HPV보고서_ hwp

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1 NECA - 주제공모연구 인유두종바이러스 (HPV) 백신의 경제성분석

2 연구경과 연구시작일 2012 년 3 월 1 일 연구종료일 2012 년 12 월 31 일 연구기획관리위원회심의일 2013 년 1 월 3 일 보고서최종수정일 2013 년 6 월 5 일 한국보건의료연구원연구윤리심의위원회승인 (NECAIRB ) 을받은연구사업입니다.

3 주의 1. 이보고서는한국보건의료연구원에서수행한연구사업의결과보고서입니다. 2. 이보고서내용을인용할때에는반드시한국보건의료연구원에서시행한연구사업의결과임을밝혀야합니다.

4 연구진 연구책임자김윤희한국보건의료연구원보건서비스분석실책임연구원안정훈한국보건의료연구원보건서비스분석실연구위원 참여연구원 [ 내부 ] 김윤정한국보건의료연구원보건서비스분석실연구사김지민한국보건의료연구원보건서비스분석실연구사박주연한국보건의료연구원보건서비스분석실연구사 [ 외부 ] ( 가나다순 ) 강석범국립암센터산부인과교수김기동분당서울대학교병원산부인과교수김선영텍사스대학교보건대학보건관리학김재원서울대학교병원산부인과교수김종혁서울아산병원산부인과교수문혜성이화여자대학교병원산부인과교수이윤재분당차병원한방부인과이은주중앙대학교병원산부인과교수허수영서울성모병원산부인과교수 통계자문위원장은진한국보건의료연구원보건서비스분석실책임연구원

5 목차 Executive Summary i 요약문 i 1. 서론 연구배경 연구필요성 연구목적 연구의틀 7 2. 선행연구및현황 HPV 백신의임상적효과 HPV 백신의경제성분석 모형에대한이론적 실증적검토 HPV 감염관련역학 연구방법 연구결과 소결 HPV 백신의임상적효능평가 연구방법 연구결과 소결 HPV 감염관련질환의환자수및의료비용 연구방법 연구결과 소결 118

6 6. 자궁경부암관련질환비용조사 연구방법 연구결과 소결 자궁경부암관련질환환자설문조사 연구방법 연구결과 소결 HPV 백신의경제성분석 연구방법 연구결과 소결 논의 연구결과요약및고찰 연구의의의 연구의한계 결론및정책제언 참고문헌 부록 검색전략및결과 선택한문헌목록 배제한문헌목록 임상연구특성및비뚤림위험평가결과 자궁경부암환자조사설문지 자궁경부암환자조사가이드라인 국가암검진율및민간검진율 238

7 표차례표 1-1. HPV 백신예방접종의영향을주는요인 3 표 1-2. 우리나라학회별 HPV 백신접종권고현황 4 표 1-3. 세계각국의 HPV 백신접종정책 5 표 2-1. HPV 백신전반 10 표 2-2. 선행체계적문헌고찰의특성및결과정리 12 표 2-3. 아일랜드 HTA 보고서요약 15 표 2-4. 예방접종시나리오 ( 아일랜드 ) 16 표 2-5. 민감도분석변수 ( 아일랜드 ) 17 표 2-6. 경제성분석결과 ( 아일랜드 ) 18 표 2-7. 스웨덴 HTA 보고서요약 20 표 2-8. 노르웨이 HTA 보고서요약 23 표 2-9. 노르웨이 HTA 보고서의비용항목 25 표 덴마크 HTA 보고서요약 28 표 HPV 백신의경제성분석에대한선행연구 33 표 HPV 경제성분석에대한선행연구의분석모형 36 표 HPV 경제성분석에대한선행연구의분석모형에서사용한가정검토 44 표 동적모형사용시가용한국내자료정리 51 표 3-1. 성행동관련선행연구 55 표 3-2. 국내 HPV 감염률관련연구 60 표 3-3. 나라별 HPV 유병률비교 61 표 3-4. HPV 유형별감염률 62 표 3-5. 한국의정상세포조직상 HPV 유형별감염률 63 표 3-6. 국내전암상태및자궁경부암에서의 HPV 유형별감염률 64 표 3-7. 국내전암상태및자궁경부암에서의 HPV 유형분포 65 표 3-8. 국가별전암상태및자궁경부암에서의 HPV 유형분포 66 표 3-9. 자궁경부암에서의 HPV 유형분포 67 표 CIN 2+ 전암상태의 HPV 유형분포 67

8 표차례표 년연령별자궁경부암 (C53) 조발생률 69 표 자궁경부암발생률 70 표 FIGO 보고서의생존율분석자료예시 74 표 4-1. 체계적문헌고찰의일차결과및이차결과 78 표 4-2. 검색한국내외데이터베이스 79 표 4-3. 각임상연구별 ITT, mitt, PP 분석차이 84 표 4-4. 백신관련임상시험에서의임신관련결과 93 표 5-1. HPV 감염관련질환의환자수및요양급여비자료원관련청구자료내역 96 표 5-2. HPV 감염관련질병분류 97 표 5-3. 특정기호구분코드중암관련코드 98 표 5-4. 재발환자정의를위한수술치료, 항암치료, 방사선치료청구코드 100 표 5-5. 건강상태별상병코드연계 102 표 5-6. 의료이용량정의 103 표 5-7. HPV 관련주요질환의유병환자수및 10만명당유병률 104 표 5-8. HPV 감염관련질환별유병환자수및 1인당요양급여비 106 표 5-9. 주요질환의신환자수및 10만명당발생률 108 표 년대상자의연도별재발비율 110 표 년대상자의연령별재발비율 110 표 CIN 신환자의연도별 1인당요양급여비 111 표 년자궁경부암신환자의연도별상태별 1인당요양급여비 112 표 년자궁경부암신환자의연도별상태별 1인당요양급여비 113 표 CIN 신환자의연도별 1인당의료이용 114 표 CIN 신환자의의료기관종별 1인당의료이용 114 표 년자궁경부암신환자의연도별상태별 1인당의료이용 116 표 년자궁경부암신환자의연도별상태별 1인당의료이용 116 표 년 CIN 신환자의 1년이내전이확률 117 표 6-1. 비용자료수집의진료계산서 ( 영수증 ) 항목내용 vii -

9 표차례표 6-2. 의료기관비용조사대상자 124 표 6-3. CIN1의 1인당의료비용및의료이용 125 표 6-4. CIN 2/3의 1인당의료비용및의료이용 126 표 6-5. 자궁경부암의재발여부별연도별 1인당의료비용 127 표 6-6. 자궁경부암의재발여부별연도별 1인당의료이용 129 표 7-1. 자궁경부암관련질환환자설문조사지구성 132 표 7-2. 자궁경부암환자의질환유형별삶의질 135 표 7-3. 자궁경부암환자의질환유형별비공식적의료비용 136 표 7-4. 자궁경부암환자의질환유형별간병률및 1인당간병비중 137 표 7-5. 자궁경부암환자의질환유형별입내원일수, 간병일수, 간병시간 138 표 7-6. 자궁경부암환자의 1회외래진료시총소요시간 139 표 8-1. 경제성분석모형개요 142 표 8-2. 연령군별자궁경부암사망확률 148 표 8-3. 자궁경부암상태에서의전이확률분석결과 149 표 8-4. 백신비용 149 표 8-5. 건강상태에따른 1인당평균의료비용 150 표 인당평균비공식적의료비용 151 표 8-7. 교통비용 152 표 8-8. 시간비용 152 표 8-9. 간병비용 153 표 상태별 EQ-5D 154 표 민감도분석범위 155 표 HPV 백신접종군과자궁경부암검진군의효과차이 156 표 HPV 백신접종군과자궁경부암검진군의비용차이 157 표 경제성분석결과 157 표 민감도분석결과 158 표 비용-효과적이되는자궁경부암환자수 viii -

10 그림차례그림 1-1. 연구의틀 8 그림 2-1. SEIR 모형 46 그림 2-2. HPV 질환의단순한구획모형 47 그림 2-3. HPV 질환의코호트모형 48 그림 2-4. HPV 질환의동적모형 48 그림 2-5. Netlogo의실행화면 50 그림 3-1. 자궁경부암연령표준화발생률-연도별추이 68 그림 4-1. 선택연구의비뚤림위험평가결과그래프 83 그림 4-2. 각연구의비뚤림위험평가결과 83 그림 4-3. HPV 16, 18번유형과연관된 CIN 그림 4-4. HPV 16번유형과연관된 CIN 그림 4-5. HPV 16, 18, 6, 11번유형과연관된 CIN 그림 4-6. HPV 16, 18, 6, 11번유형과연관된 CIN 그림 4-7. HPV 16, 18번유형의 6개월지속감염률 90 그림 4-8. HPV 16, 18번유형의 12개월지속감염률 90 그림 4-9. 모든 CIN 그림 HPV 31번유형의 6개월지속감염률 92 그림 5-1. 자궁경부암관련질환의신환자선정방법 98 그림 5-2. 자궁경부암신환자정의를위한과거력제외기간길이에따른환자수추이 99 그림 5-3. 주요질환의연령별유병률추이 105 그림 5-4. 자궁경부암관련질환의연령별신환자분포 109 그림 6-1. 비용자료수집대상자정의 120 그림 6-2. 자궁경부암관련질환비용조사흐름도 122 그림 7-1. 자궁경부암관련질환환자설문조사흐름도 133 그림 7-2. 조사대상자분포 134 그림 8-1. 경제성분석모형 : 마콥모형 145 그림 8-2. HPV 감염유병률 146 그림 8-3. Tornado diagram : 민감도분석결과 160

11 Executive Summary 1. Introduction Countries in America, Europe, and Australia are now introducing HPV vaccination, or the government (or sometimes a local organization) is funding it according to its budget, following the recommendation of WHO in 2009 that suggests all the women 9 to 13 be vaccinated by HPV vaccine. Gadasil, Merck&Co., Inc and Cervarix, GSK for HPV vaccine have come to market in Korea. Gadasil was approved in June, 2007 and Cervarix in July, 2008 by KFDA. Korea has not yet introduced HPV vaccination to the national vaccination program and there is a disagreement on vaccination subject among Korean academies. Two previous studies conducted on cost-benefit analysis showed that cost is high when compared with benefit, which led to the conclusion that national vaccination is not cost-effective with the current HPV vaccine price. However it was reported that the study has a considerable uncertainty as it hired different assumptions due to the lack of data. This study was performed with cost-utility analysis that is prevalently used to estimate the efficiency of HPV vaccination in the healthcare sector. This study also tried to elevate the completeness by analyzing the claims data of National Health Insurance (NHI) and surveying the relevant patients. The purpose of this study is to provide evidence for rational decision making through conducting the economic evaluation of HPV vaccine by societal perspective. 2. HPV infection epidemiology 2.1. Methods Literature review were conducted to examine sexual behavior, vaccination rate, HPV infection rate, HPV types, HPV type distribution in CIN (cervical intraepithelial neoplasia) and cervical cancer, disease statistics from CIN and - i -

12 cervical cancer, and survival rate of cervical cancer. We priorly reviewed researches on Korean to exploit them for economic evaluation and selectively checked overseas data to compare with domestic ones or when domestic data not present Results Studying reference works by Kim et al. (2007), Shin et al. (2010) and the sixth health behavior online survey on the sexual behavioral pattern of Korean adolescent, found that young Korean women tend to have their first sexual experience later than those of America, Europe, and Australia. And it also showed that young Korean women have lower sexual experience frequency than their counterparts though it is not directly comparative as some indicators are different. As for young Korean women, it is reported that they have their first sex at the average age of 19 to 21. Another survey for the women 12 to 29 living in the 1st to 6th biggest cities (Seoul, Busan, Taegu, Inchon, Kwangju and Taejon) indicates that 5 % of these women had their first sex at the age under 16. There are no official statistics for HPV vaccination rate of Korea. Meanwhile, one reference (Bang et al., 2011) studied 200 university students, reporting that 12% of them got vaccinated. Prevalence of HPV infection in Korea is estimated to be approximately 10 to 15% and the figure was typically high among young ages (Shin et al., 2007). HPV infection rate was especially high, 28.8% among sex experienced young women, compared with 15.2% of general women (Shin et al., 2007). According to the research on HPV infection rate for sexually experienced general women in 15 countries (Franceschi et al., 2006), it showed highest rate of 27% in Africa, followed by the lowest rate of 2.7 to 9.4% in Europe and middle ranked with the rate of 14.8% in Korea. The systematic review of the research for Korean women informed that the most frequent type was HPV type 16 with the infection rate of 6% and HPV types 18 and 58 followed next (Bae et al., 2008). The HPV infection rate of patients with premalignant condition of cervical - ii -

13 cancer (ASCUS, CIN 1) was 63.2%, high risk HPV infection rate 56.3% and that of CIN 2, 3 or CIS patients was 85.6%, high risk HPV infection rate 83.7%. Patients with invasive cervical cancer documented the HPV infection rate of 88.3% and high risk HPV infection rate 84.6%. This has a similar trend when compared with the data of East Asian countries which including Korea in the top five affected types (Bae et al., 2008). According the central cancer registry (2009), the number of new cervical cancer patients was 4,443 in 1999 and 3,733 in 2009 and it showed the incidence rate of standardized age decreased from 18.6 persons in 1999 to 12.0 persons in Supposing that the average life span of Korean women is 84, the chance of incidence of cervical cancer in a life time will be 1.4%. As for the survival rate of cervical cancer, FIGO Annual Report which contains data of Korea is mainly used as Korean data are limited. In the analysis of the survival rate of cervical cancer patients of 11,775, the average age of cervical cancer patients was 51.7 and the survival rate for 1 year was 89.8%, 2 years 80.7%, 3 year 75.5%, 4 years 72.3% and 5 years 69.3%. Meanwhile, the progression-free survival rate for 1 year was 92.9%, 2 years 85.4%, 3 years 81.4%, 4 years 79.3% and 5 years 77.7% (Quinn et al., 2006). 3. Clinical efficacy of HPV vaccines 3.1. Methods We tried to verify the latest evidence on the clinical efficacy and safety of HPV vaccines by systematic literature review. Patients group includes all age around women and we do not confine race, region, HPV infection and sexual experience. All types of HPV vaccine were included. HPV types 16 and 18 related CIN2+, CIN3+ and persistent infection rate for the duration of 6/12months were reviewed as primary outcome. We used research domestic DB such as KoreaMed, KISS, KMBASE, NDSL and overseas one such as Ovid-Medline, Ovid-EMBASE, CENTRAL (Cochrane Library). Quality assessment was conducted for the literatures selected by 1st and 2nd selection/exclusion process, using Cochrane s Risk of Bias - iii -

14 (RoB). Meta-analysis was performed by categorizing data from clinical trials reported on each literature with the criterion of ITT (intent-to-treat), mitt (modified-intent-to-treat), and PP (per protocol) Results Nine clinical studies were selected among 5,661 literatures. It was estimated the risk of bias in each study had such a low level that it would not affect the result and the result was analyzed by ITT, mitt, PP according to the result proposing method of each study. RR was 0.52 [95% CI ] as the result in ITT meta-analysis of HPV types 16 and 18 relating CIN 2+, 0.09 [95% CI ] in mitt analysis, 0.06[95% CI ] in PP analysis, all of which validated that HPV vaccination decreases HPV types 16 and 18 relating CIN 2+ significantly (Figure 1). That is, RR in ITT analysis which means the efficacy for all the vaccinated subjects regardless of their HPV infection was 0.52 and this leads us to presume that the clinical efficacy of HPV types 16 and 18 relating CIN 2+ is 48%. The clinical efficacy of CIN 2+ is estimated to be 91% from the mitt analysis on the only HPV uninfected subjects vaccinated more than once and 94% from the PP analysis on the HPV uninfected subjects vaccinated entirely three times. It was observed that the persistent infection rate of HPV types 16 and 18 was decreased by 56% (RR=0.44 [95% CI ]) from the combined analysis of ITT and mitt, and by 92% (RR=0.08 [95% CI ]) from the PP analysis. In ITT and mitt combined analysis, RR was 0.45 [95% CI ] and in PP analysis, RR was 0.09 [CI ] for the 12 month-persistent infection rate (Figure 2). It appears that more studies should be reviewed for the conclusion of cross protection effect as not studies are sufficient for the effect and only contain the quadrivalent HPV vaccine. Reviewing the results such as safety from clinical trials and post marketing analysis, there is no clear evidence that HPV vaccines are not - iv -

15 safe. Therefore, there can be a decision that HPV vaccines are safe judged by the data so far, and it is advisable to observe the long-term safety and the result of post marketing analysis. 4. The number of HPV relative patients and medical costs 4.1. Methods NHI claims data provided by Health Insurance Review & Assessment Service (HIRA) was used to estimate the number of HPV infection relevant patients and medical costs. Data resources include all the Patients are defined for the case where the primary disease or 1st sub-ordinate disease of HPV infection relevant disease are filled in by ICD-10code, and cancer patients for the case where a specific division code of claims contents information (T200) is coded with cancer-relevant code (V027,V193,V194) More detailed analysis was conducted for CIN 1, CIN 2/3, and cervical cancer which were used in the economic analysis model. New patients were defined for those who had no medical utilization for the last two years and the data from 2007 to 2008 were used as wash out period. The ICD-10 code N870 was defined as CIN1, N871 as CIN2, and N872/D06 as CIN3 with the consultation of a clinician. Nonetheless, the number of new patients of CIN was additionally calculated as there is no sub-code for N87 and uncategorized ICD-10 code like N879 reaches around 50%. Cervical cancer (C53) was analyzed with more specific health condition separating follow up after 2 years of diagnosis or recurrent/persistent condition. For this specific classification, patients who had got a surgery, chemotherapy, radiation therapy at second year are defined as recurrent/persistent condition patients. Procedure codes for surgery, chemotherapy, radiation therapy are also used along with claims code of HIRA with the consultation of clinicians Results (1) Prevalence rate of cervical cancer (C53) and medical costs - v -

16 The prevalence rate of cervical cancer in a population of 100,000 was 90.8, which tended to decrease recently. It was most prevalent among women at the age of 40s to 60s, and the count of cervical cancer prevalent patients among women at 60s per 100,000 persons was The average treatment amount per one cervical cancer (C53) patient was KRW 3,482,030 and it was found that the treatment amount cost per patient is constantly increasing while the number of the prevalent patients is decreasing annually. (2) Incidence rate, recurrence rate, and medical cost of new patients The number of patients for CIN 1 was ranged from 25,946 (incidence rate per 100,000 persons) to 46,463 in 2009 (incidence rate per 100,000 persons) contingent on considering uncategorized CIN patients, and it had a trend to increase from 35,018 (incidence rate per 100,000 persons) to 69,431 (incidence rate per 100,000 persons) in The incidence rate per 100,000 persons for CIN 2/3 was recorded to be 97.8 to in 2009 varied by the estimation methods and it decreased 88.1 to in The new patients of cervical cancer showed a trend to decrease from 5,593 (incidence rate 22.5 per 100,000 persons) in 2009 to 4,958 (incidence rate 19.8 per 100,000 persons) in The incidence rate of cervical cancer increased following the age and peaked at the age of 70 (Figure 3). Results from analyzing the recurrence rate of new patients of cervical cancer indicated that the percentage of a second year recurrence/persistent patients was 5.44% among new patients in the second half of The recurrence rate of a third year onset was 1.8% among follow-up patients and the rate of recurrent/persistent patients after recurrence was 25.8%. To estimate the average medical cost per patient, we excluded the outlier ±3% and analyzed the average treatment amount, and got the result showing that the average treatment amount per one CIN 1 new patient was KRW 209,979 in 2009 and the average treatment amount per one CIN 2/3 - vi -

17 patient was KRW 679,291, which was more than three times as high as that of CIN 1 patient. The average treatment amount per patient of a first year cervical cancer was KRW 6,570,000 in 2009; follow up patients without recurrence KRW 1,000,000 and recurrence patients KRW 16,220,000, which was sixteen times higher than that of non-recurrence patients. 5. Cost analysis of cervical cancer relevant diseases 5.1. Methods Cost data of cervical cancer were collected from 6 medical institutions in Seoul and metropolitan areas to estimate medical costs of cervical cancer with the approval of IRB of NECA and other medical institutions. Medical costs for three years of new patients diagnosed to CIN or cervical cancer in 2009 were analyzed retrospectively Results 1,705 subjects who had medical expenses recorded in 2009 were collected from six medical institutions. 1,692 of these subjects were finally analyzed, excluding 17 of them as they had no medical expense in the first occurrence year. Among the final subjects, CIN 1 patients were 288 and CIN 2/ Also, cervical cancer patients were 729 and of these patients, non-recurrence cervical cancer patients 655 (89.8%). The average treatment amount per patient of first year CIN 1 diagnosis patients was about KRW 560,000 and the total medical costs was about KRW 850,000. The total amount of non-health insurance benefit was KRW 290,000 and the total out-of-pocket payment was about KRW 510,000. The percentage of out-of-pocket payment was 72.5% on average per patient and the percentage of non-health insurance benefit was 37.5% on average per patient. The average treatment amount per patient of a first year CIN 2/3 diagnosed patients was about KRW 820,000 and the total medical costs was about KRW 1,200,000. The total amount of non-health insurance benefit was about KRW 370,000 and the total out-of-pocket payment was about KRW 630,000. The percentage - vii -

18 of out-of-pocket payment was 58.5% on average per patient and that of non-health insurance benefit was 35% on average per patient. The average of a first year total medical costs of non-recurrence cervical cancer patients was KRW 18,400,000, a second year KRW 1,700,000, a third year KRW 1,200,000. The annual medical costs gradually decreased among non-recurrence patients and not big year on year difference was marked in the proportion of out-of-pocket payment and non-health insurance benefit. Cervical cancer non-recurrence patients showed a year on year decrease in inpatient frequency, inpatient days and outpatient frequency. The average medical cost per recurrence patient of a first year was KRW 30,000,000, a second year KRW 6,560,000 and a third year KRW 1,650,000. The total annual medical cost was the highest in the first year. Calculating from the total medical cost, the second year medical cost decreased by 78.6% than the first year, and the third year by 74.8% than the second year. 6. Survey on cervical cancer patients 6.1. Methods Survey on cervical cancer patients of six medical institutions in Seoul and metropolitan areas was conducted to measure the quality of life and obtain data for estimating cost with approval of IRB of NECA and other medical institution. Subjects were confined to those who went see an ob/gyn of each medical institution with CIN or cervical cancer. The survey was delivered from Oct to Dec and 452 patients were questioned. The quality of patients life was measured by EQ-5D tool and main questionnaires consisted of basic information, the quality of life, unofficial medical costs, time costs and caregiver costs of patients Results According to the survey, utility weight was highest on CIN 1 patients with the valuation 0.933, followed by CIN 2/ , cervical cancer patients 0.874, and cervical cancer recurrence patients 0.784, which indicated that - viii -

19 severity of disease is in inverse proportion to the quality of life. Unofficial medical costs for the initial first year was highest for cervical cancer patients (including recurrence patients) and the unofficial medical costs were found to decrease as treatment period got longer. The more severe cervical cancer was and the shorter treatment period was (less than one year after diagnosis), the longer caregiving days and caregiving hours are. The average time taken for cervical cancer patients to visit a hospital was 1.7 hr for CIN 1 patients, 4.2 hr for CIN 2/3 patients, and 4.7 hr for initial cervical cancer patients and 5.6 hr for cervical cancer recurrence patients. 7. Economic evaluation of HPV vaccination 7.1. Methods (1) Model overview Economic evaluation was conducted to compare a national HPV vaccination program that vaccinates 12 year-old girls with cervical cancer screening and the only current cervical cancer screening. We analyzed the effect of HPV infection reduction by HPV vaccination on reduction of CIN and cervical cancer and finally conducted cost-utility analysis applying QALYs to which takes into account life span expansion and the quality of life. With the societal perspective, patient time costs, caregiver costs, and transportation costs were all considered as well as medical costs. Markov model was used with one year cycle and life time analysis period. Markov states in this model were classified well, HPV infection, CIN 1, CIN 2/3, cervical cancer (initial cancer), follow-up cervical cancer, recurrent/persistent cancer, follow-up recurrent/persistent cancer and death. The HPV infection was limited to infections caused by HPV specific types 16 and 18 (Figure 4). This analysis was conducted with assumption that vaccination does not affect cervical cancer screening rate and the effect of vaccines will last for life time. Also, herd immunity effect and cross protection effect were not considered. - ix -

20 (2) Major transition probability HPV infection incidence rate was estimated via calibration considering age-specific HPV prevalence rate, sexual activity frequency, and HPV infection regression rate. An annual rate of cervical cancer screening of Korean women was applied for the proportion of CIN treatment and management. National Health Insurance claims data were hired to estimate the transition probabilities from CIN 1 to CIN 2/3 and CIN 2/3 to cervical cancer. FIGO annual report (Quinn and others, 2006) and review of previous researches were used to estimate death rate for each health state. (3) Costs Vaccine cost was produced as KRW 343,144 with the portion of 50 to 50 of two vaccines in Korean market, Gadasil and Cervarix, and also with the assumption that the price would be 70% off than a current market price when a national vaccination program implemented. Screening cost was calculated from the age-specific national cancer screening rate and private cancer screening rate. An annual medical cost of CIN and cervical cancer diagnosed patients was computed from the result of NHI claims data and an unofficial medical cost was from the result of surveys on patients. Transportation cost, time cost, and caregiver cost were estimated using the medical utilizations calculated from the result analysis of NHI claims data and surveys on patients, and the unit cost reported by previous research. (4) Effects Persistent infection rate of HPV types 16 and 18 was used which resulted from meta-analysis via systematic literatures review. This study applied mitt analysis result, RR 0.45[CI ] to utilize the effect of using the rate of subjects vaccinated more than once. (5) Sensitivity analysis - x -

21 Sensitivity analysis was conducted to reflect the uncertainty of variables. Sensitivity analysis was carried for vaccine price, vaccination rate, and vaccine efficacy. Discount rate, medical costs, death rate in cervical cancer recurrence patients were also checked as these factors could affect the result Results (1) Total effectiveness When HPV vaccination program is introduced to 12-year old cohort, it was indicated that cervical cancer patients with HPV vaccination program would be 2,042 patients and cervical cancer patients with present screening program 3,709. It results that cervical cancer patients would be decreased to 1,667 by HPV vaccination. From this, it was estimated that all the cohorts would get an additional life expectancy of 1,648 LYG and quality adjusted life years of 1,849 QALYs. (2) Total costs It was estimated that vaccination cost would be KRW 90.9 billion when assuming the vaccine price reduced rate is 70% and HPV vaccination rate is 86% after a national vaccination program implement. Saved cost from CIN occurrence reduction was estimated to be KRW 17.4 billion and from cervical cancer occurrence reduction KRW 13.9 billion after HPV vaccination program implement. Screening cost in national vaccination program was estimated to be more about KRW 250 million than in the only screening program according to the reduction of cancer occurrence and the increase of survival in the vaccination group. To sum all these, the total cost of HPV vaccination program implement is KRW 167 billion (with discount rate of 5%), which requires around KRW 59.8 billion additionally, compared with the only screening program cost of KRW billion. (3) Incremental cost-utility Ratio According to cost-utility analysis result, additional 1,849 QALYs cost KRW - xi -

22 59.8 billion when HPV vaccination program implement, and the incremental cost-utility ratio was estimated to be KRW 32 million per a QALY. Considering the threshold of Korean cost-effectiveness, KRW 20 to 30 million (Ahn et al., 2010), the vaccination program is decided not to be cost-effective. (4) Sensitivity analysis Sensitivity analysis showed that vaccination rate, medical costs, death rate in cervical cancer recurrence patients did not affect the result significantly but vaccine price, vaccine efficacy and discount rate led a change on whether to be cost-effective. HPV vaccination would be cost-effective when the vaccine price goes down by 50% or vaccine effectiveness maximizes by fully vaccinated three times after a national HPV vaccination program implement. Especially the number of cervical cancer patients and a discount rate for future cost and benefits had the great effect on the result of economic evaluation. 8. Conclusion and Policy suggestions Though the HPV vaccination program for 12-year old girls was not cost-effective at the current condition of Korea, it is advisable to consider that cost-effectiveness varies sensitively according to some changes of variables. WHO states that it is recommendable to consider whether to introduce HPV vaccine as a national vaccination program when 1) prevention of cervical cancer is a priority of public health policies, 2) a sustainable finance is available, 3) an introduction of a national vaccination program is cost-effective. The results of this study expect to be the ground for the priority and validity of the HPV vaccination introduction plan. - xii -

23 요약문 1. 서론 2009년 WHO에서권고안을통해 9-13세의모든여성에게 HPV 예방접종을권고한이후미국, 유럽, 호주등지에서는국가차원에서 HPV예방접종을도입하거나, 국가또는지역자치단체차원의실정에따라재정지원을하고있는추세이다. 한국에서시판되고있는 HPV 백신은가다실 (Gadasil, Merck&Co.,Inc) 과서바릭스 (Cervarix, GSK) 가있다. 가다실은 2007년 6월, 서바릭스는 2008년 7월부터식품의약품안정청 (KFDA)1) 으로부터시판허가를받고도입되었다. 아직우리나라에서는 HPV 백신이국가예방접종으로시행되고있지않으며국내관련학회에서권고하는접종대상에서도차이가존재하고있다. 한국에서수행된선행연구모두비용-편익분석으로편익에비해비용이높은것으로나타나현재백신가격수준에서는경제성이없는것으로결론지었다. 그러나자료의부족으로분석단계에서여러가정을사용하는등연구의불확실성이큰것으로보고되었다. 본연구는 HPV 백신의경제성을평가함에있어보건의료분야에서더많이활용되는비용-효용분석을적용하였다. 이를위해건강보험청구자료분석및환자조사등을통해연구의완결성을높이고자하였다. 본연구의목적은 HPV 백신의경제성분석을통해관련정책결정및의사결정에근거를제공하는것이다. 사회적관점에따른 HPV 백신의경제성분석결과를통해국가예방접종프로그램도입여부에대한합리적인의사결정에기여할것으로예상한다. 2. HPV 감염역학 2.1. 연구방법성행동패턴, 백신접종률, HPV 감염률및 HPV 유형, CIN(cervical intraepithelial neoplasia) 과침윤성자궁경부암에서의 HPV 유형분포, 자궁경부암전암상태와침윤성자궁경부암의질환통계, 자궁경부암의생존율등에관련된내용을문헌고찰하였다. 경제성분석에서활용하기위해역학자료는한국인을대상으로한연구를우선적으로살펴보았으며, 국내자료가없거나국내자료와비교를위해국외문헌도선택적으로확인하였다. - i -

24 2.2. 연구결과한국인의성행동패턴에대한문헌은김찬주등 (2007), 신경림등 (2010), 제6차 (2010년) 청소년건강행태온라인조사통계자료가있다. 지표정의가달라직접적인비교는어렵지만, 검토결과우리나라의젊은여성들에서첫성관계가이루어지는평균연령은미국, 유럽, 호주등에비해높으면서성관계경험률은낮은것으로나타났다. 첫성관계가이루어지는평균연령은 19-21세로보고되었으며 6대대도시 ( 서울, 부산, 대구, 인천, 광주, 대전 ) 에거주하고있는 12-29세여성을대상으로한조사에서는첫성관계를경험한나이가만 16세이하인비율은 5% 인것으로나타났다. 한국의 HPV 백신접종률에대한공식통계는없다. 단, 서울소재 5개대학의여학생 200명을대상으로조사한결과 12% 가접종을한것으로보고한문헌이있다 ( 방경숙등, 2011). 한국의 HPV 감염유병률은약 10-15% 로추정되며특히젊은연령에서높게나타났다 ( 신해림등, 2007). 특히, 젊은여성중성경험이있는여성에서 HPV감염률이 38.8% 로일반여성 15.2% 에비해높았다 ( 신해림등, 2007). 15개국의성경험이있는일반여성을대상으로연령별 HPV 감염률을보고한 Franceschi 등 (2006) 에서는아프리카가 27% 로 HPV 감염률이가장높았고, 유럽이 % 로가장낮았으며, 한국은 14.8% 로중간정도에해당하였다. 한국여성을대상으로체계적문헌고찰 (Systematic Review) 을수행한결과 HPV 유형중감염률이가장높은유형은 HPV 16번유형으로 6% 의감염률을보였으며그다음이 HPV 58번, HPV 18번유형순이었다 (Bae 등, 2008). 자궁경부암전암상태 (ASCUS, CIN 1) 환자에서의 HPV 감염률은 63.2% 였으며, 고위험 HPV 감염비율은 56.3% 였다. CIN 2, 3 또는 CIS 환자에서의 HPV 감염률은 85.6% 로고위험군 HPV 감염비율은 83.7% 였다. 자궁경부암환자에서의 HPV 감염률은 88.3% 였고, 고위험군 HPV 감염비율은 84.6% 인것으로확인되었다. 우리나라가속한동아시아연구결과를비교했을때아시아전체의결과와호발유형 5위까지는비슷한경향을보였다 (Bae 등, 2008). 중앙암등록자료 (2009) 에서한국의자궁경부암신환자는 1999년에는 4,443명, 2009 년에는 3,733명이었으며연도별연령표준화발생률또한 1999년 18.6명에서 2009년 12.0명으로감소하였다. 한국여성이평균수명 84세까지생존한다고가정했을때평생에한번이상자궁경부암에걸릴확률은 1.4% 였다. 자궁경부암생존율은국내보고가적어우리나라자료도포함된 FIGO Annual Report 를활용하였다. 전체자궁경부암 11,775명을대상으로한전체생존율분석에서자궁경부암환자의평균연령은 51.7세였으며 1년생존율은 89.8%, 2년 80.7%, 3년 75.5%, 4년 - ii -

25 72.3%, 5 년 69.3% 로보고하고있다. 한편무진행생존율은 1 년 92.9%, 2 년 85.4%, 3 년 81.4%, 4 년 79.3%, 5 년 77.7% 로나타났다 (Quinn 등, 2006). 3. HPV 백신의임상적효과성평가 3.1. 연구방법체계적문헌고찰을통해 HPV 백신의임상적효과성및안전성에대한최신의근거를확인하고자하였다. 환자군은여성을대상으로모든연령대의대상자를포함하였으며인종, 지역, HPV 감염여부및성경험여부등에제한을두지않았다. 중재법은 HPV 백신을모두포함하였다. 주요결과로 HPV 16, 18번관련 CIN2+ 및 6개월 /12개월지속감염률 (persistent-infection rate) 등을확인하였다. 검색 DB는국내 DB로 KoreaMed, KISS, KMBASE, NDSL를, 국외 DB는 Ovid-Medline, Ovid-EMBASE, CENTRAL(Cochrane Library) 을검색하였다. 1차선택 / 배제과정과 2차선택 / 배제과정을거쳐선정된문헌들에대하여 Cochrane s Risk of Bias(RoB) 를사용한비뚤림위험평가를실시하였다. 선택된 ITT(intent-to-treat), mitt(modified-intent-to-treat), PP(per protocol) 기준에따라각문헌에서보고된임상시험결과를분류하여메타분석을수행하였다 연구결과문헌 5,661건중총 9개의임상연구를선정하였다. 각연구의비뚤림위험은전체적으로낮은경향을보여결과에영향을주지않을것으로판단되었으며, 각임상연구의결과제시방법에따라 ITT, mitt, PP분석으로나누어분석하였다. HPV 16, 18번유형과연관된 CIN 2+ 결과를메타분석결과 ITT분석에서는 RR이 0.52[95% CI ] 로분석되었다. mitt분석에서는 RR이 0.09[95% CI ], PP분석에서는 RR이 0.06[95% CI ] 으로모든분석에서백신군에서 16, 18번유형과연관된 CIN 2+ 를유의하게감소시키는것으로분석되었다 ( 그림 1). 즉, 감염여부와관계없이한번이상예방접종을받은모든사람을대상으로본효과라고할수있는 ITT분석의 RR값은 0.52로백신의 16, 18번유형과연관된 CIN 2+ 에관련한임상적효과는 48% 로추정할수있다. 기존감염자를배제하고한번이상예방접종을받은사람을대상으로분석하는 mitt 분석에서 CIN 2+ 관련임상적효과는 91% 이었으며, 감염이되지않은사람들중 3회모두접종한사람들을대상으로한 PP분석에서는 16, 18번유형관련 CIN 2+ 관련임상적효과는 94% 로볼수있다. HPV 16, 18번의 6개월지속감염률은 ITT와 mitt를통합분석한결과 HPV 백신은 - iii -

26 6개월지속감염률을 56%(RR=0.44[95%CI ]) 낮추는것으로나타났고, PP 분석에서는 92%(RR=0.08[CI ]) 감소시키는것으로확인되었다. 12개월지속감염률의경우 TT와 mitt를통합분석한결과에서는 RR 0.45[CI ] 였으며, PP분석에서는 0.09[CI ] 로분석되었다 ( 그림 2). 교차보호효과 (cross protection effect) 에대해서는포함된연구수가적고 4가백신만포함되어결론을위해서는좀더많은연구를검토할필요가있을것으로생각된다. 현재까지의백신관련임상시험에서의안전성결과나시판후분석등의결과를살펴보았을때, HPV 백신이안전하지않다고볼근거는없었다. 따라서현재까지의자료로는안전하다고판단할수있으나, 장기간의안전성, 시판후분석결과를관찰할필요가있다. 그림 1. HPV 16, 18 번유형과연관된 CIN 2+(ITT, mitt, PP 분석 ) - iv -

27 그림 2. HPV 16, 18 번유형의 12 개월지속감염률 ( 통합 mitt, PP 분석 ) 4. HPV 감염관련질환의환자수및의료비용 4.1. 연구방법 HPV 감염관련질환의환자수및의료비용추정을위해건강보험심사평가원에서제공하는건강보험청구자료를활용하였다. 2007년 1월 1일-2011년 12월 31일까지 5개년도의요양개시일을기준으로주상병을포함한제 5부상병에 HPV 감염관련질환의상병코드가있는경우를자료원으로활용하였다. 유병환자파악에있어해당질환상병코드가주상병또는제1부상병에기입된경우로정의하였으며암환자의경우명세서내역정보 (T200) 의특정기호구분코드중암관련코드 (V027, V193, V194) 가함께코딩된환자로제한하였다. 경제성분석모형에서고려한자궁경부암질환인 CIN 1, CIN 2/3, 자궁경부암에대해서는더자세한분석을수행하였다. 신환자는과거 2년간해당질환으로의료이용이없었던환자로정의하였으며이를위해 년자료를과거력제외기간으로활용하였다. 임상의의자문을받아상병코드 N870은 CIN 1, N871은 CIN 2, N872 및 D06은 CIN 3로정의하였다. 그러나 N87의하부코드가없거나 N879와같은미분류된상병코드가 50% 수준이어서이를추가로고려한 CIN 신환자수도함께산출하였다. 자궁경부암 (C53) 은건강상태를좀더세분화하여진단후 2년째부터추적관리를하거나재발또는지속 (recurrent/persistent) 상태에있는경우를구분하여분석하였다. 이를위하여임상전문가의자문을받아 2년차, 3년차에수술치료, 항암치료, 방사선치료를받은환자를재발 / 지속환자로정의하였다. 수술치료, 항암치료, 방사선치료의처치코드에대해서도임상의의도움을받아건강보험심사평가원의청구코드와연계하여활용하였다. - v -

28 4.2. 연구결과 (1) 자궁경부암 (C53) 의유병률과의료비용 2011년인구 10만명당자궁경부암유병률은 90.8명으로최근들어감소추세를보이고있다. 연령별로는 40-60대여성에서주로발생하는것으로나타났으며, 60대여성 10만명당자궁경부암유병률은 194.9명이었다. 자궁경부암 (C53) 환자의 1인당평균요양급여비는 3,482,030원으로연도별로유병환자수는감소하는데비해 1인당요양급여비는꾸준히증가하는것으로나타났다. (2) 자궁경부암 (C53) 신환자의발생률, 재발비율, 의료비용 CIN 1 발생환자수는미분류 CIN 환자고려여부에따라 2009년 25,946명 (10만명당발생률 104.4명 ) 에서 46,463명 (10만명당발생률 187.0명 ) 수준이었으며 2011년 35,018명 (10만명당발생률 139.9명 ) 에서 69,431명 (10만명당발생률 277.4명 ) 으로계속증가하는경향을보이고있었다. CIN 2/3 환자의경우 10만명당발생률이추정방법에따라 2009년 97.8명-175.1명수준이었으며 2011년은 88.1명-174.8명으로감소하였다. 자궁경부암의신환자수는 2009년 5,593명 (10만명당발생률은 22.5명 ) 에서 2011년 4,958명 (10만명당발생률 19.8) 로감소하는경향을보였다. 연령별로증가하다 70세에서정점을이루는것으로확인되었다 ( 그림 3). 그림 3. 자궁경부암연령별신환자분포 자궁경부암신환자의재발비율을분석한결과 2008 년하반기신환자중 2 년째에재발 / 지속환자는 5.44% 로나타났다. 발병 3 년차에추적관리를하다재발한사람은 1.8%, - vi -

