value=0.0051), 특히 위장관계 부작용이 시험군 13.0%, 대조군 22.0%로 현저히 낮게 나타났다. 30,31 [그림 5] 그림 5 신바로캡슐 vs. 쎄레브렉스 안정성 비교 의약품허가지원정보 2011년 [여름] 33

34 제/품/화/지/원/센/터 임상 3상 진행과 동시에 품목별 사전 GMP 제도 인증을 준비하여 2010년 6월 품목허가를 신청하여 2011년 1월에 식품의약품안전청으로부터 신바로캡슐 의 허가를 취득하였다. 3 맺음말 천연물제제는 다양한 생약성분의 복합작용으로 인체에 효능을 나타낸다는 특성을 가지고 있기 때문에 기존의 케미칼 의약품처럼 유효성분 위주의 품질관리 체계와는 다른 천연물제제 특성에 맞는 새로운 품질 관리 방법을 요구하고 있다. 제약업계의 지속적인 관심과 정부정책에 따라 지금은 이에 대한 가이드라인이 정립되어 있지만, 2003년 개발 초기 단계에서 천연물제제의 품질관리 방법은 기초적인 수준이었다. 더군다나 신바로캡슐 은 녹십자에서는 처음 개발한 천연물신약으로 지식과 경험이 없었기 때문에 만일 식약청의 아낌없는 조언과 협조가 없었다면 어려운 일이었을 것이다. 녹십자는 신바로캡슐 의 품목허가 승인이 제품 개발의 끝이 아니라 시작이라 생각하고 있다. 앞으로 다양한 임상시험을 통하여 제품개발을 확대하는 반면, 꾸준하게 자체적인 품질 개선 노력을 수행할 것을 약속한다. 34 의약품허가지원정보 2011년 [여름]

35 Reference 1. 대통령 자문 고령화 및 미래사회 위원회, 2.Hi-Joon Park, Ji-SukLee, Mi-Sook Hong, Chang-Ju Kim, Jin-Woo Kim, Hye-Jung Lee, Sabina Lim. The Anti-nociceptive and Anti-inflammatory Effect of Achyranthes Japonica Nakai. (2004) Korean Journal of Oriental Medicine; 25(4): Hyekyung Ha, Jinnyung Ho, Sumni Shin, Hyejin Kim, Sungja Koo, In-Ho Kim, and ChungsookKim, (2003) Effects of Eucommiae Cortex on Osteoblast-like Cell Proliferation and Osteoclast Inhibition, Arch Pharm Res Vol 26, No 11, Yin J, Tezuka Y, Kouda K, Tran QL, Miyahara T, Chen Y, Kadota S. Antiosteoporotic activity of the water extract of Dioscorea spongiosa. (2004) Biol Pharm Bull. Apr;27(4): Li Y, Kamo S, Metori K, Koike K, Che QM, Takahashi S. The promoting effect of eucommiol from Eucommiae cortex on collagen synthesis. Bil Pharm Bull Jan;23(1): Lang C, Liu Z, Taylor HW, Baker DG, Effect of Eucommia ulmoides on Systolic Blood Pressure in the Spontaneous Hypertensive Rat. Am J Chin Med. 2005;33(2): Hsieh CL, Yen GC. Antioxidant actions of du-zhong (Eucommia ulmoides Oliv.) toward oxidative damage in biomolecules. Life Sci Mar 3;66(15): Kwan CY. Zhang WB, Deyama T, Nishibe S. Endothelium-dependent vascular relaxation induced by Eucommiaulmoides Oliv. Bark extract is mediated by NO and EDHF in small vessels. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol Feb;369(2): Okuyama E, Hasegawa T, Matsushita T, Fujimoto H, Ishibashi M, Yamazaki M. Analgesic components of saposhnikovia root(saposhnikovia divaricata) Chem Pharm Bull(Tokyo) Feb;49(2): Wang CN, Shiao YJ, Kuo YH, Chen CC, Lin YL, Inducible nitric oxide synthase inhibitors from Saposhnikovia divaricata and Panax quinquefolium. Planta Med Oct;66(7): Cho S., Takahashi M., Toita S., Cyong J.-C., Shoyakugaku Zasshi, 36, 78-81(1982) 12. Kinoshita G., Nakamura F., Furuhata Y., Journal of Medical and Pharmaceutical Society for Wakan-Yaku, 4, (1987) 13. Rongjiang T., Zhaohua M.,, Chengyu X., Chung Yao Tung Pao, 13, 44-46, 64(1988) 14. Wang F.-R, Xu Q.-P,. Li P., et al., Chung His J Chieh Ho Tsa Chih, 11, , 710(1991) 15. Lu T, Mao C, Zhang L, Xu W. The research on analgestic and anti-inflammatory action of different processed products of Achyranthes bidentata. Zhong Yao Cai Oct;20(10): Hi-Joon Park, Ji-Suk Lee, Mi-Sook Hong, Chang-Ju Kim, Jin-Woo Kim, Hye-Jung Lee, Sabina Lim. The Anti-nociceptive and Anti-inflammatory Effect of Achyranthes Japonica Nakai. Korean Journal of Oriental Medicine 2004; 25(4):8-14 의약품허가지원정보 2011년 [여름] 35

36 제/품/화/지/원/센/터 17. Gao XY, Wang DW, Li FM. Determination of ecdysterone in Achyranthes bidentata Bl. And its activity promoting proliferation of osteoblast-like cell. Yao Xue Xue Bao Nov;35(11): Xiang DB, Li XY, Antitumor activity and immuno-potentiating action of Achyranthes bidentata polysaccharides. Zhongguo Yao Li Xue Bao Nov;14(6): Xiang DB, Li XY, Effects of Achyranthes bidentata polysaccharides on interleukin-1 and tumor necrosis factor-alpha production from mouse peritoneal macrophages. Zhongguo Yao Li Xue Bao 1993 Jul;14(4): Tall JM, Raja SN. Dietary constituents as novel therapies for pain. Clin J Pain Jan-Feb;20(1): Register TC, Cann JA, Kaplan JR, Williams JK, Adams MR, Morgan TM, Anthony MS, Blair RM, Wagner JD, Clarkson TB. Effects of soy isoflavones and conjugated equine estrogens on inflammatory markers in atherosclerotic, ovariectomized monkeys. J Clin Endocrinol Metab Mar;90(3): Chan-Ho Lee, Sung-Hwa Kim, Jun-Seok Lee, Kang-Hoon Cho, Jeoung-Seob Kim, Soon-Hyun Cho, Sun-Mee Lee. Evaluation of the Antinociceptive Properties of GCSB-5, a Herbal Formulation. Kor. J. Pharmacogn (4): Sung-Hwa Kim, Chan-Ho Lee, Jun-Seok Lee, Kang-Hoon Cho, Sun-Ok Kim, Soon-Hyun Cho, Hyoung-Kwon Cho, Sun-Mee Lee. Anti-Inflammatory Activities of a Herbal Preparation GCSB-5 on Acute and Chronic Inflammation. Kor. J. Pharmacogn (4): Hwa-Jin Chung, Hak-Sun Lee, Joon-Shik Shin, Sang-Ho Lee, Byung-Mo Park, You-Suk Youn, Sang Kook Lee. Modulation of acute and chronic inflammatory processes by a traditional medicine preparation GCSB-5 both in vitro and in vivo animal models. Journal of Ethnopharmacology Aug;130(3): Sang-Won Park, Chan-Ho Lee, Sung-Hwa Kim, Young-Jae Cho, Jeong-Haing Heo, Jin-Gu Park, Ho-Jun Cheon, Sung Youl Lee, Jie-Wan Kim, Sun-Mee Lee. General Pharmacological Study of GCSB-5, a Herbal Formulation. The Journal of Applied Pharmacology , Eun Hee Lee, Bae Cheon Cha. Quantitative Analysis of Acanthopanacis Cortex and Achyranthis Radix for Standardization of GCSB-5 Preparation. Kor. J. Pharmacogn (4): Eun Hee Lee, Bae Cheon Cha. Quantitative Analysis of Glycine Nigra and Eucommiae Cortex for Standardization of GCSB-5 Preparation. Kor. J. Pharmacogn (1): Bae Cheon Cha, Eun Hee Lee. HPLC Analysis and Screening of Standard Compound on Saposhnikoviae Radix for Standardization of GCSB-5 Preparation. Kor. J. Pharmacogn (2): Bae Cheon Cha, Eun Hee Lee. HPLC Analysis and Screening of Standard Compound on Cibotii Rhizoma for Standardization of GCSB-5 Preparation. Kor. J. Pharmacogn (1): 의약품허가지원정보 2011년 [여름]