29 재발후다시재발 / 지속상태인환자는 25.8% 였다. 2009년기준으로했을때 2년차재발 / 지속환자비중은 6.42% 였다. 1인당평균의료비용을추정하기위해이상치 ±3% 를제외하고 1인당평균요양급여비를분석한결과 2009년도 CIN 1 신환자의 1인당평균요양급여비는 209,979원으로 CIN 2/3 환자의 1인당평균요양급여비는 679,291원으로 CIN 1 환자에비해 3배이상이었다. 2009년자궁경부암신환자의 1년차 1인당평균요양급여비는 657만원이었고재발이없이추적관리환자의 1인당평균요양급여비는 100만원, 재발한환자는 1,622만원으로재발환자에서비용이 16배더높았다. 5. 자궁경부암관련질환비용조사 5.1. 연구방법자궁경부암의비용을파악하기위해한국보건의료연구원및각의료기관의연구윤리심의위원회 (IRB) 의승인을받아서울및경기도수도권내 6개의의료기관에서자궁경부암환자의비용자료를수집하였다. 비용자료는참여의료기관에서제출한 2009년 CIN 또는자궁경부암을진단받은신환자의 3년간진료비계산서자료를이용하여후향적으로조사하였다 연구결과 6개의료기관에서 2009년발생한자궁경부암관련비용자료를수집한대상자는총 1,705명이었다. 이중질병이발생한첫해의료이용이없었던환자 17명을제외하고 1,692명을최종분석하였다. CIN 1 환자는 288명이었고, CIN 2/3환자는 675명이었다. 자궁경부암환자는 729명이었고이중자궁경부암이재발하지않은환자는 655명 (89.8%) 이었다. CIN 1 환자의진단 1년차 1인당평균요양급여비는약 56만원이었고총의료비는약 85만원이었다. 비급여본인부담금은약 29만원이었으며법정본인부담금을합한본인부담금총액은약 51만원이었다. 총의료비중본인부담금의비중은 1인당평균 72.5% 였고, 비급여비중은 1인당평균 37.5% 였다. CIN 2/3 환자의진단 1년차 1인당평균요양급여비는약 82만원이었고총의료비는약 120만원이었다. 비급여본인부담금은약 37만원으로본인부담금총액은약 63만원이었다. 총의료비중본인부담금의비중은 1인당평균 58.5% 였고, 비급여비중은 1인당평균 35% 였다. 자궁경부암환자중재발하지않은환자의 1년차 1인당평균총의료비는 1,840만원, 2 년차총의료비는 170만원, 3년차총의료비는 120만원이었다. 재발하지않은환자에서는 - vii -

30 연도별로의료비용이점차감소하였으며총의료비중본인부담금비중과비급여비중은연도별로큰차이가없었다. 자궁경부암이재발안한환자의입원횟수와입원일수, 외래횟수는연도별로감소하였다. 재발한환자의재발 1년차 1인당평균총의료비는 3,000만원, 재발 2년차총의료비는 656만원, 재발 3년차총의료비는 165만원이었다. 재발한환자의연도별의료비용은재발 1년차가가장높았으며총의료비기준으로 1년차대비 2년차비용은 78.6% 감소하였고, 2년차대비 3년차비용은 74.8% 감소하였다. 6. 자궁경부암관련질환대상환자설문조사 6.1. 연구방법자궁경부암환자를대상으로삶의질등을측정하고질환과비용산출을위한관련자료를얻고자한국보건의료연구원연구윤리심의위원회 (IRB) 승인및각의료기관의 IRB의승인을받아서울및경기도수도권내 6개의의료기관에서설문조사를수행하였다. 조사대상자는 CIN 또는자궁경부암으로각의료기관산부인과를한환자를대상으로하였다. 설문조사는 2012년 10월-12월까지진행되었으며총설문조사참여자는 452명이었다. 환자의삶의질은 EQ-5D 도구를활용하여측정하였고, 주요조사내용은환자기본정보, 삶의질, 비공식적의료비용, 시간비용및간병비용등으로구성되었다 연구결과환자설문조사결과삶의질가중치는 CIN 1 환자 0.937, CIN 2/3 환자 0.933, 자궁경부암환자 0.874, 자궁경부암재발환자 0.784로중증일수록삶의질이낮았다. 자궁경부암환자 ( 자궁경부암재발환자포함 ) 의경우초기 1년동안의비공식적의료비용이가장높았으며, 치료기간이길어질수록비공식적의료비용은감소하는것으로나타났다. 자궁경부암환자의질병의상태가중할수록, 치료기간이짧을수록 ( 진단일로부터 1년이내 ) 입내원일수, 간병일수, 간병시간이길었다. 의료기관방문시보호자및유급간병인동행여부를통해간병률을추정한결과입원 / 외래모두 CIN 환자에비해자궁경부암환자 ( 재발포함 ) 의간병률이월등히높았으며, 발병후 1년미만환자의간병률이가장높았다. 자궁경부암환자가진료를위해외래방문시소요되는평균시간은 CIN 1 환자 1.7시간, CIN 2/3 환자 4.2시간, 자궁경부암환자 4.7시간, 자궁경부암재발환자 5.6시간으로확인되었다. - viii -

31 7. HPV 백신의경제성분석 7.1. 연구방법 (1) 모형의개요국가예방접종프로그램으로 12세여아에게 HPV 백신접종을하는대안과현재의자궁경부암검진만하는대안에대한경제성분석을수행하였다. HPV 백신접종으로 HPV 감염의감소가 CIN과자궁경부암발생감소에미치는영향을확인하였으며최종적으로수명연장과삶의질을고려한질보정수명연수 (QALYs) 를적용하여비용-효용분석을수행하였다. 사회적관점에서의료비용뿐아니라시간비용, 간병비용, 교통비용등을모두포함하였다. 분석주기를 1년으로하고분석기간을평생으로한마콥모형을적용하였다. 모형에서고려한건강상태는건강 (well), HPV 감염, CIN 1, CIN 2/3, 자궁경부암 (initial cancer), 자궁경부암추적관리, 재발암또는지속암 (recurrent/persistent cancer), 재발암 / 지속암추적관리, 사망으로구분된다. 이때 HPV 감염은 HPV 16, 18번유형특이적으로적용하였다 ( 그림 4). 그림 4. 경제성분석모형 : 마콥모형 - ix -

32 예방접종이자궁경부암검진율에영향을주지않으며백신의보호효과는평생유지되는 것으로가정하여분석을수행하였다. 또한집단면역효과, 교차보호효과등을고려하지않 았다. (2) 주요전이확률 HPV 감염발생확률은연령별 HPV 유병률, 성경험률, 감수성및 HPV 감염소실률등을고려하여시뮬레이션 (calibration) 을거처추정하였다. CIN 치료및관리비중은우리나라여성들의연평균자궁경부암검진비율을적용하였으며 CIN 1에서 CIN 2/3, CIN 2/3에서자궁경부암으로의전이확률은건강보험청구자료분석결과를활용하였다. 자궁경부암각상태별사망확률과전이확률을확인하기위해 FIGO annual report(quin 등, 2006), 건강보험청구자료분석, 선행연구등을활용하였다. (3) 비용백신비용의경우국내에서시판되고있는 HPV 백신인가다실과서바릭스의비중을고려하여기본분석에서는두가지백신비중을각각 50% 로하고, 국가예방접종프로그램으로도입될경우시장가격보다 70% 할인되는것으로가정하여 343,144원을적용하였다. 검진비용은국가암검진과민간검진의비율및연령에따른검진율을적용하여산출하였다. CIN 및자궁경부암으로진단을받은환자의연간의료비용은건강보험청구자료분석결과를활용하였고비공식적의료비용은환자설문조사결과를적용하였다. 건강보험청구자료분석과환자설문조사결과를이용하여의료이용량을파악하고선행연구에서보고한단위비용을적용하여교통비용, 시간비용, 간병비용을산출하였다. (4) 효과체계적문헌고찰을통해메타분석한 HPV 16, 18번유형의 12개월지속감염률을활용하였다. 본연구에서는 1회이상접종한사람의비율을이용하여효과를적용하기위하여 mitt 분석결과인 RR 0.45[CI ] 를적용하였다. (5) 민감도분석변수의불확실성및변동가능성이있는부분을반영하기하기위하여민감도분석을수행하였다. 백신의가격및인하율, 예방접종비율, 백신의효과에대해민감도분석을수행하였고그외에도결과에영향을줄수있는의료비용, 자궁경부암재발환자에서의사망률변화에따른결과를확인하였다. - x -

33 7.2. 연구결과 (1) 총효과 12세여아코호트에서 HPV 예방접종프로그램도입시 HPV 백신접종프로그램군의자궁경부암발생환자수는 2,042명이었고현재검진프로그램군은 3,709명으로나타나 HPV 백신접종으로자궁경부암발생환자를 1,667명으로줄일수있는것으로확인되었다. 이때추가로얻게되는전체코호트의기대수명은 1,648LYG, 질보정수명은 1,849QALYs로산출되었다. (2) 총비용국가예방접종도입후백신비용인하율을 70% 로하고 HPV 백신접종률을 86% 로가정했을때백신접종비용으로약 909억원이소요되는것으로나타났다. 예방접종프로그램도입이후 CIN 발생감소로절감되는비용은약 174억원, 자궁경부암발생감소로절감되는의료비용은약 139억원인것으로나타났다. 암발생감소및생존률증가에따라검진비용은약 2억 5천만원이더소요되는것으로추정되었다. 이를종합하면 HPV 예방접종프로그램도입시소요되는총비용은 1,670억원 ( 할인율 5% 적용 ) 으로도입전비용인 1,072억원에비해약 598억원이추가로소요되는것으로나타났다. (3) 점증적비용-효용비비용-효용분석결과 HPV 예방접종프로그램도입시 1,849QALYs를추가로얻는것에대해비용은 598억원이더소요되어점증적비용-효용비는 3,200만원 /QALY로산출되었다. 한국의비용-효과성기준을 2,000-3,000만원으로볼때 ( 안정훈등, 2010) 이는비용-효과적이지않은대안으로판단된다. 표 1. 경제성분석결과 비용-효용분석 비용 효용 (QALYs) 점증적비용-효용비 (ICUR) 국가예방접종 167,041,109,046 5,689,390 검진프로그램 107,230,164,873 5,687,541 두군의차이 59,810,944,173 1,849 32,350,288원 /QALY 비용-효과분석 비용 효과 (LYG) 점증적비용-효과비 (ICER) 국가예방접종 167,041,109,046 5,920,325 검진프로그램 107,230,164,873 5,918,677 두군의차이 59,810,944,173 1,648 36,290,804원 /LYG - xi -

34 (4) 민감도분석민감도분석결과접종률, 의료비용자료원에따른의료비용변화, 자궁경부암재발환자에서의사망률은결과에크게영향을주지않았으나백신가격및백신효과, 할인율등은비용-효과성여부에변화를가져오는것으로확인되었다. HPV 국가예방접종도입후현재의백신비용수준에서 50% 까지낮추거나 3회모두접종하여접종효과를극대화할경우 HPV 예방접종이비용-효과적이되는것으로나타났다. 특히 HPV 16, 18번감염기여율이나 HPV 감염후 CIN 1로전이확률과같은 CIN 및자궁경부암환자수와직접적으로관련이있는요인들이경제성분석결과에민감하게영향을주었다. 또한미래에발생하는비용과편익에대한할인율도분석결과에큰영향을주는것으로분석되었다. 이와같이경제성분석을수행함에있어여러불확실성이존재하고있어연구결과해석에주의가필요할것이다. 또한자궁경부암신환자수가증가하여 4,000명 ( 임계값이 3,000만원일때 )~5,200명 ( 임계값이 2,000만원일때 ) 이상이되거나백신 1회접종비용이 9-11만원수준이되면 HPV 백신프로그램이비용-효과적이되는것으로나타났다. 8. 결론및정책제안 경제성분석결과 HPV 예방접종프로그램도입시 1,849QALYs를추가로얻는것에대해비용은 598억원이더소요되어점증적비용-효용비는 3,200만원 /QALY로산출되었다. 한국의비용-효과성판단기준을 2,000-3,000만원으로볼때 ( 안정훈등, 2010) 이는비용-효과적이지않다고볼수있다. 즉, 현재한국의상황에서만 12세여아에게 HPV 백신예방접종프로그램을도입하는것이비용-효과적이지않았다. 그러나변수들의변화에따라비용-효과성여부가민감하게바뀌고있으며자궁경부암관련역학적상황에따라 HPV 예방접종프로그램이비용-효과적으로전환될가능성이있어이에대한고려가필요할것으로판단된다. WHO에서는 1) 자궁경부암예방이공공보건정책의우선순위일때, 2) 제도적으로가능하고, 재원의안정적확보가가능할때, 3) 국가필수예방접종도입이비용-효과적일때 HPV 예방접종프로그램을국가필수예방접종으로도입하는것을고려할수있다고밝히고있다. 본연구결과를바탕으로제도도입에대한우선순위및타당성을검토하는장이마련되기를기대한다. - xii -

35 1. 서론

36 서론 1.1. 연구배경 자궁경부암질병부담 2011년에발표된중앙암등록본부통계자료에의하면 2009년우리나라여성에서발생한자궁경부암발생분율은 4.0% 로보고되었다. 인구 10만명당조발생률은 15.1명으로여성전체암중 7위에해당하였고, 2009년기준연령표준화발생률은 10만명당 12.0명으로 1999년 18.6명에비해감소하는경향을보이고있다. 통계청사망원인통계자료에따르면 2010년암으로사망한여성총 26,837명중자궁경부암으로사망한경우는 956명으로전체암사망자의 3.6% 에해당하였으며, 조사망률은인구 10만명당 3.8명인것으로나타났다 년자궁경부암의 5년상대생존율은 80.3% 로나타났으며, 이는 년대비 2.8%p 증가한수치이다. 신해림등 (2007) 은국립암센터에서수행한연구결과 ( 국립암센터, 2006) 를토대로 2005년기준자궁경부암의사회적비용을 2,800억원으로추정하였다. 연구결과에따르면직접의료비는 716억원, 비의료비는 391억원, 이환비용은 999억원, 조기사망에따른비용은 727억원으로보고하였다 HPV 백신정책 세계보건기구 (World Health Organization, WHO) 권고사항 WHO에서는인유두종바이러스 (Human papilloma virus, 이하 HPV) 백신과관련하여 position paper(2009) 및 background paper(who, 2008) 등을발표하였다. 보고서에서는다음 ( 표 1-1) 의요인들이 HPV 예방접종의효과와비용-효과성에영향을준다고제시하였다. WHO에서는 HPV 백신은 1) 자궁경부암예방이공공보건정책의우선순위일때, 2) 제도적으로가능하고, 재원의안정적확보가가능할때, 3) 국가필수예방접종도입이비용- 효과적일때국가필수예방접종으로도입을고려할수있다고밝혔다. 또한 WHO에서는 HPV 백신은 HPV 유형의감염에노출되지않았던여성에게가장효과적이므로 HPV 예방접종프로그램은 9/10세-13세여아에게우선적으로급여해야한다고권고하고있다. 가능하다면 HPV 감염예방을위한교육프로그램이나자궁경부암검진프 - 2 -

37 로그램을 coordinated strategy 의일부로함께시행해야한다고기술하고있다. 아울러 HPV 예방접종이자궁경부암검진프로그램을대체해서는안된다고권고하고있다. 표 1-1. HPV 백신예방접종의영향을주는요인 [ 임상적효과에영향을주는요인 ] 해당집단에서의백신의효과 자궁경부암및 HPV 감염와관련된다른질환의발생률 이들중 HPV 백신유형과관련된질환의비중 예방접종시기에 HPV 백신유형에감염되지않은 (naive) 대상집단의비중 예방접종급여범위 예방접종의 protection 기간 예방접종이후 HPV 백신유형과무관한유형의대체또는잠재적인 cross-protection 예방접종이자궁경부암검진율에미치는영향 [ 비용-효과성에영향을주는요인 ] 예방접종이자궁경부암검진율에미치는영향 HPV 유형의자연경과 임상적효능 효과 (population effectiveness) 대상집단의연령 예방접종의 protection 기간 급여수준 집단면역에대한가정 다른자궁경부암예방프로그램의비용 세계각국의 HPV 백신접종국가정책 2009년 WHO에서권고안을통해 9-13세의모든여성에게 HPV 예방접종을권고한이후미국, 유럽, 호주등지에서는국가차원에서백신접종을적극도입하고, 국가또는지역자치단체차원에서각국의실정에맞는예방접종프로그램을지원하고있는추세이다 (IVI, 2009; 최은화등, 2010 재인용 ; Koulova, 2008; 신해림등, 2007). 미국암협회 (American Cancer Society, ACS) 에서는 2007년 3월자궁경부암및전암병변예방을위한 HPV 백신접종을권고하기시작하였으며, 11-12세여아에게기본예방접종을실시하고 13-18세여아에게따라잡기 (catch-up) 예방접종을실시하도록명시하고있다. 비용의경우저소득층가정의아동백신프로그램또는지역 / 주를통해지원받거나민간의료보험을통해부담하고있다

38 서론 영국은 2008년 9월부터 HPV 백신을국가필수예방접종 (National Immunization Program, NIP) 으로도입하였다 세여아를대상으로하며, 접종비용은국가의료제도 (National Health Service, NHS) 에서일차적으로부담하고있다. 호주에서는국가필수예방접종으로써 2007년 4월부터 12-13세여아에게 HPV 백신예방접종을실시하고있으며, 따라잡기 (catch-up) 예방접종대상자의경우 13-18세는 2008 년까지, 18-26세의경우 2009년 6월까지일시적으로무료예방접종을실시하였다 우리나라현황 국내에서시판되고있는 HPV 백신은가다실 (Gadasil, Merck&Co.,Inc) 과서바릭스 (Cervarix, GSK) 가있다. 가다실은 2007년 6월, 서바릭스는 2008년 7월부터 KFDA 로부터시판허가를받고도입되었다. 아직우리나라에서는 HPV 백신이국가예방접종으로시행되고있지않으며국내관련학회에서의접종대상에서도차이가존재하고있다. 표 1-2. 우리나라학회별 HPV 백신접종권고현황 대한감염학회대한소아과학회대한부인종양 콜포스코피학회 4 가 HPV 백신접종연령을 9-2 접종대상 9세이상 26세미만의성경험을하기전여성에게우선접종 4가 HPV 백신의최적접종연령은 11-12세이나, 9세부터접종을시작할수있고, 13-18세의여성도따라잡기접종을할수있다고권고 6세의여성과 9-15세의남아 ( 생식기사마귀예방목적 ) 로제시최적접종연령은한국여성의첫성경험연령을고려하여 15-17세로, 따라잡기접종이가능한연령을 18-26세로권고 - 4 -

39 표 1-3. 세계각국의 HPV 백신접종정책 Country Female Primary cohort Catch-up cohort Recommended Age(yr) Male Primary cohort Algeria , No Funding Public-/Priva te-sector Argentina , 16 Private Australia Public Austria No Belgium Public & Private Bermuda Private Canada , Cyprus No Public for Czech Rep Private Denmark Public France Public & Private Germany Private Greece Greenland No Hong Kong 9-26 No Public for Israel 9-26 Public Italy 12 15, 18, 25 No Lichtenstein 9-26 Public Luxemburg No New Zealand No Norway No Poland 9-26 No Slovakia 12 Public Spain Public Sweden Private Switzerland No The Netherlands Private UK Public USA , * 자료원 : 최은화등, 국가필수예방접종도입의우선순위설정 Public & Private - 5 -

40 서론 1.2. 연구필요성 국외 HPV 백신의경제성분석 HPV 예방접종에대한경제성분석연구가국외에서다수수행된바있으며이들결과들을바탕으로관련정책결정이이루어지기도하였다. Techakehakij & Feldman(2008) 은 2007년 8월이전까지출판된 8개의경제성분석연구를검토한결과이중이상치연구두개연구를제외하고 6개의논문에서 ICER가 1QALY 당 $16,600에서 $27,231로나타났다고보고하였다. GDP를기준으로비용-효과성을확인한결과 1인당 GDP가높은국가에서비용-효과적으로나오는경향이있었다. Jeurissen & Makar(2009) 은 HPV 백신의경제성분석을수행한 11개의문헌에대하여체계적문헌고찰을수행하였다. 면역원성이높거나, 임상적효과가높을경우, 백신비용이낮을경우, 집단면역이형성될경우, 그리고첫성경험전에 HPV 백신을접종할경우비용-효과적인것으로나타났으며, 자궁경부암의발생률을절반가량낮출수있는것으로보고하였다. Marra 등 (2009) 은수학적모델을사용한 21개의연구와비용-효과를분석한 13개의연구를고찰한결과, 각연구마다다른모델구조와기준을사용하였지만, 모든연구결과에서 HPV 백신접종을통해 HPV 감염과전암병변, 자궁경부암의발생을낮출수있는것으로보고하였다. 또한현재사용되고있는선별검사인 Pap smear 검사만하는경우에비해비용-효과적이며, 남성을포함하지않고여성만을대상으로할경우비용-효과적인것으로나타났다. Armsrong(2010) 은 2010년 2월까지미국에서수행된 HPV 백신의비용-효과분석연구 11개를검토했다. 대부분의연구에서 12세여아에대하여예방접종을하는것으로가정하였으며 24-26세까지를따라잡기 (catch up) 시기로보고분석하였다. 민감도분석결과를포함한결과의범위가 1 QALY당 $997에서 $12,749,000로매우컸고, 모델에서의가정에따라결과의차이가큰것으로나타났다. 문헌고찰결과 12세여아에게국가필수예방접종할때가장비용-효과적인것으로나타났다. 따라잡기 (catch up) 접종시기를 21세로했을때 ICER가 $100,000, 26세까지했을때 ICER는 $150,000이었다. 한편, Managed care organization에서는 CDC의권고사항인 9세에서 26세까지의모든여성에대한예방접종을급여하는것을고려하고있다

41 국내 HPV 백신의경제성분석 국내 HPV 예방접종에대한경제성분석연구는신해림 (2007) 과최은화 (2010) 연구가있다. 신해림 (2007) 은비용-편익분석결과, 백신가격을 3회에 60만원으로가정할때, 15세에진입하는여아에게 100% 접종시 1,900억원, 50% 접종시 9,700억원의비용이소요된다고보고했다. 그러나접종받은연령군에서백신접종으로예방가능한자궁경부암발생수는몇천명수준으로, 예방을통해얻을수있는편익은 100% 접종시 1,200억원 50% 접종시 620억원으로추정하였다. 따라서, 편익에비해비용이높은것으로추정하여현재백신가격수준에서는경제성이없는것으로판단하였다. 최은화 (2007) 에서도백신비용에대한두가지시나리오에서비용은각각 1,391억원, 1,376억원으로추정하였고이에대해편익은각각 399억원, 414억원으로추정하여비용이편익보다훨씬높은것으로보고하였다. 그러나국내두선행연구모두비용-편익분석을수행하였으며자료의부족으로분석단계에서여러가정을사용하여연구의불확실성이큰것으로보고하였다. 본연구에서는선행연구와는달리보건의료분야에서더많이활용되는비용-효용분석을수행하고자하며건강보험청구자료분석및환자조사등을통해연구의완결성을높이고자하였다 연구목적 본연구는사회적관점에따른 HPV 백신의경제성분석을통해관련정책결정및의 사결정에근거를제공하고자하며, 연구결과를통해관련정책수립시합리적인의사결정 에기여할수있을것으로예상한다 연구의틀 본연구에서는다룬내용은다음과같다. 첫째, 국내외문헌고찰을통하여 HPV 감염과관련된역학정보들을파악하였다. 국내 - 7 -

42 서론 역학자료가있을경우가능한국내자료를제시하였으며외국역학자료를통해한국의상황과차이점이있는지검토하였다. 여기에는다음과같은내용들이포함된다. 한국에서의성행동패턴, 백신접종률, HPV 감염률및 HPV 유형, 자궁경부암전암상태와침윤성자궁경부암에서의 HPV 유형분포및발생률 / 유병률등과같은내용을다루었다. 둘째, 체계적문헌고찰을통하여 HPV 백신의임상적효과를평가하였다. 셋째, 건강보험청구자료분석을통하여 HPV 감염관련질환의환자수및의료비용을추정하였다. 넷째, 의료기관에서환자단위영수증을수집하여자궁경부암전암단계및자궁경부암의치료기간별의료비용을확인하였다. 다섯째, 자궁경부암환자에게 EQ-5D 도구를이용하여자궁경부암전암단계및자궁경부암의병기별삶의질을조사하였다. 여섯째, 위에서진행했던연구결과들을활용하여 HPV 백신에대한비용-효용분석을수행하여 HPV 백신의비용대비효과를확인하였다. 그림 1-1. 연구의틀 - 8 -

43 2. 선행연구및현황

44 선행연구및현황 2.1. HPV 백신의임상적효과 HPV 백신일반 2012 년현재국내에서시판되고있는 HPV 백신은가다실 (Gadasil, Merck&Co.,Inc) 과서바릭스 (Cervarix, GSK) 가있다. 가다실은 2006 년 6 월미국식약청승인을받고 우리나라에는 2007 년 6 월식약청승인을받았고서바릭스는 2008 년도 7 월부터식약청 승인받아시판중이다. 가다실은 4 가백신으로 6, 11, 16, 18 번유형에효과가있으며인유두종바이러스 16, 18 번유형에의한자궁경부암, 외음부암, 질암의예방효과가있으며인유두종바이러스 6, 11 번 유형에의한생식기사마귀 ( 첨형콘딜로마 ) 및인유두종바이러스 (HPV) 6, 11, 16, 18 번유 형에의한전암성또는이형성병변의예방하는것으로알려져있다 ( 아래표참고 ). 서바릭스는 2 가백신으로 16, 18 번유형에효과가있으며 HPV 16, 18 에의한자궁경부 암, 일시적, 지속적 HPV 감염, 유의성이불확실한비정형편평세포 (ASC-US) 를포함하는 세포학적이상, 자궁경부상피내종양 (CIN 1, 2, 3) 을예방하는적응증을가지고있다. 대한부인종양ㆍ콜포스코피학회에서 2011 년발간한부인암진료권고안에따르면접종대 상은가다실 (4 가백신 ) 의경우 6-26 세여성, 9-15 세남성을대상으로하고있고서바릭스 (2 가백신 ) 은 세여성을대상연령으로삼고있지만최적접종연령은한국여성의첫 성경험연령을고려하여 세를권장하고있다. HPV 예방접종은 HPV 감염예방을위한약제이기때문에지속적인감염또는백신 접종당시존재할수있는 HPV 관련병변에대해치료할수있도록고안되어있지않다. 아울러자궁경부암예방접종이도입되어도현행자궁경부암정기검진은변경없이지속되 어야한다는점을임상권고개정안에포함하고있다 ( 표 2-1). 표 2-1. HPV 백신전반 품목 ( 회사 ) 가다실 ( 한국 MSD&SK 케미칼 ) 서바릭스 ( 글라소스미스클라인 ) 허가시기 2007년 6월 2008년 7월 종류 HPV 6, 11, 16, 18(Quadrivalent) HPV 16, 18(Bivalent) 연령 9-26세여성및남성 10-25세여성 효능 / 효과 1. 인유두종바이러스 6,11,16 및 18 번유형에의한다음질병의예방 : 자궁경부암, 외음부암, 질암, 생식기사마귀 ( 첨형콘딜로마 ) 2. 인유두종바이러스 6,11,16,18 번유형에의한다음의전암성병변또는이형성병변의예방 : 자궁경부상피내선암, 자궁경부상피내종양 1 기, 2 기및 3 기, 외음부상피내종양 2 기및 3 기, 질상피 1. 인유두종바이러스 16, 18 번유형에의한자궁경부암예방 2. 인유두종바이러스 16, 18 번유형에의한다음의예방 : 일시적 지속적감염, 유의성이불확실한비정형편평세포 (ASC-US) 를포함하는세포학적이상, 자궁경부상피내종양

45 품목 ( 회사 ) 가다실 ( 한국 MSD&SK 케미칼 ) 서바릭스 ( 글라소스미스클라인 ) 내종양 2기및 3기 (16-26세여성에서의유효성 (CIN 1,2,3) 및안전성과 9-15세의소아및청소년에서의면역원성및안전성을근거로설정. 남성에서유효성은평가되지않음 접종용량및방법 0.5mL을 0,2,6개월에 3회근육주사 0.5mL을 0,1,6개월에 3회근육주사 자궁경부암 4가예방백신은예방을위한약제이므로 자궁경부암 2가예방백신은예방을위 해당종류의 HPV에의하여감염되었거나생식기사한약제이므로지속적인감염또는백접종의치료효과 1) 마귀가발병된경우에대해치료할수있도록고안되신접종시존재할수있는 HPV 관련지않음병변에대해치료할수있도록고안되 지않음 교차예방효과 1) 백신에포함되어있지않은 10가지유형 (HPV - 31,33,35,39,45,51,52,56,58,59) 에대한부분적예방효과를보임 * 식약청허가사항참조 1) 대한부인종양학회ㆍ콜포스코피학회의자궁경부암예방백신의임상권고안 HPV 16,18 번유형외에도 HPV 45,31,33 번유형에대해서는각각의유형에대해통계적으로유의한예방효과를보임 임상적효과 임상적효과를알아보기위해검색을통해 HPV 백신의효과성과안전성을검토한선행연구들을살펴보았다. 총 5편의체계적문헌고찰을검토한결과이중안전성만을검토한 Agorastos 등 (2009) 의논문은제외하고 4편의연구특성을 < 표 2-2> 에정리하였다. Lu 등 (2011), Rambout 등 (2007), Medeiros 등 (2009) 의체계적문헌고찰은대상군, 중재, 비교군, 결과지표등이거의유사하였으며주요결과지표를 16, 18번유형과연관된 CIN2+ 로설정하여연구하였다. La Torre 등 (2007) 은결과지표로지속적인감염상태만을설정하여연구하였으며, Medeiros 등 (2009) 은우발적감염 (incident infection) 을추가로고려하였다. 각각연구의결과를보면 per protocol(pp) 로분석했는지, intent to treat(itt) 로분석했는지에따라결과에서많은차이가나타내기는했으나 2011년에출판된 Lu 등 (2011) 의결론에따르면 PP 분석에서 HPV 16번유형과연관된 CIN 2+ 의 RR이 0.04( ), HPV 18번유형과연관된 CIN 2+ 의 RR이 0.10( ) 로 HPV 백신이높은효과를나타내고있음을알수있다. 5편의논문중 2007년에출판된논문이 2편, 2009년에출판된논문이 2편, 2011년에출판된논문이 1편이었다. 가장최근에출판된논문의마지막검색일이 2009년 7월이고현재다수의 HPV 백신관련연구가진행되고있으며, 지속적으로추적관리결과가보고되고있는점을고려한다면새로운체계적문헌고찰이필요하다고볼수있다

46 선행연구및현황 표 2-2. 선행체계적문헌고찰의특성및결과정리 대상 (Partici pants) 중재 (Interventi on) 비교군 (Compara tor) 결과변수 (Outcomes) 연구디자인 (Study design) 포함된연구수 / 대상자수 주요결과 (Results) 검색 DB 비뚤림위험평가방법 언어제한 Lu, 2011 여성 L1 VLP-based HPV vaccine No limitation CIN 2+ associated with HPV 16, CIN 2+ associated with HPV 18, CIN 1+ associated with HPV 16, CIN 1+ associated with HPV 18, persistent HPV 16 infection of 6 months, persistent HPV 18 infection of 6 months, CIN 2+ associated with HPV 31, 33, 45, 52, 58, persistent infection 6 months with HPV 31, 33, 45, 52 and/or 58 RCTs 7 trials /44142 <ITT> RR of CIN2+ associated with HPV 16: 0.47( ) RR of CIN2+ associated with HPV 18: 0.10( ) <PP> RR of CIN 2+ associated HPV 16: 0.04( ) RR of CIN 2+ associated HPV 18: 0.10( ) MEDLINE, CCRCT (up to 2009/07/3 1) hand search Methodolgi cal quality (Allocation concealme nt, blinding, dropout, expected efficacy, sample size calculation) English Rambout, 2007 여성 any vaccine against HPV placebo or no HPV vaccinati CIN 2+, Any CIN, Persistent HPV infection 12 months, Persistent HPV RCTs 6 studies /36795 <mitt> RR of CIN 2+: 0.52( ) Medline, EMBASE,C CRCT,clini cal trial Jadad scale No limitati on

47 대상 (Partici pants) 중재 (Interventi on) 비교군 (Compara tor) 결과변수 (Outcomes) 연구디자인 (Study design) 포함된연구수 / 대상자수 주요결과 (Results) 검색 DB 비뚤림위험평가방법 언어제한 on infection 6 months, External genital lesions, Safety <PP> RR of CIN 2+: 0.14( ) registry, google scholar and grey literature Medeiros, 2009 여성 vaccine with L1-VLP placebo Hi-SIL, Lo-SIL, Condiloma, VIN Ⅰ and/or VAIN Ⅰ grade, VIN Ⅱ and/or VAIN Ⅱ grade, Adenocarcinoma in situ,ae, immnunogenicity RCTs 6 / 47,236 OR of Lo-SIL associated HPV 16, 18: 0.06( ) OR of Hi-SIL associated HPV 16, 18: 0.09( ) MEDLINE, CANCERLI T, LILACS, EMBASE, Cochrane Library (1997/ /09) Risk of bias No limitati on La Torre, 2007 여성 Anti HPV bivalent and tetravalent vaccines placebo or no HPV vaccinati on cervical persistent infection of HPV 16, 18 RCTs 5 / RR of persistent cervical infection of HPV 16: 0.10( ) RR of persistent infection of HPV 18: 0.22( ) Pubmed, EMBASE, Cochrane Library ( /07/15) Jadad scale No limitati on Agorastos, 여성 Safety MEDLINE English 2009 VLP: virus-like particle, VIN: vulval intraepithelial neoplasia, VAIN: vaginal intraepithelial neoplasia, AIN: anal intraepithelial neoplasia, CIS: cervical intraepithelial neoplasia

48 선행연구및현황 면역원성관련 현재까지의연구들을살펴보면 Rowhani-Rahbar 등 (2012) 은백신의항체가 GMT 상으로 8.5년에가까운기간동안역가가유지되고있는것으로보고하고있으며, De Carvalho 등 (2009) 에서도 16, 18번유형의 2가백신이 7.3년까지항체역가가유지됨을보고하고있다. 백신은 HPV 자연감염보다높은항체역가를형성하는것으로알려져있는데, 혈액상으로확인한면역원성이과연자궁경부에서의 HPV 감염을막아줄것인지에대한논란이있다. 현존하는 HPV 백신은 HPV 16번유형과 18번유형의주요구조단백을재조합한 virus like particle(vlps) 로구성되어있다. VLPs는 L1에대한중화항체를고농도로유발한다. 백신에의한방어는항체를통해이루어지나, Stanley 등은 2012년에발표한 HPV 감염관련종설에서현재까지백신의면역과방어의연관성은입증되지않았다고밝혔다. 토끼와개에서의실험연구에서항체에의해 VLP가제거방어되는명백한증거는있었으나, VLP로유발된항체에의한기전이상피내감염의방어에영향을줄수있는지는입증되지않은측면이있다는것이다. 경부표면, 질의상부하부상피등의기저상피세포의 HPV 가감염된세포항체를함유한경부점액으로편평원주이행대가세척된다고하여도표면의항체가방어의기전을할수있는지는논란이있다. 따라서면역원성으로확인한면역력이 HPV 백신의임상적효과를반영한다고볼수없으므로, 본연구에서주요효과는자궁경부에서의인유두종바이러스로인한세포변화로보았으며면역원성을주요효과로검토하지는않았다. 산부인과및감염내과임상전문가에서의자문에서도같은결론을도출하여이번연구에서는임상적효과만을검토하였다

49 2.2. HPV 백신의경제성분석 주요국의 HTA 보고서 아일랜드 아일랜드의 HPV 보고서를간략하게요약하면아래표와같다. 표 2-3. 아일랜드 HTA 보고서요약 국가 ( 출판연도 ) 아일랜드 (2008) 대상군 (P) 중재법 (I) 12 세여아 - 12세여아에게매년예방접종 ( 접종률, 80%) - 따라잡기시나리오추가로고려 비교군자궁경부암검진 ( 검진율, 80%) 임상적효능지표 CIN 2+ 발생률 ( 감소효과 95.2%, 95% CI 85-99%) 효과지표 LYG 비용항목직접의료비용만포함 ( 보험자관점 ) 결과 비고 ( 주요가정 ) - 12세여아들에대한국가 HPV 예방접종은아일랜드보건의료체계세팅에서비용-효과적임. - 따라잡기프로그램의경우 13세에서 15세여아들에게예방접종첫해에예방접종을하는것이가장비용-효과적인전략이었음. - 집단면역효과고려 ( 동적모형사용 ) - 교차보호효과 (cross-protection) 고려하지않음 - 백신의평생보호효과가있는것으로가정 (10년후재접종민감도분석 ) 연구방법 1) 대상군및중재법 ( 예방접종시나리오 ) HPV 예방접종에대한적정연령은다양한요인들 - 성경험연령, 예방접종의수월성, 감염발생률등에좌우된다. 아일랜드자료에서는젊은여성의약 22% 가 17세이전에성경험이있는것으로보고하고있다. 국가예방접종프로그램의경우백신접종률을높이기위해학교기반으로진행할것을권고해왔다. 이런배경하에 12세여아에게매년예방접종하는시나리오에대하여경제성분석을수

50 선행연구및현황 행하였다. 따라잡기프로그램은예방접종첫해에일제히수행하는것으로가정하였으며 HPV 16, 18 번감염에이미노출된적이있는사람들에서는백신효과가없는것으로가 정하였다. 표 2-4. 예방접종시나리오 ( 아일랜드 ) 시나리오 접종률 12세여아에게매년예방접종 80% 12세여아에게매년예방접종 + 예방접종첫해 13-15세까지따라잡기예방접종 80% 12세여아에게매년예방접종 + 예방접종첫해 13-17세까지따라잡기예방접종 80% 12세여아에게매년예방접종 + 예방접종첫해 13-19세까지따라잡기예방접종 80% 12세여아에게매년예방접종 + 예방접종첫해 13-26세까지따라잡기예방접종 80%( 학교 ) 30%( 의원 ) 기본분석에서는백신접종률을 80% 로가정하였으며백신접종률이 60% 인경우를민감도분석에포함하였다. 학생이아닌대상자들에대한따라잡기프로그램에서는백신접종률을 30% 로가정하였다. 모든예방접종시나리오에서예방접종은검진프로그램과함께이루어지는것으로가정하였다. 2) 비교대상 80% 가검진에참여하는것으로가정하였으며검진의주기는 세까지는 3 년주 기, 이후 60 세까지는 5 년주기로가정하였다. 3) 분석모형집단면역효과를고려한동적모형 (transmission dynamic model) 을통해 HPV 및 CIN 1의발생률을추정한후마콥모형을통해여러예방접종시나리오에서의 CIN 2/3과자궁경부암발생률과비용자료를결합하여비용-효과분석을수행하였다. 비용은즉시발생하고, 이로인한편익은미래에발생하게되는예방접종프로그램에대한경제성평가를수행하는데있어할인율적용이매우중요한이슈가된다. 연구에서는비용과성과모두에 3.5% 의할인율을적용하였다. 4) 효과측정 서바릭스와가다실에대한선행임상연구를각각검토하였으나연구에서는가다실에대

51 한임상시험중하나인 Future II study (protocol 015) 에서의결과를경제성분석에사용하였다. 이임상시험이네개의가다실임상시험연구중단일임상시험으로는가장큰규모였으며 Future II study에서의 mitt 분석결과백신효능이 95.2% 로 4개의임상시험을결합한결과인 98% 보다보수적이라고판단되었기때문이다. 5) 비용산출백신가격및투여비용을고려한예방접종비용과예방접종으로인한 CIN 또는자궁경부암발생감소에따른비용감소분을고려하였다. 직접의료비용만고려하였으며아일랜드자료의부족으로미시적비용산출방법으로산출하였다. 백신가격은회당 100로추정하였으며백신투여비용은학교단위프로그램에서는회당 30, 병원방문이필요한따라잡기프로그램에서는 3회에대하여 175로가정하였다. CIN 1, CIN 2/3, 자궁경부암치료비용을산출할때는각건강상태별가용한치료방법및치료방법비중을전문가자문및통계자료등을통해얻은후단위비용자료를이용하여산출하였다. 6) 민감도분석 일원민감도분석을수행하였으며연구에서고려한 parameter 는다음과같다. 표 2-5. 민감도분석변수 ( 아일랜드 ) Parameter 기본분석 민감도분석 백신비용 ( 회당 ) 학교기반프로그램에서백신투여비용 ( 회당 ) 백신효능 (HPV 감염이없는여아 ) 95.2% 95% CI (85-99%) HPV 16, 18 번유형이 CIN 1/2/3 와자궁경부암발생에기여하는비중 74% 자궁경부암 50% CIN 2/3 35% CIN 1 백신접종률 ( 학교기반프로그램 ) 80% 60% 자궁경부암검진율 80% 62% 60% 자궁경부암 40% CIN 2/3 21% CIN 1 직접의료비용 : CIN 1 CIN 2/3 침습적자궁경부암 617 1,632 18,160 +/- 20% 할인율 3.5% 0%, 6% 효과지속기간 평생 10 년후 1 회추가접종필요한것으로가정 ( 158)