37 30. Effect of Shinbaro Capsule, a new herbal anti-arthritic agent, in patents with osteoarthritis of the knee: a 12week, placebo-controlled, randomized, double-blind, multi-centers, phase II study (Unpublished). 31. Effect of Shinbaro Capsule, A 12 weeks, randomized, double-blind, multi-centers, Phase III study to evaluate the efficacy and safety of Green Cross Shinbaro Capsule compared with Pfizer Korea Inc. Cerebrex Capsule in patients with osteoarthritis of knee (Unpublished). 의약품허가지원정보 2011년 [여름] 37

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41 년 1/4분기 의약품분야 자주묻는 질의응답(FAQ) 본 자주묻는 질의응답집(FAQ) 2011년 1/4분기 기간동안 제품화지원센터에서 수행한 기술상담 내용을 토대로 빈번히 묻는 질의들을 모아 발행한 것입니다. I 의약품 허가 신고 일반 Q1. 안전관리책임자의 변경 시 제출서류 안전관리책임자의 변경으로 변경신고를 하려고 합니다. 제출서류 및 관할 부서는 어디인지요? 수입자가 의약품 등의 안전관리책임자를 변경하고자 할 경우 약사법시행규칙 제89조제3항에 따라 별지 제66호 서식에 따른 신고서에 안전관리책임자의 자격을 확인할 수 있는 서류와 제조업 허가증 또는 위탁제조판매업 신고증을 첨부하여 관할 지방청장에게 제출하시면 됩니다. Q2. 의약품 분류변경 신청 절차 (일반 전문) 일반의약품으로 허가받은 품목을 전문의약품으로 분류를 변경하고자 하는 경우 어떤 자료를 제출해야 하는지요? 의약품분류기준에관한규정 (보건복지부고시) 제3조제3항에 따라 [별지 제1호서식]에 의한 의약품분류 신청서를 식약청장에게 제출하시면 됩니다. 이때 의약품 분류기준 적용 및 사유에 대하여 구체적으로 명기하시고, 당해 근거문헌 및 기타 필요한 참고자료를 구비하시기 바랍니다. 의약품허가지원정보 2011년 [여름] 41

42 제/품/화/지/원/센/터 Q3. 희귀의약품 신약지정 가능 여부 국내에서 최초로 희귀의약품 지정을 받고 희귀의약품으로 허가 받았을 경우 신약지정도 받을 수 있는지요? 희귀의약품은 적용 대상이 드물고 적절한 대체의약품이 없어 긴급한 도입이 요구되는 의약품으로 희귀 의약품지정에관한규정 (식약청고시)에 정하여 고시한 의약품이며, 이 경우 개발 물질이 국내 기허가 사항이 없다고 하여도 신약에 해당되지 않습니다. 참고로 희귀의약품 지정해제 후 신규허가 또는 변경허가시 당해 품목에 대한 신약에 따른 안전성 유효성 자료, 기준 및 시험방법 자료, GMP 평가에 관한 자료를 제출하여야 합니다. 이 경우 신약으로 지정하고 재심사가 부여됩니다. Q4. 희귀의약품 주성분 제조원 추가 희귀의약품의 주성분 제조원 추가 시에는 어떠한 자료를 제출해야 하는지요? 희귀의약품은 의약품동등성시험기준 (식약청고시) 제3조제3항제2호 및 약사법시행규칙 제12조제10호에 해당하여 의약품동등성시험 실시대상 품목에서 제외됩니다. 다만, 약사법 시행규칙 제88조에 따른 허가사항에 대한 변경허가 신청하시기 바랍니다. Q5. 의약품 제조방법 상세기재 최초 허가 시 제조방법 중 주성분의 제조원 명칭 및 주소를 상세히 기재하지 않았습니다. 현 시점에서 주성분 제조원 변경신청과 함께 제조방법 상세기재를 할 수 있는지요? 주성분의 제조원 변경과 제조방법 상세기재는 동시에 허가변경을 신청하실 수 있습니다. 따라서 약사법 시행규칙 제88조제1항제4호에 따라 신청서 또는 신고서에 그 허가(신고)증과 변경사유서 및 그 근거서류를 첨부하여 허가(신고)변경 신청하시기 바라오며 변경 신청 시 제조방법에 대해 변경된 제조원으로서 상세기재하시기 바랍니다. 이 때 제조방법은 의약품제제의제조방법기재요령 (식약청훈령)에 따라 상세 기재하시면 됩니다. 또한 주성분 변경에 따른 의약품동등성시험자료로서 의약품동등성시험기준 (식약청고시)[별표3]의 B수준에 따른 허가사항 중 기준 및 시험방법 또는 공정서에 설정된 시험 조건으로 실시한 비교용출시험 또는 비교붕해시험 자료를 구비하시기 바랍니다. 42 의약품허가지원정보 2011년 [여름]