52 선행연구및현황 결과 1) 경제성분석결과 12세여아에게예방접종을하면연간자궁경부암 111건 (56%) 과자궁경부암관련사망 52건 (56%) 이예방되는것으로추정되었다. 또한 CIN 1의약 30%, CIN 2의약 40% 가예방되는것으로나타났다. 이를통해 12세코호트가예방접종으로얻는추가 LYG는 401.8년 ( 할인율적용 ) 으로추정되었다. 예방접종비용은접종률을 80% 로가정했을때연간 9.73million이소요되는것으로나타났으며 CIN과자궁경부암발생감소로절감되는치료비용은 2.74million( 할인율적용 ) 로추정되어총비용은 6.98million( 할인율적용 ) 으로나타났다. 이들결과를바탕으로 LYG 당비용은추정한결과 ICER는 17,383/LYG로나타났다. 표 2-6. 경제성분석결과 ( 아일랜드 ) 점증적비용 ( 현재가치 ) 점증적효과 ( 현재가치 ) 점증적비용 - 효과비 6,984, years 17,383/LYG 따라잡기프로그램의경우앞선시나리오와비교하여 ICER을산출하였다. 예를들어예방접종첫해 15세까지에대한따라잡기프로그램을 12세소녀들의연간예방접종프로그램과동시에수행할경우 ( 시나리오 2) 12세소녀들에대해서만예방접종을하는경우 ( 시나리오 1) 와비교하여 ICER를산출한결과 52,968/LYG로추정되었다. 따라잡기프로그램이도입되면예방접종으로인한성과가개선되지만프로그램첫해에예방접종비용의증가가두드러져 15세까지따라잡기를하는경우에만비용-효과적이었고이후시나리오에서는비용의더크게증가하여비용-효과적이지않았다. 높은연령일수록예방접종전 HPV 노출로인해예방접종의효과가덜하였으며이는비용-효과성분석결과에도영향을주었다. 2) 민감도분석결과할인율, 효과지속기간 ( 추가접종여부 ), HPV 16, 18번유형 CIN과자궁경부암의발생에기여하는비중, 백신접종률에따라결과가민감하게변하였다. 반면직접의료비용, 백신효능, 검진율, 예방접종및투여비용등은결과에큰영향을주지않는것으로나타났다 (ICER: ± 4,000 이내변화 ). 그러나 12세여아에대한예방접종프로그램은모든민감도분석에서여전히비용-효과적인것으로나타났다

53 논의 1) 백신효능 cross-protection( 교차보호효과 ) 및 strain replacement( 유형교체 ) 의가능성이있지만자료의부재로이를고려하지않았다. 2) 효과지속기간백신의효과가언제까지지속될지장기효능자료가없기때문에민감도분석에서는 10 년후 1회추가접종을더하는것으로가정하였다. 추가접종이 1회만필요한지에대해서도논란이있으나벨기에 HTA 결과추가접종횟수는비용-효과분석결과에유의미한영향을주지않았다. 3) 아일랜드자료의부재여러역학자료및비용자료에대한아일랜드자료가부족하여민감도분석을폭넓게수행하였다. 민감도분석결과경제성분석결과에큰영향이없는것으로확인되었다. 역학자료의경우다른자료를활용할경우 calibration을통해타당성을확인하였다. 4) 분석모형연구에서는 transmission dynamic model을선택하였으며이는기존의 static cohort model에비해여러이점이존재한다. 첫째, 집단면역효과를결합하여따라잡기예방접종시나리오와같은 population-related issues를다룰수있으며둘째, 성행동패턴과감염의자연사등에대한보다자세한정보제공이가능하다. 그러나모형사용을위해보다많은가정과불확실성이발생할수있으므로이를고려하여사용해야한다. 한편이는선행연구에서보고하는결과들의차이의원인이된다. 5) 효과지표연구에서는자료의부재로 QALY를사용하지못하였다. LYG로했을때보다보수적인결과가도출되나선행연구들간비교가능성을높인다는장점이있다. QALY 지표를사용하기위해서는자궁경부암장기생존자의삶의질에대한정보가필요할것이다. 6) 자궁경부암검진의중요성 자궁경부암의약 30% 는예방접종으로해결되지않는 HPV 유형에의해유발되며예방

54 선행연구및현황 접종효능이 100% 가아니다. 검진또한예방접종을받지않은성인여성을보호하는데도필수적이다. 따라서 HPV 예방접종은자궁경부암국가검진프로그램의필요성을대체하지않는다. 그러므로여성들에게 HPV 예방접종을받았더라도검진에참여할것을알리고동기부여하는것이필요하다. 예방접종 (1차예방 ) 과검진 (2차예방 ) 은아일랜드에서자궁경부암을관리하는상호보완적인접근법이다. 추후 HPV 예방접종이자궁경부암국가검진에미치는영향및 HPV DNA검사와같은새로운검진기법등에대한모니터링이필요할것이다 스웨덴 스웨덴의 HPV 보고서를간략하게요약하면아래표와같다. 표 2-7. 스웨덴 HTA 보고서요약 국가 ( 출판연도 ) 스웨덴 (2007) 대상군 (P) 중재법 (I) 12 세여아 - 12세여아에게예방접종 ( 접종률, 95%) - 따라잡기시나리오추가로고려 (13-18세) 비교군자궁경부암국가검진 ( 검진율, 70%) 임상적효능지표 효과지표 구체적인언급없음 LYG 비용항목직접의료비용, 직접비의료비용 ( 사회적관점 ) 결과 비고 ( 주요가정 ) HPV 예방접종은 12세여아코호트에서 191LYG를더얻는것으로되어있으나총비용과점증적비용-효과비가제시되지않음 - 집단면역효과고려 ( 동적모형사용 ) - 교차보호효과 (cross-protection) 고려하지않음 - 백신의보호효과는 75세까지로제한 연구방법 1) 대상군및중재법 ( 예방접종시나리오 ) 12세여아에게 HPV 백신을예방접종하는시나리오에대하여경제성분석을수행하였다 세여아에대한따라잡기시나리오를추가로고려하였으며 HPV 16, 18번유형감염에이미노출된적이있는사람들에는백신효능이없는것으로가정하였다. 기본분석에서는백신접종률을 95% 로가정하였으며, 모든예방접종시나리오에서예방접종은검진프로그램과함께이루어지는것으로가정하였다

55 2) 비교대상 스웨덴여성의 70% 가검진에참여하는것으로가정하였으며검진은 75 세까지 3 년주 기로받는것으로가정하였다. 3) 분석모형 French 등 (2007) 의연구에서사용한집단면역효과를고려한동적모형 (dynamic model) 을이용하여 HPV 및 CIN 1의발생률을추정한후, 여러예방접종시나리오에서의 CIN 2/3 및자궁경부암발생률과비용자료를결합하여비용-효과분석을수행하였으며, 할인율은 3% 를적용하였다. 4) 효과측정 보고서에따르면서바릭스와가다실에대한선행임상연구를각각검토한것으로되어 있으나경제성분석에서적용한구체적인수치를보고서에제시하지않았다. 5) 비용산출백신가격및투여비용을고려한예방접종비용과예방접종으로인한 CIN 또는자궁경부암발생감소에따른비용감소분을고려하였다. 비용산출시에는각건강상태별가용한치료방법및치료방법비중을전문가자문및통계자료등을통해얻은후단위비용자료를이용하여산출하였다. 또한, 사회적관점에서병원방문시환자의시간비용, 학교기반예방접종에서간호인력의시간비용등과같은직접비의료비용도함께고려되었다. 백신 1회투여시비용은약 1,100SEK로가정하였고, 접종대상자수는 60,000명, 접종률은 95% 로가정하였으며, 예방접종당 50SEK의비용이소요되는것으로가정하였다. 간호인력에대한시간비용은여아 1인당예방접종시 2명의간호인력을필요로하고, 총 3회접종하는것으로가정하였다. 접종시간과추적관리시간을포함하여여아 1인을예방접종하는동안총 30-45분 ( 접종 1회당 5분 3회 + 3회동안의추적관리시간 15-30분 ) 의시간이소요되는것으로가정하여, 간호인력 1인당여아 1인을예방접종 ( 총 3 회 ) 하는데 SEK의비용이소요되는것으로가정하였다. 따라잡기예방접종의경우도 3회접종과동일한비용이소요되는것으로가정하였다. 6) 민감도분석 본문에별도의민감도분석을수행하였다는언급은있으나구체적인변수및적용범위 에대한정보는제시하지않았다

56 선행연구및현황 결과 1) 경제성분석결과 Pap smear 검진비용은연간약 202백만SEK의의료비용이드는것으로추정되었다 (1 차검진 690,000회 건당비용 250SEK + 2차검진 20,000회 건당비용 1,500SEK). 단, HPV 16, 18번유형에대한일반아동의예방접종으로인한검사비용감소는예상하지않았다. 반면에, CIN 2/3 및자궁경부암치료비용감소는연간약 120백만 SEK로추정하였다. HPV 16, 18번유형백신에대한일반국가예방접종프로그램이도입되더라도 Pap smear 검진프로그램은계속유지될것으로가정하였다. 프로그램에참여하는기본인원이 60,000명이고백신접종률은 95%, HPV 16, 18번유형관련자궁경부암비중을 70% 라고가정한다면스웨덴에서는 HPV 16, 18번유형백신접종과 Pap smear 검진의결합 (combination) 으로 50년후연간 980건의자궁경부암이예방될것으로추정하였다. 이는현재와비교했을때매년 230건의자궁경부암을추가적으로예방할수있다는것을의미한다. 이중 1/3(77건 ) 은조기사망에해당할것으로예상되며, 할인없이약 995년의 life years를얻을것으로계산되었다. 할인율 3% 를적용한결과효과는 995 life years에서 191 life years로조정되었다. 63년간 ( 예 : 12세-75세 ) 의 HPV 16, 18번유형관련일반아동백신프로그램및 Pap smear 검진프로그램의연간비용을추정하였으며 ( 총비용은제시되지않음 ), 만약재접종이필요할경우연간 65백만SEK의추가비용이소요될것으로나타났다. 2) 민감도분석결과 민감도분석결과백신가격, 예방접종률, 백신의보호효과및할인율에따라결과가민 감하게달라지는것으로기술하고있으나구체적인내용은제시하지않았다 논의 1) 백신효능 교차보호효과의가능성이있지만자료의부재로이를고려하지않았다. 2) 효과지속기간 백신의효과가언제까지지속될지장기효능자료가없기때문에 75 세까지로제한하여 분석하였으나이에대한근거는별도로제시하고있지않았다

57 3) 자료의부재현재 HPV 백신에대해활용할수있는임상데이터는상대적으로제한되어있으며, 기출판된연구들도 CIN 2/3와같은다양한대리지표들을사용하고있으며 5년이상의추적관리자료를제시하고있지않다. 재접종여부를판단하기위한스웨덴여성인구의 HPV 16, 18번유형관련감염빈도자료또한불충분하였다. 특히, 비용-효과분석시해당국가의자료활용여부는결과에큰영향을미칠수있음에도불구하고노르웨이역학자료를기반으로자료를분석하고있어분석결과가실제현실과는다를수있다. 4) 분석모형연구에서는동적모형을선택하였으며이는기존모형에비해집단면역효과를결합하여따라잡기예방접종시나리오와같은인구학적이슈를다룰수있으며, 성행동패턴과감염의자연사등에대한정보를보다자세히제공할수있다는장점이있다. 그러나모형사용을위해보다많은가정과불확실성이발생할수있으므로이를고려하여사용해야하며, 이는선행연구에서보고하고있는결과값차이의원인이된다. 또한예방접종프로그램에참여한일반인들이 Pap smear 선별검사를덜받을가능성을모델이나민감도분석에서고려하지않았다. 5) 효과지표연구에서는자료의부재로 QALY 지표를활용하지못하였다. 예방접종프로그램의효과를분석하기위해다른세팅하에서도비교가능한일반적삶의질에대한정보, 완전한백신효과를반영하기위해분석모형에다른 HPV 관련질환을포함하여야하며, 기본가정을견고히 (robust) 하기위해서는최악의시나리오부터최상의시나리오까지확장하여모델에반영하여야할것이다 노르웨이 노르웨이의 HPV 보고서를간략하게요약하면아래표와같다. 표 2-8. 노르웨이 HTA 보고서요약 국가 ( 출판연도 ) 노르웨이 (2007) 대상군 (P) 중재법 (I) 12 세여아 - 12 세여아에게예방접종 ( 접종률, 90%) - HPV 백신예방접종과 5 년마다자궁경부암검진병행

58 선행연구및현황 비교군자궁경부암검진단독시행과비교 ( 검진율 80%) 임상적효능지표효과지표비용항목결과비고 ( 주요가정 ) 90% 효과로가정함 LYG, QALY - 보험자관점 : 직접비용 - 사회적관점 : 생산성손실등간접비용까지포함 12세여아들에대한국가 HPV 예방접종은노르웨이의기존백신프로그램과비교할때잠재적으로비용-효과적이었으나관점과경제성분석에사용된모수의가정에따라경제성분석결과가민감하였음 - 집단면역효과고려 ( 동적모형사용 ) - 교차보호효과 (cross-protection) 고려하지않음 - 연간면역력이 T 씩감소하는것으로가정 (2023 년 세여성에게 1 회추가접종 50-80% 시행하는것으로가정 ) 연구방법 1) 대상군및중재법 ( 예방접종시나리오 ) HPV 16, 18번유형예방접종에대한임상시험은환자들의대부분이노르웨이외지역에서등록되었고목표대상연령도연구마다차이가있었다. 노르웨이보건체계를반영하기위해 12세여아를대상으로한임상시험효능자료를모델에적용했다. 12세여아를대상 HPV 백신접종률을 90% 로가정하고백신효능도 90% 로가정하였으며, 예방접종을받은여성은 25-69세때 3년마다자궁경부암검진을병행하는것으로가정하였다. 2) 비교대상 HPV 백신예방접종과자궁경부암검진을병행한중재군과자궁경부암검진단독프로그램대상자를비교하였다 세여성을대상으로평균매 3년마다검진을시행하고검진율은 80% 로가정하여중재군과대조군을비교하였다. 3) 분석모형이연구에서는 HPV 백신의경제성은노르웨이보험자관점과사회적관점에서수행하였다. 경제성분석을위해서 HPV 전이를고려한동적모델을활용해자궁경부암발생률과사망률을추정하였고이를비용자료와합성해경제성분석을실시하였다. HPV 16, 18번유형예방접종에대한건강예측과경제성결과는영국연구모델에노르웨이상황을반영하였다. 동적모델은평균파트너수를기준으로성활동을 low, medium, high 등 3그룹으로분류해 HPV 감염과자궁경부암진행에대한동적전이를추정하였다. 질병모델의결

59 과는미래자궁경부암발생률감소, 자궁경부암으로인한사망감소와같은 HPV 16, 18번유형예방접종의장기영향력을측정할수있다. 이모델에서는 HPV 자연사, 임상적결과인구, 검진, 백신종류등에대한다양한가정이이뤄진다. 예를들어 3년마다 25-69세에여성을대상으로하는검진프로그램을재설정하거나 2002년노르웨이성건강설문조사의성행동패턴을반영할수있도록성활동관련변수의수정까지를모델에포함하고있다. 또한 2008년부터 2060년까지연구의목표인년간질병발생률과사망률을예측할수있다. 이러한동적질병모델결과와비용자료를합성해경제성분석모델 ( 마콥모형 ) 을이용한경제성분석을실시하였다. 장기간편익과비용을평가하기위해노르웨이에서추천하는 4% 의할인율을적용했고, 할인율 0%, 3% 에대해서도민감도분석을실시하였다. 4) 효과측정 효과측정값은 2007 년에노르웨이에서수행한체계적문헌고찰등을바탕으로 90% 효능과 90% 로접종률로가정하였다. 5) 비용산출 표 2-9. 노르웨이 HTA 보고서의비용항목 항목직접비용검진비용검진양성관리비용 전담단계및자궁경부암치료비용 백신비용간접비용 자궁경부암치료와관련된생산성손실 자궁경부암치료관련교통비용 자궁경부암사망과관련된생산성감소 비용산출내용 Pap smear 및세포진검사비용 HPV 검사, 질경검사, 조직검사비용 - 이상부위절제및제거술 - 자궁경부암치료는노르웨이현재가이드라인에따라치료하는것을원칙으로함 - 자궁경부암치료는수술요법, 항암치료, 방사선요법등을포함함 6개월안에 3회접종, 10년후추가접종 1회 - 외래방사선치료또는항암치료로인한생산성손실은약 2 시간으로가정 - 노르웨이평균임금수준에따라생산성손실측정 - 노르웨이 2005 년고용통계에따라 세여성의 2/3 를직장인으로가정 - 왕복시간은 90 분, 치료시간은 2 시간으로가정 - 교통시간은 330 명에대한설문조사값활용 - 자궁경부암사망으로인한직장여성의생산성손실은년간 316,800NOK - 노르웨이에서보고된자궁경부암사망자와근무감소일자료를활용해자궁경부암치료와비슷하게평균임금률로생산성손실가정

60 선행연구및현황 경제성분석에서사용된비용은직접비용과간접비용으로구분하여비용자료를수집하였다. 하지만, 노르웨이에서의표준예방접종은학교기반예방접종시스템을활용하도록되어있어대상자에게백신이전달되는비용은간접비용에포함하지않았다. 비용자료는가장최근의 년의국가입원, 외래 DRG자료를기초해사용하였다. 간접비용을산출하기위해서는인적자본접근법 (human capital approach) 을사용해생산성손실을측정했다. 자궁경부암조기사망및유병률과관련된치료비용등은선행연구에서보고된값을활용했다. 6) 민감도분석본연구에서는백신효능과적용범위등특히임상적인특정변수에대해서확률적민감도분석 (Probabilistic sensitivity analysis, PSA) 을수행하는것이불가능했다. 제한적이나마불확실성을해결하기위해일원및다원민감도분석을하였다. 변수는백신효능, 백신적용범위, 예방접종, 할인율의비용등에대한민감도분석을실시했다 결과 1) 경제성분석결과 2008년부터 2060년까지매년 12세의모든여성에게예방접종을할경우 2,906명의자궁경부암을예방하고 673명의자궁경부암관련사망을감소하는것으로추정되었다. 또한 2060년까지암발생률과사망률을 50% 까지감소시키는것으로나타났다. 총비용은보험자관점에서 14억NOK(1인당 866NOK), 사회적관점에서는 4억 1,831만NOK(1인당 271NOK) 가백신군에서추가로발생하는것으로추정되었다. 할인이적용된누적편익은 2,962LYG(1인당 LYG) 와 3,539QALYs(1인당 QALYs) 로추정되었다. 이를통해 HPV 백신접종의 ICER를추정한결과 477,000NOK/LYG, 399,000NOK/QALY였다. 한편생산성손실등간접비용을고려한비용-효과분석결과 ICER가 141,000NOK/LY, 118,000NOK/QALY로감소하였다. HPV 백신은정책결정자들이수용가능한범위의점증적비용효과비를보였을뿐만아니라노르웨이의기존백신프로그램 ( 예영유아폐렴구균백신 ) 과비교하여잠재적으로비용-효과적이라고할수있다. 2) 민감도분석결과 백신의효능, 백신 coverage, 예방기간, 백신가격등분석의결과에영향을주는변수들 에대해민감도분석을하였다. 또한기본분석기간은 52 년이었는데 70 년의기간으로도

61 민감도를분석하였다. 분명히분석기간이길수록비용-효과가더증가되었다. 기준검진 (3년마다 1회 ) 과예방접종 20년후 5년마다검진을하는것을비교했을때는 5년마다검진을하는것은기준검진과비교해비용절감을하는것으로나타났다. 5년마다검진이 2038년혹은 2048년까지지연될것으로가정한다면사회적관점에서 ICER는각각 QALY당 582,000NOK와 850,000NOK로추정된다. 만약예방접종 년부터 5년마다검진전략에서예방접종 년에서 2060년까지 3년마다검진으로전략을바꾼다면 ICER는 QALY당 230만NOK가발생될것이다. HPV 16, 18번유형예방접종의비용-효과분석에서예방접종을받은여성의검진수행감소여부는상대적으로민감하지않았다. 추가접종을 50% coverage했을때 QALY당 140만NOK가발생하며이는 ICER의 80% 정도로적합하다. HPV 16, 18번유형예방접종의비용-효과분석결과는바이러스유형교체에민감하였다. 기준예방접종-검진시나리오와비교해서 ICERs는사회적관점에서바이러스유형교체가 55% 일때거의 5배나증가했다. 교차보호효과와관련한비용-효과분석결과는민감하지않았다. 하지만교차보호효과와바이러스유형교체를조합한시나리오에서기존예방접종-검진시나리오와비교했을때사회적관점에서 ICERs는교차보호효과 20%, 유형교체 55% 일때거의 4배가까이증가했다 논의 1) 백신효능체계적문헌고찰에서는일시적혹은영구적감염과관련해 HPV 유형에특이적이고높은백신효능을보였다. 게다가일정간격으로시행한세포혹은조직학적검사결과에서도높은효능을보였다. 하지만백신효과에대해결론을내리기에는추적관리기간이너무짧고 (<4년), 추가예방접종에대해서는아직알려진바가없다. 이백신에대해효과와부작용에대한장기간관찰자료가매우중요해질것이다. 예방접종은 20년후검진간격을늘리면비용-효과적이라는것은근거로선택될수있다. 교차보호효과와백신효과의점진적인감소는백신의비용-효과와자궁경부암미래발생률에서각각긍정적인효과와부정적인점모두를가지고있다. 이때, 잠재적으로주의해야할점은향후 50년동안 HPV 16, 18번유형백신의영향을크게감소시킬수있는종양발생 HPV 유형에의한 HPV 16, 18번유형의바이러스유형교체이다

62 선행연구및현황 2) 모수의불확실성비용-효과분석결과는관점 ( 보험자적, 사회적 ) 과경제성모델에서사용한가정에따라민감함을보였다. 백신효능, 면역기간, 백신가격, HPV 백신프로그램에필요한기타자료등현재모델에서변수의불확실성을보다정확하게추정하는것이필요하다. 3) 대상자추후에는 HPV 백신예방접종을받은인구의지속적인모니터링과보다정확한장, 단기간생존율을적용한효과와비용-효과성를확인하기위하여조사대상을 12세보다넒은범위로확대하거나자궁경부암의예방에초점을둔연구가필요하다 덴마크 덴마크의 HPV 보고서를간략하게요약하면아래표와같다. 표 덴마크 HTA 보고서요약 국가 ( 출판연도 ) 덴마크 (2007) 대상군 (P) 12 세여아 중재법 (I) 자궁경부암국가검진 + 자궁경부암 HPV 백신 (16, 18 번유형 )( 접종률, 70%) 비교군자궁경부암국가검진을 3 년주기로시행 (23 세 -59 세대상 ) 임상적효능지표효과지표비용항목결과비고 ( 주요가정 ) 자궁경부암 LYG 백신비용, 진료비, 치료비용, 검진비용 12세여아들에대한국가 HPV 예방접종에대한점증적비용효과비는 85,000DKK/LYG( 간접비용제외 ) 이었으며따라잡기를고려할경우 89,000DKK/LYG( 간접비용제외 ) 였음 12세남아를포함할경우매년예방접종비용이두배가되지만추가효과는상대적으로높지않았음백신의보호효과 HPV 16번유형은 33년후, HPV 18번유형은 50년후소멸하는것으로가정

63 연구방법 1) 대상군및중재법 ( 예방접종시나리오 ) 12세에서백신접종시뮬레이션은 HPV 백신을접종받은사람을대상으로하였다. 백신접종율은 70% 를적용하였다. HPV 백신을접종하면 16번유형과 18번유형감염에대한보호만가능한것으로가정하였다. 2) 비교대상 HPV 백신예방접종과자궁경부암검진을병행한중재군과자궁경부암검진단독프로그램대상자를비교하였다. 덴마크에서시행중인 23-59세여성을대상으로평균매 3년마다검진을시행하는것을분석에도적용하였다. 3) 분석모형코호트시뮬레이션모형을구축하여그속에속해있는개인들의전이형태를표현하였다. 개인수준에기반한모델의장점은각각에할당된패턴에따라서개인의행태의차이가결과로나타나는장점이있다. 예를들면성행태, 파트너의수, 관계기간, 지속적인파트너수, 성행위의빈도, 성행위당감염위험도, 감염기간등을고려할수있다. 코호트시뮬레이션모형을적용하기위하여행위자 (agent) 를기반으로한네트워크모델인 Netlogo프로그램을이용하였다. 본모델에서개인은 25,000명으로구성되며성별로동일하게나뉘고구축된이후에는외부요인의영향을받지않는다. 시뮬레이션시작시연령구성은덴마크인구를나타낼수있도록하였다. 이모델에서모든개인은 79세에사망하는것으로하였고시뮬레이션의분석주기는한달이다. HPV 감염은성접촉으로출발하여파트너가자주바뀌는경우로가정하였기때문에모든개인에동반파트너수를할당하였다. 예를들면, 80% 는한명의파트너를, 20% 는 2명의파트너를선호하였다. 본모델은 HPV 16, 18번유형예방만을대상으로시뮬레이션하였기때문에세포변화와자궁경부암을일으킬수있는잠재적인발암성의 HPV 유형은고려하지못했다. HPV 16, 18번유형은덴마크여성의이환율에기초하여각연령그룹에분배하였고남성에서도동일하게적용되는것으로가정하였다. 감염이일반적으로성관계에의해발생하기때문에, 관계의수와기간, 성관계의빈도가자연스럽게모델의역학에영향을주었다. 한달동안의성관계의빈도자료는캐나다인의젊은대학생들의연구결과를참조하였다. 모델이시작되었을때모든개인은 14세이상의파트너를찾았고, 파트너의연령은개인나이에서 ±10세였다. 13세이하는이모델내로들어오지못했다. 예를들면 20세의사람

64 선행연구및현황 의경우최소 13세, 최대 30세의파트너를찾을수있다. 만약맞는파트너를발견하면관계를형성하는데지속기간은두개인의선호중낮은선호로결정된다. 또한성행위빈도는여성파트너의빈도의선호로결정되고이과정은개인간의선호에따라반복되었다. 만약파트너를찾지못하는경우탐색은중단되고원하는만큼의파트너를채우지못한사람으로대체하였다. 이런방식으로파트를찾다보면 HPV 16, 18번유형에감염된사람과적어도한번이상관계를가질경우파트너도감염될위험이발생한다. 본모델에서는성관계당 HPV 감염위험률을 0.3으로하였다. 만약개인이 HPV에감염된다면 CIN으로세포가변화할가능성이있기때문에 CIN1에서 CIN2/3 혹은자궁경부암으로진행할가능성도포함하였다. 이모델은매 3년마다 23-59세를대상으로시행하고있는자궁경부암검진프로그램의시뮬레이션도포함하고있다. 할인율은 3% 를적용하였다. 4) 효과측정잠재적으로모든세포의변화의 70% 와모든자궁경부암의잠재적인 70% 는백신을통해예방가능하다고가정하였다. 이 70% 의감소는수년간최고의효과가나타났을때이며, 이시간은몇가지파라미터에서행해진감염다이나믹에의하며이는모델시뮬레이션에설명되어있다. 또한백신의지속성은전생애로가정하였다. CIN 1-3의 70% 잠재적감소라는가정은민감도분석에서 CIN 1은잠재적으로 25%, CIN 2/3는 60% 감소효과가있는것으로하였고이는 Harper 등의연구결과와같다. 5) 비용산출 1회백신접종비용은 2007년 2월 20일기준으로가다실의제품을기준으로 3,118DDK를적용하였다. 2007년 2월말에는, 서바릭스의마케팅허가가되지않아가격산정이불가능하였다. 검진프로그램은백신과현재기술모두변하지않은상태로지속된다고가정하여모든시나리오에검진비용이포함되도록하였다. 6) 민감도분석 HPV 백신접종률, 남아접종시효과, 따라잡기의효과, 처음접종연령, 간접비의포함 여부등에대해서민감도분석을실시하였다 결과 1) 경제성분석결과 12 세여아 70% 에예방접종하였을때 HPV 16 번유형은 33 년후, HPV 18 번유형은

65 50년후소멸되는것으로나타났다. 백신을접종할경우자연히 CIN과자궁경부암이줄어들고 HPV 16, 18번유형으로인해서발생하는질병이예방된다는것을의미한다. 매년 12세여아 70% 에게예방접종하는비용은 71백만DKK( 약 140억원 ) 이다. 백신접종비용은모형이지속되는동안발생한다. HPV 16, 18번유형과관련하여새롭게발생하는세포변화나자궁경부암의감소로인해유병률이줄어들게되어자궁경부암환자발생률이매년 280명이될때까지감소하는숫자가커지게된다. 이는시간적측면의요소가분석에서비용과효과측면에서의결과에영향을주게된다는것을의미한다. 62년간예방접종에서첫몇년간절감되는치료비용은크지않지만자궁경부암치료에 13백만DDK( 약 25억원 ), CIN1 치료및관리에 0.5백만DDK( 약 1억원 ), CIN2/3 치료에 19.4백만DDK( 약 38억원 ) 로총절감되는비용은매년 32.9백만DDK( 약 64억원 ) 이다. 주로 CIN 2/3의치료비용을절감하게되는데이러한효과는예방접종후 15-30년이지난후에나타나기때문에 HPV 백신프로그램이장기간유지되어야하고 40년간프로그램을유지한다면절감되는비용은매년 25.7백만DDK( 약 50억원 ) 이다. 62년간백신프로그램을지속할경우 HPV 백신접종으로자궁경부암은 67% 감소하는것으로나타났다. 62년간백신프로그램을지속할경우백신접종군에서총 447년의기대수명이연장되고이것은백신을맞은여아한명당약 7.2일에해당한다. 2) 민감도분석결과매년 12세여아에게 70% 접종률로따라잡기프로그램없이접종하였을때비용-효과비는대략 LYG당 85,000DKK로추정된다 ( 간접비용제외 ) 세에따라잡기프로그램은상대적으로높은수명의연장을얻으나비용-효과비가 89,000DKK으로증가하였다. 12 세의남아를포함하게될경우매년예방접종비용이두배가되지만기대되는효과는상대적으로높지않았다 논의 1) 모형의불확실성모델과모델시뮬레이션은수많은대안을가장단순화하여현실을반영하였기때문에모형이현실을대표한다고말하기는어렵다. 그렇기때문에본연구에서 HPV감염률, 자궁경부암의발생률등과같이가장중요한변수를실제자료를적용하였으나가정을적용한변수도있다. 예를들면 HPV 16, 18번유형감염기간인데, 이는캐나다의자료를참조하여산출해낸값으로가장현실적인대상이었지만덴마크의감염률을보여주는자료는아니다. 이러한점을보완하기위하여여러가지민감도분석을시행하여불확실성을보정하기위

66 선행연구및현황 한노력을하였다. 2) 자궁경부암검진의중요성덴마크의자궁경부암발생률은시간이지나면서줄어드는경향을보인다. 이는자궁경부암에대한검진프로그램의효과로볼수있는데자궁경부암검진이 HPV 예방접종이도입되어도바뀌지않을것으로예상된다. 하지만현재검진프로그램을지속할경우자궁경부암의발생률은현재와비슷한수준을유지할것이라가정하고평가하였다. 3) 효과지표효과측정단위는수명의연장이고이는치명적인질병을피할수있었을때에만기대여명에기여할수있다. 하지만중등도와심각한세포변화를피할수있는경우에는건강관련삶의질의향상이있을수있다. 본연구에서는삶의질향상은고려되지않아일정부분예방접종의효과가과소평가되었다. 또한, HPV 백신예방접종으로인해서불임을야기할수있는원추생검술의수를줄였으나이러한효과는이번분석에서고려하지않았다 경제성분석문헌고찰 HPV 백신의경제성분석에대한선행연구는많이보고된편이며관련연구에대해체계적문헌고찰을수행하거나 (Jit, 2011; Marra 등, 2009; 독일 HTA, 2009) 선택적으로경제성분석연구들을검토한 (Newall 등 2007; Armstrong, 2010; Demarteau 등, 2011) 연구들도다수보고되었다. HPV 백신의경제성분석연구는유럽과북아메리카, 아시아등전세계적으로수행되었으며유럽과미국등에서의경제성분석결과는비용-효과적인것으로나타난반면, 일본은제외한태국, 말레이시아등아시아에서수행된경제성분석에서는가장기본적인예방접종시나리오도비용-효과적이지않은것으로나타났다. 본장에서는본연구를수행하면서참고한문헌들을선택적으로정리하였다

67 표 HPV 백신의경제성분석에대한선행연구 저자, 연도 ( 국가 ) 대상군및중재법 분석관점 분석기간 / 분석주기 분석모형분석방법효과지표 효과산출방법 비용항목 결과 (HPV 백신위주 ) - 12 세여아매년학 교단위예방접종 - 12 세여아매년학 교단위예방접종 + 18 세까지여아따라 - 12 세여아에게의료기관과 Tully, 2012( 캐나다 ) 잡기예방접종 - 18세여아의학교단위따라잡기예방접종 세여아의의료기관단위접종 - 21세에검진시작 + 80 세 / dynamic model 비용-효용분석 QALY 삶의질가중치 : 선행연구이용 - 직접의료비용 CIN, 자궁경부암비용 - 자궁경부암검진비용 백신비용 ( 학교, 병원기반으로구분 ) 학교단위로접근하는것은따라잡기를고려하는것에비해서비용효과적임 - 현재검진방법과따라잡기를하지않는것에비해서따라잡기와최초검진시기를 18 세여아의학교단위 늦추는대안이비용절감 따라잡기예방접종 임계값 : $50,000/QALY - 25 세에검진시작 세여아의의료 기관단위따라잡기예 방접종 Praditsitthikorn, 2011 ( 태국 ) 다음의조합으로 48개시나리오에대하여분석 - Pap Smear 검진여부및검진주기 - VIA 검진여부및검진주기 - HPV 백신예방접종및접종연령 (15세-60세) 사회적관점보험자관점 100년 / 1년 semi-markov model - 건강상태에머문기간에따라전이확률결정 비용-효용분석 QALY - Pap Smear, VIA: SR 수행 - 백신효능 : 선행 SR 이용 - 삶의질가중치 : 설문조사 - 공식적의료비용 백신비용 Pap Smear, VIA, HPV 비용 CIN 1, CIN 2/3 비용 자궁경부암비용 - 비공식적의료비용 - 교통비용 - 시간비용 - 현재의 HPV 백신가격하에서예방접종은비용-효과적이지않음 ( 정기적인자궁경부암검진이가장비용 -효과적이었음 ) 암계값 : Bt /QALY

68 선행연구및현황 저자, 연도 ( 국가 ) 대상군및중재법 분석관점 분석기간 / 분석주기 분석모형분석방법효과지표 효과산출방법 비용항목 결과 (HPV 백신위주 ) Yamamoto, 2011( 일본 ) 다음의조합 (3 2) 에대하여분석 - 검진율이 20/50/80% 일때 - 11세여아예방접종여부 사회적관점 50년 / 1개월 Markov model 비용-효용분석 QALY - 백신효능 : 선행 8개 RCT 이용 - 삶의질가중치 : 선행연구이용 - 공식적의료비용 백신비용 검진 (Pap- test) 비용 CIN 1, CIN 2/3 검사비용 자궁경부암치료비용 - 시간비용 - 11세여아 100% 접종 + 50% 검진이가장비용-효과적임 (ICER 1,920,636) 임계값 : 4,500,000 yen/ QALY - 백신비용 Westra, 2011 ( 네덜란드 ) -12, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50세예방접종 보험자관점 100세 / 1년 Markov model 비용-효용분석 QALY, LYG - 백신효능 : 선행연구이용 - 삶의질가중치 : 선행연구이용 : 백신접종군과백신비접종군으로코호트구성을통해순수비용만찾음 ( 백신접종군비용 - 백신비접종군비용 ) 세여아에게접종했을때비용효과적이었음 - 검진을 70% 까지확대했을 Ezat, 2010 ( 말레이시아 ) - 검진만고려 - 예방접종만고려 - 검진 + 예방접종 사회적관점 life time/ 비용-효용분석 QALY -삶의질가중치 : SF-36, PCS, MCS -직접의료비 의료비용 -직접비의료비 생산성손실 대체식품 교통비용 때가장비용효과적임 ( RM/QALY) - 검진과예방접종을함께적용하는방법은 5,346.67RM/QALY로나타남

69 저자, 연도 ( 국가 ) 대상군및중재법 분석관점 분석기간 / 분석주기 분석모형분석방법효과지표 효과산출방법 비용항목 결과 (HPV 백신위주 ) - 검진만고려 Kim, 2008( 미국 ) - 12세여아예방접종 - 12세여아예방접종 + 18세까지따라잡기 - 12세여아예방접종 + 21세까지따라잡기 - 12세여아예방접종 + 26세까지따라잡기 사회적관점 90 년 /5 년 dynamic model 비용-효용분석 QALY - 공식적의료비용 백신비용 검진, 진단, 치료관련비용 - 교통비용 - 시간비용 - 12세여아에게예방접종할경우 ICER는 $43,600/QALY 로비용-효과적임 임계값 : $50,000/QALY - 12 세여아에게 4 가 Jit, 2008( 영국 ) - 검진 - 12세여아학교단위예방접종 + 18세까지따라잡기예방접종 보건의료체계관점 100 년 / HPV transition dynamic model 비용-효용분석 QALY -삶의질가중치 : 선행연구이용 - 직접의료비용 자궁경부암검진비용 전암단계치료비 자궁경부암치료비용 백신비용 입원외래비용 백신을학교프로그램으로접종률이 60-80% 일때비용효과적임 - 따라잡기로 18세까지접종했을때비용효과적이었고남학생에게는비용-효과적이지않음 임계값 : 20,000-30,000 /QALY Brisson, 2007( 캐나다 ) - 12세에예방접종 - 12세예방접종 + 22 세에추가접종 보건의료체계관점 life long compartmenta l deterministic model(dynami c model) 비용-효용분석 QALY -삶의질가중치 : EQ-5D(31명대상 ) - 의료비용 검사비용, 치료비용 백신비용 (2가,4가백신의비용은같다고가정 ) - 접종하는시기, 백신효과 지속기간, 백신비용에영향을많이받는것으로나타남

70 선행연구및현황 분석모형및건강상태 본장에서는본연구에서주로참고한모형중모형을그림으로비교적자세히제시한경제성평가연구를중심으로정리하였다. 모형은주로동적모형혹은마콥모형을적용하였다. 모형의건강상태는건강 (well), HPV 감염, CIN, 자궁경부암, 사망상태를고려하였으나구체적으로살펴보면 HPV 감염을고위험 / 저위험으로나누거나자궁경부암을진단되었거나또는진단되지않은경우또는진행단계별로세분화하는등연구마다다소다른모형을사용하였다. 모든모형에서 CIN상태에서는이전단계혹은건강 (well) 상태로돌아올수있지만자궁경부암이진행된상태에서는전단계로돌아가지못하는것으로가정하였다. 대부분의모형에서분석주기는 1년으로고려하였다. 표 HPV 경제성분석에대한선행연구의분석모형 저자, 연도 ( 국가 ) Praditsitthikorn, 2011 (Thailand) 분석모형모형구조모형개요 semi-marko v model - 특정건강상태에머문기간에따라전이확률결정 - HPV 감염이없는여성에서시작함 - HPV 감염이없는여성은다음주기 (1 년후 ) 에 HPV 감염상태로전이하거나현재의건강한상태로남아있을수있음 - HPV 에감염된여성은다음주기 (1 년후 ) 에 CIN 1 로전이할수있으며그다음주기에다시건강한상태로돌아올수있음 - CIN 1 로전이된여성은 CIN 2/3 로전이할수있으며그다음주기에다시 CIN 1 로돌아올수있음 - 자궁경부암단계로넘어가면이전건강상태또는감염이없는건강한상태로돌아올수없음 - 자궁경부암은 FIGO 기준에따라 1 기에서 4 기까지단계가존재하며각병기별로지속, 호전, 재발, 사망의건강상태가있음 - 모든건강상태에서일반적인원인으로사망이발생할수있음

71 저자, 연도 ( 국가 ) Myers, 2000 (USA) 분석모형모형구조모형개요 Markov model - 모든자궁경부암은 HPV 감염에서부터시작됨 - HPV regression 은과거발견되었던 HPV 바이러스유형을발견할수없는경우로정의하고특정기간동안감염환자중의비중으로 HPV regression rate 를표현함 - Low grade SIL 은 HPV 감염또는건강한상태로돌아갈수있으며 high grade SIL 은 Low grade SIL, HPV 감염, 건강한상태로돌아갈수있음 - 그러나일단자궁경부암이발생하면이전상태로돌아갈수없음. 암은진단받은상태와진단받지않은상태로나뉘며각각 1 기에서 4 기까지구분됨. 분석주기마다병기한단계씩이동가능 - SIL 또는자궁경부암이외의문제로자궁적출술을시행한건강상태를포함함 - 자궁경부암관련사망은자궁경부암이발견된상태에서만발생하는것으로가정

72 선행연구및현황 저자, 연도 ( 국가 ) Elbasha, 2007 (USA) 분석모형모형구조모형개요 Dynamic model A 단계 - Susceptible compartment(x) 에서시작하여성 - 연령에따라움직임 - Susceptible host 는 HPV 16, 18 번유형 (Y1) 또는 6, 11 번유형에감염될수있으며 (Y2) 서로다른유형으로추가감염될수있음 (Y12) - 감염된사람은건강해질수있으며이경우감염된 HPV 유형에면역력이생김 (Z1, Z2). 그러나이후다른 HPV 유형에는감염될수있음 (U1, U2) - 모든유형의 HPV 감염이후건강해졌다면평생면역력을갖게된것임 (Z12) B 단계 - HPV 감염상태 (Y, U) 후 CIN 1, CIN 2, CIN3, localized, regional, distant cervical cancer 로옮겨갈수있음. - CIN 은 HPV 감염또는건강한상태로돌아갈수있음 - HPV 6, 11 번에감염된경우 genital warts 로생길수있으며회복될수도있음

73 저자, 연도 ( 국가 ) Yamamoto, 2011 (Japan) 분석모형모형구조모형개요 Markov model - HPV 감염이없고 2 차성징 (sexual activities) 이나타난이후여성에서시작 - HPV 감염이없는여성은다음주기에 4 가지중하나의상태로이전하게됨 HPV16, 18 번유형에감염 (HPV 16, 18) 다른 high-risk HPV 에감염 (Other HR) low-risk HPV 에감염 (LR) 감염안됨 (Normal) - HPV 에감염된여성은검진여부에따라다음주기에 CIN 1 이나 CIN 2,3 로전이하거나다시건강한상태로돌아올수있음 - CIN 1 로전이된여성은 detect 여부에따라다음주기에 CIN 2/3 로전이하거나다시건강한상태로돌아올수있음 - CIN 2/3 이발견되면원추절제술을시행함 - 자궁경부암단계로넘어가면이전건강상태또는감염이없는건강한상태로돌아올수없음 - 자궁경부암은 FIGO 기준에따라 1 기에서 4 기까지단계가존재하며각병기별로호전, 지속, 악화, 사망의건강상태가있음 - 모든건강상태에서일반적인원인으로사망이발생할수있음

74 선행연구및현황 저자, 연도 ( 국가 ) 분석모형모형구조모형개요 - 감염률은연령, HPV 유형, 감염경험여부, HPV 유형별면역력에따라달라짐 - HPV 감염과 CIN 1 로의전이는연령과 HPV 유형에따라달라짐 - 자궁경부암상태는병기별 (local, regional, distant), 발견여부별 ( 미발견, 증상으로발견, 검진으로발견 ) 로세분화됨 - 사망은모든건강상태에서전체사망률로발생하며암상태일때초과로암관련사망이발생하는것으로가정함 Kim, 2008 (USA) hybrid model (dynamic model+ 마콥모형 )

75 저자, 연도 ( 국가 ) Westra, 2011 (Netherland) 분석모형모형구조모형개요 Markov Model - 10 개의건강상태로구분 HPV-susceptible, HPV 감염, CIN 1-3, 자궁경부암 1-4, 사망 ) - HPV 감염후전이는 CIN 부터자궁경부암으로모든과정을거침 - HPV susceptible 과 HPV 감염간의전이확률은 HPV 유형에따른감염력차이를반영하기위해유형별로구분 - HPV 감염후자연적으로면역이생성되지않고 CIN, 자궁경부암에서 susceptible 상태로검진을통해서돌아올수있음 Brisson, 2007(Canada) - 6 개의건강상태로구분 susceptible, 감염, 면력, CIN 1-3, SCC(small cell carcinoma) 를 HPV 유형별로구분 (16, 18, 16, 18 번유형을제외한고위험유형, 저위험유형 ) - 여러가지유형이함께감염될수있음. 고위험군의조합일경우더공격적으로전이 - HR, LR 유형의감염은자연면역이되지않음 ( 여러가지조합으로감염될수있고같은유형에도재감염이가능 ) - 치료를하게되면 HPV 에감염된상태로머물러있을수있고, 감염에서회복될수있고자궁적출술등을통해서대상자에서제외될수있음 - 실선은진행, dash-line 은회복, 점선은검진과치료, 사선으로뻗은선은 HPV 감염이외의원인으로사망혹은자궁적출술시행

76 선행연구및현황 저자, 연도 ( 국가 ) Tully, 2012(Canada) 분석모형모형구조모형개요 dynamic model - 5 세단위의연령, 성, 질병상태 (susceptible, 감염, 자연면역, vaccine immunity, CIN, SCC), HPV 유형에있어층화하여모델에적용 - susceptible 감염이후 LSIL or HSIL 자궁경부암으로갈수있음 - 특정상태에서자연면역을얻게되는데지속기간이길지않아특정시점에는 susceptible 상태로돌아옴 - 감염상태에서 CIN 1 혹은 CIN 2/3 으로바로진행될수있음. 자궁경부암단계에서는 CIN 으로돌아갈수없음

77 경제성분석에서고려한주요가정 WHO 에서는 HPV 백신과관련하여 position paper(2009) 및 background paper(who, 2008) 등을발표하였는데다음의요인이 HPV 예방접종에대한비용 - 효과 성결과에크게영향을준다고밝히고있다. 예방접종이자궁경부암검진율에미치는영향 HPV 백신유형의자연경과 임상적효능 효과 (population effectiveness) 대상집단의연령 효과지속기간 급여수준 집단면역에대한가정 다른자궁경부암예방프로그램의비용 이중예방접종이자궁경부암검진율에미치는영향, 효과지속기간, 접종률, 급여수준 ( 접종률 ), 집단면역고려여부등에대하여선행경제성분석연구들의가정을확인하였다. 이외에할인율과따라잡기고려여부를추가로검토하였다. 대상질환으로자궁경부암외에성기사마귀와같이 HPV 감염과관련한질환을추가로고려한경우도있으나대부분은자궁경부암에초점을두고분석하였다. 집단면역은동적모형을통해고려하기도하였으나고려하지않은연구들도다수존재하였다. 효과지속기간은선행연구모두기본분석에서평생으로가정하였고민감도분석에서효과가소실되는경우를고려하였다. 교차보호효과는대부분연구에서고려하지않았으며접종률은주로 80% 또는 100% 를적용하였다. 예방접종이검진율에미치는영향을반영하는방법으로이를별도로고려하기보다검진율변화를예방접종시나리오에통합하여각각의대안으로고려한연구들이많았다. 대부분의연구에서따라잡기예방접종을고려하였으나앞서분석결과에따르면이는대부분비용-효과적이지않은대안으로나타났다

78 선행연구및현황 표 HPV 경제성분석에대한선행연구의분석모형에서사용한가정검토 저자, 연도 ( 국가 ) Praditsitthikorn, 2011(Thailand) Yamamoto, 2011 (Japan) Kim, 2008 (USA) Westra, 2011 (Netherland) Ezat, 2010(Malysia) 고려대상질환 교차보호효과 (Cross 예방접종이집단면역따라잡기고려효과지속기간 -protection) 고려접종률검진율 (Pop smear) 에할인율고려여부여부여부미치는영향고려여부 CIN + 자궁경부암 고려하지않음 기본 : 평생검진율의효과를 0%,3%( 기본 ), 민감도분석 :10 고려하지않음 20%, 100% 동시에고려함 5%, 10% 년, 5년 고려하지않음 검진율 (20%, 50%, CIN + 자궁경부암 고려하지않음 평생 고려하지않음 100% 80%) 의효과를동시에 3% 고려하지않음 고려함 CIN + 자궁경부암 HPV 16, 18번유형관 련다른암기본 : 평생고려함성기사마귀민감도 : 10년 고려함 100% 고려함 3% 18/21/26세 HPV 6, 11번유형재 발성호흡기유두종증 CIN + 자궁경부암 고려함 ( 민감도 ) 기본 : 평생 1.5%( 기본 ), 고려하지않음 100% 고려하지않음민감도 : 20년 4% 12-50세 검진율 (40%, 70%, CIN + 자궁경부암 고려하지않음 언급없음 고려하지않음 96% 80%) 의효과를동시에 3% 9-26세 고려함 Brisson, 2007 (Canada) CIN + 자궁경부암성기사마귀 고려하지않음 기본 : 평생민감도 : 30년 고려하지않음 100% 고려하지않음 0%, 3%( 기본분석 ) 세 Jit, 2011(UK) CIN + 자궁경부암성기사마귀 고려함 기본 : 평생민감도 : 10년 고려함 70%, 80( 기본 ), 90% 고려하지않음 1.5% 3.5%( 기본분석 ) 13-17세 65%, 27-18세 30% Tully, 2012 (Canada) CIN + 자궁경부암고려함기본 : 평생고려하지않음 40%, 60%, 80%( 기본 ) 시작하는연령에따라검진율이달라지는것으로적용 3% 12-18세의 80%

79 2.3. 모형에대한이론적 실증적검토 백신의경제성평가모형 모형유형 경제성평가에서모형 (model) 이란어떤시스템의행동 (behavior) 을설명하는이론적인구성물이다. 백신프로그램은잠재적인집단면역효과 (herd immunity effect) 때문에인구집단에서복잡한역학적영향을만들고, 백신은단지특정유형 (serotype) 들만예방할수있으므로백신프로그램의경제성평가를수행할경우에는이런특징들을반영해야한다. 그리고 HPV 백신과같이몇십년이지난후의암의발생을예방하는백신과같이백신이예방하는질병이발생하기까지시간이긴경우, 백신접종으로인한궁극적인건강편익 (health benefit) 을파악하기위해서는모델링 (modelling) 이필요하다 (Kim & Goldie, 2008). 일반적인경제성분석에서모형은비수학적모형 (non-mathematical model) 과수학적모형 (mathematical model) 로구분할수있다. 비수학적모형은수식을사용하지않는모형으로경제성평가시거의사용되지않는다. 수학적모형은모형에입력하는값에따라경험적 (empirical) 모형과이론적 (theoretical) 모형으로나뉠수있는데, 경험적모형은모형의입력값으로임상시험이나관찰연구의자료를이용하는모형이며, 이론적모형은수학식, 통계분석방법또는모의실험등을통해모형의입력값을얻는방법이다. 이론적모형중결정분석모형 (decision analytic model) 은경제성평가시가장많이사용되는방법으로, 1) 모형의입력값이시간에따라변하는지에따라정적 (static) 모형과동적 (dynamic) 모형으로구분할수있으며, 2) 모형에우연성 (chance) 을반영하는지에따라결정적 (deterministic) 모형과확률적 (stochastic) 모형으로구분할수있으며, 3) 모형에서대상자총수또는개개인을고려하는지여부에따라집합 (aggregate) 모형과개인 (individual) 모형으로구분할수있다. 추가적으로 4) 사건이연속된시간에서일어나는지에따라이산 (discrete) 모형과연속 (continuous) 모형으로구분할수있으며, 5) 시간에따라모형에새로운대상자들이들어올수있는지에따라개방형 (open) 모형과폐쇄형 (close) 모형으로구분할수있다. 각모형에대한세부적인특성은 Kim & Goldie( 2008) 을참고하기바란다

80 선행연구및현황 동적모형 백신의경제성분석에서개인이감염될확률은개인의접촉패턴, 전염성, 시간에따른모집단내감염의분포에따라달라지므로, 집단면역효과의고려가중요한경우동적인전염을반영하는동적모형이적절하다. 일반적으로감염질환의경우많이사용하는구획 (compartment) 모형은 4개의구획 Susceptible, Exposed, Infectious, Recoverd로이루어진 SEIR 모형이다. SEIR 모형을사용하여다른구획으로움직이는전이확률을알아내는데, 가장기본적인 SEIR 모형은아래그림과같다. 그림 2-1. SEIR 모형 여기서 는시간 에서 susceptible 한대상자수, 는시간 에서 exposed 된 대상자수, 는시간 에서감염된대상자수, 는시간 에서 recover 되거나면역이 있는대상자수를나타낸다. 는출생률, 는사망률 ( 감염으로인한추가사망은없다고가 정 ) 이며, 는백신의효과를나타낸다. 감염력 에서 는감염계수 (transmission coefficient) 로감염된대상자가가 susceptible 한대상자를만나는비율과 그런만남을통해감염될확률을복합적으로나타내는값이다. 동적모형은일반적으로미분방정식으로표현되는데, 모수 (parameter) 값이단지시간에만 의존할경우미분방정식으로표현되며, 모수값이시간과다른중요한변수 ( 예를들어연령 ) 에의존하는경우는편미분방정식으로표현된다. 위 SERI 모형에서시간 에서 susceptible한대상자수의변화율인 는 = 출생한대상자중면역이없는대상자수 - 감염된대상자수 - 사망자수 = 로표현할수있다. 따라서시간 에서 susceptible 한대상자수는다음과같이계산할수있다

81 [ 그림 2-1] 의 SEIR 모형을미분방정식으로표현하면다음과같으며, 이 4 개의미분방정 식을동시에풀어서감염자수를추정할수있다. 여기서 이다 HPV 백신의경제성평가모형 특히 HPV 백신의경우장기간효과에대한자료가없기때문에, 장기간역학적, 경제적 영향을예측하여정책결정자들에게정보를제공하고백신정책을평가하기위해많은수학적 모형이개발되었다 (Dasbach 등, 2006) 모형유형 HPV 질환의자연사 (natural history) 를나타내는가장단순한구획모형은아래그림과같다. 여기서 susceptible은아직감염이되지않아감염가능한단계이며, HPV infected는 HPV 감염단계, CIN은 CIN 단계, Cervical cancer는자궁경부암발생단계이다. 그림 2-2. HPV 질환의단순한구획모형 코호트모형은 HPV 질환의진행과사망을고려한모형으로, 흔히마콥모형 (Markov model) 이라고부른다. 코호트모형은백신의집단면역효과를설명하지않으므로, 백신의

82 선행연구및현황 효과를과소추정할수있으며, 백신의예방기간이일생동안이아니거나질병상태사이의진행이나이에의존하는경우백신의효과가과대추정될수있다. 여기서 은정해져있으므로, HPV 백신이시간이흐름에따라인구집단을대상으로 HPV 감염을얼마나감소시켰는지설명하지못한다. 그림 2-3. HPV 질환의코호트모형 집단면역효과의고려가중요한경우개인의접촉패턴, 전염성, 시간에따른모집단내감염의분포등동적인전염을반영하는동적모형은아래그림과같다. 여기서 는모형에새로들어오는 susceptible( 감염이안된 ) 대상자수이며, 는사망률 (mortality rate), 는 susceptible 대상자의작은단위시간 ( 예를들어 1일 ) 동안의감염률 (rate) 을나타낸다. 그림 2-4. HPV 질환의동적모형 시간에따라 HPV 감염의발생이줄어든다는것은인구집단에서 susceptible 대상자들을감염시킬사람들이적어지기때문에 susceptible 대상자들이덜감염된다는것이며, 이런백신의간접이득을백신의집단면역효과라고한다. 인구집단에서 HPV 감염의발생률이변하는것을설명하기위해, 감염률 는시간, 나이, 감염된대상자들의성적파트너수, 감염되지않은대상자의성적파트너수, 성관계의방식, 한번의성관계에대한전염확률등의항목들의함수로측정되어야한다. 따라서 HPV 감염률 는시간에따른 HPV 감염의동적인전염을설명할수있게된다

83 확률적동적모형은연속형시간을시간구간 로구분하는확률적이산시간 (stochastic discrete-time) SEIR 모형을세우고, 마콥체인몬테카를로 (Markov chain Monte Carlo, MCMC) 방법을이용하여감염자수를추정하는방법이다 (Lekono & Finkenstἅdt, 2006). 여기서는 을가정하였으며, 이모형에서감염계수 는다음과같이 시점까지는상수이고, 시점이후에는감소하는지수분포로가정하였다. 여기서 는초기감염률 (transition rate) 이다 모형적용사례 Kim & Goldie(2008) 은미국에서 HPV 백신의비교효과분석을실시하였는데, 동적모형을이용하여 HPV 16, 18번유형의감염자수를추정하였다. 이연구에서는남성과여성을별도로모형화했으며, 연령과성적행동수준 ( 연간새로운파트너수 ) 에따라감염계수를다르게가정하였다. Jit 등 (2008) 은영국에서 12세여학생들에대한 HPV 백신접종의경제성평가를위하여비용-효과분석을실시하였다. 이연구에서는감염동적모형 (transmission dynamic model) 을사용하여 HPV 백신접종유무에따라기대되는자궁경부암검진수와같은 HPV와연관된질환의질병부담과전암증상으로서자궁경부의이상에대한치료, 자궁경부암과항문성기사마귀로진단된건수를예측하였다. 이때감염동적모형은집단면역의이득을설명하기위하여성적전달 (sexual transmission) 을고려했고, 인구를 HPV 유형, 연령, 성적활동에따라층을나누어분석하였다. 여기서 HPV 유형은자궁경부암을대한세개그룹 (16번, 1 8번, 기타고위험유형 ) 과항문성기사마귀에대한두개그룹 (6번과 11번 ) 로구분하였다. 노르웨이 (2007) 에서는 HPV 백신의비용-효과분석을실시하였는데, 경제성평가는두부분으로나누어진행되었다. 먼저영국에서개발된 C++ 로작성된 HPV 감염동적모형을사용하여노르웨이에서의자궁경부암과자궁경부이형증의발생률및자궁경부암의사망률을추정하고, 두번째로이들값과비용을이용하여엑셀을사용하여 HPV 백신효과에대한경제성분석을실시하였다. 이때감염동적모형은연령, 감염상태, 성적활동에따라층을나누어분석하였다. 덴마크 (2007) 와아일랜드 (2008) 에서는자궁경부암에대한 HPV 백신의경제성평가를실시하였는데, 두단계로나누어진행하였다. 1) 먼저감염동적모형을사용하여다른가

84 선행연구및현황 정들하에서 HPV 16, 18번유형에의한감염을모형화하고, 2) 다음으로감염동적모형의결과를바탕으로다른백신시나리오들에서 CIN 1-3의발생빈도를추정하고, 이를경제성분석모형에입력하여비용-효과분석을실시하였다. 감염동적모형은개인을기반으로한모의실험모형 (individual-based simulation mode l) 이며, HPV 감염확산에영향을주는성적행동패턴으로덴마크 (2007) 에서는연령대별성행위빈도, 관계기간, 파트너수, 동시파트너 (concurrent partner) 수, 'one night stand ' 수를고려하였으며, 아일랜드 (2008) 에서는성행위시작연령, 파트너수, 관계기간, 동시파트너수를감염동적모형에반영하였다. HPV 16, 18번유형에의한감염만고려하고다른유형에따른감염은고려하지않았으며, HPV 16, 18번유형에감염된대상자만이 CIN이발생할위험이있으므로, CIN 1-3과자궁경부암발생률의추정치로모형을조정 (calibratin g) 해서 CIN의서로다른단계로의전이확률, 자궁경부암으로의전이확률들을산출했다. 이연구들에서는성적행동패턴과 HPV 감염을모의실험하기위해 Netlogo를사용했는데, 성적행동패턴은네트워크의노드 (node), 관계는네트워크의연결 (link) 로정의하고대상자는 25,000명을모의실험하여 HPV 감염자수를추정하였다. 이모형에서 HPV 감염자수를추정하기위해서연령별, HPV 유형별 HPV 유병률 (prevalence) 자료가필요하다. 참고로 Netlogo는미국의 Northwestern 대학의 Uri Wilensky 교수와 Center for Connected Learning가개발한프로그램으로시간에따른복잡한시스템을모형화하는데많이사용한다. 특히 epidem(epidemiology: understanding disease Dynamics and Emergence through Modeling) 라이브러리는감염질환의전염을모형화하는데많이사용되고있다. 그림 2-5. Netlogo 의실행화면

85 동적모형사용시가용한국내자료 앞서살펴본모형적용사례들을바탕으로국내에서동적모형을적용할경우고려해야할변수들을확인하고실제가용자료를확인하였다. HPV 감염확산에영향을주는성적행동패턴으로성행위시작연령, 성행위빈도, 관계기간, 성관계대상자수, 동시성관계대상자수, 일회성대상자수등을모형에반영할수있으며가용한국내자료는다음과같다. 그러나이들변수들이연령별로크게차이가있어실제로모형에활용하기위해서는연령별자료가필요하나국내보고된자료에서이를구분하여제시하고있는경우는드물어현재국내에서동적모형을구축하는데한계가있다. 표 동적모형사용시가용한국내자료정리 변수 김찬주등 (2007) 신경림등 (2010) 청소년실태조사 (2011) 조사대상및결과제시 성관계경험률 대상 : 6개대도시 세여성 ( 층화표본 2,400명 ) 결과제시 : 전체평균, 미혼여성, 연령구간으로구분 전체 39% 미혼여성 33% 연령별 세 2% 세 12% 세 51% 세 75% 대상 : 전국대학생남, 여 ( 비례할당표집 6,000명 ) 결과제시 : 전체평균 전체 38.1% 대상 : 중1-고3 남, 여 ( 층화비례표본약 8만명 ) 결과제시 : 전체평균, 남 / 여로구분 전체 5.3% 성별 - 남자 7.2% - 여자 3.2% 성행위시작연령 21±3.0 세 19.3±2.3 세 13.6 세 성관계대상자수 2.8 명 4.8±7.8 명 N/A 성관계대상자연령 23.2±4.1 세 N/A N/A 성관계빈도 N/A 범주형자료 - 1회 15.9% 회 50.1% - 주1회 23.2% - 주3회 8.2% - 매일 2.6% 첫성관계후다음 106일 N/A N/A 관계까지의기간 * N/A : Not Available( 자료없음 ) N/A

86 3. HPV 감염관련역학 HPV 감염관련역학

87 3.1. 연구방법 본장에서는성행동패턴, 백신접종률, HPV 감염률및 HPV 유형, 자궁경부암전암상태와침윤성자궁경부암에서의 HPV 유형분포, 자궁경부암전암상태와침윤성자궁경부암의질환통계, 자궁경부암의생존율등에관련된내용을문헌고찰하였다. 경제성분석에서활용하기위해역학자료는한국인을대상으로한연구를우선적으로살펴보았으며, 국내자료가없거나국내자료와비교를위해국외문헌도선택적으로확인하였다 연구결과 한국에서의성행동패턴 선행연구검토결과한국젊은여성들의한국에서의성행동패턴은이미 HPV 국가예방접종이적용되고있는나라들과는차이를보였다. 지표정의가달라직접적인비교는어렵지만우리나라젊은여성들은미국이나유럽 1), 호주 2) 등에비해첫성관계가이루어지는평균연령은높으면서성관계경험률은낮은것으로나타났다. 국내여성들의성생활양상에대한김찬주등 (2007) 의연구결과에따르면 6대대도시에거주하고있는 12-29세 2,400명여성중 39%(934명 ) 와미혼여성 2,190명중의 33%(724명 ) 가이미성적노출이이루어진상태였다 (12-15세 2%, 16-19세 12%, 세 51%, 25-29세 75%). 기혼여성을포함한 12-29세여성 934명의평균성관계경험대상자수는 2.8명 ( 미혼여성기준 2.6명, 12-19세연령기준 1.8명 ) 이었으며, 성관계경험이있는여성의 54% 가 2명이상의상대남성을갖고있었다. 한국여성들의첫성관계시작연령은평균 21세로이들중에서만 16세이하에첫성관계를경험한비율은 5% 였 1) 2002 년미국보고 (National Survey of Family Growth) 에의하면, 16 세여성의 40%, 18 세여성의 70% 에서최소한한명이상의성교대상자가있는것으로보고되었으며 (Mosher 등, 2005), 첫성관계가이루어지는평균연령이미국의경우 16 세, 프랑스는 18 세, 독일의경우 17 세라는보고가있음 (Wright 등, 2006). 2) 미국고등학생의경우전체 46.0%, 남학생 46.1%, 여학생 45.7% 가성관계경험이있는것으로나타났으며 (Eaton 등, 2010), 호주대학생을대상으로한 Grunseit 등 (2005) 의연구에따르면, 남학생의 64%, 여학생의 57% 가성관계경험이있는것으로나타남

88 HPV 감염관련역학 고, 만 19세이하때성관계를경험한비율은 25% 로나타나전체성경험자중 25% 는미성년시기에첫성관계를경험한것으로나타났다. 미혼여성에서의첫성관계경험연령은평균 20.7세로만 16세이하에첫성관계경험비율은 7%, 만 19세이하때성관계경험비율은 28% 로나타났다. 첫성관계경험시상대의연령은평균만 23.2세였고, 첫성관계경험후다음경험까지의시간은 1주일이내가 37%, 68% 정도가한달이내에 2 번째성관계경험을하는것으로나타났으며, 다음성관계까지의시간은평균 106일이었다. 신경림등 (2010) 은한국대학생의성행동을파악하기위하여전국의대학생 6,000명 ( 남성 3,758명, 여성 2,242명 ) 을대상으로설문조사를시행하였다. 조사결과, 전체대상자중총 2,285명 (38.1%) 이성관계경험이있다고응답 ( 남성 50.3%, 여성 17.5%) 하였으며, 현재까지의성관계빈도는 5-10회가 1,143명 (50.1%) 로가장많았고, 첫성관계시기는평균 19.3±2.3세였다. 성관계상대를애인이라고응답한대상자가 76.0%(1,738명 ) 으로대다수였으나, 일회성상대나성매매자와관계를했다고응답한경우도 11.3% 나되었다. 지금까지성관계대상자수는평균 4.8±7.8명으로보고하였다. 한편, 질병관리본부에서시행된제6차 (2010년) 청소년건강행태온라인조사통계에따르면중1-고3 학생의 5.3% 가성관계를경험하였으며, 남학생은 7.2% 로여학생 3.2% 보다높았다. 중학교입학전성관계경험률은중1-고3 학생중 1.2%, 성관계경험학생중 23.6% 였다. 중1-고3 학생의평균성관계시작연령은만 13.6세로나타났다 ( 남학생만 13.5세, 여학생만 14.0세 )

89 표 3-1. 성행동관련선행연구 저자 ( 연도 ) 연구대상및조사방법주요연구결과 김찬주등 (2007) 6대대도시 ( 서울, 부산, 대구, 인천, 광주, 대전 ) 에거주하고있는 12-29세여성중, 층화표본추출방법을통해선정된 2,400명을대상으로조사 ( 전화인터뷰 ) 시행 - 2,400명중 2,190명이미혼 (12-19세전체가미혼, 20세이후는기혼 / 미혼무작위선정 ) - 직업 : 학생 60%, 직장인 31%, 기타 10% 성경험 세여성중 39%, 이가운데미혼여성의 33% 가이미성적노출이이루어진상태였으며, 19세미만의 8%(12-15세 2%, 16-19세 12%), 20-29세미혼여성의 56%(20-24세 51%, 25-29세 75%) 가성적노출이있었음. - 만 15세이상여성응답자중 2% 가만 15세이전에성관계경험을가졌던것으로나타났음. - 만 20세이상성인응답자의 27% 가만 19세이전에성관계경험이있었으며, 만 25-29세여성의경우 22%, 만 20-24세여성의경우 32% 가만 19세이전에첫성관계를경험한것으로조사되어우리나라여성의첫성관계경험연령대가점점낮아지고있음을알수있었음. 성적대상 - 기혼여성을포함한 12-29세여성의평균성관계경험대상수는 2.8명 ( 미혼여성기준 2.6 명, 12-19세연령기준 1.8명 ) 이었으며, 성관계경험이있는여성의 54% 가 2명이상의상대남성을갖고있었음. 첫성관계경험 - 여성들의평균첫성관계시작연령은 21세 ( 중앙값 20세 ) 로만 16세이하에첫성관계를경험한비율이 5% 이며, 만 19세이하때성관계를경험한비율이 25% 로나타나전체성관계경험자중 25% 는미성년시기에첫성관계경험을한것으로나타났음 세미혼여성에서의첫성관계경험연령은평균 20.7세로만 16세이하에첫성관계경험비율은 7%, 만 19세이하때의성관계경험비율은 28% 로나타났음. 각연령별로는 16-19세연령의 35% 가 15세이전, 20-24세의 63% 가 19세이전에첫성관계경험이있었던것으로나타났음. - 첫성관계경험시대상자의연령은평균만 23.2세였고, 만 19세미만의미성년들의경우첫성관계경험대상자들이주로비슷한연령대의미성년남자들인것으로조사되었음

90 HPV 감염관련역학 저자 ( 연도 ) 연구대상및조사방법주요연구결과 신경림등 (2010) 비례할당표집방법을통해한국대학생의대표표본을산출하였으며, 지역, 성별 ( 지역별대학생남녀비율에따라성별구성 ), 대학종류 (2/4년제, 남녀공학 / 여대 ) 에따라하위집단을선정한뒤설문조사시행 - 총연구대상자수 : 6,000명 - 지역 : 서울 / 경기 / 강원 2,556명, 대전 / 충북 / 충남 996명, 부산 / 울산 / 경남 900명, 전북 / 전남 / 광주 738명, 제주 78명 - 성별 : 남성 3,758명, 여성 2,242명 - 전체대상자의 38.1% 가성관계경험이있다고응답 ( 남성 50.3%, 여성 17.5%) 하였으며, 성관계빈도는 5-10회가 50.1% 로가장많았고, 첫성관계시기는평균 19.3±2.3세였음. - 지금까지성관계대상자수는평균 4.8±7.8명이었음. 표. 성경험관련특성 (N=2,285) 항목 분류 n(%) 또는 M±SD 성관계빈도 1회 363 (15.9) 5-10회 1,143 (50.1) 주 1회 531 (23.2) 주 3회 188 (8.2) 매일 60 (2.6) 성관계시작연령 19.3±2.30 성관계대상자 사랑하는사람 1,738 (76.0) ( 학교 ) 동료중한사람 247 (10.8) 일회성파트너 146 (6.4) 매춘부 113 (4.9) 기타 41 (1.9) 성관계대상자수 4.8±7.81 질병관리본부 (2011) 중1-고3 학생을대상으로실시하는익명성자기기입식온라인조사로서모집단층화, 표본배분 ( 비례배분법적용 ), 표본추출 (2단계집락추출법사용 ) 단계를거쳐조사대상선정 - 총조사대상자수 : 약 8만명 - 성행태관련문항 (11문항): 처음몽정 / 월경시기, 성관계경험, 성관계시작시기, 음주후성관계경험, 피 - 중1-고3 학생의 5.3% 가성관계를경험하였으며, 남학생은 7.2% 로여학생 (3.2%) 보다높았음. 고등학생의경우전체의 8.1% 가성관계를경험하였으며, 남학생은 11.2%, 여학생은 4.6% 로나타났음. - 중학교입학전성관계경험률은중1-고3 학생의 1.2%, 성관계경험학생의 23.6% 에해당하였음. - 중1-고3 학생의평균성관계시작연령은만 13.6세로나타났음 ( 남학생만 13.5세여학생만 14.0세 )

91 저자 ( 연도 ) 연구대상및조사방법주요연구결과 임실천, 피임방법, 임신경험, 인공임신중절수술경험, 성병경험 / 치료, 성교육경험 성관계경험률 : 평생동안이성또는동성과성관계경험이있는사람의분율 중학교입학전성관계경험률 : 중학교입학하기이전에이성또는동성과성관계를해본적이있는사람의분율 성관계시작연령 : 평생성관계이성또는동성경험자중이성또는동성과성관계를처음시작한연령의평균

92 HPV 감염관련역학 한국에서의 HPV 백신접종률 우리나라의 HPV 백신접종률에대한공식통계는없다. 단, 방경숙등 (2011) 이우리나라서울소재 5개종합대학의여대생 200명을대상으로조사한연구에서백신접종자는 24명으로 12% 에불과하다고보고하고있다. 또한, 아시아지역의 HPV 접종률과관련된조사결과에서 2008년에한국, 말레이시아, 대만, 태국에서접종대상에속하는 10대소녀와성인여성중백신을접종한비율은 4% 에미만으로나타났다는보고가있다 ( 메디컬헤럴드신문, 2010). 한편, 국가예방접종을 HPV 백신을도입하지않은외국의경우에도백신접종률이낮은것으로보고되었다. Tracy(2010) 가미국암연구학회연례학술대회에서미국의 26세이하 27% 만 1회접종하고 3회를모두접종하는한사람은이들중 30% 밖에되지않는다고발표하였다. 2006년 8월부터 2010년 8월까지메릴랜드대메디컬센터에내원한 9-26세연령대여성 9,658명의의료기록을분석한결과 27.3% 만인유두종바이러스초회접종을받은것으로나타났을뿐아니라이들중에서도 39.1% 는 1번, 30.1% 가 2번접종받았고 3 회접종을모두마친여성은초회접종을받은여성들중에서도전체의 30.7% 밖에되지않았다. 영국의경우급여이후 152개 primary care trusts(pct) 를통하여 HPV 백신접종에대한모니터링을수행한결과 12-13세여아들에서 1회때 88.1%, 2회때 86.0%, 3 회때 80.1% 였으며 여아에대한따라잡기접종에서는 1회 62.2%, 2회 54.2%, 3회 31.8% 가예방접종을받은것으로보고되었다 (Annual HPV vaccine uptake in England. 2010)

93 한국에서의 HPV 감염률및 HPV 유형 HPV 감염은매우흔한바이러스성질환이며, 대부분특별한증상없이자연소실되지만, 감염이반복되거나감염이유지되는경우자궁경부암으로발전할위험이높아진다. HPV 감염이후감염이유지되어전암병변을거쳐자궁경부암으로발전하기까지약 20-30년의시간이걸린다. 우리나라일반여성을대상으로한 HPV 감염유병조사에따르면, HPV 감염유병률은약 10-15% 로추정되며특히젊은연령층여성에서높았다. 연령군별 HPV 감염유병률은나라마다차이가있으나, 대체적으로성생활이시작되는젊은연령층에서유병률이높고, 연령이증가하면서감소하는양상을보였다 ( 신해림등, 2008). 우리나라 HPV 감염유병률에대한연구는지역사회일반여성대상연구와병원방문여성을대상으로한연구 ( 신해림등, 2004) 가있고, 메타분석한연구 ( 배정훈등, 2008) 등이있다. 일반인대상으로한연구는 10% 내외의유병률을보이는반면병원대상연구에서는 HPV 감염유병률이 50% 까지보고되었다. 이를통해조사대상에따라감염유병률이큰차이를보이는것을알수있다. 특히젊은여성중성경험이있는여성에서의 HPV 감염률은 38.8% 로일반여성의평균유병률인 15.2% 로보다매우높았다 ( 신해림등, 2004). 정주현등 (2010) 은 2005년 6월부터 2007년 7월까지가천의대길병원에서 HPV chip test를시행한여성을대상으로 HPV 유병률을조사하였다. 총 2,086명중 1,019명 (48.8%) 이 HPV 감염에양성이었고, 1,067명 (51.2%) 이음성이었다. 양성인 1,019명의표본에서 HPV 유형이분류된경우는 832예 (81.6%) 이고, 나머지 187예 (18.4%) 는기타 ( 미분류형 ) 에속하였다. 바이러스감염양성에서단일감염이 600예 (72.1%) 로가장많았으며, 이중감염이 177예 (21.3%), 삼중감염이 43예 (5.2%), 사중감염이 7예 (0.8%), 오중감염이 5예 (0.6%) 이었다

94 HPV 감염관련역학 표 3-2. 국내 HPV 감염률관련연구 문헌대상조사기간검사방법감염률 정주현등 (2010) 가천의대길병원방문한여성 2,086 명 2005 년 6 월 년 7 월 HPV chip test, PAP smear 모든유형 : 48.8% 단일감염 72.1%, 2 가지이상감염 : 27.9% 단일감염중 HPV 16 : 27.7%, HPV 58 : 10.5% HPV 18: 9.7% 국립암센터기관고유연구사업보고서 부산, 수원지역자궁경부암검진여성 4,595 명 2005 년 년 HC2 HPV DNA HPV DNA 고위험유형 7.9% ( 부산수원차이없음 ) Clifford 등 (2007) 부산지역부산지역 세고등학교대학교남녀학생 1,335 명 2002 년 multiplex HPV serology 여성 : 15% 남성 : 12% 신해림등 (2004) 부산지역 세고등학교대학교남녀학생 1,053 명 2002 년 LiPA HPV DNA 전체 : 여성 -15.2%, 남성 - 8.7% 고위험 : 여성 -8.6%, 남성 - 4.2% 저위험 : 여성 -2.5%, 남성 - 2.6% 신해림등 (2003) 부산지역 세성경험있는일반여성 863 명 1999 년 년 GP5+/6+ HPV DNA 모든유형 10.4% 고위험유형 6.3% 저위험유형 4.2% 주덕원등 (2004) 서울아산병원검진센터에자궁경부암검진위해내원한일반여성 3,091명 2002 년 HC2 HPV DNA 고위험유형 12.6% 최병선등 (2003) 성매매업여성 417 명 2001 년 9 월 -12 월 HC2, Chip HPV DNA 모든유형 47% 고위험유형 40.8% 저위험유형 18.5% 황효성등 (2004) 지역병원에자궁경부암검진받기위해방문한여성 2470명 2002 년 10 월 년 5 월 Chip HPV DNA 모든유형 44.8% 고위험유형 34.3% ( 정상세포군에서의 고위험 유형 27.8%) 조남훈등 (2003) 연세대병원, 분당차병원외래방문여성 685 명 2000 년 7 월 -12 월 Chip HPV DNA 고위험유형 50.2% ( 정상세포군에서의 고위험 유형 32.4%) 안희정등 (2003) 분당차병원산부인과방문여성 1,650 명 2001 년 8 월 년 5 월 Chip HPV DNA 모든유형 49.8% 고위험유형 44.8% ( 정상세포군에서의 고위험 유형 31.1%) Franceschi 등 (2006) 은 15개국성경험이있는일반여성을대상으로연령별 HPV 감염률을보고하였다. 총대상자는 18,498명이었으며, 연령범위는 15-74세였다. 이중나라별 HPV 감염유병률은아프리카가 27% 로가장높고, 유럽이 2.7%-9.4% 로낮으며, 우리나라는 14.8% 로중간정도에해당한다

95 표 3-3. 나라별 HPV 유병률비교 (IARC HPV prevalence surveys, ) 200 년국가별 1 인수입 1) (US$) 각연령군별 HPV 감염자 (%) 여성 100 명당연령보정 HPV 유병률 2) (95%CI) Europe m Italy, Turin 20, (13.3) 228 (12.7) 229 (5.7) 331 (5.1) 9.4 ( ) The Netherlands, Amsterdam 25, (15.4) 432 (10.9) 994 (3.4) 1138 (3.6) 709 (2.8) 7.7 ( ) Spain, Barcelona 14, (6.3) 158 (2.5) 173 (2.9) 160 (0.6) 257 (1.2) 2.9 ( ) Latin America Argentina, Concordia 7, (25.2) 197 (21.3) 201 (16.4) 193 (11.9) 166 (10.2) 17.7 ( ) Chile, Santiago (21.3) 189 (11.6) 218 (8.3) 170 (10.0) 258 (14.0) 13.7 ( ) Colombia, Bogota 2, (27.2) 783 (16.2) 526 (10.1) 110 (3.6) 121 (14.0) 15.5 ( ) Mexico, Morelos 5, (16.7) 280 (8.9) 269 (3.7) 179 (12.3) 336 (19.3) 12.4 ( ) Asia Korea, Busan 9,790 7 (28.6) 152 (13.2) 280 (8.9) 236 (11.0) 195 (8.7) 14.8 ( ) Thailand, Lampang 2, (14.0) 179 (10.6) 177 (8.5) 167 (8.4) 372 (4.6) 9.6 ( ) Thailand, Songkla 2, (4.3) 116 (6.9) 124 (0.0) 133 (3.0) 273 (4.4) 3.8 ( ) Vietnam, Hanoi (0.8) 182 (2.7) 187 (2.1) 171 (1.8) 343 (0.9) 1.6 ( ) Vietnam, HoChiMinh (21.5) 172 (9.9) 185 (7.6) 155 (7.1) 248 (6.9) 11.4 ( ) China, Shanxi ) 176 (7.4) 177 (20.3) 180 (16.7) 91 (14.3) 14.0 ( ) India, Dindigul (16.8) 863 (16.1) 462 (18.4) 239 (16.3) 37 (16.2) 16.8 ( ) Africa Nigeria, Ibadan (30.8) 189 (25.4) 134 (26.9) 196 (26.0) 294 (24.8) 27.0 ( ) 1) 출처 : World Bank Web site ( 자료 2) 세세계표준인구자료를기초로보정 ( 이탈리아 세, 인도, 중국 : 세 ) Clifford 등 (2007) 에서는남성에서도 HPV 유병률을보고하였는데젊은일반남성에서의 HPV 감염률은 12%, 젊은여성에서는 15% 로보고하였다. 신해림등 (2004) 은우리나라의젊은남자대학생에서의 HPV 감염률은 8.7% 로 Clifford 등의연구보다낮은것으로나타났다. Bae 등 (2008) 은 년사이에발표된한국여성대상 HPV 유형별유병률관련문헌 18편을검토하고메타분석을실시하였다. 메타분석에포함된대상자는 13,842 명이었으며그중정상세포조직대상자는 9,579명이었다. 그결과정상세포조직상보정된 HPV 유병률은 23.9%(95% CI; %) 였으며, HPV 유형별감염률은아래표와같다. 가장 HPV 유형중가장높은것은 HPV 16번유형으로 6% 의감염률을보였으며그다음이 HPV 58번, HPV 18번유형순이었다