43 Q6. 다국가임상시험으로 수행한 경우 개량신약 인정여부 개량신약 인정 및 우선 신속심사제도 운영 지침 의 개량신약 인정대상에 따르면 한국 에서 한국인을 대상으로 실시한 임상시험결과를 포함한 자료 를 제출하여야 합니다. 외국에서 개발하고 있는 의약품으로 다국가 임상시험에 한국이 참여하여 한국인을 대상으로 실시한 시험결과를 제출한 경우에도 개량신약으로 인정되는지요? 개량신약 인정 및 우선 신속심사제도 운영 지침 ( , 의약품안전정책과)에 따른 한국에서 한국인을 대상으로 실시한 임상시험결과는 일반적으로 국내에서 개발되어 임상시험을 실시한 경우에만 해당되며 문의하신 다국가임상에 한국인이 참여하는 사례는 해당되지 않을 것으로 사료됩니다. Q7. 적응증 신청 시 근거자료 과거 국내에서 허가취하된 A성분 캡슐제를 개발하고자 합니다. 이때 과거 국내 기허가사항 및 외국의 허가사항에는 없는 내용이지만 교과서(예, 해리슨내과학 등)와 진료지침 등에 특정 질환에 해당 약물이 사용된다는 내용이 있습니다. 이를 토대로 적응증을 부여받는 것이 가능한지요? 의약품의 효능효과는 의약품의품목허가 신고 심사규정 (식약청고시) 제7조제6호에 해당 적응증에 대하여 임상시험 등으로 임상적 유의성이 있는 경우에만 인정되며, 그 효과가 명확히 입증된 효능 효과만 인정이 가능함을 알려드립니다. 일반적으로 교과서 또는 진료지침이 의약품의 효능 효과 부여의 직접적인 근거가 되지 않음을 참고하시기 바랍니다. Q8. 자사포장단위로 허가변경 가능여부 기허가 주사제와 농도는 동일하나 충전량만 다른 경우, 포장단위가 50, 100, 500, 1000mL로 표기되어 있던 것을 250mL 포장단위를 추가하면서 자사포장 단위 로 변경하여 표기하는 것이 가능한지요? 액상주사제의 경우 의약품의품목허가 신고 심사규정 (식약청고시) 제18조제2항제3호에 따라 액상주 사제의 경우 제조(수입)되는 바이알 또는 앰플의 용량을 기재하셔야 합니다. 의약품허가지원정보 2011년 [여름] 43

44 제/품/화/지/원/센/터 Q9. 내용액제의 보존제 투여량 기허가 품목은 파라옥시안식향산메칠이 0.4%, 파라옥시안식향산프로필이 0.06% 함유되어 있습니다. 1) 이러한 경우 개정고시된 의약품의품목허가 신고 심사규정 의 사용범위(파라옥시벤조산류: 0.01% 이하)를 벗어나는데 출하 가능한지요? 2) 만약 상기 제품의 출하가 가능하다면 자사에서 주성분 함량과 보존제 함량을 동일하게 제조하여도 품목허가에 문제가 없는지요? 3) 파라옥시벤조산류 보존제 사용량이 0.01%를 초과하더라도 보존력시험을 자체적으로 실시하면 품목허가에 문제가 없는지요? 이미 허가받은 품목 중 개정고시된 의약품의품목허가 신고 심사규정 (식약청고시)의 의약품용 보존제 및 그 사용범위에 벗어나는 품목은 개정고시 된 규정에 맞도록 규격을 변경하여 까지 허가(신고) 변경 신청하여야 합니다. (식약청고시 제 호, ) 보존제의 사용량은 동 규정[별표8]에 규정된 사용범위 안에 있어야 하며, 그 사용범위를 초과하여 사용할 경우에는 명확한 사용근거와 객관적인 물리화학적 근거자료(보존력시험자료 포함), 필요한 경우 비교시험 자료를 첨부하여 배합사유 및 사용량에 대한 타당성이 인정되어야 함을 알려드립니다. 44 의약품허가지원정보 2011년 [여름]

45 Ⅱ GMP Q10. 양도양수 받은 품목의 변경허가 신청 시 GMP자료 제출여부 양도양수로 GMP certificate를 양도받은 신규 GMP 인증업소입니다. 폐사가 A회사의 공장을 인수받고 B사의 품목을 양수받을 때 품목허가권을 비롯한 전부(GMP 포함)을 양수받을 예정 (이 때, 원료약품 및 분량과 제조방법의 변경은 없음)입니다. 양도양수를 완료한 후 A사 공장 에서 B사 품목을 제조하고자 할 때 제조원 변경으로 인한 비교용출시험자료 외에 추가로 품목별 사전 GMP 평가서류를 제출하여야 하는지요? 품목의 양도양수 시 GMP 인증받은 제조소를 양수받는 경우(해당 품목의 GMP 사항 포함)에는 일반적 으로 별도의 GMP실시상황 평가가 요구되지 않습니다. 귀사 품목의 경우 변경하려는 신규 제조소에 대해 동일 제형의 대단위 제형별 GMP 평가를 이미 받으셨으면, 그 자료를 근거로 별도의 GMP 실시 상황 평가가 요구되지는 않습니다. 다만, 약사법 시행규칙 별표2. 의약품 제조 및 품질관리 기준에 따른 변경관리를 실시하여야 하며, 관련자료(밸리데이션, 안정성시험 등)를 자체적으로 구비하여야 합니다. [밸리데이션] Q11. 원료의약품 허가 신청시 시험법 밸리데이션의 실시 범위 원료의약품(API)의 허가를 위한 서류 제출시 API 제조에 투입되는 API 출발물질이나 화공 부원료, 화공용매의 기준시험에 대한 시험법 밸리데이션 자료도 제출해야 하는지요? 해당 제조공정에 따라 합성된 원료의약품에 대하여 의약품등밸리데이션실시에관한규정 (식약청고시) 제5조에 따라 시험방법 밸리데이션을 실시하시기 바라며(식약청장이 인정하는 공정서에 실려 있는 품목은 생략가능), 원료의약품 합성에 사용되는 각각의 원료(예: API 출발물질, 부원료, 용매 등)에 대하여 시험방법 밸리데이션을 실시할 필요는 없을 것으로 사료됩니다. 다만, 합성시 사용되는 각각의 원료가 최종 원료의약품의 적절한 품질을 확보할 수 있도록 잘 관리하시기 바랍니다. 의약품허가지원정보 2011년 [여름] 45

46 제/품/화/지/원/센/터 Q12. PV 관련 문의 장비의 작업실 변경이 일어나는 경우, 품목의 재밸리데이션을 수행해야 하는지요? 즉, 공정 밸리데이션이 완료된 제품을 작업1실의 a장비에서 생산하다가 a장비가 작업2실로 이동되어 작업2실의 a장비에서 생산하는 경우, a장비의 적격성 평가와 품목의 재밸리데이션을 실시하여야 하는지요? 약사법시행규칙 [별표2]의약품 제조 및 품질관리기준(GMP) 12. 변경관리에 따라 작업실 변경에 따른 평가를 실시하여, 필요한 경우 밸리데이션과 안정성시험 및 원자재의 제조업자 평가 등을 실시하여야 합니다. 참고로 의약품등 밸리데이션 실시에 관한 규정 제4조에 따라 기계, 설비 또는 시스템은 공정 밸리데이션 실시 전 적격성 평가를 완료한 후 실시하여야 합니다. 46 의약품허가지원정보 2011년 [여름]

47 Ⅲ 의약품 기준 및 시험방법 (품질) Q13. 제제균일성시험법 설정 장용성제제입니다. 1정 당 주성분의 양은 80 mg이며, 1정의 이론질량은 187 mg (코팅 17 mg 포함)입니다. 위의 제제는 함량균일성과 질량편차시험 중 어느 것이 적절한지요? 대한약전 제9개정 일반시험법 제제균일성시험 중 표 1. 함량균일성시험 및 질량편차시험의 각 제제에의 적용에 따라 장용성 필름코팅정이며 주성분이 25 mg 이상이고, 제제 중 주성분의 비율이 질량비(단, 코팅층 제외하고 계산)로서 25%이상인 경우 질량편차시험법을 선택할 수 있습니다. Q14. 외용제 질량편차시험 외용제로 충진량이 150g이상인 경우 어떠한 방법으로 내용량시험을 하여야 하는지요? 대한약전외 일반시험법 [별표 1] 질량편차시험에 따라 표시량이 150g (또는 150mL)을 초과하는 제제의 경우 개개의 질량(용량)이 표시량 이상일 때 적합임을 알려드립니다. Q15. 제제균일성시험법 중 질량편차시험에 관한 문의 대한약전 9개정의 제제균일성시험법 중 주성분의 함량기준이 표시량에 대한 허용편차 10%를 벗어나는 제제 중 해당성분 에 관한 문의입니다. 이 중 캡슐제의 시험방법을 보면 제제 20개를 가지고 그 질량을 정밀하게 달아 평균 질량을 계산할 때 그 값과 개개 질량과의 편차가 10%이하일 때 적합하다고 되었습니다. 이럴 경우 평균질량에 대한 범위는 정해져 있지 않는데 관리를 안 해도 되는지요? 만약 평균질량을 관리를 해야 한다면 어떤 근거로 어떻게 범위를 설정하여 관리를 해야 하는지요? 대한약전 일반시험법 중 48.제제균일성시험법은 개개 제제 간의 주성분 함량의 균일한 정도를 나타내기 위한 시험법입니다. - 질량편차시험법에 사용되는 평균 질량은 규정된 수의 검체를 취하여 각 질량을 측정 후 그 평균값으로 구하므로, 범위가 아니라 단일값으로 계산되는 수치입니다. 의약품허가지원정보 2011년 [여름] 47

48 제/품/화/지/원/센/터 Q16. 캡슐제 용출시험시 싱커사용 기재 여부 캡슐제 기준 및 시험방법 작성시 용출시험에서 싱커 사용에 대하여 명시하여야 하는지요? 용출시험에 싱커를 사용하고자 하는 경우, 해당 사항이 기준 및 시험방법에 명기되어 있어야 합니다. 싱커를 사용하려는 이유와 싱커를 사용한 시험방법 밸리데이션 자료를 첨부하여 기준 및 시험방법 심사를 신청하시기 바랍니다. Q17. 구강붕해정 기준 및 시험방법 설정 정제의 기준 및 시험방법이 USP 에 수재되어 있는 품목을 구강붕해정으로 개발하고 있습니다. 이 경우에 구강붕해정의 기준 및 시험법을 USP 정제 기준으로 적용하여도 무방한지요? 해당 구강붕해정의 제제학적 특성 등을 고려하여 자사기준 으로 기준 및 시험방법을 설정하실 수 있음을 알려드립니다. 이 때 USP에 수재된 일반 정제의 규격은 참고사항에 해당함을 알려드립니다. Q18. 기준 및 시험방법 단독심사 적합 통지 이후 변경 신제품의 허가 진행 중에 기시법 단독심사 적합 통지를 받은 상태이며 향후 3batch 생산과 생동성시험, GMP 진행 예정에 있습니다. 허가 진행 중, 주원료 공급처의 공급중단 등으로 원료의 변경이 불가피한 경우 원료의 변경에 따른 기준 및 시험방법 변경을 해야 하는지요? 기준 및 시험방법 단독 심사 후 주성분의 제조소가 변경되었으나 원료의약품 및 완제의약품의 규격이 동일하여 기준 및 시험방법에 변경사항이 없다면, 별도로 기준 및 시험방법 변경신청(단독)을 할 필요는 없을 것으로 사료됩니다. 다만, 변경되는 제조소의 주성분이 기존 제조소의 주성분의 규격과 동일함을 확인하시기 바랍니다. 48 의약품허가지원정보 2011년 [여름]

49 Q19. 완제 수입의약품 규격 변경 신고시 규격 변경이 표시된 CPP 제출 여부 완제 수입의약품의 변경신고를 하려고 합니다. 현재 기허가 제품으로서 주성분 규격이 KP로 되어있습니다. 주성분의 규격을 변경하려는 경우 원개발사에서 허가변경을 진행한 후 CPP를 수신하여 자사의 변경신고를 진행해야 하는지 아니면, 단독으로 CPP없이 허가변경을 위와 같이 가능한 것인지요? 약사법시행규칙 제88조제1항에 따라 기준 및 시험방법 변경 신청서(신고서)에 그 허가증(신고증)원본, 변경대비표, 변경사유서 및 그 근거서류를 첨부하여 허가(신고)사항 변경 신청하시되, 이때 근거서류로는 규격변경전후 공정서 사본과 주성분 및 완제의약품에 대한 시험성적서를 제출하시기 바랍니다. 의약품허가지원정보 2011년 [여름] 49

50 제/품/화/지/원/센/터 Ⅳ 원료의약품신고지침 (DMF) Q20. DMF 재신고 시 허여서 제출 관련 DMF 신고시 자료허여서로 신고할 경우 실태조사도 면제되는 것인지요? 또한 처리기간과 수수료가 차이가 있는지요? 원료의약품신고(DMF)관련 민원업무세부 처리방안( , 허가심사조정과) 에 따라 허여서를 제출하는 경우 원제조사 또는 국내 최초신고인이 제출한 자료를 공유하게 되어 자료의 중복제출을 면제한다는 의미이며, 실태조사 및 처리기한, 수수료 등의 항목은 자료 제출 시와 동일하게 적용됨을 알려드립니다. Q21. DMF 신고대상 원료의약품의 수입관련 문의 DMF 품목을 제출 후 서류심사가 완료되었음에도 불구하고 실사일정 조정에 있어서 처리일정 등이 연기될 시, 실사완료 전이라도 수입할 수 있는 방안이 있는지요? 원료의약품신고(DMF)은 검토 및 실사 완료되어 공고된 이 후 수입이 가능합니다. 또한 원료의약품을 수입하기 위한 수입통관 시에 통합공고 (지식경제부고시)에 따라 원료의약품의 제조소의 GMP에 관한 자료를 한국의약품수출입협회에 제출해야 통관됨을 알려드립니다. 50 의약품허가지원정보 2011년 [여름]