96 HPV 감염관련역학 표 3-4. HPV 유형별감염률 HPV 유형 정상세포조직대상 (n=9579) HPV any 20.40% High-risk HPV 16.70% HPV % HPV % HPV % HPV % HPV % HPV % HPV % HPV % HPV % HPV % Low-risk HPV 3.80% 자료원 : Bae 등. 한국여성의 HPV 유형분포 ; 메타분석 아시아여성에게가장흔한 HPV 유형은 16, 33, 52, 56, 52, 18번유형이지만 (Clifford 등, 2005), 우리나라의지역사회일반여성 ( 고등학생, 대학생 ) 을대상으로한연구에서는 HPV 70, 16, 33번유형은중년여성에서, HPV 51, 53, 56, 16, 52번유형은젊은여성에서흔한것으로나타났다 ( 신해림등, 2004). 신해림등 (2007) 에서이용한자료에따르면정상세포조직대상자에서 HPV DNA chip을사용한경우 HPV 유병률은 32.8% 였고, PCR based test를시행한경우에서는약 11.8% 였다. HPV 유형별로는 HPV 16번이 DNA chip 시행연구에서는 16.2% 였고, PCR 시행한연구에서는 2.3% 로보고되었다. 자세한표는아래와같다. 신해림등 (2007) 에서는아래표를바탕으로우리나라일반여성에서의 HPV 유병률을 10% 정도로추정하였다

97 표 3-5. 한국의정상세포조직상 HPV 유형별감염률 문헌대상수 HPV Any HPV 16 HPV 18 HPV 31 HPV 33 HPV 35 HPV 39 HPV 45 HPV 51 HPV 52 HPV 56 HPV 58 HPV 59 HPV 66 HPV 68 연구기간 진단방법 : HPV DNA Chip Wui 등 (2006) Park 등 (2004) Park 등 (2003) An 등 (2003) NA NA 3 NA NA NA NA NA 소계 % 진단방법 : Type-specific PCR Na 등 (2000) NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA Ahn 등 (1999) NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA Hwang(1999) NA NA NA 2 NA 3 NA NA NA 정보없음 Sohn 등 (1994) NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA Shin 등 (2003) 소계 %

98 HPV 감염관련역학 자궁경부암전암상태와침윤성자궁경부암에서의 HPV 유형분포 Bae 등 (2008) 은 년사이에발표된한국여성을대상으로한연구를메타분석하여 ASCUS, LSIL, HSIL, CIN 1, CIN 2, CIN 3, CIS, 침윤성자궁경부암 (invasive cervical cancer) 환자에서의 HPV 유형을정리하였다. ASCUS, LSIL, CIN 1 환자 2620명을대상으로 HPV 감염유형을살펴보았을때자궁경부암전암상태 (ASCUS, CIN 1 환자에서의 HPV 감염률은 63.2% 이었으며, 고위험 HPV 감염비율은 56.3% 였으며 CIN 2/3 또는 CIS 환자에서의 HPV 감염률은 85.6% 로고위험군 HPV 감염률은 83.7% 였다. 침윤성자궁경부암환자에서의 HPV 감염률은 88.3% 였으며, 고위험군 HPV 감염률은 84.6% 인것으로확인되었다. 최근에발표된국내연구의 HPV 감염분포를살펴보았을때, 자궁경부암환자를대상으로한연구가거의없었고, 정확한유형분포가발표되기보다는고위험군감염, 저위험군감염으로나누어발표된연구가많아정확한비교가어려웠다. 그러나 CIN2/3에서 HPV 16번유형, HPV 58번유형순으로빈도가나타나는것은 Bae 등 (2008) 의연구와비슷한경향을보였다. 표 3-6. 국내전암상태및자궁경부암에서의 HPV 유형별감염률 HPV 유형 ASCUS, LSIL, CIN 1 HSIL, CIN 2/3, CIS Invasive cervical (n=2620) (n=1027) cancer (n=616) HPV any 63.2% 85.6% 88.3% High-risk HPV 56.3% 83.7% 84.6% HPV % 40.6% 53.2% HPV % 7.2% 11.9% HPV % 14.1% 8.6% HPV % 4.9% 3.7% HPV % 5.0% 3.4% HPV % 4.1% 1.9% HPV % 3.0% 1.7% HPV % 1.2% 1.6% HPV % 2.7% 1.2% HPV % 0.6% 1.2% Low-risk HPV 7.5% 5.4% 4.1% * 자료원 : Bae 등. 한국여성의 HPV 유형분포 ; 메타분석

99 표 3-7. 국내전암상태및자궁경부암에서의 HPV 유형분포 도시 ASCUS, LSIL HSIL Kim 등 (2009) 부산 Low risk HPV subtypes: 25.0% High risk HPV subtypes: 32.1% Low risk HPV subtypes: 0% High risk HPV subtypes: 75% Lee 등 (2011) 제주 ASCUS HPV 16: 20.9% HPV 52: 19.4% HPV 31: 11.8% HPV 53: 7.4% HPV 66: 7.4% LSIL HPV 52: 18.7% HPV 53: 12.5% HPV 56: 10.4% HPV 66: 10.4% HSIL+SCC* HPV 16: 33.9% HPV 58: 20.8% HPV 52: 11.3% HPV 31: 7.5% HPV 33: 7.5% Lee 등 (2009) 서울 ASCUS HPV 16: 11.4% HPV 52: 6.7% HPV 58: 5.1% HPV 18: 3.2% HPV 33: 2.3% LSIL HPV 16: 22.7% HPV 52: 7.4% HPV 58: 6.7% HPV 66: 5.5% HPV 51: 4.1% HSIL HPV 16: 32.4% HPV 58: 17.6% HPV 52: 14.7% HPV 33: 11.8% HPV 82: 5.9% High risk of HPV subtypes: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 69 Low risk of HPV subtypes: 6, 11, 34, 40, 42, 43, 44 국외의자궁경부암전암상태나자궁경부암에서의 HPV 유형분포연구를보면폴란드, 호주, 포르투갈등국가에따라자궁경부암환자중 HPV 16번유형에감염된환자의비율이 %, HPV 18번유형에감염된환자의비율은 % 로다양한결과를보였다. 전암상태의경우에도 CIN 1, 2/3에서도가장많은유형은 HPV 16번유형으로동일하였으나두번째로많은유형은지역에따라 HPV 18번유형이거나 HPV 52번유형등으로다양한양상을보였다

100 HPV 감염관련역학 표 3-8. 국가별전암상태및자궁경부암에서의 HPV 유형분포 Bardin 등 (2008) Stevens 등 (2006) Sowjanya 등 (2005) 국가, 도시 CIN 1 CIN 2 CIN3 Poland, Warsaw NA NA NA HPV 16: 28.7% HPV 16: 28.7% HPV 52: 9.0% HPV 52: 9.0% 호주, NA HPV 18: 7.4% HPV 18: 7.4% Melbourne HPV 39: 6.6% HPV 39: 6.6% HPV 45: 4.9% HPV 45: 4.9% India, Andra NA NA NA Pradesh Invasive cervical cancer HPV 16: 73.9% HPV 18: 5.7% HPV 45: 5.7% HPV 31: 3.4% HPV 52: 3.4% HPV 16: 52.9% HPV 18: 18.3% HPV 45: 6.3% HPV 39: 3.1% HPV 73: 2.6% HPV 16: 66.7% HPV 18: 19.4% HPV 45: 5.6% HPV 35: 5.6% HPV 33: 5.6% Medeiros 등 (2005) Portugal HPV 16: 44.2% HPV 18: 3.1% HPV 6,11: 18.9% HPV 16: 59.1% HPV 18: 4.5% HPV 6,11: 4.5% HPV 16: 77.3% HPV 18: 15.0% HPV 6,11: 1.8% HPV 16: 80.0% HPV 18: 15.0% HPV 6,11: 0% Smith 등 (2007) 이 2007년에자궁경부암환자의 HPV 유형을메타분석한결과에따르면 HPV 감염률은 87.3% 였으며, 전세계의자궁경부암환자 HPV 유형별감염빈도는 HPV 16>HPV 18>HPV 33>HPV 45>HPV 31번유형순이었다. 그러나지역별로나누어봤을때 Asia에서의 HPV 감염률은 85.9% 였으며, HPV 16>HPV 18>HPV 58>HPV 33> HPV 52번유형순을보였다. 전세계의전암상태환자 (CIN 2+) 의 HPV 감염률은 84.9% 이며, 빈도는 HPV 16>HPV 31>HPV 33>HPV 18>HPV 58번유형순이었다. 아시아에서의 CIN 2+ 환자의 HPV 감염률은 78.0% 이며, 빈도는 HPV 16>HPV 58>HPV 52>HPV 18> HPV 33번유형순으로유형분포에지역적특이성이있음을확인할수있었다. 우리나라가속한동아시아연구결과를비교했을때아시아전체의결과와호발유형 5위까지는비슷한경향을보였다. 또한이는 Bae 등 (2008) 이아시아연구를대상으로메타분석한결과와비교해보아도그결과가크게다르지않았다 ( 표 3-7)

101 표 3-9. 자궁경부암에서의 HPV 유형분포 Global (%) (n=14,595) a) Asia (%) (n=5,652) a) Eastern Asia (%) (n=4,176) a) Asia (%) (n=5,954) b) any NA NA 자료원 a) : Smith et al(2007) 자료원 b) : quoted from Bae et al(2008) 표 CIN 2+ 전암상태의 HPV 유형분포 Global (%) (n=7,094) a) Asia (%) (n=1,364) a) Eastern Asia (%) (n=1,132) a) Asia (%) (n=1,653) b) any NA NA 자료원 a) : Smith et al(2007) 자료원 b) : quoted from Bae et al(2008)

102 HPV 감염관련역학 자궁경부암전암상태와침윤성자궁경부암의질환통계 우리나라의자궁경부암전암상태와침윤성자궁경부암현황파악을위하여중앙암등록자료와한국부인암등록자료를확인하였다. 중앙암등록자료에서는자궁경부암신환자를 1999년에는 4,443명, 2009년에는 3,733 명으로보고하고있으며여성인구를대상으로자궁경부암의연도별연령표준화발생률 3) 추이를살펴보았을때 1999년 18.6명에서 2009년 12.0명으로모든암종의발생률이증가하는가운데자궁경부암은발생률이감소한것을확인할수있었다 모든암종 (C00 C97) 자궁경부암 (C53) 그림 3-1. 자궁경부암연령표준화발생률 - 연도별추이 ( 출처 : 통계청. 보건복지부통계 (2009)) 자궁경부암발생률은모든암발생률중 1.94% 를차지하는것으로나타났다. 발생률을 비교해보면전체발생자중자궁경부암발생자는 30 대부터 49 세에서증가하는경향을보 였다. 조발생률 4) 로환산하였을때모든암종의 10 만명당발생률은 명으로자궁경부 암은 15.1 명 ( 여성인구기준 ) 으로나타났다. 자궁경부암의경우연령이증가할수록증가하는 경향을보이고있으며 40 세부터는증가하는경향이뚜렷하게나타나고있다. 3) 연령표준화발생률은각연령군에해당하는표준인구의비율을가중치로주어산출한가중평균발생률이다. 조발생률은해당인구집단에서의암발생정도를절대적으로평가할때주로사용하며, 지역간혹은시기에따른암발생률을비교하기위해서는연령구조차이를보정한연령표준화발생률을사용한다. 표준인구는우리나라 2000 년주민등록연앙인구를사용하였다 ( 국가암등록사업연례보고서, 2011). 4) 조발생률은해당관찰기간동안특정인구집단에서새로이발생한암환자수로정의한다. 일반적으로인구. 100,000 명당발생하는암환자수로, 소아암의경우는 1,000,000 명당발생하는암환자수로나타낸다. ( 국가암등록사업연례보고서, 2011)

103 표 년연령별자궁경부암 (C53) 조발생률 ( 출처 : 통계청, 암등록통계. 2009) 연령군 모든암발생자수 조발생률 ( 명 /10 만명 ) 1) 자궁경부암발생자수 조발생률 ( 명 /10 만명 ) 1) 계 192, / , / 세 / 세 / 세 / / 세 / / 세 / / 세 2, / / 세 4, / / 세 8, / / 세 12, / / 세 18, / / 세 21, / / 세 19, / / 세 21,376 1,024.1/ / 세 25,226 1,314.6/ / 세 23,820 1,610.1/ / 세 16,566 1,789.4/1, / 세 9,298 1,816.8/1/ / 세이상 5,240 1,575.8/1, /33.6 1) 연령군별발생률은남 여전체를합쳐서발생률을제시함. 자궁경부암의경우여성특이적암이 므로여성에한정하여발생률또한제시함. 예 ) 남녀의발생률 / 여성의발생률 2009년기준자궁경부암유병자수 5) 는 16,391명으로여성의암유병자의 5.5% 를차지했다. 평균수명 84세까지생존한다고가정했을때자궁경부암에평생에한번이상걸릴확률은 1.4% 로전체암 32.7% 보다낮게나타났다. 2007년한국부인암등록자료는 2004년 1월 1일부터 2004년 12월 31일까지만 1년동안부인암을진단받고일차치료를위해병원에입원한환자를대상으로수집된자료이다. 자궁경부암발생환자수와병기등의정보가자세히제시되어있다. 2004년전체자궁경부암건수는 3,148건이었고병기분포별로살펴보았을때 I기는 58.4%, II기 27.1%, III 기 6.7%, IV기 4.4% 로 I기와 II기분포가 85.5% 차지하였다. 연령별자궁경부암발생률을살펴보면중앙암등록자료와유사하게 30세부터점차증가하는것을확인할수있다. 5) 5 년암유병자수는기준년도의다음해 1 월 1 일을기준으로이전 5 년동안암을진단받은암환자중생존해있는암환자수로정의된다. 즉, 2007 년 5 년유병자는 2003 년 1 월 1 일부터 2007 년 12 월 31 일까지암을진단받은사람중에서 2008 년 1 월 1 일기준생존한사람의숫자를의미한다. 다중원발암이발생한사람의경우각각을유병자수에포함하였다

104 HPV 감염관련역학 표 자궁경부암발생률 저자 ( 연도 ) 연구대상및조사방법주요연구결과 중앙암등록본부 - 단위 : 명 /10만명 - 연령군별암발생순위 : 여성, 성별주요암발생순위 : 여성, 연령표준화발생률 : 표준인구를우리나라 2000년주민등록연앙인구로사용 - C53 코드 - 여성연령군별암발생률 : 15-34세군 : 자궁경부 5.3%, 35-64세군 : 자궁경부 22.0% - 성별암발생 : 자궁경부암발생자수 3,733( 명 /10만명), 분율 4.0%, 조발생률 15.1( 남녀전체 7.5), 표준화발생률 12.0( 남녀전체 6.2) - 연도별연령표준화발생률추이 ( 여성 ): 자궁경부 1999년 > 2009년 12.0 ( 연간변화율 -4.4%) 중앙암등록본부 - 주요암종유병분율, 유병자수 : 2000년-2009년동안암을진단받은사람중 2010년 1월 1일기준으로생존해있는사람수로정의되며, 기준시점에암치료를받고있는환자뿐아니라완치된암생존자도포함됨. - 다중원발암환자의경우중복으로계산 - 총유병자수 : 437,502명 ( 여성 ) 중자궁경부 32,582명 - 유병기간별암유병자수및분율, 2009년 (2010년 1월 1일기준 ) 암종 ( 국제질병분류코드 ) 남녀전체대상 1년이하 2년이하 5년이하 10년이하유병자수분율 (%) 유병자수분율 (%) 유병자수분율 (%) 유병자수분율 (%) 모든암 (C00-C97) 165, , , , 자궁경부 (C53) 3, , , , 자궁체부 (C54) 1, , , , 여성대상 모든암 (C00-C97) 83, , , , 자궁경부 (C53) 3, , , , 자궁체부 (C54) 1, , , ,

105 저자 ( 연도 ) 연구대상및조사방법주요연구결과 중앙암등록본부 - 평균수명까지생존시암발생확률, 평균수명 : 84세 - 자궁경부누적발생확률 : 1.4%( 전체암 32.7%) 중앙암등록본부 한국부인암등록사업조사보고서 년국가암등록통계참고 - SEER stage 분류를따름 - 발생기간 : 전국 120개병원참여 - 병기는 FIGO stage 분류를따름. - 분석대상에서제외된건수전체부인암중 494건 - 자궁경부암현황 발생연도 자궁경부암 (C53) 발생자수조발생률연령표준화발생률 99 4, , , , , , , , , , , APC -4.4* 표준인구를우리나라 2000년주민등록연앙인구로사용 *ACP: 연간 % 증가율, p < 년전체자궁경부암건수 : 3,148건 - 병기분포 : I기 58.4%, II기 27.1%, III기 6.7%, IV기 4.4% 로 I기와 II기분포가 85.5% 차지함. - 질환분류에따른병기 ( 자궁경부암 )

106 HPV 감염관련역학 저자 ( 연도 ) 연구대상및조사방법주요연구결과 - 자궁경부암의연도별발생동향및병기별분포 ( ) - 연령에따른병기 ( 자궁경부암 )

107 저자 ( 연도 ) 연구대상및조사방법주요연구결과 - 연령과병리조직 ( 자궁경부암 ) - 병기와병리조직 ( 자궁경부암 )

108 HPV 감염관련역학 자궁경부암의생존율 FIGO Annual Report는부인암에서의치료결과에대하여 3년마다각국의결과를모아발표하는보고서로자궁경부암에대한생존율을확인할수있는접근가능한최신보고서는 1999년부터 2001년까지의자료를수집하여보고한 26번째보고서 (Quin 등, 2006) 이다. 보고서에서는 37개국에서제공한 11,775명자궁경부암환자의생존율을분석하였으며대상국가중에는한국도포함되어있다. 표 FIGO 보고서의생존율분석자료예시 All Not available Stage I Stage II Stage III Stage IV Gyeonggi-do (S-Y Park) Kyunggi-do (SJ Kim) Seoul (HP Lee) Seoul (JE Mok) Seoul (H-S Saw) * 자료원 : Quinn 등 (2006) 의 Table 4 재편집 병기별, 조직학적유형별, 치료유형별, 연령군별로 5년간의전체생존확률 (overall survival probability) 과무진행생존확률 (Relapse-free survival probability) 을제시하고있다. 보고서에서진행 (relapse) 는초기단계에서의국소재발, 전이암에서의원격재발등을포함하는개념으로사용되었다. 11,775명을대상으로한전체생존율분석에서자궁경부암환자의평균연령은 51.7세였으며 1년생존율은 89.8%, 2년 80.7%, 3년 75.5%, 4년 72.3%, 5년 69.3% 로보고하고있다. 한편무진행생존율은 1년 92.9%, 2년 85.4%, 3년 81.4%, 4년 79.3%, 5년 77.7% 로나타났다

109 3.3. 소결 한국인의성행동패턴에대한문헌검토결과성행동에대한지표정의가달라직접적인비교는하지못했지만우리나라여성들이미국, 유럽, 호주등에비해첫성관계시작평균연령이높았다 ( 첫성관계평균연령 : 한국 - 21세 ( 김찬주등, 2007), 미국 16세, 프랑스 18세, 독일 17세 (Wright 등, 2006). 또한평균성관계대상자수는 4.8명으로보고하고있다 ( 신경림등, 2010). 국내 HPV 백신접종율에대한통계는현재없다. 단, 서울소재 5개대학의여학생 200명을대상으로조사한결과 12% 가접종한것으로보고한문헌이있다 ( 방경숙등, 2011). 국내 HPV 감염유병률은약 10~15% 로추정되며특히젊은연령에서높게나타났다 ( 신해림등 2008). 특히, 젊은여성중성경험이있는여성에서 HPV감염율이 38.8% 로일반여성 15.2% 에비해높았다 ( 신해림등, 2004). Franceschi 등 (2006) 은 15개국성경험이있는일반여성을대상으로연령별 HPV 감염률을보고하였다. 총대상자는 18,498명이었으며, 연령범위는 15~74세였다. 이중나라별 HPV 감염유병률은아프리카가 27% 로가장높고, 유럽이 2.7%~9.4% 로낮으며, 우리나라는 14.8% 로중간정도에해당한다. 한국여성대상연구 SR결과 HPV 유형중가장높은것은 HPV 16번유형으로 6% 의감염율을보였으며그다음이 HPV 58번, HPV 18번유형순이었다 (Bae 등, 2008). 아시아여성에게가장흔한 HPV 유형은 16, 33, 52, 56, 52, 18번유형이지만 (Clifford 등, 2005), 우리나라의지역사회일반여성 ( 고등학생, 대학생 ) 을대상으로한한연구에서는 HPV 70, 16, 33번유형은중년여성에서, HPV 51, 53, 56, 16, 52번유형은젊은여성에서흔한것으로나타났다 ( 신해림등, 2004). 자궁경부암전암상태 (ASCUS, LSIL, CIN 1) 환자에서의 HPV 감염률은 63.2% 이었으며, 그중가장높은빈도는 HPV 16번유형으로 20.2% 였고 HPV 58번, 18번유형순이었다. HSIL, CIN 2,3, CIS 환자에서의 HPV 감염률은 85.6% 였으며 HPV 16번유형 40.6%, HPV 58번, 18번유형순이었다. 침윤성자궁경부암환자에서의 HPV 감염률은 88.3% 였으며, 빈도는 HPV 16번유형 53.2%, HPV 18번유형 11.9%, HPV 58 번유형 8.6% 순이었다. 우리나라가속한동아시아연구결과를비교했을때아시아전체의결과와호발유형 5위까지는비슷한경향을보였다 (Bae 등, 2008). 중앙암등록자료 (2009) 에서는자궁경부암환자를 1999년에는 4,443명, 2009년에는

110 HPV 감염관련역학 3,733명이었으며연도별연령표준화발생률추이를살펴보았을때 1999년 18.6명에서 2009년 12.0명으로모든암종의발생률이증가하는가운데자궁경부암은발생율이감소하였다. 조발생율로환산하였을때모든암종의 10만명당발생률는 387.8명으로자궁경부암은 15.1명 ( 여성인구기준 ) 으로나타났다. 2009년기준자궁경부암유병자수는 16,391명으로여성의암유별자의 5.5% 를차지했다. 평균수명 84세까지생존한다고가정했을때자궁경부암에평생에한번이상걸릴확률은 1.4% 였다. 자궁경부암생존율은한국자료도포함된 FIGO Annual Report를참고하였다. 11,775명을대상으로한전체생존율분석에서자궁경부암환자의평균연령은 51.7세였으며 1년생존율은 89.8%, 2년 80.7%, 3년 75.5%, 4년 72.3%, 5년 69.3% 로보고하고있다. 한편무진행생존율은 1년 92.9%, 2년 85.4%, 3년 81.4%, 4년 79.3%, 5년 77.7% 으로나타났다 (QUINN et al, 2006)

111 4. HPV 백신의임상적효능평가

112 HPV 백신의임상적효능평가 4.1. 연구방법 체계적문헌고찰을통해인유두종바이러스 (HPV) 백신의임상적효과성및안전성에대 한최신의근거를확인하고자하였다 체계적문헌고찰을위한연구고려기준 연구대상 (Type of participants) 여성을대상으로하였으며, 연령제한없이모든연령대의대상자를포함하였다. 인종, 지역, HPV 감염여부및성경험여부등에제한을두지않았다 중재법 (Interventions) VLP(virus-like particles) 를포함하는예방적인유두종바이러스백신을대상으로하였 다. 1 가 (monovalent), 2 가 (bivalent), 4 가 (quadrivalent) 백신모두를대상으로하였다 비교군 (Comparisons) 위약, VLP 를포함하지않는백신의보조제, 다른종류의백신 ( 예를들어 B 형간염백신 이나 A 형간염백신 ) 등을비교군으로하였으며, 제한을두지않았다 결과 (Outcomes) 일차결과 (primary outcome) 와이차결과 (secondary outcome) 는아래내용을살펴 보았다. 표 4-1. 체계적문헌고찰의일차결과및이차결과 일차결과 HPV 16, 18 번유형과연관된 CIN2+ HPV 16, 18 번유형과연관된 CIN3+ 이차결과 HPV 16, 18 번유형과연관된 AIS HPV 16, 18 번유형과연관된 CIN1+ HPV 16, 18, 6, 11 번유형과연관된 CIN 2+ HPV 16, 18, 6, 11 번유형과연관된 CIN 1+ HPV 16, 18 번유형의 6 개월 /12 개월지속감염률 HPV 31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,66,68 번유형의 6/12 개월지속감염률 HPV 31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,66,68 번유형과연관된 CIN 2+ 모든 CIN 1+, CIN 2+, CIN 3+, AIS 안전성

113 연구유형 (Type of studies) 무작위배정비교임상연구를대상으로하였다 언어 (language) 제한을두지않았다 문헌검색 검색에이용한국내외데이터베이스는다음표와같다. 각데이터베이스별특성을고려하여 Human papilloma virus vaccine, HPV vaccine, Gardasil, Cervarix 등을변형하여검색하였다. 자세한검색전략과검색결과는부록에서기술하였다. 또한추가로수기검색을시행하였다. 국외데이터베이스검색일은 2012년 4월 14일이었고, 국내데이터베이스검색일은 2012년 4월 30일이었다. 현재진행중인연구를파악하기위해 Clinicaltrials.gov를추가검색하였다. 표 4-2. 검색한국내외데이터베이스 국내데이터베이스 국외데이터베이스 KoreaMed KISS KMBASE NDSL 과학기술학회마을 Ovid-Medline Ovid-EMBASE CENTRAL (Cochrane Library) 문헌선택기준및방법 검색된모든문헌들을각문헌당두명의연구자 (KJM, KYH, KYJ, LYJ, PJY 중 2명으로배분 ) 가독립적으로문헌을검토하였다. 1차선택 / 배제과정에서는제목과초록을통해이번연구의연구주제와관련성이없다고판단되는문헌들을배제하였다. 2차선택 / 배제과정에서는제목과초록에서선택과배제가명확하게판단되지않았던문헌의원문을

114 HPV 백신의임상적효능평가 검토하여선택기준에적합한문헌인지판단하였다. 독립적으로선택 / 배제를시행한연구자두명의의견에불일치가있을경우논의하여의견일치를이루었다. 단, HIV감염등중증감염환자나질환이있는사람을대상자로한연구, 접종스케줄이나용량만비교하였거나, 약재간비교인경우배제하였다. 또한여러무작위배정비교임상시험을결합하여분석하였거나, 기존무작위배정비교임상시험의일부그룹의결과등을추가분석한경우에는배제하였다 비뚤림위험평가 비뚤림위험평가는각문헌당두명의연구자 (KJM, KYH, KYJ, LYJ, PJY 중 2명으로배분 ) 가독립적으로시행하였다. Cochrane s risk of bias를사용하여평가하였다. Risk of bias 도구는총 7개의평가항목으로이루어졌으며, 각항목에대해비뚤림위험낮음 / 높음 / 불확실의 3가지형태로평가를하도록되어있다. 적절한무작위순서생성방법을사용여부, 배정은폐의적절성여부, 눈가림이제대로시행되었는지여부, 결측치등의처리가적절성여부, 선택적결과보고여부, 기타비뚤림위험은없는지평가하였다. 의견불일치가있는경우에는논의를통해합의하였으며, 평가결과는 Review manager 프로그램을이용하여나타내었다. 한임상연구가여러편의문헌을통해보고된경우최종분석문헌을주요평가대상으로하였으나, 이전관련문헌이나부록에평가관련정보가있는지모두확인하여비뚤림위험평가를시행하였다 자료추출 자료추출은사전에정한자료추출양식에두명이상의연구자 (KJM, KYH, KYJ, LYJ, PJY 중 2명 ) 가각각독립적으로시행하였다. 추출한자료에불일치가있을경우논의하여의견일치를이루었다. 결과 (outcome) 추출시연구시행국가, 대상자연령, 비교군종류, 임상시험의선택 / 배제기준, 대상자수등을함께추출하였다. 한임상연구가여러편의문헌을통해다른추적관리의결과로보고된경우, 가장최근에보고된결과를중심으로추출하였다. 많은연구들이 ITT(intent-to-treat), mitt(modified-intent-to-treat), PP(per protocol) 형식으로결과를보고하였으나, 선정배제기준이나 ITT의분석대상및방법에차이가있었다

115 연구진에서 ITT, mitt, PP 의분석대상에대한기준을만들어그에맞추어추출하여이질성 을줄이고자하였다. 예를들어임상시험에서 ITT 로결과를분석하였다고언급하였더라도, 본 연구에서정한기준상 mitt 를만족한다면 mitt 로분류하여추출하였다 자료분석 메타분석은 Review manager 5.0 프로그램을이용하여시행하였다. 관심결과가이분형자료이기때문에고정효과모형 (fixed effect model) 으로역-분산추정법 (generic inverse variance estimation method) 을사용하여 HPV 백신의효과를분석하였다. 이질성검정을위해서카이제곱검정법 (Q statistics) 과 Higgin s I2 statistic을사용하였다. 또한 Funnel plot과 Begg 순위상관검정과 Egger 검정활용하여소규모연구영향 (small study effect) 분석을계획하였으나메타분석에서포함된연구의수가매우적어분석을진행할수없었다 안전성검토 체계적문헌고찰을이용한문헌중에임상연구에서의안전성관련결과를추출하여검토하였으며, 또한이번연구에서선택된임상연구외에도각백신별로통합분석 (pooled analysis) 을통해보고하고있는연구가있어그연구결과를검토하였다. 또한현재시행하고있는감시프로그램의결과나시판후안전성조사등의자료추가로검토를시행하였다. 미국의질병관리본부 (Centers for Disease Control and Prevention, 이하 CDC) 에서는 HPV 백신의안전성검토를위하여세가지의시스템을가지고있다. The Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) : CDC와미국식품의약품안전청 (Food and Drug Administration) 이발생할수있는유해사례및부작용을감지할수있도록하는초기경고공공시스템 The Vaccine Safety Datalink (VSD) : 백신으로인한유해사례를평가하고모니터할수있게한 CDC와몇몇의료조직들의협력시스템 The Clinical Immunization Safety Assessment (CISA) Network : 백신으로인해발생할수있는유례사례에대한연구를수행하는미국내의료연구센터와 CDC 사이의협력시스템

116 HPV 백신의임상적효능평가 4.2. 연구결과 검색결과 국외 database에서검색된수는총 2,825건이었다. Ovid-Medline이 862건, Ovid-EMBASE는 1784건, Cochrane Library는 179건이었다. 국내 database 검색으로는총 2,836건의문헌이확인되었다. KoreaMed는 197건, Kmbase는 1,382건, KISS는 684건, NDSL은 449건, KiSTi는 124건확인되었다. 국내외문헌을중복제거후남은문헌수는 2,082건이었으며, 1차선택배제후선별된문헌수는 132편이었다. 132편의원문을찾아 2차선택배제를진행한결과총 18편의문헌이질적합성에포함되었으며, 총 9개의임상연구에대해메타분석이시행되었다 ( 그림 4-1). 그림 4-1. 체계적문헌고찰검색흐름도

117 비뚤림위험평가결과 총 9개의임상연구의비뚤림위험을평가하였다. 전체적으로비뚤림위험이낮은편이었다. 배정순서은폐관련언급이없어비뚤림위험이불명확한연구가 3편있었으며, Herrero가최종결과를아직발표하지않아선택적결과보고등에서비뚤림위험이 높음 으로평가하였다. 선택비뚤림과관련된무작위순서배정이나배정순서은폐등의항목에서일부비뚤림위험이불명확했으나전체적으로대부분의항목에서비뚤림위험이낮았다 ( 그림 4-2, 그림 4-3). 그림 4-1. 선택연구의비뚤림위험평가결과그래프 그림 4-2. 각연구의비뚤림위험평가결과

118 HPV 백신의임상적효능평가 연구특성및추출 선정된개별연구의특성에대한자세한사항은부록에서제시하였다. 선정된개별연구의추출은각연구별로보고한결과의형태나분석형태에차이가있어서어려움이있었다. ITT 분석의경우무작위배정을받은대상전부를대상으로하는것을엄격한 ITT로볼수있으나, 실제엄격한 ITT분석을시행하여보고한연구는 FUTURE 1, FUTURE 2, Herrero 등의연구가해당되었고 ITT라고보고하더라도각연구별로기준이다르기때문에본연구에서는 ITT, mitt, PP에해당하는기준을만들었다. ITT는무작위배정을받은사람대상전체를보고한경우, HPV 감염상태나자궁경부의정상여부와상관없이첫번째주사를맞은사람을대상으로보고하는경우까지포함하였다. mitt는중재백신의해당유형 (2가백신 : 16, 18번유형, 4가백신 : 16, 18, 6, 11번유형 ) 에대해혈액학적이나 DNA 상으로감염이없는사람을대상자로하면서주사를한번이상맞은환자를대상으로한분석을대상으로추출하여분석하였다. 주사를 3번모두맞았으면서기존에해당아형에감염이되지않았던사람을대상으로한분석을한경우를 PP분석으로보고추출하여분석하였다. 표 4-3. 각임상연구별 ITT, mitt, PP 분석차이 연구 Intent to treat Modified intent to treat Per protocol FUTURE 1 HPV 감염상태나 HPV 와연관된생식기질환여부와관계없이무작위배정받은모든대상자 HPV 6, 11, 16, 18 번유형의혈청및 DNA 음성반응이확인된대상자 3 번의백신 / 위약을모두투여받은대상자이면서방문첫날당시 HPV 6, 11, 16, 18 번유형의혈청및 DNA 음성반응이확인된대상자. 또한 7 개월동안 DNA 음성반응을보이면서프로토콜위반이없는대상자 FUTURE 2 HPV 감염상태나 HPV 와연관된자궁경부질환여부와관계없이무작위배정받은모든대상자 HPV 6, 11, 16, 18 번유형의혈청및 DNA 음성반응이확인된대상자 3 번의백신 / 위약을모두투여받은대상자이면서방문첫날당시 HPV 16, 18 번유형의혈청및 DNA 음성반응이확인된대상자. 또한 7 개월동안 DNA 음성반응을보이면서프로토콜위반이없는대상자 Herrero et al. 감염여부와상관없이무작위배정된모든대상자 1 년안에 3 번의백신 / 위약을모두투여받은대상자이면서. 16 번또는 18 번유형혈청및 DNA 음성반응이확인된대상자, 또한기저상태에서정상또는저병변의경부상태였으면서프로토콜위반이없는대상자

119 연구 Intent to treat Modified intent to treat Per protocol PATRICIA 최소한번이상백신을투여받은모든대상자 첫달에정상자궁경부상태였으며, 14 개발암성 HPV 유형의 DNA 음성이면서 16, 18 번유형의혈청음성반응이확인된대상자 3 번의백신 / 위약을모두투여받은대상자이면서방문첫날당시 HPV 16, 18 번유형의혈청음성반응이확인된대상자. 또한첫날및 6 개월시점에 16, 18 번유형의 DNA 음성이확인되었으면서기저상태에서정상자궁경부또는저병변상태였으며프로토콜위반이없는대상자 Munoz et al. 최소한번이상백신이나위약을투여받았으면서첫날이후한번이상추적관찰이된대상자 1 번이상의백신 / 위약을투여받았으면서첫번째날이후에 1 회이상추적관찰이시행되었고 HPV 백신해당유형에방문첫날당시감염되지않은대상자 1년안에 3번의백신 / 위약을모두투여받은대상자이면서방문첫날당시 HPV 6, 11, 16, 18번유형의혈청및 DNA 음성반응이확인된대상자. 또한 7개월동안같은유형의 DNA 음성반응을보이면서프로토콜위반이없으면서 7개월이후에한번이상추적관찰이된대상자 Mao et al. 최소한번이상백신이나위약을투여받았으면서첫날이후한번이상추적관찰이된대상자 최소한번이상백신이나위약을투여받았으면서방문첫날 HPV 16 번유형에혈청및 DNA 음성반응을보이면서첫날이후추적관찰이시행된대상자 백신 / 위약을 3 회투여받았고, 방문당시부터 7 개월동안 16 번유형 DNA 음성이었으며, 방문첫날 16 번유형에혈청음성인대상자이면서프로토콜위반이없고세번째백신투여후 일내방문이이루어진대상자 Harper et al. 1 번이상백신 / 위약을투여받았으면서첫날방문시 14 개유형의 HPV 의 DNA 음성이확인되었으며결과측정이가능한결과를가진대상자 3 회백신 / 위약을투여받았으면서방문첫날 14 개의 HPV 유형에 DNA 음성이면서 16 번과 18 번혈청음성이면서프로토콜위반이없었던대상자 Konno et al. 최소한번이상백신또는위약을맞는대상자 한번이상백신또는위약을투여받았으면서첫날자궁경부가정상또는저등급병변이었으면서효과평가가가능한대상자 3 회의백신 / 위약을투여받았으면서첫날자궁경부가정상또는저등급병변이면서프로토콜위반이없고효과평가자료가있는대상자 Villa et al. 6, 11, 16, 18 번유형에첫방문일에혈청및 DNA 음성이면서 1 회이상백신또는위약을투여받은대상자 1 년안에백신 / 위약을 3 회이상투여받았으면서방문첫날 6, 11, 16, 18 번유형에 DNA 및혈청음성이면서 7 개월째에도 DNA 음성이유지되고있으면서프로토콜위반이없었던대상자

120 HPV 백신의임상적효능평가 메타분석결과 HPV 16번및 18번유형과연관된 CIN 2+ HPV 16, 18번유형과연관된 CIN 2+ 결과를메타분석결과 ITT분석에서는 RR이 0.52(CI ) 로분석되었다. mitt분석에서는 RR이 0.09(CI ), PP 분석에서는 RR이 0.06[CI ] 였다. ITT분석, mitt분석, PP분석모두에서백신군에서 16, 18번유형과연관된 CIN 2+ 를유의하게감소시키는것으로분석되었으나, ITT 분석에서는이질성이높은것이확인되었다. 이질성은각연구에서정한 ITT의기준이달라분석방법차이등으로인해발생한것으로판단되었다. 중재백신등다른요소에따라나누어분석해보고자하였으나, ITT에해당되는연구가세편밖에없어소그룹분석을시행하기어려웠다. ITT와 mitt 모두이질성이있는것을감안하여 ITT와 mitt를통합하여추가적으로분석을시행하였다. 단, ITT와 mitt 값이모두있는연구의경우에는 ITT의값을사용하여분석하였다. ITT와 mitt 통합분석한결과 RR값은 0.08이었으며 I2가 45% 로 ITT와 mitt를따로분석한결과와큰차이가없었다. 그림 4-3. HPV 16, 18 번유형과연관된 CIN 2+(ITT, mitt, PP 분석 )

121 즉, 감염여부와관계없이한번이상예방접종을받은모든사람을대상으로본효과라고할수있는 ITT분석의 RR값은 0.52로백신의 16, 18번유형과연관된 CIN 2+ 에관련한임상적효과는 48% 로추정할수있다. 기존감염자를배제하고한번이상예방접종을받은사람을대상으로분석하는 mitt 분석에서 CIN 2+ 관련임상적효과는 91% 이었으며, 감염이되지않은사람들을대상으로 3회모두접종한사람들을대상으로한 PP분석에서는 16, 18번유형관련 CIN 2+ 관련임상적효과는 94% 로볼수있다 HPV 16 번유형과연관된 CIN 2+ HPV 16번유형과연관된 CIN 2+ 결과를추출하여메타분석하였다. ITT로보고한연구는극히적어 FUTURE 2 연구와 Mao 연구뿐이었다. 그러나두연구의규모의차이가크고, 값차이도큰편으로이질성이높아 ITT 관련결과는주의깊게해석해야한다. mitt 분석에서는 RR값이 0.05(CI ) 이었으며이질성이관찰되지않았다. PP분석에서는 RR값이 0.03(CI ) 었으며이질성이관찰되지않았다. 그림 4-4. HPV 16 번유형과연관된 CIN 2+(ITT, mitt, PP 분석 )

122 HPV 백신의임상적효능평가 HPV 18 번유형과연관된 CIN 2+ HPV 18번유형과연관된 CIN 2+ 결과를추출하여메타분석을시도하였으나, ITT로보고한연구는한편밖에없었다. mitt 분석에포함된연구는 3편이었으나, 발생수가 0으로보고된연구가있었고, PP분석에서도포함된연구는두편밖에없어메타분석이적절하지않다고판단하였다. FUTUREⅡ 연구나 PATRICIA 연구에서관찰되는 RR값은 정도였으나, 포함된연구수가적고각연구별차이가있어결론을내리기적합하지않았다 HPV 16, 18, 6, 11 번유형과연관된 CIN 2+ HPV 16, 18, 6, 11번유형과연관된 CIN 2+ 결과는 4가백신관련연구에서만추출할수있을만큼관련연구가적었다. 이결과를보고한연구는 FUTUREⅠ과 Munoz 등 2 편이었으며, 2편모두 ITT, mitt, PP분석을보고하였다. ITT 분석결과를메타분석한결과 RR 0.68(CI ) 였으나, mitt나 PP는발생자수가 0으로보고된경우가있어이질성이높아지는결과를보였다. mitt는 RR 0.08(CI ) 에이질성이높아결론을내릴수없었으며, PP는 RR 0.06(CI ) 으로나타났다. 그림 4-5. HPV 16, 18, 6, 11 번유형과연관된 CIN 2+(ITT, mitt, PP 분석 )

123 HPV 16, 18, 6, 11 번유형과연관된 CIN 1+ HPV 16, 18, 6, 11번유형과연관된 CIN 1+ 결과는 4가백신관련연구에서만보고되었다. 이결과를보고한연구는 FUTUREⅠ, Munoz 등과 Villa 등으로세편이었다. ITT 분석결과를메타분석한결과 RR 0.48(CI ) 이였다. mitt는 RR 0.06(CI ), PP는 RR 0.04(CI ) 로나타났다. 그림 4-6. HPV 16, 18, 6, 11 번유형과연관된 CIN 1+(ITT, mitt, PP 분석 ) HPV 16, 18 번유형의 6 개월지속감염률 ITT 대상연구수가적고연구내 ITT분석기준이달라 ITT와 mitt를통합분석하였다. mitt분석결과는 RR 0.44(CI ) 로보고되었다. 그러나 mitt분석에서 Harper 등과 Konno 등의연구가규모가작고감염발생이 0건으로보고되어그효과가타연구와차이가크게나타나면서이질성이높게나타난것으로생각된다. PP분석에서도 Harper 등과 Konno 등의연구는소규모연구로백신군의지속감염발생을 0으로보고하여다른연구와효과차이가크게나타나이질성이나타났으나, 연구결과에영향을주는정도는아니었다. PP분석을통한 RR값은 0.08(CI ) 였다

124 HPV 백신의임상적효능평가 그림 4-7. HPV 16, 18 번유형의 6 개월지속감염률 HPV 16, 18 번유형의 12 개월지속감염률 ITT대상연구가두편, mitt 대상연구가두편으로각각그수가적고각연구별로 ITT와 mitt의기준이달랐던점을감안해통합분석하였다. 그러나 ITT로분석된 Herrero 와 PATRICIA 연구가비교적대규모연구였고, mitt로보고한 Harper 등과 Konno 등의연구가규모가작고감염발생건수가 0으로보고된것도있어이질성이높게나타난것으로생각된다. 각각추정한결과는 ITT 0.46(CI ), mitt 0.06(CI ) 이었으나 mitt 분석연구가소규모연구로통합결과에서는 RR 0.45(CI ) 로확인되었다. 그러나소규모연구가감염관련발생건수가적은편으로두개의대규모임상연구결과와차이를보이고이로인해이질성이높아져해석에주의가필요할것이라생각된다 (PP 분석결과 0.09(CI )). 그림 4-8. HPV 16, 18 번유형의 12 개월지속감염률 ( 통합 mitt, PP 분석 )

125 모든 CIN 2+ PP에해당하는문헌은 Mao 등의연구만있어, ITT와 mitt로만분석하였다. 모든 CIN 2+ 분석결과는 ITT에서는 RR 0.83(CI ), mitt에서는 RR 0.52( ) 였으며유의한결과를보이지않았다. 또한포함된연구가많지않음에도이질성이높아결론을내릴수없었다. 어떤의미에서는 16, 18번유형뿐만아니라다른아형으로인한발생경우까지포괄하여교차분석효과로볼수있는결과이나이번분석에서는결론을도출할수없었다. 그림 4-9. 모든 CIN 2+ (ITT, mitt 분석 ) HPV 31 번유형의 6 개월지속감염률 이번연구에서교차보호효과관련한결과를추출분석하고자하였으나, HPV 31, 33번유형등다른유형과연관된결과를보고한연구는 PATRICIA와 Herrero 등의연구뿐이었다. Herrero 등이 PP분석결과만보고하여 PP만분석하였을때 RR 0.27(CI ) 으로나타났다. 그러나최근발표된 Malagón 등의메타분석에서타임상시험에서관련 data 등을활용하여 HPV 31번유형의 6개월지속감염률에대한백신효과로 4가백신은 77.1%(95% CI ), 2가백신효과는 46.2%(95% CI ) 로보고한바있어비교고찰이필요할것이라생각된다

126 HPV 백신의임상적효능평가 그림 HPV 31 번유형의 6 개월지속감염률 (PP 분석 ) 안전성분석결과 임상시험관련안전성평가 Descamps 등은 2가백신인서바릭스와관련한총 11개의임상연구자료를분석하여안전성을분석하였다. 11개의임상연구에서서바릭스를한번이상투여받은 16,142명의접종자와 A형간염이나 Al(OH)3 등의대조약을한번이상투여받은 13,811명의결과를분석하였다. 총 45,988건의백신투여건을분석한결과, 주사투여후 7일이내에통증, 발적등의국소증상이나피로등의전신증상은백신군에서높았다. 심각한부작용은백신군에서 2.8%, 대조군에서 3.1% 로크게다르지않았다. 또한의학적으로유의한상태 ( 백신군 19.4 vs 대조군 21.4%) 나, 새로운만성질환의발생 ( 백신군 1.7% vs 대조군 1.7%), 새로운자가면역질환의발생 ( 백신군 0.4% vs 대조군 0.3%) 은임상적으로다르지않았다. 임신율이나유산율또한다르지않은것으로관찰되었다. Garland 등은가다실을투여한 5개의임상연구를통합하여임신결과와유산등을조사하였다. 12,341명의백신투여군과 11,028명의대조군의임신결과등을살펴보았을때총 12,341명의백신투여군에서 1,796명이 11,028명의백신투여군에서 1,824명이임신을하였다. 출산, 사산, 유산등의결과에서유의한차이는없었다. 또한선천성기형발생또한차이가없는것으로관찰되었다. 백신이임신결과나태아에게미치는영향을없다고판단되나안전성을위한연구가아닌만큼시판후조사등의결과를살펴결론을내려야할것을밝혔다. Wacholder 등은임상연구에서서바릭스를투여받은여성과대조군이었던여성의임신결과를보고하였다. 2개의대규모임상연구결과를조합하여 13,075명의백신접종군과대조군인 A형간염백신접종군 13,055명의결과를조사하였다. 유산율은백신군에서 11.5%, 대조군에서 10,2% 로분석되었다. 일차분석에서 p값은 0.16으로백신이유산확률을높이는유의성은없었다. 이차분석에서백신을접종시기 3개월이내임신인경우백신군은 14.7%, 백신군은 9.1% 의유산율이나타나는것으로나타났으나백신이유산확률을높이지는않는다고결론을내리고있다

127 표 4-4. 백신관련임상시험에서의임신관련결과 Gardasil (n=12,341) Garland et al. Placebo (n=11,028) Wacholder et al. Cervarix (n=13,055) Placebo (n=13075) Total number of pregnancy * 1825* Intrauterine pregnancy miscarriage Elective abortion live birth Still birth * 자궁내임신만을선택후분석불가능데이터가제외되어정리를위해분석된자궁내임신에난관임 신, 포상기태임신합산함 Information on induced abortion collected only in those countries where it is legal 시판후안전성평가 미국질병관리본부의 HPV 백신관련시판후안전성검토시스템중 VAERS와 VSD 는현재까지의결과를발표한바있다. VAERS 관련 HPV 안전성분석자료는 Slade 등에의해 2009년에발표되었다. Slade 등은 VAERS에보고된 2006년 6월 1일부터 2008년 12월 31일까지의예방접종에따른부작용을분석하였다. 총 12,424건의보고가있었으며, 십만번접종 (dose) 당 53.9건의부작용이있었다. 총 772건의심각한부작용이있었으며, 32건의사망도있었다. 십만접종당 8.2건의실신과 7.5건의국소반응, 6.8건의어지러움증, 5.0건의메슥거림, 4.1건의두통, 3.1건의과민반응, 2.6건의소양증, 0.2건의아나필락시스반응과사망, 0.04건의횡단성척수염과췌장염, 0.009건의운동신경질환이있었다. 대부분의부작용이다른백신과비교하여높지않았으나, 실신과정맥혈전증이불균형하게보고되었으며보고가안되었을가능성이있어제한점으로두고참고하여야한다고결론내리고있다. VSD 관련 HPV 안전성분석자료는 Gee 등에의해 2011년에발표되었다. VSD 관련분석자료를보면 4가백신인가다실이투여된 600,558건을분석한결과이상접종에서수반된특이한부작용은길랑바레증후군, 뇌졸중, 심부정맥혈전증, 충수돌기염, 간질, 알레르기반응등이었다. 접종후에부작용이나위험의가능성이유의하게높아지지않았다. 단지 9-17세여성에서 VTE에대한 RR값이 1.98로유의하지않게높은결과가나왔다. 총 8 건의잠재적인 VTE 케이스에대한의학기록분석을시행하였고 5건에서 VTE에대한위험인자인경구피임약, 응고장애, 흡연, 비만등이확인되어백신에의해유의하게증가하는위험성은없는것으로확인되었으나 VTE에대해서는추후연구가필요하다고하였다

128 HPV 백신의임상적효능평가 4.3. 소결 5,661건중총 9개의임상연구가선정하였다. 각연구의비뚤림위험은전체적으로낮은경향을보여결과에영향을주지않을것으로판단되었으며, 각임상연구의결과제시방법에따라 ITT, mitt, PP분석으로나누어분석하였다. HPV 16, 18번유형과연관된 CIN 2+ 를통해본백신의효과는 ITT분석에서는 48%, mitt분석에서는 91%, PP분석에서는 94% 로확인되었다. 그러나각임상연구에서 ITT분석기준등의차이가있어 ITT분석에서는이질성이높은것으로확인되었다. 각연구별로보고된임상결과는 HPV 16번유형과연관된 CIN 2+, HPV 18번유형과연관된 CIN 2+, HPV 16, 18, 6, 11번유형과연관된 CIN 2+ 등으로다양하였으며, 각각결과를보고한연구수가적었다. HPV 16, 18, 6, 11번유형과연관된 CIN 2+ 를통해본백신의효과는 ITT분석의경우 32%, PP분석은 94% 로분석되었다. HPV 16, 18번유형의 6개월지속감염률은 ITT와 mitt를통합분석한결과백신효과를 56% 로볼수있었으며, PP 분석에서는 92% 를나타내었다. 12개월결과에서도유사한결과를보였으나, 6개월의 mitt분석결과는이질성이높아결과해석에대해주의해야할것으로판단된다. 추가로교차보호효과를알아보고자모든 CIN 2+ 나 31번유형등의 6개월지속감염률등을분석하였다. 모든 CIN 2+ 에서는유의한효과를관찰할수없었으나, 31번유형의지속감염률에대한백신의효과는 PP분석에서 73% 로확인되었다. 그러나포함된연구수가적고현재연구에서는 4가백신만포함되어결론을위해서는좀더많은연구를검토할필요가있을것으로생각된다. 현재까지의백신관련임상시험에서의안전성결과나시판후분석등의결과를살펴보았을때, HPV 백신이안전하지않다고볼근거는없었다. 따라서현재까지의자료로는안전하다고판단할수있으나, 장기간의안전성, 시판후분석결과를관찰할필요가있다

129 5. HPV 감염관련질환의 환자수및의료비용

130 HPV 감염관련질환의환자수및의료비용 5.1. 연구방법 자료원 HPV 감염관련질환의환자수및요양급여비추정을위해건강보험심사평가원에서제공하는건강보험청구자료를활용하였다. 2007년 1월 1일 년 12월 31일까지 5개년도의요양개시일을기준으로주상병을포함한제 5부상병에 HPV 감염관련질환의상병코드가있는경우를대상으로하였다. HPV 감염관련질환에대한정보는신해림등 (2007) 의연구를참고하였다. 자세한청구자료자료원내역은아래표와같다. 표 5-1. HPV 감염관련질환의환자수및요양급여비자료원관련청구자료내역 진료기간 (5 개년도 ) 요양기관종별 보험자종별 대상질환 상급종합병원, 종합병원, 병원, 요양병원, 의원, 보건소, 보건지소, 보건진료소, 보건의료원 건강보험, 의료급여 자궁경부암 (C53*), 구강암 (C06*), 입인두암 (C10*), 항문암 (C21*), 외음암 (C51*), 질암 (C52*), 음경암 (C60*), 자궁경부상피내암종 (D06*), 기타생식기관의상피내암종 (D07*), 입인두의상피내암종 (D000), 항문의상피내암종 (D013), 후두의상피내암종 (D141), 자궁목의형성이상 (N87*), 질의비염증성장애 (N89*), 외음부및회음부의기타비염증성장애 (N90*), 성기사마귀 (A630) 청구자료상세내역 테이블 T200 명세서일반내역 T300 진료내역 T400 수진자상병내역 T530 원외처방전상세내역 T380 진료특정내역 내용명세서요약정보세부처치및원내처방내역상병정보외래처방약제정보 MS007- 암질환 Stage, MS008- 암질환 TNM 정보 요양기관의경우한방의료기관 ( 한방종합병원, 한방병원, 한의원 ) 및치과의료기관 ( 치과병원, 치과의원 ) 은제외하였으며건강보험가입자와의료급여수급자의청구자료를포함하여자료를제공받았다. 환자의주민등록번호와요양기관기호는임의로부여한식별번호로대체하여제공받았다

131 요양급여비관련변수로심결요양급여비용총액, 심결보험자부담금, 심결본인부담금등의변수를제공받았다. 심결요양급여비용은건강보험통계연보상에서진료비와같은개념이다. 즉, 요양기관에서건강보험환자진료에소요된급여비용으로공단부담금과급여내환자본인부담금을합한금액이며, 요양기관에서청구한총진료비중심사결정된진료비이다. 여기에는비급여본인부담비용은제외되어있다. 심결보험자부담금은건강보험통계연보상에서급여비와같은개념으로요양급여비용총액중에서보험자인건강보험공단이부담한금액으로심사결정되어지급된비용이다. 심결본인부담금은급여항목내에서환자가본인부담한금액으로비급여항목에대하여환자가지불한금액은제외되어있다 HPV 감염관련질환별유병환자추이및의료비용 분석대상자정의 연도별로 HPV 감염관련질환별유병환자추이를분석하기위해 2007 년 1 월 1 일 년 12 월 31 일까지의건강보험청구자료를요양개시일기준으로명세서를분석하였다. 해당질환상병코드가주상병에기입되어있는경우 ( 이하주상병기준 ) 와주상병또는 제 1 부상병에기입된경우 ( 이하주부상병기준 ) 에대하여각각환자수및진료비용을파악하 였다. 암환자의경우명세서내역정보 (T200) 의특정기호구분코드중암관련코드 (V027, V193, V194) 가함께코딩된환자로제한하였다. 표 5-2. HPV 감염관련질병분류 분류코드질병명자궁경부암 C53* 자궁목의악성신생물 C06* 기타및상세불명의구강의악성신생물 C10* 입인두의악성신생물 기타 HPV감염관련암 C21* 항문및항문관의악성신생물 C51* 외음의악성신생물 C52* 질의악성신생물 C60* 음경의악성신생물 자궁경부상피내암종 D06* 자궁목의상피내암종 D07* 기타및상세불명생식기관상피내암종 기타 HPV감염관련 D000 입술, 구강및인두의상피내암종 상피내암종 D013 항문및항문관상피내암종 D141 후두의상피내암종 자궁목의형성이상 N87* 자궁목의형성이상 N89* 질의기타비염증성장애질및외음부질환 N90* 외음부및회음부기타비염증성장애성기사마귀 A630 항문성기의 ( 성병의 ) 사마귀

132 HPV 감염관련질환의환자수및의료비용 표 5-3. 특정기호구분코드중암관련코드 V027: 미등록암환자가해당상병 (C00-C97, D00-D09, D32-D33, D37-D48) 으로진료를받은당일 V193: 등록한암환자가등록일로부터 5년간해당상병 (C00~C97, D00~D09, D32~D33, D37~D48, D76.0, L41.2) 으로진료를받은경우 V194: 등록한암환자가등록일로부터 5년간해당상병 (C00-C97, D00-D09, D32-D33, D37-D48) 으로가정간호를받은경우 분석내용 HPV 예방접종이자궁경부암이외의구강암, 질암, 항문암등과같은다른암질환감소에도영향을주는것으로보고되었지만경제성분석에서는이들질환에미치는영향을모두고려하지못하였다. 따라서본연구에서는자궁경부암을포함한 HPV 감염관련질환의질병부담을파악함으로써제한적으로나마추후 HPV 백신도입의기초자료를제공하고자하였다. 따라서각질환별환자수및진료비용을산출하였으며, 성 연령군별환자수를도출하였다 자궁경부암관련질환의신환자추이및의료비용 6) 분석대상자정의 그림 5-1. 자궁경부암관련질환의신환자선정방법 6) 본분석은경제성분석에서고려한각건강상태별비용을산출하기위한것으로경제성분석모형이설정된후이에맞추어분석이이루어졌다. 경제성분석모형은 8 장에서제시할예정이며건강보험청구자료분석의연속성상에서편의상본장에서관련내용을모두기술하고자한다

133 경제성분석에서는발생환자를기준으로비용을산출하게된다. HPV 백신의경제성분석을수행하는본연구에서도 CIN 1, CIN 2/3 및자궁경부암관련비용이필요한데분석모형에서분석기간이평생, 분석주기를 1년으로설정하여각질환이발생하고난후 1년간비용이필요하게된다. 지속적인추적관리및재발등이발생하는자궁경부암의경우진단이후 2년째, 3년째비용에대해서도비용이발생할것으로보았다. 따라서이를포함하여비용을산출하였다. 건강보험청구자료분석시최초진단일에대한정보를제공하지않기때문에질병발생시점에대한조작적인정의가필요하다. 일반적으로과거특정기간동안의료이용이없었던환자로정의하게되는데자궁경부암관련질환의경우과거 2년간의료이용이없었다면신환자로정의할수있다는임상의의의견에따라과거력제외기간을 2년으로설정하였다. 이를확인하기위해 2010년주상병과제1부상병에자궁경부암 (C53) 상병코드가있는환자를기준으로과거 6개월, 12개월, 18개월, 24개월, 30개월, 36개월간주상병에서부터제5부상병까지자궁경부암으로의료이용이없는환자로신환자를정의할경우의환자수추이를확인하였다. 분석결과자궁경부암신환자수가 18개월부터안정적으로수렴하는것을확인하였다. 그림 5-2. 자궁경부암신환자정의를위한과거력제외기간길이에따른환자수추이 자궁경부암 1) 자궁경부암신환자먼저 2009년 년까지 3년간의청구자료를기준으로각연도의료이용자의최초요양개시일을산출하였다. 최초요양개시일을기준으로과거 2년간주상병에서부터제5부

134 HPV 감염관련질환의환자수및의료비용 상병까지해당질환으로의료이용을한환자는모두제외하였다. 자료제공기간이최대 5년이었기때문에 3년이상의추적관리비용을확인하기위해서 2008년하반기환자를대상으로과거력제외기간을 18개월로하여비용을확인하였다. 또한자궁경부암 (C53) 의경우최초요양개시일 1개월이내에명세서내역정보 (T200) 의특정기호구분코드중암관련코드 (V027, V193, V194) 가함께코딩된환자로제한하였다. 2) 자궁경부암추적관리및재발자궁경부암진단후 2년째부터는추적관리를하거나재발또는지속 (recurrent/ persistent) 상태에있다고보고치료처치내역을통해이를구분하고자하였다. 이를위해임상의의자문을받아 2년차, 3년차에수술치료, 항암치료, 방사선치료를받은환자를재발환자로정의하였다. 수술치료, 항암치료, 방사선치료의처치코드에대해서도임상의의도움을받아건강보험심사평가원의청구코드와연계하여활용하였다. 상세처치코드는아래표와같다 ( 표 5-4). 표 5-4. 재발환자정의를위한수술치료, 항암치료, 방사선치료청구코드 치료항목 처치코드 명칭 R4157 골반및대동맥주위림프절절제술 R4156 골반내용물제거술 R4261 자궁경부원추형절제술-수술도이용 R4262 자궁경부원추형절제술-전기루프이용 R4143 전자궁적출술 ( 림프절절제를하는경우 )-단순 R4250 자궁경부암근치술 [ 질부접근 ] 수술 R4145 전자궁적출술 ( 림프절절제를하지않는경우 )-단순 R4146 전자궁적출술 ( 림프절절제를하지않는경우 )-복잡 R4428 난소부속기종양적출술 [ 양측 ]( 악성, 자궁적출술포함 ) R4427 난소부속기종양적출술 [ 양측 ]( 악성, 자궁적출술포함 ) R4144 전자궁적출술 ( 림프절절제를하는경우 )-복잡 R4155 광범위자궁적출및양측골반림프절절제술-대동맥주위림프절생검X R4154 광범위자궁적출및양측골반림프절절제술-대동맥주위림프절생검O J0041 주사제무균조제료 (1일당)-주사용항암제 KK151 항암제주입-정맥내일시주사 [1일당] KK152 항암제주입정맥내점적주사-100ml미만 항암요법 KK153 항암제주입정맥내점적주사-100ml 500ml KK154 항암제주입정맥내점적주사-501ml 1000ml KK155 항암제주입-동맥내주사 KK156 항암제주입-피하내주사

135 치료항목 처치코드 명칭 KK158 항암제정밀지속적점적주입위한 Infusion Pump사용료 CX454 항암제다약제내성검사 [ 기능적측정법 ] CZ480 3 차원조직배양항암제감수성검사 HD080 밀봉소선원치료 - 외부근접 ( 접촉 ) 조사치료 [ 전치료기간당 ] 방사선치료 HD051 체외조사-저에너지방사선치료 HD052 체외조사-중에너지방사선치료 HD053 체외조사-고에너지방사선치료 HD054 체외조사-저에너지방사선치료2문대향 (2문조사) 부터 HD055 체외조사-중에너지방사선치료2문대향 (2문조사) 부터 HD056 체외조사-고에너지방사선치료2문대향 (2문조사) 부터 HD057 회전조사-저에너지방사선치료 [ 관전압3MEv이하 ] HD058 회전조사-중에너지방사선치료 [ 관전압4MEv-9MEv] HD059 회전조사-고에너지방사선치료 [ 관전압10ME이상 ] HD061 입체조형치료 [1회당] HD071 개봉선원치료-경구투여방법 HD072 개봉선원치료-정맥주사방법 HD073 개봉선원치료-기타방법 [ 복막천자, 흉강천자, 관절천자등 ] HD081 밀봉소선원치료-강내치료 ( 고선량률분할치료 ) HD082 밀봉소선원치료-강내치료 ( 고선량률분할치료, 치료중단시,1회당) HD083 밀봉소선원치료-강내치료 ( 저선량률치료, 방사성선원삽입당일 ) HD084 밀봉소선원치료-강내치료 ( 저선량률치료, 방사성선원삽입익일부터 ) HD085 밀봉소선원치료-조직내치료, 관내치료 HD086 밀봉소선원치료-조직내치료, 관내치료 ( 고선량률분할치료 ) HD087 밀봉소선원치료-조직내치료, 관내치료 ( 저선량률치료 ) HD088 밀봉소선원치료-조직내치료, 관내치료 ( 저선량률치료 ) HD089 밀봉소선원치료-방사성입자의자입치료 [ 본수불문 1회당 ] HD091 전신조사 (1회당)-전신 HD092 전신조사 (1회당)-전림프절 HD093 전신피부전자선조사 HD110 정위적방사선분할치료 (1회당) CIN 1, CIN 2/3 경제성분석모형에서는자궁경부암전암단계도함께고려하였다. ICD-10 코드에서파악 할수있는관련상병으로자궁경부암관련상병은자궁목의형성이상 (N87*), 자궁목의

136 HPV 감염관련질환의환자수및의료비용 상피내암종 (D06*) 이있으며본연구에서는임상의의자문을받아 CIN 1, CIN 2/3를다음과같이상병코드와연계하여조작적으로정의하였다. 즉, 자궁경부의형성이상상병코드인 N87의경우 N870은 CIN 1로분류하고 N871은 CIN 2로, N872는 CIN 3으로건강상태를정의했다. N87의하부코드가없거나 N879와같이미분류된상병코드의경우 N870-N872의분포에따라배정하였다. 자궁목의상피내암종 (D06*) 은임상전문가의자문을통해 CIN 3으로정의하였다. 표 5-5. 건강상태별상병코드연계 건강상태 상병코드 상병명 CIN 1 N87.0 자궁경부의상피내신생물 [CIN], I등급 CIN 2 N87.1 자궁경부의상피내신생물 [CIN], II등급 CIN 3 N87.2 자궁경부의상피내신생물 [CIN], III 등급 D06 자궁목의상피내암종 * N87 하부정보가없거나 N879( 상세불명의자궁경부의이형성 ) 인경우 N870-N872 의분포에따라배정 N870, N871, N872, D06* 에대하여상병코드입력의정확성을확인하기위하여관련치료및처치내역을연계하여확인하였으며, 분석결과를임상전문의들에게제시하여실제각단계에서주로행해지는치료및처치내역과일치하는지확인하였다. 이와관련한상세심평원수가코드는부록에제시하였다 분석내용 자궁경부암관련질환의신환자추이및진료비용 연령군별신환자추이를확인하고요양급여비, 본인부담금, 보험자부담금에대하여평균과표준편차, 중앙값과사분위값등을분석하였다. 또한환자의조작적정의에따라자궁경부암신환자의연령별연도별재발비율을확인하고상태별진료비용을산출하였다. 경제성분석에서비용산출시일반적으로평균값을중앙값보다더많이활용한다. 한편본연구에서는관련질환의비용산출시중복질환을별도로고려하지않아극단적으로높은비용의경우중복질환으로인한비용지출일가능성이높다. 한편청구과정에서누락등의이유로비용이터무니없이낮은사례도있어본연구에서는비용이전혀발생하지않은환자는분석대상에서제외하였으며, 상하한 3% 의이상치를제거한후평균을산출하였다

137 자궁경부암관련질환의신환자의료이용해당질환으로발생한시간비용과간병비용및교통비용산출을위해필요한의료이용량을산출하였다. 의료이용에따른시간비용및간병비용산출을위해입원일수와외래방문횟수를고려하였으며, 교통비용의경우의료기관방문횟수를중심으로산출하였다. 표 5-6. 의료이용량정의 비용항목 시간비용및간병비용 교통비용 입원일수외래방문횟수 의료기관종별입원횟수의료기관종별외래방문횟수 의료이용량

138 HPV 감염관련질환의환자수및의료비용 5.2. 연구결과 HPV 감염관련질환별유병환자추이및의료비용 HPV 감염관련질환별유병환자추이및의료비용산출시주상병기준, 주부상병에해당질환상병코드가있는경우모두분석하였으나본연구에서는주부상병기준으로분석한결과만을제시하였다 7). HPV 관련주요질환의유병환자수및 10만명당유병률를살펴보면자궁경부암 (C53) 의유병환자수는 2007년 28,027명, 2011년기준 22,739명이었다. 이를 10만명당유병률로환산하면 114명에서 90.8명으로최근들어감소추세를보이고있다. 그외자궁목의상피내암종 (D06), 자궁목의형성이상 (N87), 항문성기의사마귀 (A630) 의경우유병환자수및 10만명당유병률은연도별로꾸준히증가하고있는것으로나타났다. 표 5-7. HPV 관련주요질환의유병환자수및 10 만명당유병률 ( 단위 : 명 ) 질병코드 1) 유병환자수 유병률 / 유병 10만명 2) 환자수 유병률 / 10 만명 유병환자수 유병률 / 10 만명 유병환자수 유병률 / 10 만명 유병환자수 유병률 / 10 만명 C53 28, , , , , C , C C21 1, , , , , C C C D06 22, , , , , D , , , , D D D141 7, , , , , N87 104, , , , , N89 25, , , , , N90 15, , , , , A630 33, , , , , 주 : 1) C53: 자궁경부암, C06: 구강암, C10: 입인두암, C21: 항문암, C51: 외음암, C52: 질암, C60: 음경암, D06: 자궁목의상피내암종, D07: 기타생식기관의상피내암종, D000: 입인두의상피내암종, D013: 항문의상피내암종, D141: 후두의상피내암종, N87: 자궁목의형성이상, N89: 질의비염증성장애, N90: 외음부및회읨부의기타비염증성장애, A630: 항문성기의사마귀 2) 10 만명당유병률 : 해당연도의전체여성인구수로나눈후 100,000 을곱하여산출함 7) 신해림등 (2007) 에서도동일한기준을이용하여제시함

139 모든질환에대해성 연령군별유병률추이를산출하였으나본장에서는주요질환인자궁경부암 (C53), 자궁목의상피내암종 (D06), 자궁목의형성이상 (N87), 항문성기의사마귀 (A630) 의결과만을제시하였다. 자궁경부암 (C53) 유병률은 40-60대여성에서높았으며, 2011년기준 60대여성의 10만명당자궁경부암유병률은 194.9명이었다. 자궁목의상피내암종 (D06) 은 30-50대에서주로나타나고있었으며, 자궁목의형성이상 (N87) 의경우 20-60대에걸쳐고루발생하였다. 항문성기의사마귀 (A630) 유병률은 20-30대에서높았으며 2011년기준 20대성인 10만명당유병률은 296.8명이었다. 그림 5-3. 주요질환의연령별유병률추이 ( 주부상병기준 ) < 표 5-8> 은 HPV 감염관련질환별 1인당요양급여비를산출한결과이다. 2011년기준자궁경부암 (C53) 환자의 1인당평균요양급여비는 3,482,030원으로연도별로유병환자수는감소하는데비해 1인당요양급여비는꾸준히증가하는것으로나타났다. 자궁목의상피내암종 (D06) 의 1인당요양급여비는 404,492원 (2011년기준 ) 이었으며, 자궁목의형성이상 (N87), 항문성기의사마귀 (A630) 또한연도별로 1인당요양급여비가꾸준히증가추세를보였다

140 HPV 감염관련질환의환자수및의료비용 표 5-8. HPV 감염관련질환별유병환자수및 1 인당요양급여비 ( 주부상병기준 ) ( 단위 : 명, 원 ) 자궁경부암 (C53) 구강암 (C06) 입인두암 (C10) 항문암 (C21) 외음암 (C51) 질암 (C52) 음경암 (C60) 자궁목의상피내암종 (D06) 연도 대상자 평균 표준편차 중앙값 분위수 (Q1) 분위수 (Q3) ,027 2,260,480 4,847, , ,830 1,415, ,213 2,391,102 5,075, , ,980 1,563, ,724 2,448,139 5,317, , ,160 1,531, ,756 2,653,006 5,694, , ,795 1,675, ,739 3,482,030 6,745, , ,680 2,932, ,230,989 6,410, , ,320 3,443, ,322,781 5,834, , ,110 3,589, ,471,910 6,215, , ,040 3,309, ,027 3,976,558 6,778,086 1,049, ,810 4,860, ,024,387 9,299,101 1,043, ,090 5,776, ,338,799 5,979, , ,570 3,298, ,439,114 6,848, ,770 85,730 2,934, ,861,843 7,075, ,540 99,760 3,893, ,084,715 7,670, , ,200 4,417, ,386,877 8,063,131 1,007, ,040 4,869, ,314 2,339,377 4,048, , ,900 2,308, ,410 2,824,332 5,536, , ,610 2,281, ,497 2,884,746 5,654, , ,940 2,664, ,544 2,926,718 5,702, , ,115 2,478, ,756 3,017,710 5,506, , ,300 2,938, ,835,218 3,901, ,810 96,120 1,528, ,766,628 5,261, , ,540 3,027, ,840,271 5,359, , ,320 2,879, ,820,269 5,184, , ,620 2,913, ,351,775 6,316, , ,285 3,387, ,271,870 5,427, , ,690 4,545, ,994,131 4,766, , ,240 3,727, ,961,081 4,999, , ,070 2,958, ,635,787 6,050,873 1,065, ,810 4,376, ,977,907 7,526,202 1,283, ,680 4,992, ,874,282 4,988,881 1,030, ,560 2,842, ,602,287 4,103,558 1,117, ,890 2,877, ,590,542 5,089, , ,500 2,380, ,690,212 6,273, , ,440 1,936, ,037,598 5,775, , ,545 2,796, , , ,170 95,790 41, , , , , ,700 42, , , , , ,070 46, , , , , ,260 47, , , , , ,435 53, ,

141 기타생식기관의상피내암종 (D07) 입인두의상피내암종 (D000) 항문의상피내암종 (D013) 후두의상피내암종 (D141) 자궁목의형성이상 (N87) 질의비염증성장애 (N89) 외음부및회음부의기타비염증성장애 (N90) 항문성기의사마귀 (A630) 연도 대상자 평균 표준편차 중앙값 분위수 (Q1) 분위수 (Q3) ,496 1,115,139 63,040 27, , , ,022 1,139,403 68,465 28, , , ,988 1,397,793 69,700 28, , , ,437 1,682,247 70,740 29, , , ,302 1,878,460 84,500 34, , , ,576 51,990 14, , , ,245 55,280 15, , , ,399 72,530 21, , ,871 1,129,751 63,895 24, , ,000 1,385,430 81,660 35, , ,048 1,225,662 59,760 13, , ,767 1,126,242 43,315 15, , ,033,243 3,064, ,820 25, , , , ,925 17, , ,543 2,501, ,405 28, , , , ,387 61,810 30, , , , ,906 54,720 29, , , , ,743 48,640 29, , , , ,450 46,790 29, , , , ,018 38,610 29, , , , ,848 82,060 41, , , , ,785 84,240 42, , , , ,568 88,960 43, , , , ,857 92,825 48, , , , ,429 97,620 55, , ,847 30, ,877 13,530 11,380 21, ,300 32, ,542 13,510 11,680 22, ,845 35, ,473 14,500 11,930 22, ,630 37, ,529 13,910 12,280 23, ,390 37, ,642 13,710 12,530 23, ,375 45, ,651 14,210 11,830 31, ,046 46, ,557 14,450 11,680 28, ,978 51, ,982 14,890 11,930 30, ,117 48, ,193 15,110 12,280 30, ,962 47, ,542 15,080 12,530 29, ,520 90, ,892 48,980 34,230 89, ,697 96, ,659 53,400 37,200 94, , , ,181 57,370 40, , , , ,600 60,850 42, , , , ,022 62,910 45, ,

142 HPV 감염관련질환의환자수및의료비용 자궁경부암관련질환의신환자추이및의료비용 자궁경부암관련질환의신환자추이 본연구에서는자궁경부암관련질환을 CIN 1, CIN 2/3, 자궁경부암으로분류하였다. 상병코드가자궁목의형성이상 (N87*) 인경우 N870은 CIN 1, N871은 CIN 2, N872는 CIN 3으로건강상태를정의하였으며, 하부코드가입력되지않았거나 N879에해당하는경우 N870-N872의분포에따라배정하였다 8). 자궁목의상피내암종 (D06*) 은임상전문가의자문을통해 CIN 3으로분류하였다. CIN 1 발생환자수는미분류 CIN 환자고려여부에따라 2009년 25,946명 (10만명당발생률 104.4명 ) 에서 46,463명 (10만명당발생률 187.0명 ) 수준이었으며 2011년 35,018명 (10만명당발생률 139.9명 ) 에서 69,431명 (10만명당발생률 277.4명 ) 으로계속증가하는경향을보이고있었다. CIN 2/3 환자의경우 10만명당발생률이추정방법에따라 2009년 97.8명-175.1명수준이었으며 2011년은 88.1명-174.8명으로연도별로큰차이를보이지않았다. 자궁경부암의신환자수는 2009년 5,593명 (10만명당발생률은 22.5명 ) 에서 2011년 4,958명 (10만명당발생률 19.8) 로감소하는경향을보였다. 연령별로증가하다 70세에서정점을이루는것으로확인되었다 ( 그림 5-5). 표 5-9. 주요질환의신환자수및 10 만명당발생률 ( 단위 : 명 ) 분류 신환자수 만명당발생률 신환자수 10만명당발생률 신환자수 10만명당발생률 자궁경부암 5, , , CIN 1 CIN 2/3 미분류환자배정전 25, , , 미분류환자배정후 46, , , 미분류환자배정전 24, , , 미분류환자배정후 43, , , ) 전체 CIN 환자중 N87 또는 N879 로입력되어있어미분류된경우는 44.2% 수준이었으며, 이경우상병코드를통해파악된질병비율 (CIN 1 : CIN 2/3 = 6:4) 을미분류환자들의배분비율로배정하였음 (2009 년기준 )

143 < 미분류환자배정전 > < 미분류환자배정후 > 그림 5-4. 자궁경부암관련질환의연령별신환자분포 ( 주부상병기준 ) 자궁경부암신환자의재발비율 재발에대한정의는발병 2년차, 3년차에수술치료, 항암치료, 방사선치료를받은대상자로정의하였다. 분석결과 2008년하반기 (7월-12월) 에주 부상병기준자궁경부암신환자는 3,275명이었고 2년차재발 / 지속암환자는 178명 (5.44%) 으로나타났다. 발병 3년차에추적관리를하다재발한사람은 56명 (1.8%), 재발후다시재발 / 지속상태로분류된

144 HPV 감염관련질환의환자수및의료비용 환자는 46명 (25.8%) 였다. 연령별로재발비율은 20대 6명 (6.67%), 30대 26명 (6.09%), 40대 57명 (5.46%), 50대 45명 (5.56%), 60대 29명 (5.03%) 이었다. 2009년한해주 부상병기준자궁경부암신환자는 5,593명이었고 2년차재발 / 지속암환자는 359명 (6.42%) 였다. 표 년대상자의연도별재발비율 시점 상태 2008년 2009년대상자 (%) 대상자 (%) 1년차 신환자 3,275 (100) 5,593 (100) 2년차 재발 178 (5.44) 359 (6.42) 3년차 추적 재발 56 (1.81) 재발 재발 46 (25.84) 2008년신환자의연령별로재발한환자중다시재발또는지속상태로남아있는비율은 20대 1명 (16.67%), 30대 7명 (26.92%), 40대 16명 (28.07%), 50대 12명 (26.67%), 60대 10명 (34.48%) 이었다. 2009년신환자의연령별로재발비율은 10-20대 12명 (7.79%), 30대 57명 (8.12%), 40대 103명 (7.47%), 50대 91명 (6.83%), 60대이상 96명 (12.68%) 이었다. 표 년대상자의연령별재발비율 시점 상태 연령 2008년 2009년대상자 (%) 대상자 (%) 10대 1 (0.03) 3 (0.05) 20대 90 (2.75) 151 (2.70) 30대 427 (13.04) 702 (12.55) 40대 882 (26.93) 1,379 (24.66) 1년차 신환자 50대 810 (24.73) 1,333 (23.83) 60대 577 (17.62) 1,002 (17.92) 70대 370 (11.3) 782 (13.98) 80대 118 (3.60) 241 (4.31) 합계 3,275 (100) 5,593 (100) 10대 0 (0.00) 1 (33.33) 20대 6 (6.67) 11 (7.28) 30대 26 (6.09) 57 (8.12) 40대 57 (5.46) 103 (7.47) 2년차 재발 50대 45 (5.56) 91 (6.83) 60대 29 (5.03) 57 (5.69) 70대 14 (3.78) 32 (4.09) 80대 1 (0.85) 7 (2.90) 합계 178 (5.44) 359 (6.42)

145 시점 상태 연령 2008년 2009년대상자 (%) 대상자 (%) 10대 0 (0.00) 20대 1 (1.19) 30대 10 (2.49) 40대 22 (2.67) 추적 재발 50대 10 (1.31) 60대 9 (1.64) 70대 4 (1.12) 80대 0 (0.00) 3년차 합계 56 (1.81) 10대 0 (0.00) 20대 1 (16.67) 30대 7 (26.92) 40대 16 (28.07) 재발 재발 50대 12 (26.67) 60대 10 (34.48) 70대 0 (0.00) 80대 0 (0.00) 합계 46 (25.84) 자궁경부암관린질환의의료비용 CIN 신환자의요양급여비 2009년도 CIN 1 신환자 28,764명의 1인당평균요양급여비는 209,979원이었고 CIN 2/3 환자의 1인당평균요양급여비는 679,291원으로 CIN 1에비해 3.2배수준이었으며, 연도별 CIN 신환자의 1인당평균요양급여비는꾸준히감소하는것으로나타났다. 단, 비용추정시에는하부코드가입력되지않았거나 (N87) 분류불가 (N879) 에해당하는환자를제외하고분석하여실제발생률과는차이가있음에유의하여야한다 (2009년기준 : 전체 CIN 환자중미분류비중 44.2%). 표 CIN 신환자의연도별 1 인당요양급여비 ( 주부상병기준, ±3% 제외 ) ( 단위 : 원 ) CIN 1 요양급여비 CIN 2/3 본인부담금 CIN 1 연도 대상자 평균 표준편차 중앙값 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,682 80,496 87,227 48, ,028 82,179 86,344 50, ,348 67,673 69,247 43,

146 HPV 감염관련질환의환자수및의료비용 보험자부담금 CIN 2/3 CIN 1 CIN 2/3 연도 대상자 평균 표준편차 중앙값 , , , , , , , , , , , , , , ,211 69, , , ,825 76, , , ,723 66, , , , , , , , , , , , , 자궁경부암신환자의의료비용자궁경부암신환자의 1인당평균의료비용을추정하기위해이상치 ±3% 를제외하고 1인당평균요양급여비를분석하였다. 2008년하반기자궁경부암신환자중상하한의이상치를제외한대상자수는첫해 3,071명이었다. 2008년연도별상태별요양급여비및공단부담금, 본인부담금은아래표와같다. 자궁경부암환자 1인당평균요양급여비는 1년차는 578만원, 2년차재발이안된경우 93만원, 재발된경우는 1,409만원으로차이가컸고 3년째비용도지속적으로추적관리중인환자는 83만원인데반해다시재발또는지속상태로남아있는환자의평균요양급여비는 1,650만원으로높았다. 표 년자궁경부암신환자의연도별상태별 1 인당요양급여비 ( 주부상병기준, ±3% 제외 ) 항목연차상태대상자평균표준편자중앙값 Q1 Q3 요양급여비 본인부담금 1 년 3,071 5,784,643 6,274,495 3,385, ,320 10,096,440 2 년 3 년 추적관리 1, , , , ,230 1,242,560 재발 ,093,093 9,366,072 11,498,190 7,476,450 18,840,090 추적 추적 1, ,108 1,367, , ,640 1,045,710 추적 재발 44 15,712,093 11,450,375 12,544,805 9,481,965 19,175,850 재발 추적 59 2,492,789 3,461,807 1,225, ,740 2,666,210 재발 재발 42 16,501,027 9,483,535 13,741,405 10,314,630 23,902,410 1 년 2, , , ,920 40,500 1,071,790 2 년 3 년 ( 단위 : 원 ) 추적관리 1,739 66, ,273 43,800 12,400 81,400 재발 , , , ,050 1,376,710 추적 추적 1,370 61, ,281 37,700 10,700 54,700 추적 재발 , , , ,080 1,273,660 재발 추적 , ,180 62,300 23, ,305 재발 재발 , , , ,650 1,499,