51 Ⅴ 의약품동등성 Q22. 연질캡슐제 의약품동등성여부 연질캡슐제의 의약품동등성시험으로 비교용출시험을 해야 하나요? 아니면 비교붕해시험을 해야 하는지요? 연질캡슐제는 의약품동등성시험기준 제3조제1항에 따라 의약품동등성시험 실시대상 품목으로서, 의약품 동등성시험 중 비교용출시험자료를 제출하여야 하는 경우, 원칙적으로 비교용출시험자료를 제출합니다. 다만, 붕해시험을 실시하는 타당한 근거가 있는 경우에는 붕해시험자료를 제출할 수 있습니다. Q23. 생물학적동등성시험의 예비시험 생동성시험의 예비시험을 실시하고자 하는 경우 예비시험이 포함된 시험계획서 승인을 받아야 하나요, 아니면 예비시험에 대해 IRB 승인만 받은 후 시험을 진행하고 예비시험 결과가 적용된 계획서를 작성하여 제출을 해야 하는지요? 생동성시험에서 예비시험이 필요한 경우 결과를 계획서에 첨부할 수 있습니다. 다만 예비시험의 방법, 목적 및 결과에 따라 본 시험에 영향을 미치기 때문에 예비시험에 관한 계획서를 식약청장의 승인 후 진행하는 것이 바람직합니다. 먼저 예비시험의 계획서를 생동성시험 계획서와 함께 승인받고 진행한 다음 그 결과를 바탕으로 예비시험의 결과를 포함한 계획서를 작성하여 변경시험계획서 승인받으면 될 것으로 사료됩니다. Q24. 원개발품목(생동대조약)의 양수 관련 원개발사품목(생동대조약)을 양수받고자 합니다. 이때 제조소를 원개발사의 제조소에서 자사 제조로 변경하고자 하는 경우 품목의 처방(원료약품 및 분량과 제조방법)변경은 없이 제조소만 변경되는 경우 제출자료는 무엇인지요? 원개발사 품목의 양도양수에 따라 제조소 변경이 수반되는 경우 변경 전의 품목을 대조약으로 하여 비교용출시험자료를 제출하시면 됩니다. 의약품허가지원정보 2011년 [여름] 51

52 제/품/화/지/원/센/터 Q25. 복합제중 효소제 주성분의 제조원 변경시 비교붕해시험 문의 효소제 성분과 일반성분 2가지가 들어있는 전문의약품입니다. 효소제성분 제조원변경을 하려고 하는데 이때 비교붕해시험만 하면 되는지 아니면 일반성분 비교용출시험도 같이 해야 하는지요? 복합제 중 한 성분의 주성분 제조원 변경 시 다른 성분의 의약품동등성에 영향을 미칠 수 있으므로 제제중의 모든 성분에 대하여 의약품동등성시험을 실시하는 것이 타당합니다. 따라서 문의하신 복합제의 각 성분별로 비교용출시험/비교붕해시험을 실시하시기 바랍니다. 52 의약품허가지원정보 2011년 [여름]

53 Ⅵ 기타 Q26. Effect, Efficacy, Effectiveness, Potency의 의미 effect(효과), efficacy(효능), effectiveness(유효도(성)), benefit(이익, 편익), potency (효력)의 의미의 차이는 무엇인지요? 약물의 약리학적인 효과(effect)는 동물 또는 사람의 세포, 장기 또는 시스템에 미치는 영향을 의미합니다. 즉 약물이 혈압, 혈중 콜레스테롤 농도, 인지기능 등에 미치는 영향을 의미하며, 이를 측정함으로서 약물의 약리학적인 특성을 양적으로 설명할 수 있습니다. 그러나 효과가 곧 치료제로서의 유용성을 의 미하지는 않습니다. 효능(efficacy)은 신중하게 조절된 조건 하에서 약물이 원하는 치료효과를 나타내는 능력을 의미합니다. 효능을 측정하는 표준 방법은 무작위 배정 임상시험으로서, 그 목적은 엄격하게 정의된 결과의 측정을 기반으로 하여 약물이 표준치료법 또는 대조약과 비교하여 유용한지 여부를 확인하는 것입니다. 유효도(유효성, effectiveness)는 다양한 환경조건을 포함하는 실생활에서의 약물의 유용성을 의미합니다. 즉, 무작위 배정 임상시험과 같이 제한된 조건에서의 개별 환자에 대한 반응이 아니라 의약품을 투여받는 일반 대중에 대한 전반적인 유용성을 의미합니다. 이익(편익, benefit)은 경제적인 용어로 표현한 유효도(유효성)으로서 비용과 편익을 직접적으로 비교하기 위해 사용됩니다. 효력(potency)은 일정 강도의 효과를 나타내는데 필요한 양으로 표현되는 약물 활성으로서 약물간의 효과를 비교하는 기준으로 사용됩니다. 참 고 자 료 1. HP Rang (ed) : Drug Discovery and Development, Churchill Livingstone (2006) p 식품의약품안전평가원 Korea Risk Information System ( 자료실>용어해설>의약품 등 분야 의약품허가지원정보 2011년 [여름] 53

54 제/품/화/지/원/센/터 02 구강붕해정/구강용해필름제 개발 시 자주 묻는 질문(FAQ) 본 자주묻는 질문(FAQ)은 기허가 경구용 일반제제를 근거로 구강붕해정(orally disintegrating tablet) 및 구강용해필름제(orally soluble film)를 개발하고자 하는 경우에 관한 질의를 모아 정리한 것입니다. Q1. 구강용해필름제와 구강붕해정과의 차이 구강용해필름제(orally soluble film)와 구강붕해정(orally disintegrating tablet)과의 차이는 무엇인지요? 구강용해필름제(orally soluble film) 는 유효성분이 함유된 얇은 필름 막을 혀 위에 올려놓고 신속히 용해된 후 물없이 또는 물과 함께 삼키는 제형입니다. 국외에서는 orally thin film, orally dissolving film strip 등으로 사용되고 있으나, 최근 FDA에서 ZuplenzR(온단세트론)의 제형 명칭을 orally soluble film 으로 허가한 바 있습니다. 구강붕해정(orally disintegrating tablet, ODT)은 유효성분이 함유된 고형제제가 혀 위에서 신속히 붕해된 후 물없이 또는 물과 함께 삼키는 정제입니다. 아울러 의약품의품목허가 신고 심사규정 (식약청 고시) 제25조제2항제5호에 의거 구강붕해정을 제형의 특수성이 인정되는 제제로 분류하였습니다. cf). FDA에서는 ODT제형의 구강 내 붕해시간을 몇 초 만에(a matter of seconds) 로 정의. 아울러 BP는 ODT제형의 in-vitro 붕해기준을 3min 이내로 설정 Q2. 구강붕해정 개발시 적용조항 기허가 일반제제를 근거로 새로운 구강붕해정을 개발하는 경우 제출자료의 범위는 무엇인지요? 기허가품목(일반정제)에서 구강붕해정(orally disintegrating tablet)를 개발하고자 하는 경우 의약품의 품목허가 신고 심사규정 (식약청고시) [별표1] II. 자료제출의약품 중 7. 새로운 제형(동일투여경로)에 해 당하는 자료를 제출하여야 합니다. 이 때 임상시험성적에 관한 자료는 기허가 품목과의 생물학적동등성 시험 또는 비교임상시험자료가 요구됩니다. 54 의약품허가지원정보 2011년 [여름]