147 항목연차상태대상자평균표준편자중앙값 Q1 Q3 1 년 3,071 5,159,841 5,615,069 2,963, ,340 8,994,970 보험자부담금 2 년 3 년 추적관리 1, , , , ,430 1,171,050 재발 ,187,513 8,824,578 10,770,560 7,027,330 17,406,540 추적 추적 1, ,889 1,187, , , ,670 추적 재발 44 14,849,783 10,617,831 12,096,255 9,128,575 18,277,790 재발 추적 59 2,338,846 3,222,306 1,165, ,240 2,533,710 재발 재발 42 15,533,369 8,871,298 12,949,525 10,078,590 22,151, 년자궁경부암신환자의 1 년차 1 인당평균요양급여비는 657 만원이었고재발이 없이추적관리환자의 1 인당평균요양급여비는 100 만원, 재발한환자는 1,622 만원으로재 발환자에서 16 배의비용이더발생하였다. 표 년자궁경부암신환자의연도별상태별 1 인당요양급여비 (±3% 제외 ) 항목연차상태대상자평균표준편자중앙값 Q1 Q3 ( 단위 : 원 ) 요양급여비 본인부담금 보험자부담금 1년 5,241 6,575,507 6,732,003 4,608, ,360 10,959,450 추적관리 3,113 1,009, , , ,780 1,365,330 2년재발 ,223,710 9,883,711 14,564,260 8,448,990 23,444,720 1년 5, , , ,510 55,470 1,006,840 추적관리 2,988 62,992 90,506 45,000 14,300 71,500 2년재발 , , , ,500 1,289,170 1년 5,241 5,963,208 6,151,113 4,121, ,960 9,994,720 추적관리 3, , , , ,430 1,290,885 2년재발 ,375,744 9,338,503 13,846,690 8,052,400 22,382, 자궁경부암관련질환의신환자의료이용 CIN 1, CIN 2/3 CIN 신환자의 1인당평균입원일수는 CIN 1 2.1일, CIN 2/3 4.6일이었으며, 외래방문횟수는 CIN 1 4.3회, CIN 2/3 6.4회인것으로나타났으며 (2009년도기준 ), 질병상태와무관하게입원일수및외래방문횟수는해마다감소하는것으로나타났다. 의료기관종별로입원횟수는큰차이를보이지않았으나, 외래방문횟수의경우 CIN 1은병원급, CIN 2/3에서는 ( 상급 ) 종합병원급에서다소높게나타났다. 연도별추이는의료기관종별과무관하게꾸준한감소추세를보였다

148 HPV 감염관련질환의환자수및의료비용 표 CIN 신환자의연도별 1인당의료이용 ( 주부상병기준, ±3% 제외 ) ( 단위 : 일, 회 ) 연도 대상자 평균 표준편차 중앙값 , 입원일수 외래방문횟수 CIN 1 CIN 2/3 CIN 1 CIN 2/ , , , , , , , , , , , 표 CIN 신환자의의료기관종별 1 인당의료이용 ( 주부상병기준, ±3% 제외 ) 입원횟수 CIN 1 CIN 2/3 연도 의료기관종별구분 ( 단위 : 회 ) 대상자평균표준편차중앙값 상급종합 1, 종합 1, 병원 의원 상급종합 1, 종합 1, 병원 의원 상급종합 종합 1, 병원 의원 상급종합 3, 종합 3, 병원 의원 상급종합 3, 종합 3, 병원

149 외래방문횟수 CIN 1 CIN 2/3 연도 의료기관대상자평균표준편차중앙값종별구분의원 상급종합 3, 종합 3, 병원 의원 상급종합 6, 종합 9, 병원 4, 의원 12, 상급종합 6, 종합 9, 병원 5, 의원 15, 상급종합 5, 종합 9, 병원 6, 의원 17, 상급종합 8, 종합 9, 병원 3, 의원 6, 상급종합 8, 종합 10, 병원 3, 의원 6, 상급종합 7, 종합 8, 병원 3, 의원 6, 자궁경부암 2008년하반기자궁경부암신환자와 2009년자궁경부암신환자의의료이용도요양급여비이상치인 ±3% 를제외한환자를대상으로 1회이상해당의료이용항목이발생한사람들의 1인당평균값을산출하였다. 의료이용항목은입원일수와외래방문횟수를살펴보았다. 2008년신환자의 1인당평균입원일수는 1년차에는 31일, 2년차추적관리대상자는 16.1일재발환자는 49.2일이었다. 3년차의계속추적관리중인추적 추적관리환자의입원일수는 1인당평균 16.6일, 추적관리-재발한환자는 44.9일, 재발-추적관리한환자는 21.3일, 재발 재발한환자는평균 58.8일이었다. 재발인환자에서는입원일이더긴것

150 HPV 감염관련질환의환자수및의료비용 을확인할수있었다. 외래방문횟수도추적관리대상자보다재발환자에서높은것을확인할 수있었다. 표 년자궁경부암신환자의연도별상태별 1 인당의료이용 ( 주부상병기준, ±3% 제외 ) ( 단위 : 일, 회 ) 항목연차상태대상자평균표준편자중앙값 Q1 Q3 입원일수 외래방문횟수 1년 1, 년 추적관리 재발 추적 추적 년 추적 재발 재발 추적 재발 재발 년 2, 년 추적관리 1, 재발 추적 추적 1, 년 추적 재발 재발 추적 재발 재발 년자궁경부암신환자의 1인당평균입원일수는 1년차는 30.4일, 2년차에추적관리한대상자는 14.5일, 재발환자는 57.1일이었다. 외래방문횟수는 1년차 18.6회, 2년차추적관리환자는 7.6회인데비해재발환자에서는 26.1회로높았다. 자궁경부암신환자의연도별상태별의료이용의자세한내용은아래표와같다. 표 년자궁경부암신환자의연도별상태별 1 인당의료이용 ( 주부상병기준, ±3% 제외 ) ( 단위 : 일, 원 ) 항목 입원일수 외래방문횟수 연차 상태대상자평균표준편자중앙값 Q1 Q3 1 년 3, 년 추적관리 재발 년 5, 년 추적관리 3, 재발

151 CIN 신환자의전이확률 본연구에서는건강보험청구자료를통해신환자의추적기간별전이확률을산출하였다. CIN 1 신환자가 1년이내 CIN 2/3 또는 C53으로전이될확률과 CIN 2/3 신환자가 1년이내 C53으로전이될확률을각각산출하였다. 이때, 첫진단후 1개월이내에상병코드가변경된경우임상전문가의자문에따라질병의전이가아닌진단의확정에의한것으로판단하여전이확률산출시이를배제한상태에서확률값을산출하였다. 또한, 건강상태정의가불분명한경우에는상병코드를통해파악된질병비율을미분류환자들의배분비율로배정하여전이확률을산출하였다. 분석결과 2009년도 CIN 1 신환자가 1년이내 CIN 2/3로전이될확률은 8.31% 였으며 CIN 2/3 신환자가 1년이내 C53으로전이될확률은 2.14% 이었다. 표 년 CIN 신환자의 1 년이내전이확률 ( 주부상병기준 ) ( 단위 : 건, %) 분류추적기간별상태빈도백분율 신환자 28, % 1 년이내 CIN 2/3 으로전이 1, % CIN 1 1 년이내 C53 으로전이 % 1 년이내 CINe(N87, N879) 로전이된환자중배분비율적용 1) % 1 년이내 CIN 2/3 이상으로전이 2, % CIN 2/3 신환자 23, % C53 으로전이 % 주 : 1) 전체 CIN 환자중건강상태정의가불분명한경우, 상병코드를통해파악된질병비율 (CIN 1 : CIN 2/3 = 6:4) 을미분류환자들의배분비율로배정하였음

152 HPV 감염관련질환의환자수및의료비용 5.3. 소결 년건강보험청구자료분석결과, 2011년자궁경부암 (C53) 의인구 10만명당유병률은 90.8명으로최근들어감소추세를보이고있다. 연령별로는 40-60대여성에서주로발생하는것으로나타났으며, 60대여성 10만명당자궁경부암유병률은 194.9명이었다 (2011년기준 ). 자궁경부암 (C53) 환자의 1인당평균요양급여비는 2011년기준 3,482,030원으로연도별로유병환자수는감소하는데비해 1인당요양급여비는꾸준히증가하는것으로나타났다. 자궁경부암의신환자수는 2009년기준 5,593명 (10만명당발생률은 22.5명 ) 에서 2011년 4,958명 (10만명당발생률 19.8) 로감소하는경향을보였으며 CIN 1 발생환자수는 2009년 46,463명 (10만명당발생률 187.0) 에서 2011년 69,431명 (10만명당발생률 277.4) 으로증가하는경향을보였다. 한편 CIN 2/3 환자의경우 2009년인구 10만명당발생률은 175.1명이었으며연도별로크게발생률의차이를보이지않았다 ( 미분류환자배정후환자수기준 ). 자궁경부암신환자의재발비율을분석한결과 2008년하반기신환자중 2년째에재발 / 지속암환자는 5.44% 으로나타났다. 발병 3년차에추적관리를하다재발한사람은 1.8%, 재발후다시재발 / 지속상태인환자는 25.8% 였다. 2009년기준으로했을때 2 년차재발 / 지속환자비중은 6.42% 였다. 자궁경부암신환자의 1인당평균요양급여비를추정하기위해이상치 ±3% 를제외하고 1 인당평균요양급여비를분석한결과 2008년자궁경부암환자 1인당평균요양급여비는 1 년차는 578만원, 2년차재발이안된경우 93만원, 재발된경우는 1,409만원으로차이가컸고 3년째비용도지속적으로추적관리중인환자는 83만원인데반해다시재발또는지속상태로남아있는환자의평균요양급여비는 1,650만원으로높았다. 2009년자궁경부암신환자의 1년차 1인당평균요양급여비는 657만원이었고재발이없이추적관리환자의 1인당평균요양급여비는 100만원, 재발한환자는 1,622만원으로재발환자에서비용이 16배더높았다. 2009년도 CIN 1 신환자의 1인당평균요양급여비는 209,979원으로 CIN 2/3 환자의 1인당평균요양급여비 (679,291원) 의 1/3 수준이었다.

153 6. 자궁경부암관련질환비용조사

154 자궁경부암관련질환비용조사 6.1. 연구방법 자료원 자궁경부암의비용을파악하기위해서울및경기도수도권내 6개의의료기관에서자궁경부암환자의비용자료를수집하였다. 비용자료는참여의료기관에서 2009년 CIN 또는자궁경부암을진단받은신환자의 3년간진료비계산서자료를후향적으로조사하였다. 의료기관자료수집전에한국보건의료연구원연구윤리심의위원회 (IRB) 승인및각의료기관의 IRB의승인을받고진행하였다 대상자및수집내용 대상자는 2009 년각의료기관에서 CIN 또는자궁경부암으로진단받은신환자로정의 하였다. 선정된대상자의의료비용은질병진단일이후 3 년동안이용한의료비용을입원, 외래이용건별로진료비계산서형태로수집하였다. 그림 6-1. 비용자료수집대상자정의 진료비계산서는진찰료, 입원료, 식대, 투약및조제료, 주사료, 처치료, 수술료, 마취료, 검사료, 영상진단료 / 방사선료, 방사선치료, 치료재료대, 전액본인부담금, 재활치료료, 정신요법료, CT, MRI, 초음파, 보철교정료, 수혈료, 제증명료등을급여, 비급여, 선택진료로구분하여제공하고있어항목별비용분석을하는데용이하다. 자료는환자식별대체키, 진료일, 각항목별비용등을엑셀형태로제공받았다. 비용자료수집을위한자세한진료비계산서항목은다음표와같다

155 표 6-1. 비용자료수집의진료계산서 ( 영수증 ) 항목내용 분류 변수 환자정보명세서구분가. 급여나. 비급여다. 선택진료 환자대체키, 연령 질환명, 해당질환초진일, 년도 1) 진찰료, 2) 입원료, 3) 식대, 4) 투약및조제료, 5) 주사료, 6) 처치료, 7) 수술료, 8) 마취료, 9) 검사료, 10) 영상진단료 / 방사선료, 11) 방사선치료, 12) 치료재료대, 13) 전액본인부담금, 14) 재활치료료, 15) 정신요법료, 16) CT, 17) MRI, 18) 초음파, 19) 보철교정료, 20) 수혈료, 21) 제증명료, 22) 기타, 23) 계 (=1)-22) 의합계 =A1+B1), A1) 본인부담금, B1) 공단부담금 1) 진찰료, 2) 입원료, 3) 식대, 4) 투약및조제료, 5) 주사료, 6) 처치료, 7) 수술료, 8) 마취료, 9) 검사료, 10) 영상진단료 / 방사선료, 11) 방사선치료, 12) 치료재료대, 13) 전액본인부담금, 14) 재활치료료, 15) 정신요법료, 16) CT, 17) MRI, 18) 초음파, 19) 보철교정료, 20) 수혈료, 21) 제증명료, 22) 기타, 23) 계 (=1)-22) 의합계 =A2), A2) 본인부담금 1) 진찰료, 2) 입원료, 3) 식대, 4) 투약및조제료, 5) 주사료, 6) 처치료, 7) 수술료, 8) 마취료, 9) 검사료, 10) 영상진단료 / 방사선료, 11) 방사선치료, 12) 치료재료대, 13) 전액본인부담금, 14) 재활치료료, 15) 정신요법료, 16) CT, 17) MRI, 18) 초음파, 19) 보철교정료, 20) 수혈료, 21) 제증명료, 22) 기타, 23) 계 (=1)-22) 의합계 =A3), A3) 본인부담금 총계진료비총액 (= 가 + 나 + 다 ), 환자부담총액 (=A1+A2+A3) 주 : 1) 선택진료항목이없는경우비급여항목의선택진료합계수집 자료수집및분석 비용자료수집은한국보건의료연구원및각참여의료기관의기관윤리심의위원회 (IRB) 의심의 / 승인을획득한후각의료진및본연구를진행하기위한각의료기관의담당자와의협조하에진행하였다. 자세한수집절차는흐름도는아래와같다. 1) 의료기관의연구진 ( 의사 ) 은 2009년 1년동안 CIN, 자궁경부암으로진단받은신환자를대상자로추출하였다. 2) 추출된대상자의진단후 3년간영수증단위비용자료를얻기위해각의료기관의원무팀, 전산팀등의료기관내담당자를선정하였다. 3) 표준화된비용자료수집을위해비용자료담당자와협의를통해자세한추출방식및추출형태를논의, 확정하였다. 4) 환자별로정리된비용자료는개인정보식별이불가능한대체키로전환후한국보건의료연구원으로전달하였다. 5) 개인식별정보가삭제된비용자료는한국보건의료연구원에서각의료기관별로취합하

156 자궁경부암관련질환비용조사 여분석하였다. 6) 한국보건의료연구원으로반입된비용자료는의료기관식별자를대체키로전환후삭제하였다. 7) 의료기관과환자의식별정보가익명화된비용자료를통합하여분석파일을생성하였다. 8) 자궁경부상피내종양, 자궁경부암유형별로의료이용비용의평균및표준편차, 중앙값등요약통계량산출하였다. 9) 본자료수집은환자 1인당평균비용을확인하고자하는목적으로비급여를포함한비용항목별세부분석은시행하지않았다. 10) 산출된비용의요약통계량값을경제성분석의민감도분석에활용하였다. 그림 6-2. 자궁경부암관련질환비용조사흐름도

157 자료보안및관리 연구원자료보안관리지침에의거해해당자료는개인식별정보가없고의무기록이없는비용자료로보안관리대상에포함되지않으나연구원에취합후비밀번호가걸린파일로보관했고해당파일에대한접근은본연구의책임자와분석담당자로만제한하였다. 또한, 기관식별자료는자료취합후바로삭제, 대체키로전환하였으며이를활용한별도분석은시행하지않았다 비용조사동의서면제사유 본연구의비용조사는후향적으로환자들이사용한진료비만을수집할예정으로연구수행시환자에게어떠한조작도하지않기때문에 최소한의위험 에해당한다. 또한, 본연구는 2009년에질병 ( 자궁목의형성이상, 자궁목의악성신생물 ) 이발생한신환자를대상으로하여환자들중사망혹은추적이불가능한경우가다수발생하여동의서취득이어려울수있어 동의서면제 가연구수행에꼭필요하였다. 본연구는환자의개인정보없이진료비만을수집하는연구로대상자의권리와복지에부정적인영향을주지않는다고판단하였다. 따라서본연구는 1 피험자에대한최소위험연구, 2 피험자동의변경또는면제가피험자의존엄, 권리및복지에불리하게영향을주지않을때, 3 동의취득을면제하거나동의내용을변경하지않으면실제로연구수행이불가능하다고판단되는연구에해당하여피험자동의취득은필요하지않을것으로판단하였다. 위의동의서면제사유를한국보건의료연구원및의료기관의 IRB에제출하여승인을얻어연구를진행하였다

158 자궁경부암관련질환비용조사 6.2. 연구결과 의료기관비용조사대상자 서울및경기지역에소재한 6개의료기관에서 2009년발생한자궁경부암관련비용자료를수집한대상자는총 1,705명이었다. 이중질병이발생한첫해의료이용이없었던환자 17명을제외하고 1,692명을최종분석하였다. 자궁경부암환자는 729명이었고이중자궁경부암이재발하지않은환자는 655명 (89.8%) 이었고재발한환자는 74명 (10.2%) 였다. CIN 2/3환자는 675명이었고 CIN 1 환자는 288명이었다. 자궁경부암환자의평균연령은 52.7세였고, 40-60대가 68.2% 를차지했으며, 현재까지추적관리중인환자는 66.5%, 추적소실된환자는 19.3%, 치료포기한환자는 6.3%, 사망한환자는 3.3%, 다른병원으로전원한대상자는 4.5% 였다. CIN 2/3 환자의평균연령은 43세였고, 30-40대가 63.4% 로가장많았으며, 현재까지추적관리중인환자는 51.3%, 추적소실된환자는 48.3%, 치료포기환자는 0.6% 였으며사망및전원은없었다. CIN 1 환자의평균연령은 42.8세였고 30-40대가 60.1% 로가장많았고, 현재까지추적관리중인환자는 39.6%, 추적소실이 60.1%, 치료포기가 0.3% 로질환특성상추적소실환자가많았다. 표 6-2. 의료기관비용조사대상자 자궁경부암 (N=729) CIN 2/3 (N=675) CIN 1 (N=288) N (%) N (%) N (%) 연령대별 mean±sd 52.7 (±14.0) 43.0 (±12.0) 42.8 (±11.9) 20대 19 (2.6) 75 (11.1) 38 (13.2) 30대 119 (16.3) 218 (32.3) 77 (26.7) 40대 187 (25.7) 210 (31.1) 96 (33.3) 50대 165 (22.6) 90 (13.3) 51 (17.7) 60대 145 (19.9) 55 (8.1) 20 (6.9) 70대 94 (12.9) 27 (4.0) 6 (2.1) 재발여부재발안함 655 (89.8) 재발 74 (10.2) 추적결과유형별추적중 485 (66.5) 346 (51.3) 114 (39.6) 추적소실 141 (19.3) 325 (48.1) 173 (60.1) 치료포기 46 (6.3) 4 (0.6) 1 (0.3) 사망 24 (3.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 전원 33 (4.5) 0 (0.0) 0 (0.0)

159 CIN의의료비용및의료이용 CIN 1의의료비용및의료이용 CIN 1 환자의진단 1년차 1인당평균요양급여비는약 56만원이었고비급여본인부담금은약 29만원, 총의료비는약 85만원, 본인부담금총액은약 51만원이었다. 총의료비중본인부담금의비중은 1인당평균 72.5% 였고, 비급여비중은 1인당평균 37.5% 였다. CIN 1 환자의 1년차 1인당평균입원횟수는 1.2회였고, 입원일수는 4.2일, 외래방문횟수는 4.7회였다. 표 6-3. CIN1의 1인당의료비용및의료이용 (±3% 제외 ) ( 단위 : 원, %, 회, 일 ) 항목 환자수 평균 ( 표준편차 ) 중앙값 q1 q3 의료비용요양급여비 (a+b) , , , , ,334 급여본인부담금 (a) , , ,299 75, ,562 급여공단부담금 (b) , ,784 80,986 35, ,310 비급여본인부담금 (c) , , ,820 71, ,155 총의료비 (a+b+c) ,524 1,171, , , ,693 본인부담금총액 (b+c) , , , , ,630 본인부담금비중 [(b+c)/(a+b+c)] 비급여비중 [(c)/(a+b+c)] 의료이용외래방문횟수 입원횟수 입원일수 CIN 2/3 의의료비용및의료이용 CIN 2/3 환자의진단 1년차 1인당평균요양급여비는약 82만원이었고급여본인부담금은 25만원, 급여공단부담금은 57만원이었으며, 비급여본인부담금은약 37만원, 총의료비는약 120만원, 본인부담금총액은약 63만원이었다. 총의료비중본인부담금의비중은 1인당평균 58.5% 였고, 비급여비중은 1인당평균 35% 였다. CIN 2/3 환자의진단 1년차 1인당평균입원횟수는 1.2회였고, 입원일수는 3.2일, 외래방문횟수는 5.9회였다

160 자궁경부암관련질환비용조사 표 6-4. CIN 2/3의 1인당의료비용및의료이용 (±3% 제외 ) ( 단위 : 원, %, 회, 일 ) 항목 환자수 평균 표준편차 중앙값 q1 q3 의료비용요양급여비 (a+b) ,865 1,029, , , ,114 급여본인부담금 (a) , , ,737 47, ,295 급여공단부담금 (b) , , ,298 78, ,474 비급여본인부담금 (c) , , ,633 88, ,357 총의료비 (a+b+c) 633 1,200,083 1,391, , ,625 1,359,266 본인부담금총액 (b+c) , , , , ,155 본인부담금비중 [(b+c)/(a+b+c)] 비급여비중 [(c)/(a+b+c)] 의료이용외래횟수 입원횟수 입원일수 자궁경부암의의료비용및의료이용 자궁경부암의재발여부별연도별의료비용 자궁경부암환자 729명중재발하지않은환자는 655명 (89.8%) 였고, 재발한환자는 74명 (10.2%) 이었다. 재발하지않은환자의경우자궁경부암첫진단일에서 1년까지의기간을 1년차, 그다음해를 2년차, 3년차순으로정의하고각연도별 1인당평균의료비용을분석하였다. 재발한환자의경우재발첫치료일에서 1년까지의기간을 1년차, 그다음해를 2년차, 3년차순으로정의하고각연도별 1인당평균의료비용을분석하였다. 재발하지않은환자의 1년차 1인당평균요양급여비는 1,200만원, 비급여본인부담금은 560만원, 총의료비은 1,840만원, 본인부담금총액 800만원, 총의료비중본인부담금비중은 36.9%, 비급여비중은 25.8% 였다. 재발하지않은환자의 2년차 1인당평균요양급여비는 140만원, 비급여본인부담금 30만원, 총의료비 170만원, 본인부담금총액 49만원, 총진료비중본인부담금비중은 30.3%, 비급여비중은 17.9% 였다. 재발하지않은환자의 3년차 1인당평균요양급여비는 100만원, 비급여본인부담금은 20만원, 총의료비 120만원, 본인부담금총액은 36만원, 총의료비중본인부담금비중은 32.7%, 비급여비중은 16.9% 였다. 재발하지않은환자에서는연도별로의료비용이점차감소하였으

161 며총의료비중본인부담금비중과비급여비중은연도별로큰차이가없었다. 재발한환자의재발 1년차 1인당평균요양급여비는 2,700만원, 비급여본인부담금은 370만원, 총의료비는 3,000만원, 본인부담금총액은 600만원이었으며, 총의료비중본인부담금비중은 27.7%, 비급여비중은 17.9% 였다. 재발 2년차 1인당평균요양급여비는 497만원, 비급여본인부담금은 158만원, 총의료비는 656만원, 본인부담금총액은 217만원이었으며총의료비중본인부담금비중은 25.8%, 비급여비중은 15.1% 였다. 재발 3년차 1인당평균요양급여비는 144만원, 비급여본인부담금은 22만원, 총의료비는 165만원, 본인부담금총액은 37만원이었으며총의료비중본인부담금비중은 29.7%, 비급여비중은 12.9% 였다. 재발한환자의연도별의료비용은재발 1년차가가장높았으며총의료비기준으로 1년차대비 2년차비용은 78.6% 감소하였고, 2년차대비 3년차비용은 74.8% 감소하였다. 자세한내용은아래표와같다. 표 6-5. 자궁경부암의재발여부별연도별 1인당의료비용 (±3% 제외 ) ( 단위 : 원, %) 항목 환자수 평균 표준편차 중앙값 q1 q3 재발안한환자 (N=655명, 89.8%) 요양급여비 ( 원 ) ,993,927 18,118,753 4,334, ,310 17,419,349 급여본인부담금 ( 원 ) 601 2,606,809 4,261, ,148 74,936 2,830,492 급여공단부담금 ( 원 ) ,464,605 14,175,736 3,298, ,498 14,065,975 1년차 비급여본인부담금 ( 원 ) 597 5,601,907 9,047,697 1,283, ,605 6,088,120 진료비총액 ( 원 ) ,412,544 26,200,675 6,079,806 1,063,063 23,186,140 본인부담금총액 ( 원 ) 609 8,064,090 12,841,345 1,994, ,336 8,838,617 본인부담금비중 (%) 비급여비중 (%) 요양급여비 ( 원 ) 489 1,409,432 2,079, , ,595 1,522,982 급여본인부담금 ( 원 ) , ,210 74,376 37, ,422 급여공단부담금 ( 원 ) 488 1,214,101 1,865, , ,516 1,324,087 2년차 비급여본인부담금 ( 원 ) , , ,835 81, ,533 진료비총액 ( 원 ) 490 1,706,123 2,470,784 1,104, ,137 1,804,975 본인부담금총액 ( 원 ) , , , , ,010 본인부담금비중 (%) 비급여비중 (%) 요양급여비 ( 원 ) 438 1,041,766 1,161, , ,313 1,214,142 급여본인부담금 ( 원 ) , ,536 77,923 41, ,327 급여공단부담금 ( 원 ) ,481 1,022, , ,697 1,074,709 3년차 비급여본인부담금 ( 원 ) , , ,863 61, ,679 진료비총액 ( 원 ) 440 1,241,025 1,445, , ,814 1,392,717 본인부담금총액 ( 원 ) , , , , ,408 본인부담금비중 (%) 비급여비중 (%)

162 자궁경부암관련질환비용조사 항목환자수평균표준편차중앙값 q1 q3 재발한환자 (N=74 명, 10.2%) 재발 1 년차 재발 2 년차 재발 3 년차 요양급여비 ( 원 ) 63 27,069,656 52,649,459 4,706,014 1,306,406 23,936,102 급여본인부담금 ( 원 ) 62 2,358,089 3,977, , ,986 2,241,881 급여공단부담금 ( 원 ) 63 24,748,998 49,142,726 4,252,577 1,216,180 20,867,876 비급여본인부담금 ( 원 ) 61 3,703,102 6,488,807 1,141, ,047 5,017,620 진료비총액 ( 원 ) 63 30,655,200 57,363,499 5,698,338 1,519,700 29,383,466 본인부담금총액 ( 원 ) 62 6,001,464 9,449,566 1,460, ,452 8,028,446 본인부담금비중 (%) 비급여비중 (%) 요양급여비 ( 원 ) 31 4,978,384 12,039,606 1,426, ,006 3,169,756 급여본인부담금 ( 원 ) ,105 1,474, ,994 61, ,403 급여공단부담금 ( 원 ) 31 4,386,025 10,614,503 1,168, ,060 2,935,730 비급여본인부담금 ( 원 ) 31 1,582,729 4,872, ,310 97, ,231 진료비총액 ( 원 ) 31 6,561,114 16,890,103 1,664, ,801 3,739,987 본인부담금총액 ( 원 ) 31 2,175,089 6,299, , , ,911 본인부담금비중 (%) 비급여비중 (%) 요양급여비 ( 원 ) 19 1,443,010 1,730, , ,542 1,414,498 급여본인부담금 ( 원 ) , ,227 56,271 37, ,910 급여공단부담금 ( 원 ) 18 1,349,559 1,593, , ,319 1,343,772 비급여본인부담금 ( 원 ) , , ,375 82, ,062 진료비총액 ( 원 ) 19 1,651,883 1,949,348 1,012, ,294 1,596,832 본인부담금총액 ( 원 ) , , ,898 93, ,571 본인부담금비중 (%) 비급여비중 (%) 자궁경부암의재발여부별연도별의료이용 자궁경부암이재발하지않은환자의 1년차 1인당평균입원횟수는 2회, 입원일수는 16.2 일, 외래방문횟수는 18.9회였고 2년차평균입원횟수는 1.5회, 입원일수는 12.2일, 외래방문횟수는 7.3회였다. 3년차평균입원횟수는 1.3회, 입원일수 11.9일, 외래방문횟수 5.3회였다. 입원횟수와입원일수, 외래방문횟수는연도별로감소하였다. 자궁경부암이재발한환자의재발 1년차 1인당평균입원횟수는 5.4회, 입원일수는 30.8일, 외래방문횟수는 18.3회였다. 재발 2년차 1인당평균입원횟수는 4.4회, 입원일수는 40.9일, 외래방문횟수는 9.6회였다. 재발 3년차 1인당평균입원횟수는 1.3회, 입원일수는 5.7일, 외래방문횟수는 5.6회였다. 재발한환자의입원일수는 1개월이넘을정도로길었다. 자세한내용은아래표와같다

163 표 6-6. 자궁경부암의재발여부별연도별 1 인당의료이용 (±3% 제외 ) ( 단위 : 회, 일 ) 항목 환자수 평균 표준편차 중앙값 q1 q3 재발안한환자 (N=655명, 89.8%) 외래횟수 ( 회 ) 년차 입원횟수 ( 회 ) 입원일수 ( 일 ) 외래횟수 ( 회 ) 년차 입원횟수 ( 회 ) 입원일수 ( 일 ) 외래횟수 ( 회 ) 년차 입원횟수 ( 회 ) 재발한환자 (N=74 명, 10.2%) 입원일수 ( 일 ) 재발 1 년차 재발 2 년차 재발 3 년차 외래횟수 ( 회 ) 입원횟수 ( 회 ) 입원일수 ( 일 ) 외래횟수 ( 회 ) 입원횟수 ( 회 ) 입원일수 ( 일 ) 외래횟수 ( 회 ) 입원횟수 ( 회 ) 입원일수 ( 일 )

164 자궁경부암관련질환비용조사 6.3. 소결 6개의료기관에서 2009년발생한자궁경부암관련비용자료를수집한대상자는총 1,705명이었다. 이중질병이발생한첫해의료이용이없었던환자 17명을제외하고 1,692명을최종분석대상으로하였다. CIN 1 환자는 288명이었고, CIN 2/3환자는 675명이었다. 자궁경부암환자는 729명이었고이중자궁경부암이재발하지않은환자는 655명 (89.8%) 이었다. CIN 1 환자의진단 1년차 1인당평균요양급여비는약 56만원이었고총의료비는약 85만원이었다. 비급여본인부담금은약 29만원이었으며급여내본인부담금을합한본인부담금총액은약 51만원이었다. 총의료비중본인부담금의비중은 1인당평균 72.5% 였고, 비급여비중은 1인당평균 37.5% 였다. CIN 2/3 환자의진단 1년차 1인당평균요양급여비는약 82만원이었고총의료비는약 120만원이었다. 비급여본인부담금은약 37만원으로본인부담금총액은약 63만원이었다. 총의료비중본인부담금의비중은 1인당평균 58.5% 였고, 비급여비중은 1인당평균 35% 였다. 자궁경부암환자중재발하지않은환자의 1년차 1인당평균총의료비는 1,840만원, 2 년차총의료비는 170만원, 3년차총의료비는 120만원이었다. 재발하지않은환자에서는연도별로의료비용이점차감소하였으며총의료비중본인부담금비중과비급여비중은연도별로큰차이가없었다. 자궁경부암이재발하지않은환자의입원횟수와입원일수, 외래방문횟수는연도별로감소하였다. 재발한환자의재발 1년차 1인당평균총의료비는 3,000만원, 재발 2년차총의료비는 656만원, 재발 3년차총의료비는 165만원이었다. 재발한환자의연도별의료비용은재발 1년차가가장높았으며총의료비기준으로 1년차대비 2년차비용은 78.6% 감소하였고, 2년차대비 3년차비용은 74.8% 감소하였다. 자궁경부암이재발한환자의재발 1년차 1인당평균입원일수는 30.8일, 재발 2년차입원일수는 40.9일이었다. 재발한환자의입원일수는 1개월이넘을정도로길었다

165 7. 자궁경부암관련질환환자설문조사

166 자궁경부암관련질환환자설문조사 7.1. 연구방법 조사대상및조사내용 자궁경부암환자를대상으로삶의질등을측정하고질환과관련된비용자료를얻고자서울및경기도수도권내 6개의의료기관에서자궁경부암환자에관한설문조사를실시하였다. 조사대상자는자궁경부상피내종양 (cervical intraepithelial neoplasia) 또는자궁경부암으로각의료기관산부인과를방문한환자를대상으로하였다. 의료기관자료수집전에한국보건의료연구원연구윤리심의위원회 (IRB) 및각의료기관의 IRB 승인을받은후조사를진행하였다. 설문조사는 2012년 10월-2012년 12월까지진행되었으며총설문조사참여자는 452명이었다. 환자의삶의질은 EQ-5D 도구 9) 를활용하여측정하였고, 주요조사내용은환자기본정보, 삶의질, 비공식적의료비용, 시간비용및간병비용등의내용으로구성되었다. 자세한설문항목은아래표와같고, 해당설문지는부록으로별도제시하였다. 표 7-1. 자궁경부암관련질환환자설문조사지구성 항목 내용 문항수 작성 환자기본정보 연령 첫진단일및질환유형 3문항 의료진 치료기간및치료방법, 재발여부 삶의질 5가지영역 ( 운동능력, 자기관리, 일상활동, 통증 / 불편감, 불안 / 우울 ) 2문항 환자 VAS 비공식적의료비용 양방의료기관이외의료비용지출유무 구체적인지출항목및구입횟수, 평균단가 - 일반의약품또는건강기능식품 - 민간요법 2문항 환자 - 한방의료서비스 - 기타 시간비용및간병비용 병원방문횟수 ( 일수 ) - 외래 / 입원 - 보호자동반여부 - 유급간병인고용여부 외래진료시총소요시간 2문항 환자 9) EQ-5D 도구는 EuroQoL 그룹에서개발한것으로일반적인건강상태를측정하는도구이다. 건강상태를운동능력, 자기관리, 일상활동, 통증 / 불편감, 불안 / 우울의 5 가지영역으로구분하고있으며비교적간단한문항을통해일반인의건강상태를측정할수있다는장점이있다

167 조사방법및분석 환자대상설문조사진행과관련하여정확도를높이고자의료진및설문조사담당연구간호사에게조사방법에대한사전설명및가이드라인을별도로제공하였다. 자세한조사방법과흐름도는아래와같다. 1) 한국보건의료연구원및참여의료기관의기관윤리심의위원회 (IRB) 심의 / 승인을획득한다. 2) 각의료기관의연구진 ( 의사 ) 은조사기간동안선정기준에맞는환자를선정하여의료진기입항목을작성한후연구간호사에게전달한다. 3) 대상환자에게설문조사개요를설명한후구두동의를획득하고, 환자들이작성해야할부분에대하여대면설문조사를실시한다. 4) 각의료기관에서조사된설문지는한국보건의료연구원에서취합및분석한다. 5) 질환유형별로평균삶의질가중치 (EQ-5D index: 질병관리본부 (Lee 등, 2009) 환산수식적용 ), 비공식적의료비용, 간병률및소요시간등을산출하고분석결과를경제성분석모형효과값에적용한다. 그림 7-1. 자궁경부암관련질환환자설문조사흐름도

168 자궁경부암관련질환환자설문조사 7.2. 연구결과 조사대상자분포 설문조사에참여한환자는 6개의료기관총 452명이었다. 연령별분포를살펴보면 40 대가 27.9% 로가장많았고, 50대 27.4%, 30대 17.9%, 60대 16.8% 순이었다. 진단당시질환명은자궁경부암환자가 395명으로전체대상자의 87.4% 였으며, CIN 환자가 12.6%(57명 ) 를차지하였다. 병기별로는전체자궁경부암환자중 1기로진단받은경우가 65.8% 로가장많았고, CIN 환자 57명중 CIN 2/3은 86.0% 로나타났다. 질병상태별치료기간을살펴보면 CIN 1 환자는치료기간이 1년-2년미만인경우가 50% 였고, CIN 2/3 환자는 1년미만이 53.1% 로가장많았다. 자궁경부암환자에서치료기간이 1년미만인환자는 37.8%, 2년이상인환자는 41.9% 였으며, 자궁경부암재발환자에서는재발후치료기간이 1년미만인경우가전체의 66.7% 를차지하였다. 그림 7-2. 조사대상자분포

169 질환유형별삶의질 EQ-5D 도구를이용하여조사대상자의질환유형별삶의질가중치를산출하였다. 전체 452명중 CIN 1 환자의삶의질가중치는 0.937, CIN 2/3 환자는 0.933, 자궁경부암환자는 0.874, 자궁경부암재발환자는 0.784로중증질환일수록삶의질이낮았다. 반면, 치료기간별로는진료초기에비해 1년이상 - 2년미만에서삶의질이증가하다가 2년이상으로장기화되면다시감소하는것으로나타났으나질환별로일관된경향을보이지는않았다. VAS 점수의경우에서도 CIN 환자에비해자궁경부암환자 ( 재발환자포함 ) 의삶의질이낮은것으로나타났다. 표 7-2. 자궁경부암환자의질환유형별삶의질 EQ-5D index EQ-5D VAS 구분 대상자수평균표준편차분위수 (Q1) 중앙값 분위수 (Q3) CIN 진단일-1년미만 년이상-2년미만 년이상 CIN2/ 진단일-1년미만 년이상-2년미만 년이상 자궁경부암 진단일-1년미만 년이상-2년미만 년이상 자궁경부암재발 치료일-1년미만 년이상-2년미만 년이상 CIN 진단일-1년미만 년이상-2년미만 년이상 CIN2/ 진단일-1년미만 년이상-2년미만 년이상 자궁경부암 진단일-1년미만 년이상-2년미만 년이상 자궁경부암재발 치료일-1년미만 년이상-2년미만 년이상

170 자궁경부암관련질환환자설문조사 질환유형별비공식적의료비용 전체대상자중자궁경부암관련질환진단후치료예정인환자 2명을제외한 450명을대상으로비공식적의료비용을산출하였다. 설문조사에참여한환자중자궁경부암관련질환의치료및관리를위해양방의료기관이외에서지출한의료비용이있다고응답한사람은 159명 (35.3%) 이었다. 이들의지난 1년간자궁경부암관련비공식적의료비용을확인한결과, 항목별로는비타민류, 각종영양제, 홍삼엑기스등과같은일반의약품또는건강기능식품, 민간요법 ( 좌훈뜸질기, 피마자유찜질, 버섯다린물, 겨우살이물, 개똥쑥, 건강환또는야채 / 과일즙등 ) 품목이가장많았으며, 침, 뜸, 한약등의한방의료서비스를이용한경우도있었다 ( 항목별중복응답허용 ). 질환유형별 1회평균비공식적의료비용은자궁경부암환자가 460,642원으로가장많았고, CIN 2/3 환자 298,071원, 자궁경부암재발환자 253,889원, CIN 1 환자 130,000원순이었다. CIN 환자의경우치료기간이길어질수록비공식적의료비용이증가한반면, 자궁경부암환자 ( 자궁경부암재발환자포함 ) 의경우에는초기 1년동안의비공식적의료비용이가장높았으며, 치료기간이길어질수록비공식적의료비용은감소하는것으로나타났다. 표 7-3. 자궁경부암환자의질환유형별비공식적의료비용 ( 단위 : 건, 원 ) 구분 대상자수 연평균이용횟수 1 회평균비공식적의료비용 평균표준편차중앙값평균표준편차중앙값 비중 전체 , , , % CIN 1 CIN 2/3 자궁경부암자궁경부암재발 진단일-1년미만 ,000-20, % 1년이상-2년미만 % 2년이상 , , % 전체 , , , % 진단일-1년미만 , , , % 1년이상-2년미만 , , , % 2년이상 , , , % 전체 , , , % 진단일-1년미만 , , , % 1년이상-2년미만 , , , % 2년이상 , , , % 전체 , , , % 치료일 -1년미만 , , , % 1년이상-2년미만 , , % 2년이상 , , , %