55 Q3. 구강용해필름제 개발시 적용조항 기허가 일반제제를 근거로 새로운 구강용해필름제를 개발하는 경우 제출자료의 범위는 무엇 인지요? 구강붕해정과 마찬가지로 기허가품목(일반정제)에서 구강용해필름제(orally soluble film)를 개발하고자 하는 경우 의약품의품목허가 신고 심사규정 (식약청고시) [별표1] II. 자료제출의약품 중 7. 새로운 제형 (동일투여경로)에 해당하는 자료를 제출하여야 합니다. 이 때 임상시험성적에 관한 자료는 기허가 품목과의 생물학적동등성시험 또는 비교임상시험자료가 요구됩니다. Q4. 구강용해필름제/구강붕해정 개발시 임상시험 신청절차 신규 구강용해필름제/구강붕해정개발을 위한 임상시험은 제네릭 의약품의 생동성시험 절차로 신청하는지요? 아니면 IND 절차로 신청하는지요? 자료제출의약품에 해당하므로 임상시험계획승인(IND) 절차로 진행하는 것이 바람직합니다. Q5. 구강용해필름제/구강붕해정의 구강점막 흡수여부 입증 필요성 기허가 속방성제제를 근거로 새로운 구강용해필름제/구강붕해정을 개발하려고 생물학적동등 성시험을 실시하고자 합니다. 이 때 구강 점막을 통한 해당 성분의 흡수 여부를 밝히는 것 이 필수사항인지요? 구강용해필름제/구강붕해정은 일반적으로 장관내가 아닌 구강내에서 용해되는 특성상 점막 흡수 여부 및 생체이용률 등에 대한 사항이 제형개발목적 등과 함께 고려되어야 합니다. 구강 내에서 용해/붕해 되는 특성상 유효성분이 구강점막을 통해 전신순환혈로 이행할 수 있습니다. 이러한 경우 일반적인 경구고형제와 달리 초회통과효과(First-pass effect)를 거치지 않고, 흡수속도가 빨라질 수 있기 때문에 기존의 경구고형제와 약동학적 양상이 상이할 수 있습니다. 따라서 구강점막에서 흡수되지 아니함을 입증하는 자료를 제출하여야 합니다. 의약품허가지원정보 2011년 [여름] 55

56 제/품/화/지/원/센/터 Q6. 구강용해필름제/구강붕해정의 구강점막 흡수여부 입증 방법 구강 점막을 통한 해당 성분의 흡수 여부에 관한 자료제출이 필요하다면 이를 입증하기위하여 어떻게 시험 설계하여야 하는지요? 유효성분이 구강점막을 통해 흡수되지 않음을 입증하고자 하는 경우, 일반적으로 기허가 일반정(대조군)과 구강용해필름제제(시험군)의 전신 혈중농도 프로파일을 비교하여 흡수패턴이나 흡수속도상수에 영향이 없음이 확인되어야 합니다. 이러한 자료는 별도의 구강점막 흡수여부를 입증하는 시험을 실시하거나, 생동성시험 과정 중 초기 채혈시점을 추가하여 혈중에서 유효성분의 검출여부 및 흡수속도 상수(Ka) 비교를 통해 확인하게 됩니다. Q7. 구강용해필름제/구강붕해정의 생동성시험 투여방법 생동성시험을 통해 구강용해필름제제를 개발하고자 할 때 투여방법을 물 없이 투여하여야 하는지요? 개발하시고자 하는 구강용해필름제제/구강붕해정은 물 없이 복용 또는 물과 함께 복용의 용법이 모두 가능하며 신청하고자 하는 용법용량 대로 생동성시험을 실시하시면 됩니다. 두 가지를 모두 기재하고자 하는 경우 각각의 투여방법대로 동등성을 입증하여야 합니다. Q8. 구강용해필름제/구강붕해정의 안정성시험자료 구강용해필름제 또는 구강붕해정의 경우 반드시 안정성시험자료가 필요한 지요? 의약품의품목허가 신고 심사규정 (식약청 고시) 제7조제3호나목2에 따라 제형변경 제제 등 자료제출의 약품은 의약품등안정성시험기준 (식약청고시)에 따라 시험한 6개월 이상 장기보존시험자료 및 6개월 가속시험자료가 요구됩니다. 56 의약품허가지원정보 2011년 [여름]

57 03 재심사 관련 의약품 개발 시 자주 묻는 질문 (FAQ) 본 자주묻는 질문(FAQ)은 재심사를 완료하지 않고 자진취하(취소)된 품목과 동일한 의약품 및 재심사 중인 의약품과 동일한 품목을 신청하고자 하는 경우에 관한 질의를 모아 허가심사조정과에서 에 게재한 재심사 관련 민원처리방안 을 토대로 정리한 것입니다. 본 지침은 우리청 홈페이지( > 정보자료 > KFDA 분야별 정보 > 의약품 > 의약품 허가심사 처리지침 알림 에서 열람 가능합니다. Ⅰ 재심사 미완료 후 취하(또는 취소)된 의약품 허가신청시 처리방안 Q1. 적용 범위 해당 민원처리 방안은 모든 의약품에 대해 적용되는지요? 안전성 유효성 문제 우려로 자진 취하(취소)된 성분 함유제제 및 생약(한약)제제에 대해서는 본 지침을 적용하지 않습니다. Q2. 재심사 부관 및 신약 여부 재심사 대상으로 지정되는지요? 아울러 신약에 해당 되는지요? 재심사 대상으로 지정되지 않습니다. 다만, 당해품목의 안전성모니터링이 이행되지 않았으므로 허가조건에 안전성정보관리규정 (식약청고시)에 따른 시판후 임상시험 또는 사용성적조사 보고서 제출 의무가 부과되게 됩니다. 아울러, 국내에 이미 허가된 바가 있기 때문에 신약에 해당하지 않습니다. 의약품허가지원정보 2011년 [여름] 57

58 제/품/화/지/원/센/터 Q3. 제출자료 범위 제출자료의 범위는 어떻게 되는지요? 약사법시행규칙 제24조제1항제3호에 따라 각목의 어느 하나에 해당하는 품목의 경우 생물학적동등성 시험에 관한 자료 또는 비교임상시험성적에 관한 자료의 제출이 요구됩니다. 이때 대조약이 없는 경우에는 국내에서 이미 허가되었던 품목과 제조소, 표시기재 등을 통해 동일성이 입증된 외국에서 시판되는 제품을 구입하여 생물학적동등성시험을 실시하거나, 동규칙 제24조제1항제1호 관련 안전성 유효성 심사에 필요한 자료(또는 안전성 유효성 심사결과통지서)를 제출하여야 합니다. Q4. 대조약 동일성 입증 취소(취하)된 국내 기허가 제품을 구할 수 없어 해외 시판 중인 제품을 구하는 경우 기허가 제품과 입증하여야 하는 동일성은 무엇인지요? 이미 취소(취하)된 국내 기허가 제품과 제조소, 제조방법, 원료약품 및 그 분량 등이 동일하여야 대조약 으로 인정될 수 있습니다. Q5. 해외에서도 대조약 구할 수 없는 경우 해외 원개발사를 포함하여 동일한 기허가된 의약품을 구할 수 없는 경우에는 어떠한 자료를 제출하여야 하는지요? 약사법시행규칙 제24조제1항제1호에 따른 안전성유효성 심사에 필요한 자료 또는 안전성 유효성결 과통지서(2년이 지나지 아니한 것)를 제출하여야 합니다. 58 의약품허가지원정보 2011년 [여름]

59 Ⅱ 재심사 중인 동일 제조소에 제조된 동일 품목 수입 허가 신청 처리 방안 Q6. 재심사 품목과 동일 품목 코마케팅 수입 허가 재심사 중인 품목과 동일한 품목을 국내 수입하여 코마케팅으로 허가신청 하고자 합니다. 이러한 경우 해외 원개발사의 자료 허여서를 제출하여 허가 받을 수 있는지요? 허여서를 포함하여 추가적으로 의약품의품목허가 신고 심사규정 제28조제4항2호에 의거 대조약과 동일한 품목의 전공정 위탁제조에 해당하여 생물학적동등성시험자료를 제출하여야 합니다. 다만 동 규정(식약청고시 제 호, 기준) 부칙 제2조에 의거 동 조항은 규제의 존속기한이 제시되어 있으므로, 향후 개정사항을 지속적으로 점검하시기 바랍니다. 의약품허가지원정보 2011년 [여름] 59

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63 FDA의 신약 허가 현황 ( ) 순번 제품명 성분명 회사명 적응증 허가일자 비고 가다비스트 Gadavist 호리잔트 Horizant 반데타닙 Vandetanib 자이티가 Zytiga 트라드젠타 Tradjenta 빅트렐리스 Victrelis 에듀란트 Edurant 인시벡 Incivek 디피시드 Dificid 가도부트롤 Gadobutrol 가바펜틴 엔카르빌 Gabapentin Encarbil 반데타닙 Vandetanib 아비라테론 초산염 Abiraterone Acetate 리나글립틴 Linagliptin 보세프레비르 Boceprevir 릴피비린 Rilpivirine 텔라프레비르 Telaprevir 파이닥소마이신 Fidaxomicin 바이엘 헬스케어 자기 공명 영상을 통한 진단 글락소 그룹(주) 하지 불안 증후군 IPR 제약회사 INC. 갑상선 암 신속심사 Centocor ortho 전립선 암 신속심사 베링거 인겔하임 제2형 당뇨병 쉐링 만성 C형 간염 신속심사 티보텍 HIV 감염 베르텍스 팜 만성 C형 간염 신속심사 옵티머 파마 Clostridium Difficile에 의한 설사 신속심사 EMA의 신약 허가 현황 ( ) 순번 제품명 성분명 회사명 적응증 허가일자 비고 지아펙스 Xiapex 에스브리엣 Esbriet 트로발트 Trobalt 제트바나 Jetvana 할라벤 Halaven 콜라겐화된 clostru 피페니돈 Pirfenidone 레티가빈 Retigabine 카바지탁셀 Cabazitaxel 에리불린 메실레이트 eribulin mesylate 화이자(주) 인터뮨 유럽(주) 글락소 그룹(주) 사노피 아벤티스 에이사이 유럽(주) palpable cord를 가진 성인환자의 듀피트렝 손가락 구축 mild -moderate한 특발성 폐섬유증 부분성발작 후 2차 확산을 동반한(혹은 그렇지 않은) 18세 이상의 간질 난치성, 전이 전립선 암의 도세탁셀이 포함된 레지멘 이전의 프레드니손 혹은 프레드니솔론과 병용 전이성 유방암의 적어도 두가지 케모 치료를 한 환자의 치료 의약품허가지원정보 2011년 [여름] 63

64 제/품/화/지/원/센/터 PMDA의 신약 허가 현황 ( ) 순번 제품명 성분명 회사명 적응증 허가일자 비고 1 삼스카정 Samsca tablets 톨밥탄 Tolvaptan 오츠카제약(주) 루프 이뇨제와 같은, 다른 이뇨제에 반응하지 않는 심부전 환자의 체액 저류 흡착 유행성 인플루엔자 예방 백신 Kaketsuken 비활성화 인플루엔자 바이러스 H5N1 (whole virion) Kaketsuken [케모-세로치료연구소] H5N1의 유행성 인플루엔자 예방 희귀 3 네바낙 점안현탁액 0.1% Nevanac 네파페낙 Nepafenac 알콘일본(주) 안과적 수술 후 감염 자이잘정 Xyzal 레보세트리진 염산염 글락소스미스클라인 알러지성 비염, 두드러기, 습진과 피부염 및 피부 가려움증 인베가정 Invega Paliperidone 얀센 제약 정신분열증 바예타 피하주사 Byetta 엑세나타이드 Exenatide 엘라이 릴리 일본 식이요법 및 운동치료를 동반한 Sulfinylurea에 반응하지 않는 (bigunides 혹은 thiazolidines 병용 포함)제2형 당뇨병 리볼레이드정 Revolade 엘트롬보파그 올라민 Eltrombopag olamine 글락소스미스클라인 만성적인 특발성 혈소판감소성 자반증 희귀 8 radiogardase정 (프러시안 블루) 육청화철산염 철 Iron(Ⅲ) hexacyanoferrate(Ⅱ) 니혼 메디-피직스(주) 세슘 방사능의 오염 신속 심사 9 트레아키심 주 Treakisym 벤다머스틴 염산염 bendamustine 심비오제약(주) 완만한 비호킨스성 난치 비세포림프종의 재발 외투세포림프종 희귀 64 의약품허가지원정보 2011년 [여름]

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67 FDA 가이드라인 제 개정 현황 ( ) FDA Guidelines Clinical / Antimicrobial Influenza : Developing Drugs for Treatment and/or Prophylaxis ( 11.4) 주요내용 : 계절적 유행 및 범유행성 감염을 포함하여, 인플루엔자 바이러스 A와 B에 의해 유발되는 질병의 치료 및 예방을 위한 약물 개발 방향 제시. 특히 비임상 및 임상 초기단계의 약물 개발 지침. Clinical / Medical Exception from Informed Consent Requirements for Emergency Research ( 11.4) 주요내용 : 일반적으로 요구되는 규정을 모두 적용할 수 없는, 생명이 위협받는 등의 응급 비상 상황에서 행해지는 품목허가 전 임상시험용의약품의 치료목적 사용의 경우 적용되는 안전성과 유효성에 대한 기준과 연구 검토 및 개발 방향 Current Good Manufacturing Practices (CGMPs)/Compliance Dosage Delivery Devices for Orally Ingested OTC Liquid Drug Products ( 11.5) 주요내용 : 엘릭서제, 현탁제, 액제, 시럽제 등 일반의약품 경구투여 액상의약품에 동봉되는 투약용 장치 또는 기기(계량컵, 점적기, 스푼 등)의 규격과 용법에 대한 지침 Drug Safety Postmarketing Studies and Clinical Trials - Implementation of Section 505(o)(3) of the Federal Food, Drugs, and Cosmetic Act ( 11.3) 주요내용 : 시판 후 조사 및 임상 시험의 세부 사항을 규정하고 있는 연방 식품, 의약품, 화장품법 SECTION 505(o)(3) 항목의 내용 설명 Safety Labeling Changes - Implementation of Section 505(o)(4) of the Federal Food, Drugs, and Cosmetic Act (draft, 11.4) 주요내용 : FDA 규정 section 901에 대한 추가 규정인 연방 식품, 의약품, 화장품법 505(o)(4) 항목에 대한 정보 제공. 의약품 품목허가 이후 제기된 안전성 정보를 의약품 안전성 표시기재 사항에 추가하는 경우 고려해야 할 사항. 의약품허가지원정보 2011년 [여름] 67

68 제/품/화/지/원/센/터 Enforcement of Safety Reporting Requirements for INDs and BA/BE Studies ( 11.6) 주요내용 : 의약품, 생물의약품의 임상시험과 인체 내의 생체이용률, 생물학적 동등성 대상 의약품의 안전성 보고서(safety report) 작성시 적용되는 FDA의 최종 시행 규정에 대한 지침. 안전성 보고에 사용되는 용어 정의와 안전성 보고 제출 시기, 제출 방법 및 관련 권고사항. Generics Submission of Summary Bioequivalence Data for ANDAs ( 11.5) 주요내용 : ANDA 자료 제출 시에 요구되는 생물학적동등성 자료의 범위, 생동성 연구 요약서 양식 및 같은 제형에서 조성이 달라지는 경우 고려사항. Procedures Financial Disclosure by Clinical Investigators (draft, 11.5) 주요내용 : 임상 연구자, 제약회사, FDA 등에서 임상 연구자의 재정 공시(Financial Disclosure)에 대한 규정을 해석하고 적용하는데 필요한 요구 사항 설명 및 재정 공시 관련 문제 해결 절차 안내 Citizen Petitions and Petitions for Stay of Action Subject to section 505(q) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act ( 11.6) 주요내용 : 계류 중인 승인 신청 건에 대한 민원인 청원에 대해 규정하고 있는 연방 식품, 의약품, 화장품법 SECTION 505(q) 항목의 내용 설명 68 의약품허가지원정보 2011년 [여름]

69 EMA 가이드라인 제 개정 현황 ( ) Biologicals Drug Substances(Manufacture, Characterization and Control of the Drug Substance) Concept paper on the need for a guideline on process validation of medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance ( 11.5) 주요내용 : 생명공학유래 단백질제제를 원료성분으로 한 의약품의 공정 밸리데이션 관련 가이드 라인의 필요성을 제시함 Non-clinical Toxicology Concept paper on need for revision of the position on the replacement of animal studies by in vitro models (draft, 11.3) 주요내용 : 비임상시험에서 동물시험을 in-vitro 시험으로 대체함에 있어서의 EMEA의 입장과 새로운 in-vitro 모델의 밸리데이션 관련 Question & answers on the note for guidance on photosafety testing ( 11.4) 주요내용 : 2002년 발간된 Note for Guidance (NfG) on photosafety testing (CPMP/SWP/398/01)에 대한 질의 응답 모음집 General guidelines Reflection paper on non-clinical studies for generic nanoparticle iron medicinal product applications ( 11.4) 주요내용 : 나노크기의 물질을 주성분으로 함유한 제네릭 제품개발에 있어 nano-particle의 평균치 /중간치 사이즈, 분포 사이즈, nano-sizing 등 기술방법에 따라 해당 제품의 물리화학적 성질에 큰 차가 있을 수 있음에 비임상시험의 필요성을 제시하고자 함 Questions and answers on the guideline on the environmental risk assessment of medicinal products for human use ( 11.4) 주요내용 : 의약품의 환경 위해성평가관련 가이드라인에 대한 질의 응답 모음집 의약품허가지원정보 2011년 [여름] 69

70 제/품/화/지/원/센/터 ICH 가이드라인 제 개정 현황 ICH - Quality ICH Topic Q3C (R5), Impurities: Guideline for residual solvents ( 11.3) 주요내용 : 잔류용매 허용 기준에 관한 가이드라인, 허용될 수 있는 수준의 잔류용매 용량 및 무독한 용매를 사용할 것을 권고함, tetrahydrofuran 및 N-methylpyrrolidone의 PDE 70 의약품허가지원정보 2011년 [여름]

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73 14 미 국 국가 주요 현황 미국 제약시장은 07년 6%성장으로 2,764억 달러 달함 년 시장규모는 2007년에 비해 24.1% 성장한 3,431억 달러 수준 - 세계 제약시장의 47.9% 차지 시장원리에 의한 신약가격 결정 - 특허 만료된 의약품의 제네릭 가격은 30~40% 수준에서 형성 - 제약기업과 도매상, 소매약국, 건강유지기구(HMO), 보험자, 병원, 정부기구를 포함한 다양한 민간, 공공부분의 구매자간의 협의를 통해 가격결정하며, 다양한 구매자에게 차별적 가격으로 판매 의약품에 대한 GMP 규정 - US FDA's cgmp for Finished Pharmaceuticals - 21 CFR Part 210 & 211 ( ) 의약품 특허제도 : Bolar 규정 및 자료독점권 5년, 존속기간 연장 특허 최대 5년 인허가 관리체계 - FDA 하의 의약품 평가 및 연구센터(CDER)가 존재하며, 이 기관은 의약품의 연구개발 단계에서 적극적으로 관연하고, OND에서 의약품에 대한 임상, 비임상 심사 및 허가를 담당하고 있음. 주요 인허가 제도 - 법규 : 미 연방 식품 의약품 화장품법 - 절차 및 소요기간: 신 약 : 신청서제출 기술심사 의학, 생물약제, 약리/독성학, 통계, 화학, 미생물학 심사 심사완료 승인 전 실태조사 및 라벨심사 신약승인(1~2년) 제네릭 : 신청서제출 필요서류 검사 라벨, 설비, 생물학적 동등성, 화학/미생물학 심사 승인전 제조 과정 검사 제네릭 승인(평균 19.3개월) - 비용 : 허가 시 초기 비용($1,178,000), 임상자료가 필요한 허가변경($589,000), 매년 제품 소요비용 (각 효능에 대해 $65,030) 의약품허가지원정보 2011년 [여름] 73

74 제/품/화/지/원/센/터 1) 의약품 인허가 및 보건 관련 조직 가. 의약품 인허가 및 보건관련 의약품 관련 조직 보건/의약 관련한 연방정부 주요기관 - DHHS (Dept. of Health and Human Services) : 한국 보건복지부와 유사한 연방정부부처이며 ( 산하기관 중 보건과 의약품 관련한 것은 다음과 같음 DHHS 소속기관 명칭 ATSDR (Agency for Toxic Substances and Disease Registry) CDC (Centers for Disease Control and Prevention) HCFA (Health Care Financing Administration) CMS (Centers for Medicare & Medicaid Services) FDA (Food and Drug Administration) CDER (Center for Drug Evaluation and Reserch) NIH (National Institutes of Health) SAMHSA (Substance Abuse and Mental Health Services Administration) 비고 독성물질 및 질병등록국 한국 '질병관리본부'와 유사한 연방기관 년에 만들어졌고, 연방정부 산하의 Medicare, 일부의 연방정부 소관 Medicaid 업무 및 관련된 quality assurance를 수행 국민의료보장제도센터(의료보험제도) 한국 '식품의약품안전청'과 유사한 연방기관 FDA 산하 조직으로 약사( 藥 事 )행정 과학평가 건강 복지행정조직(의약품의 연구개발단계에서 적극적 관여 하고, 기업과 함께 협동해서 진행) 한국 '국립보건원'과 유사한 연방기관 약물남용 정신보건복지청 - DEA (Drug Enforcement Administration): 연방 법무성 산하 '마약국'으로 controlled drug의 불법사용에 대한 연방사법권을 행사함 (자료원 : 참고 DEA의 사법권 관련정보: 74 의약품허가지원정보 2011년 [여름]