171 비공식적의료비용추정을위해설문조사결과를활용하여제한적으로환자들의비공식적의료이용비중을산출하였다. 그결과, 지난 1년간자궁경부암환자의비공식적의료이용비중이 35.8% 로가장높았으며, 자궁경부암재발환자 33.3%, CIN 2/3 환자 28.6%, CIN 1 환자 25.0% 순으로나타났다 질환유형별간병률 자궁경부암환자의질환유형별입내원일수, 간병일수, 간병시간을살펴본결과질병의상태가중할수록 (CIN 1 < CIN 2/3 < 자궁경부암 < 자궁경부암재발 ), 외래방문횟수, 입원횟수및입원일수, 보호자동반횟 ( 일 ) 수가많은것으로나타났다. 치료기간별로는모든질환에서공통적으로치료기간이 1년미만인경우의외래방문횟수및입원횟수, 입원일수가가장많았다. 의료기관방문시보호자및유급간병인동행여부를통해간병률을추정한결과입원 / 외래모두 CIN 환자에비해자궁경부암환자 ( 재발포함 ) 의보호자및유급간병인간병률이월등히높았으며, 치료기간이진단일로부터 1년미만인환자의간병률이가장높았다. 1인당간병비중또한질병의상태가중할수록높게나타났다 ( 표 7-4, 표 7-5). 표 7-4. 자궁경부암환자의질환유형별간병률및 1 인당간병비중 ( 단위 : 명, %) 간병률 1인당간병비중 1) 구분외래입원대상자수 % 대상자수 % 외래 입원 CIN % 0 0.0% 6.3% 0.0% CIN 2/ % % 55.0% 91.0% 자궁경부암 ( 전체 ) % % 53.8% 85.3% 진단일-1년미만 % % 68.6% 86.8% 1년이상-2년미만 % % 53.5% 78.9% 보호자 2년이상 % % 40.9% 75.0% 자궁경부암재발 ( 전체 ) % % 68.3% 75.0% 진단일-1년미만 % % 66.3% 79.9% 1년이상-2년미만 % % 58.3% 55.6% 2년이상 % 0 0.0% 100.0% 0.0% 전체 % % 53.9% 85.2% CIN % - 0.0% CIN 2/ % - 1.3% 자궁경부암 ( 전체 ) % - 3.3% 진단일-1년미만 % - 3.5% 1년이상-2년미만 % - 3.3% 간병인 2년이상 % - 0.0% 자궁경부암재발 ( 전체 ) % % 진단일-1년미만 % - 5.6% 1년이상-2년미만 % % 2년이상 % - 0.0% 전체 % - 3.7% 주 : 1) 1인당간병비중은자궁경부암질환으로간병을받은사람들의실제간병비중을산출한값임. 즉, 전체환자 10명중 8명이간병을받았다면간병률은 8/10=80% 이고, 환자별로실제총 5회의의 료이용중 3회만간병을받았을경우 1인당간병비중은 3/5=60% 로계산하였음

172 자궁경부암관련질환환자설문조사 표 7-5. 자궁경부암환자의질환유형별입내원일수, 간병일수, 간병시간 ( 단위 : 회, 일, 시간 ) CIN 1 (N=8) CIN 2/3 (N=49) 자궁경부암 (N=366) 자궁경부암재발 (N=27) 평균 표준편차 중앙값 평균 표준편차 중앙값 평균 표준편차 중앙값 평균 표준편차 중앙값 외래방문횟수 년미만 년이상-2년미만 년이상 입원횟수 년미만 년이상-2년미만 년이상 총입원일수 년미만 년이상-2년미만 년이상 외래방문시보호자동반횟수 년미만 년이상-2년미만 년이상 입원시보호자동반일수 년미만 년이상-2년미만 년이상 입원시일평균보호자간병시간 년미만 년이상-2년미만 년이상 입원시간병인고용일수 년미만 년이상-2년미만 년이상 입원시일평균간병인간병시간 년미만 년이상-2년미만 년이상

173 질환유형별소요시간 자궁경부암환자의병원방문시질환유형별 1회외래진료에소요되는평균시간은 CIN 1 환자 1.7시간, CIN 2/3 환자 4.2시간, 자궁경부암환자 4.7시간, 자궁경부암재발환자 5.6시간으로질병의상태가중할수록진료에소요되는시간도긴것으로나타났으나, 치료기간별로는뚜렷한경향을보이지않았다. 표 7-6. 자궁경부암환자의 1 회외래진료시총소요시간 ( 단위 : 시간 ) 대상자수 평균 표준편차 중앙값 CIN 진단일-1년미만 년이상-2년미만 년이상 CIN2/ 진단일-1년미만 년이상-2년미만 년이상 자궁경부암 진단일-1년미만 년이상-2년미만 년이상 자궁경부암재발 재발치료일-1년미만 년이상-2년미만 년이상

174 자궁경부암관련질환환자설문조사 7.3. 소결 환자설문조사결과삶의질가중치는 CIN 1 환자 0.937, CIN 2/3 환자 0.933, 자궁경부암환자 0.874, 자궁경부암재발환자 0.784로중증일수록삶의질이낮았다. 자궁경부암환자 ( 자궁경부암재발환자포함 ) 의경우초기 1년동안의비공식적의료비용이가장높았으며, 치료기간이길어질수록비공식적의료비용은감소하는것으로나타났다. 자궁경부암환자의질병의상태가중할수록, 발병된지 1년미만인때의입내원일수, 간병일수, 간병시간이길었다. 의료기관방문시보호자및유급간병인동행여부를통해간병률을추정한결과입원 / 외래모두 CIN 환자에비해자궁경부암환자 ( 재발포함 ) 의간병률이월등히높았으며, 발병된지 1년미만인환자의간병률이가장높았다. 환자가병원방문시 1회외래진료에소요되는평균시간은 CIN 1 환자 1.7시간, CIN 2/3 환자 4.2시간, 자궁경부암환자 4.7시간, 자궁경부암재발환자 5.6시간으로확인되었다

175 8. HPV 백신의경제성분석

176 HPV 백신의경제성분석 8.1. 연구방법 경제성분석모형개요 본연구는국가예방접종프로그램으로 12세여아에게 HPV 백신접종을하는대안과현재의자궁경부암검진만하는대안에대한경제성분석을수행하였다. HPV 백신접종으로 HPV 감염감소가 CIN과자궁경부암발생감소에미치는영향을확인하였으며최종적으로수명연장과삶의질을고려한 QALY를적용하여비용-효용분석을수행하였다. 사회적관점에서의료비용뿐아니라시간비용, 간병비용, 교통비용등을모두포함하였다. 분석주기를 1년으로하고분석기간을평생으로한마콥모형을적용하였으며집단면역효과, 교차보호효과등은고려하지않았다. 또한예방접종이검진율에영향을주지않으며백신의보호효과는평생있는것으로가정하여분석을수행하였다. 표 8-1. 경제성분석모형개요 환자군 항목 12 세코호트 본연구 분석대안및비교대안분석관점분석방법분석모형분석기간 / 분석주기임상적효능지표효과지표비용항목주요가정 분석대안 : 12세여아 HPV 백신예방접종 + 현재검진 ( 공단검진 + 일반검진 ) 비교대안 : 현재검진 ( 공단검진 + 일반검진 ) 사회적관점비용-효용분석마콥모형평생 /1년 HPV 감염률 (12month persistent infection): RR QALY 의료비용 - 공식적의료비용 - 비공식적의료비용비의료비용 - 시간비용 - 간병비용 - 교통비용집단면역효과고려하지않음교차보호효과없음예방접종이검진율에영향을주지않음백신의보호효과평생있는것으로가정

177 대상환자군 본연구에서는국가프로그램으로서 HPV 백신도입을고려하기위해 12세코호트로설정하였다. 아일랜드, 스웨덴, 노르웨이, 덴마크와같이국가백신프로그램으로도입하기위하여수행한연구의연령군도 12세여아를대상으로수행하였다. HPV 백신은성경험으로이미감염가능성이높은여성들에게서의임상실험결과백신의효과가입증되지않아성경험이없는경우에접종을하는것을권장하고있기때문에성경험가능성이낮을것으로예상되는 12세가타당하다 10) 고판단하였다. 또한코호트의경우 HPV 백신을접종한군과접종하지않은군을대상으로평생 (12세코호트가모두사망하는시점 ) 동안두집단간의 HPV 감염, CIN, 자궁경부암발생빈도를추적할수있는장점이있다 분석대안및비교대안 12세여아대상백신접종후자궁경부암검진을받는군과자궁경부암검진만을받는군으로비교하였다. 12세여아코호트의백신접종률은 86% 를기본으로하였는데이는영유아완전접종률을기준으로적용하였다. 11) 2010년국민건강보험공단에서제공하고있는국가암검진수검율자료와 년국민건강영양조사자료를이용하여연평균검진율을산출하였으며, 국가암검진율과민간검진율을연령을고려하여적용하였다. 국가암검진율은 30대부터시작하여 (16.1%) 60-65세군에서 28.8% 로가장높았으며민간검진은 19세부터시작하는것으로하였다 ( 부록 12.7 제시 ) 분석방법 본연구에서는 HPV 백신을접종한후 CIN, 자궁경부암발생감소로얻게되는수명연장과더불어삶의질개선을반영한비용-효용분석을수행하였다. 따라서최종효과지표는이를반영할수있는질보정생존년수 (Quality-Adjusted Life Year, QALY) 를적용하였다 분석모형, 분석기간및분석주기 본연구에서는사회적관점으로 HPV 예방접종을국가프로그램으로도입하는대안과 현재의자궁경부암검진만시행하는대안간의효과와비용을비교하였다. 이를위해마콥 10) 대한부인종양 콜포스코피학회의인유두종바이러스백신접종권고안. 대한부인종양학회 ) 완전접종률은만 2 세까지받아야하는예방접종 (BCG, B 형간염 3 차, DTaP 4 차, IPV 3 차, MMR 1 차, 수두 1 차, 일본뇌염 2 차를모두받은경우로남성 86,8%, 여성 85.8% 로나타남 ( 자료원 : 2011 년전국예방접종률조사. 질병관리본부. 2011)

178 HPV 백신의경제성분석 모형을이용하여주어진기간동안환자가처할수있는일련의건강상태를고려하여시간의흐름에따라일정한확률로서로다른건강상태로이동하고머무는동안발생하는비용과효과를확인하였다. 모형에서고려한건강상태는건강 (well), HPV 감염, CIN 1, CIN 2/3, 자궁경부암 (initial cancer), 자궁경부암추적관리, 재발암또는지속암 (recurrent/persistent cancer), 재발암 / 지속암추적관리, 사망으로구분된다. 이때 HPV 감염은 HPV 유형은 16, 18번유형만을적용하였다. 건강상태는 1년단위로고려하였으며분석기간은 12세부터평생 (12세코호트가모두사망하는시점 ) 으로보았다. 재발암 / 지속암 (recurrent/persistent cancer) 상태로진행된첫 1년동안집중적으로치료를받고이후에도추적관리가이루어질것으로예상되기때문에재발시추적관리와처음암을진단받고나서추적관리할때비용과삶의질측면에서차이가있을것으로간주하여추적관리이후건강상태를구분하였다. 모형은 HPV 감염이없는상태의 12세여아코호트에서출발해서다음주기 (1년후 ) 에 HPV 감염상태로전이하거나현재의건강상태로남아있을수있다. HPV에감염된여성은다음주기 (1년후 ) 에 CIN 1로전이하거나, 현재상태에머물수있고건강 (well) 상태로돌아갈수도있다. CIN 1로전이된여성은 CIN 2/3으로전이할수있으며, CIN 1에머물거나건강 (well) 상태로돌아올수있다. 그러나일단자궁경부암단계로넘어가면이전건강상태또는감염이없는건강한상태로돌아갈수없는것으로보았다. 자궁경부암은병기구분없이질병이환상태인자궁경부암상태 (initial cancer) 가있으며다음주기 (1년후 ) 에추적관리단계혹은재발암 / 지속암 (recurrent/persistent cancer) 상태로전이할수있다. 자궁경부암상태 (initial cancer) 는추적관리기간중재발암 / 지속암 (recurrent/persistent cancer) 상태로갈수있으며추적관리기간 4년을모두거친후자궁경부암완치 (cervical cancer free/well) 상태가될수있다. 재발암 / 지속암 (recurrent/persistent cancer) 은지속적으로재발암 / 지속암으로남을수있으며추적관리기간 4년을모두거치면재발자궁경부암완치 (post recurrent cancer state) 상태가될수있다. 추적관리기간동안의삶의질과비용에대해서는집중치료시기가지나면 6개월 - 1년에한번정도내원을권유하며, 추적관리를위해방문한경우 MRI는 1년에 1회, PET은 2년에 1회정도검사한다는임상의의의견에따라추적관리 2년째부터추적관리 4년째까지의경우유사하다고간주하였다. 암진단후 1년이지나면추적관리상태가되는데, 암추적관리시기의사망률도일반사망률보다높다고가정하여암특이적사망률을적용하였다. 암완치이후에는일반사망

179 률을적용하였다. 자세한경제성분석의모형은아래그림과같다. 그림 8-1. 경제성분석모형 : 마콥모형

180 HPV 백신의경제성분석 주요전이확률 HPV 감염확률 HPV 16, 18번유형감염확률은기존보고된자료가없기때문에신해림등 (2007) 의보고서에서제시하고있는 HPV 감염유병률을활용하여도출하였다. 신해림등 (2007) 의보고서에따르면우리나라 HPV 평균감염유병률은 14.8% 로연령에따라차이를보이는데 25세미만의유병률은 38.8% 로최고점 (peak) 을이루고점차낮아지는흐름을보였다. 이는성경험이시작되는젊은여성들이 HPV 감염에대한감수성이매우높고 HPV 감염유병률이높음을알수있다. 본연구에서는 2012년 12세연앙인구를기준으로 HPV 감염확률을확인하기위하여연령별 HPV 감염유병률과성경험률, 감수성및 HPV 감염소실률등을고려하여여러시뮬레이션을거쳐 HPV 감염확률을추정하였다. 이러한방법은 Kim 등 (2007) 에서도적용한방법으로 HPV 전체유형의감염확률을추정한후, 이중 HPV 16, 18번유형으로인해발생하는감염기여율을반영하여산출하였다. 이들을적용하여모형에서산출된 HPV 감염유병률은아래그림과같다. 신해림등 (2007) 의보고서와마찬가지로 25세미만에서최고점 (peak) 을이루고있으며이후점차낮아지는경향을보인다. 하지만신해림등 (2007) 은 5세단위로보고하고있어본연구결과와의직접비교는어렵다. 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% P(HPV infection) P(HPV 16/18 infection) 그림 8-2. HPV 감염유병률추정

181 CIN 소실률 (regression) 본연구에서는 CIN 1이 HPV 감염또는건강 (well) 상태로, CIN 2/3가 CIN 1 또는건강 (well) 상태로소실 (regression) 할수있는것으로보았다. 소실율에대한자료는구축되어있지않아대만과영국에서의경제성분석시활용한 Debichi 등 (2008) 의연구결과를적용하였다. 1년이내에 CIN 1의 45% 가 HPV 감염또는건강 (well) 상태로소실되고, CIN 2/3는 23% 가 CIN 1과건강 (well) 상태로소실되는데이중 50% 가건강 (well) 상태로소실하는것으로가정하였다 CIN 치료및관리비중 임상전문가에따르면 CIN 상태에는심각한증상이나타나지않는경우가많기때문에검진을통해서이상이발견된환자만이치료를진행한다는의견을참고하였다. 주로환자가 CIN 상태임을인지하게되는경우는자궁경부암검진을통해서라고가정하여국가암검진및민간검진율을합한우리나라여성들의연평균자궁경부암검진비율을적용하였다 CIN 1, CIN 2/3 에서자궁경부암전이확률 건강보험청구자료를이용하여모형에필요한전이확률을산출하였다 12). 건강보험청구자료에서의결과는의료이용을한군에서의전이확률이므로 CIN 치료및관리비중을고려하여전체환자군에서의전이확률을산출하였다. 의료이용군의 CIN 1에서 CIN 2/3 전이확률은 8.3%, CIN 2/3에서자궁경부암전이확률은 2.1% 로나타났다. 미치료 / 미관리군의전이확률은보고된자궁경부암환자수를기준으로 calibration을하여 13% 를적용하였다. 이에대한불확실성을확인하기위해미치료 / 미관리군에서의전이확률에따른민감도분석을수행하였다 자궁경부암전이확률과사망확률 자궁경부암각상태별사망확률과전이확률을확인하기위해 FIGO annual report(quin 등, 2006), 건강보험청구자료분석, 선행연구등을활용하였다. FIGO annual report 13) 에서는자궁경부암병기별, 연령군별, 1 년 -5 년각각의생존확률을제시하 고있다. 본연구의경제성분석모형에서는자궁경부암병기를별도로고려하지않았으므 로 2007 년한국부인암등록사업조사보고서에기초하여우리나라에서의병기별, 연령군 별환자분포를적용하여각연령군별사망확률을산출하였다. 12) 건강보험청구자료에대한자세한내용은보고서 5. HPV 감염관련질환의환자수및의료비용참고 13) FIGO annual report 에대한자세한내용은보고서 자궁경부암의생존율부분참고

182 HPV 백신의경제성분석 표 8-2. 연령군별자궁경부암사망확률 연령 1년이내 1년이상-2년이내 2년이상-3년이내 4년이상-5년이내 5년이상 15-29세 세 세 세 세 세 세이상 주 : 1) FIGO annual report(quin 등, 2006) 에서의병기별 연령별사망확률과한국부인암등록사업조 사보고서의병기별환자분포를고려하여산출한가중평균값임 2) 분석주기가 1년인경제성분석모형에적용하기위해각 1년주기로사망확률을환산함 그러나추적관리 2년째부터는본모형의건강상태에직접적으로적용에한계가있다. 본연구에서는 2년째가되었을때암을추적관리하는환자와재발성또는지속성암상태에있는것으로가정하였으므로이들환자들의각각의사망확률의가중치가 FIGO annual report에서보고하는 2년째사망확률을구성하는것으로가정하였다. 재발성또는지속성암상태에대한생존율은이승호등 (2007) 에서보고한 5년생존율인 20% 를활용하였다. 이승호등 (2007) 의연구는 1999년 1월부터 2003년까지서울대학교병원에서재발성자궁경부암으로진단받은 63명의환자들을대상으로분석한것으로생존여부는 2006년 12월을기준으로확인하였다. 일개의료기관에서보고된자료라는한계가있지만국내자료이면서치료법과상관없이생존율을보고하였다는점에서해당연구를선정하게되었다. 연구에서는또한중앙생존기간을 24개월 (95% CI ) 로보고하고있어이를근거로한민감도분석을추가로수행하였다. 자궁경부암진단후추적관리비율과재발성또는지속성암이계속진행될확률등은건강보험청구자료분석결과를활용하였다 14). 임상의의도움을받아관련치료및처치여부에따라추적관리환자와재발성또는지속성암환자비중을구분하여산출하였다. 14) 자료원및환자의조작적정의등에대한자세한내용은보고서 5. HPV 감염관련질환의환자수및의료비용참고

183 표 8-3. 자궁경부암상태에서의전이확률분석결과 연령 자궁경부암상태에서추적관리 1년째에서자궁경부암재발상태에서자궁경부암이재발하는경우자궁경부암이재발하는경우재발하는경우 15-29세 7.79% 1.8% 25.8% 30-39세 8.12% 1.8% 25.8% 40-49세 7.47% 1.8% 25.8% 50-59세 6.83% 1.8% 25.8% 60-69세 5.69% 1.8% 25.8% 70-79세 4.09% 1.8% 25.8% 80세이상 2.90% 1.8% 25.8% 비용 분석에포함된비용항목 본경제성분석은사회적관점에서수행하였으며의료비용뿐아니라교통비용, 시간비용, 간병비용등을고려하였다. 생산성손실비용은비용-효용분석을수행함에따라이중계산의위험이있어제외하였다 공식적의료비용 백신비용 국내에서시판되고있는 HPV 백신인가다실과서바릭스의비중을고려하여기본분석에서는두가지백신비중을각각 50% 로하고, 국가예방접종프로그램으로도입될경우시장가격보다 70% 할인되는것으로가정하여단가 343,144원을산출하였다. 그러나국가백신으로도입될경우한가지제품을선택할가능성이있어가다실을 100% 접종하는경우와서바릭스를 100% 접종하는경우를민감도분석에서고려하였다. 또한 HPV 백신의경우 3회접종을시행하는과정에서중도탈락하는경우를고려하여산출하였다. 예방접종은기존에이용하는의료기관에서접종이가능하기때문에의료기관에따른비중을고려하여재진료를적용하였다. 표 8-4. 백신비용 ( 단위 : 원 ) 가다실단가 서바릭스단가 3회접종 2회접종 1회접종 백신비용 180, , % 8.53% 5.14%

184 HPV 백신의경제성분석 검진비용국내에서자궁경부암은 30세이상의여성에게검진이제공되는항목으로국가암검진을하게될경우 20,000원, 일반검진을하게될경우 40,000원을적용하였다. 이중국가암검진과민간검진의비율및연령에따른검진율을적용할경우평균 6,422원으로산출하였다 건강상태에따른치료비용건강보험청구자료를이용하여 CIN 및자궁경부암으로진단을받은환자의연간치료비용을추정하였다. 이때중복질환혹은청구자료과정에서의누락등의이유로비용의이상치 (outlier) 가발생할수있기때문에비용이전혀발생하지않는환자는분석대상에서제외하고상하한 3% 의이상치를제거한후평균을산출하였다. 심평원자료를이용하여산출한의료비용에비급여비율을반영하기위하여건강보험공단에서연구한 2010년도건강보험환자지료비실태조사 (2011) 에서제시한 CIN 단계 16.0%, 자궁경부암단계 24.1% 를적용하여산출하였다. CIN 1은 249,975원, CIN2/3 상태 808,680 원, 자궁경부암상태 8,663,382원, 자궁경부암진단이후추적관리 1년째비용은 1,330,493원, 2년째는 1,105,544원으로나타났으며이후 3년, 4년째의추적관리기간동안발생하는의료비용은 2년째와동일한것으로가정하였다. 자궁경부암재발상태는 21,375,112원, 자궁경부암재발추적관리 1년째비용은 3,284,307원으로나타났으며추적관리 2년, 3년, 4년의의료비용은 1년차와동일한것으로가정하였다. 완치이후자궁경부암으로인해서발생하는진료비를비롯한의료비용은발생하지않는것으로적용하였다. 의료기관자료를분석하여산출된의료비용, 의료기관비급여비율등을이용하여민감도분석적용하였다. 표 8-5. 건강상태에따른 1 인당평균의료비용 ( 단위 : 원 ) 건강상태 건강보험청구자료분석 ( 기본분석 ) 의료기관자료분석 ( 민감도분석 ) 평균 표준편차 평균 표준편차 CIN1 249, , ,524 1,171,995 CIN2/3 808,680 1,122,562 1,200,083 1,391,646 자궁경부암 8,663,382 8,869,570 18,412,544 6,079,806 자궁경부암추적관리 1년 1,330,493 1,295,347 1,706,123 2,470,784 자궁경부암추적관리 2년 /3년/4년 1,105,544 1,801,246 1,241,025 1,445,996 자궁경부암재발 21,375,112 13,022,017 30,655,200 5,698,338 자궁경부암재발추적관리 1년 3,284,307 4,561,011 6,561,114 1,664,971 자궁경부암재발추적관리 2년 /3년/4년 3,284,307 4,561,011 1,651,883 1,012,

185 비공식적의료비용 CIN, 자궁경부암으로인해서일반의약품또는건강기능식품, 민간요법, 한방의료서비스, 의료기기구입등비공식적으로지출한비용이포함된다. 환자설문조사를통해서최근 3 개월동안이용횟수, 1회평균소요비용및비공식적의료비용을지출한비중을고려하여산출하였다. 표 인당평균비공식적의료비용 ( 단위 : 원 ) 건강상태 평균 표준편차 CIN1 2,405,000 2,877,934 CIN2/3 4,159,160 6,517,888 자궁경부암 6,221,250 9,680,763 자궁경부암추적관리 1년 4,963,013 5,627,365 자궁경부암추적관리 2년 /3년/4년 2,221,509 3,221,978 자궁경부암재발 1,239, ,388 자궁경부암재발추적관리 1년 106, ,688 자궁경부암재발추적관리 2년 /3년/4년 900, , 교통비용 CIN, 자궁경부암을치료및관리하기위해서의료기관방문을위해교통수단을이용할때발생하는모든비용을의미한다. 건강보험청구자료를이용하여해당건강상태환자의의료기관입내원횟수를산출하였고자세한내용은 을참조하기바란다. 교통비용단가는국민건강영양조사자료를분석하여의료기관종별로산출하였다. 이때입원시평균교통비용은 20,976원, 외래방문시 8,848원이었다 ( 이태진등, 2012). 최종교통비용산출시입원 외래별의료기관종별환자비중을고려하였다. 백신접종시비용을산출하기위하여접종률, 횟수별접종비율, 이용의료기관비율을반영하여백신접종시발생하는교통비용을산출하였다

186 HPV 백신의경제성분석 표 8-7. 교통비용 연간 1인당교통비용 ( 원 ) 건강상태 입원환자 외래환자 전체 1) CIN1 25,527 34,470 30,441 CIN2/3 61,769 96, ,971 자궁경부암 204, , ,954 자궁경부암추적관리 1년 73, , ,438 자궁경부암추적관리 2년 /3년/4년 66,974 99, ,803 자궁경부암재발 342, , ,788 자궁경부암재발추적관리 1년 /2년/3년/4년 86, , ,504 백신접종 ( 접종비율및접종횟수고려 ) - 8,815 8,815 주 : 1) 입원환자수와외래환자수를고려한전체환자들의가중평균 * CIN, 자궁경부암환자수 참고, CIN자궁경부암관련질환의신환자의료이용 참고 시간비용 환자당사자가질병을치료하기위해서의료기관방문을하였을경우발생하는시간적손실을의미하는데의료기간에서진료를받는시간뿐만아니라의료기관까지의왕복교통시간과의료기관에도착하여진료를기다리는대기시간모두를포함한다. 건강보험청구자료를이용하여입내원일수를산출하였고 15) 환자설문조사를통해서의료기관방문을위해서소요하는시간을조사하였다. 16) 입원의경우환자가의료기관방문을위해서소비하는시간을하루로산정하였다. 고용률및임금자료는통계청에서제공하고있는 2011년고용형태별근로실태조사를이용하였다. 적용한임금은일일기준은평균 12,965원, 시간당평균임금은 1,621원이었고고용률은평균 59.1% 를적용하였다. 최종시간비용산출시입원외래별의료기관이용환자비중을고려하였다. 표 8-8. 시간비용 건강상태 연간 1인당교통비용 ( 원 ) 입원환자외래환자 전체 CIN1 16,244 6,928 8,696 CIN2/3 35,553 25,518 37,942 자궁경부암 232,934 84, ,306 자궁경부암추적관리 1년 110,797 34,322 43,504 자궁경부암추적관리 2년 /3년/4년 127,271 27,239 33,950 자궁경부암재발 437, , ,160 자궁경부암재발추적관리 1년 /2년/3년/4년 162,977 57,987 99,422 15) CIN 자궁경부암관련질환의신환자의료이용 참조 16) 병원방문에따른소요시간 참조

187 간병비용 환자의질병이환및치료를위한의료이용시유급간병인혹은가족혹은친척의비공식적돌봄으로인해서소요되는시간적손실을의미한다. 간병비용을추정하기위해서환자설문조사를수행하였다. 가족의시간비용을계산하거나간병인에게지불하는비용으로계산할수있는데, 본연구에서는간병인에게지불하는비용을기준으로추정하되간병률산정에있어서는유급간병인및가족혹은친적의돌봄을고려하였다. 간병료는간병협회에따라가격차이가있지만일반적으로 12시간기준 45,000원 ( 간병인협회, 2011기준 ) 을 1시간단위로환산하여적용하였다. 최종간병비용산출시입원, 외래별의료기관이용환자비중을고려하였다. 표 8-9. 간병비용 연간 1 인당입원에따른간병비용 ( 원 ) 연간 1 인당외래방문에따른간병비용 ( 원 ) 전체 CIN CIN2/3 61,042 52,276 73,539 자궁경부암 1,737, ,614 1,702,147 자궁경부암추적관리 1년 168,670 81,739 95,319 자궁경부암추적관리 2년 /3년/4년 43,913 21,327 23,592 자궁경부암재발 2,055,802 1,038,228 2,940,068 자궁경부암재발추적관리 1년 /2년/3년/4년 345,639 85, , 효과 임상시험에서의효과 체계적문헌고찰을통해메타분석한 HPV 16, 18번유형의 12개월지속감염률을활용하였다. 본연구에서는 1회이상접종한사람의비율을이용하여효과를적용하기위하여 mitt 분석결과인 RR 0.45(95% CI ) 를적용하였다. 즉, HPV 예방접종으로 HPV 16, 18번유형의 12개월지속감염률을 45% 감소시키는것으로보았다. 3회모두접종을할경우백신효과가극대화되는것으로보고 PP 분석결과인 RR 0.09(95% CI ) 를적용하였다

188 HPV 백신의경제성분석 분석모형에따른최종효과추정 건강상태 (well), 증상이없는 HPV 감염상태, 자궁경부암진단이후 5년이지난상태, 자궁경부암재발이후 5년이지난상태의삶의질은국민건강영양조사에서보고한연령별일반인의가중치를적용하였다. 자궁경부암관련질환에대한건강상태의경우 CIN 및자궁경부암환자를대상으로 EQ-5D 도구를활용하여삶의질을조사한결과를활용하였다. CIN 상태는일반인과큰차이를보이지않았으며자궁경부암으로진단된해에는삶의질이 0.835이었지만추적관리기간동안은 0.898이었다. 자궁경부암이재발한경우는자궁경부암상태보다는삶의질이낮은 0.778로나타났고재발이후추적관리동안은삶의질이다소증가하는것으로나타났다. 표 상태별 EQ-5D 상태 효용 건강상태 (well): 연령별적용 ) CIN CIN2/ 자궁경부암 자궁경부암추적관리 1년 자궁경부암추적관리 2년 /3년/4년 자궁경부암재발 자궁경부암재발추적관리 1년 자궁경부암재발추적관리 2년 /3년/4년 주 : 1) 평균값, 실제모형에서는연령별값적용 민감도분석 연구에서주요가정과민감도분석범위는다음과같다. 변수의불확실성및변동의가능성이있는부분을반영하기하기위하여민감도분석을수행하였다. 특히 HPV 백신을접종프로그램으로도입하는문제이기때문에백신의가격및인하율, 백신의효과를분석하였고그외에도결과에영향을줄수있는자궁경부암관련질환의료비용, CIN 1에서 CIN 2/3로의전이확률과 CIN 2/3에서자궁경부암으로전이확률및자궁경부암재발환자에서의사망률변화에따른결과를확인하였다. 또는백신과같이비용이현시점에서발생하고편익이먼미래에나타나는경우할인율이결과에크게영향을줄수있어이에대한영향을분석하였다

189 표 민감도분석범위 국가예방접종도입후백신비용인하율 기본분석 70% 민감도분석 50%, 60%, 80% 접종률 기본분석 86% 민감도분석 80%, 70%, 60% 검진율 기본분석 국민건강영양조사분석을통한연령별적용 민감도분석 전체 10% 감소, 전체 20% 감소, 전체 10% 증가, 전체 20% 증가 가다실과서바릭스점유율 ( 가다실비율 50%) 기본분석 50% 민감도 0%, 100% 접종비율 기본분석 1회 5.14%, 2회 8.53%, 3회 86.33% 접종, RR=0.45 민감도 ( 백신효과까지변화고려, 이원분석 ) 3회 100% 접종, RR=0.09 의료비용자료원 ( 심평원청구자료기준 ) 기본분석 심평원청구자료기준 민감도 의료기관비급여비율, 의료기관자료 자궁경부암재발환자에서의사망률 기본분석 26.7% 민감도 34.7% 백신효과 기본분석 RR = 0.45 민감도 95% 하한 CI RR=0.34, 95% 상한 CI RR=0.58 할인율 기본분석 5% 민감도 0%, 3%, 7.5% 미치료관리군비율 기본분석 (CIN 1 CIN 2/3, CIN 2/3 자궁경부암 ) 13%, 13% 민감도 13%, 10% 15%, 15% HPV 16, 18번유형감염기여율 기본분석 민감도 0.1, 0.7 HPV 감염 CIN 1의전이확률 기본분석 0.05 민감도 0.01,

190 HPV 백신의경제성분석 8.2. 연구결과 총효과 12세여아코호트에게 HPV 백신을접종하면생애주기동안자궁경부암발생건수를시뮬레이션한결과는다음과같다. 이때 CIN 상태의발생건수는건강상태 (well) 혹은이전상태로소멸되거나지속적으로머물수있기때문에발생건수를산출하지않았다. HPV 백신접종프로그램군의자궁경부암발생환자수는 2,042명, 현재검진프로그램군은 3,709명으로자연사망에의한사망자수를제외하고순수하게 HPV 백신접종으로인해서자궁경부암발생환자가 1,667명으로감소할것으로추정하였다. 이때코호트가추가로얻게되는기대수명은 1,648LYG이고, 질보정생존연수는 1,849QALYs로나타났다. HPV 예방접종은자궁경부암환자발생을줄이고기대수명및질보정생존연수를증가시키는것으로확인되었다. 표 HPV 백신접종군과자궁경부암검진군의효과차이 자궁경부암발생환자수 ( 건 ) 연장수명 (LYG) 효용 (QALYs) 국가예방접종 2,042 5,920,325 5,689,390 검진프로그램 3,709 5,918,677 5,687,541 두군의차이 -1,667 1,648 1, 총비용 국가예방접종도입후백신비용인하율을 70% 로하고 HPV 백신접종률을 86% 로가정했을때백신접종비용으로약 909억원이소요되는것으로나타났다. 예방접종프로그램도입이후 CIN 발생감소로절감되는비용은약 174억원, 자궁경부암발생감소로절감되는의료비용은약 139억원인것으로나타났다. 암발생감소및생존률증가에따라검진비용은약 2억 5천만원이더소요되는것으로추정되었다. 이를종합하면 HPV 예방접종프로그램도입시소요되는총비용은 1,670억원 ( 할인율 5% 적용 ) 으로도입전비용인 1,072억원에비해약 598억원이추가로소요되는것으로나타났다

191 표 HPV 백신접종군과자궁경부암검진군의비용차이 ( 단위 : 천원 ) CIN 자궁경부암 검진비용 백신비용 합계 HPV 백신접종군 21,732,964 21,946,567 32,433,541 90,928, ,041,109 자궁경부암검진군 39,160,117 35,888,972 32,181, ,230,164 두군의차이 -17,427,153-13,942, ,466 90,928,037 59,810, 경제성분석결과 비용-효용분석결과 12세코호트에대하여 HPV 예방접종프로그램도입시 1,849QALYs를추가로얻는것에대해비용은 598억원이더소요되는것으로나타나점증적비용-효용비는 3,200만원 /QALY로산출되었다. 연장수명을기준으로할경우 3,600만원 /LYG로점증적비용-효과비가더높아지는것으로확인되었다. 한국의비용-효과성기준을 QALY당 2,000-3,000만원으로볼때 ( 안정훈등, 2010) 이는비용-효과적이지않은대안으로판단된다. 표 경제성분석결과 비용 - 효용분석 비용 효용 (QALYs) 점증적비용-효용비 (ICUR) 국가예방접종 167,041,109,046 5,689,390 검진프로그램 107,230,164,873 5,687,541 두군의차이 59,810,944,173 1,849 32,350,288원 /QALY 비용-효과분석 비용 효과 (LYG) 점증적비용-효과비 (ICER) 국가예방접종 167,041,109,046 5,920,325 검진프로그램 107,230,164,873 5,918,677 두군의차이 59,810,944,173 1,648 36,290,804 원 /LYG

192 HPV 백신의경제성분석 민감도분석 일원민감도분석 본연구는 12세여아코호트의평생동안을기본으로하여백신비용인하율, 접종률, 백신비용, 접종비율, 사망률, 백신의효과, 할인율, 미치료군의전이확률등을변화시켜민감도분석을수행하였다. 민감도분석결과접종률, 의료비용자료원에따른의료비용변화, 자궁경부암재발환자에서의사망률은결과에크게영향을주지않았으나백신가격및백신효과할인율등은비용-효과성여부에변화를가져오는것으로확인되었다. HPV 국가예방접종도입후현재의백신비용수준을 50% 까지낮추거나코호트모두 3회접종하여접종효과를극대화할경우 HPV 예방접종이비용-효과적이되는것으로나타났다. 특히 HPV 16, 18번감염기여율이나 HPV 감염후 CIN 1로전이확률과같은 CIN 및자궁경부암환자수와직접적으로관련이있는요인들이경제성분석결과에민감하게영향을주었다. 또한미래에발생하는비용과편익에대한할인율도분석결과에큰영향을주어서심지어할인율을적용하지않을경우예방접종프로그램이우월한대안으로산출되었으며 3% 일때는 ICUR이 1,100만원수준으로떨어지는것으로나타났다. 반면, 7.5% 를적용할경우 ICUR이 8,400만원까지높아지는것으로나타났다. 표 민감도분석결과 비용 ( 단위 : 백만 ) 효용 ( 단위 : QALY) 분류 HPV HPV 백신접종군검진군차이 백신접종군 검진군 차이 ICUR 기본분석 167, ,230 59,811 5,689,390 5,687,541 1,849 32,350,288 국가예방접종도입후백신비용인하율 ( 기본분석 70%) 50% 141, ,230 34,482 5,689,390 5,687,541 1,849 18,650,583 60% 154, ,230 47,147 5,689,390 5,687,541 1,849 25,500,436 80% 179, ,230 72,475 5,689,390 5,687,541 1,849 39,200,141 접종률기본분석 ( 기본분석 86%) 90% 169, ,230 62,412 5,689,476 5,687,541 1,935 32,256,872 80% 163, ,230 55,909 5,689,261 5,687,541 1,720 32,507,903 70% 156, ,230 49,406 5,689,046 5,687,541 1,505 32,830,639 60% 150, ,230 42,903 5,688,831 5,687,541 1,290 33,260,899 가다실과서바릭스점유율 ( 가다실비율 50%)

193 비용 ( 단위 : 백만 ) 효용 ( 단위 : QALY) 분류 HPV HPV 백신접종군검진군차이 백신접종군 검진군 차이 ICUR 0% 159, ,230 52,183 5,689,390 5,687,541 1,849 28,224, % 174, ,230 67,439 5,689,390 5,687,541 1,849 36,475,936 접종비율 (1회 5.14%, 2회 8.53%, 3회 86.33%, RR=0.45) 3회접종 (RR=0.09) 114,741 75,049 39,691 5,690,736 5,687,541 3,194 12,425,030 의료비용자료원 ( 심평원청구자료기준 ) 의료기관비급여비율 167, ,262 59,353 5,689,390 5,687,541 1,849 32,102,626 의료기관자료 177, ,647 51,576 5,689,390 5,687,541 1,849 27,896,196 자궁경부암재발환자에서의사망률 ( 기본분석 (26.7%)) 35% 166, ,203 59,565 5,689,604 5,687,929 1,675 35,564,368 백신효과 ( 기본분석 RR=0.45) 95% 하한 CI RR= ,973 75,049 51,924 5,689,789 5,687,541 2,248 23,100,810 95% 상한 CI RR= ,366 75,049 68,317 5,688,932 5,687,541 1,391 49,127,286 할인율 ( 기본분석 (5%) 0% 429, ,298-14,099 19,756,683 19,742,783 13,901 dominant 3% 220, ,905 41,755 8,396,870 8,393,090 3,779 11,048, % 133,527 61,073 72,455 3,980,989 3,980, ,591,793 미치료관리군비율 (CIN1 : 13%, CIN2/3 : 13%) CIN1 : 13%, CIN2/3 : 10% CIN1 : 15%, CIN2/3 : 15% 164, ,513 61,560 5,689,993 5,688,634 1,359 48,014, , ,370 56,646 5,689,659 5,687,413 2,246 28,389,204 HPV 16, 18번유형감염기여율 ( 기본분석 : 0.304) 감염기여율 ,022 26,808 79,214 5,690,883 5,690, ,289,129 감염기여율 , ,441 32,668 5,686,841 5,683,352 3,489 9,363,195 HPV 감염 CIN 1 전이확률 ( 기본분석 : 0.050) CIN1 전이확률 ,931 15,533 84,398 5,691,198 5,690, ,905,373 CIN1 전이확률 , ,478 4,491 5,685,327 5,680,245 5, ,

194 HPV 백신의경제성분석 그림 8-3. Tornado diagram : 민감도분석결과

195 임계점분석 비용-효과성평가기준이 2,000만원일때와 3,000만원일때비용-효과적이되는자궁경부암환자수와백신가격을분석하였다. 우리나라자궁경부암환자수의경우추후감소혹은증가할가능성을모두존재하고있다. 최근연도별추이에따라자궁경부암환자수가감소할경우 HPV 백신프로그램의비용-효과성이떨어질수있는반면성행동변화등에따른 HPV 감염률이증가할경우자궁경부암환자수가증가하면백신의효과가커지게된다. 임계값이 2,000만원일때는자궁경부암발생환자수가 5,200명수준이되어야 HPV 백신이비용-효과적이되며, 임계값이 3,000만원일때자궁경부암신환자수가 4,000명수준이되면비용-효과적이되는것으로나타났다. 표 비용 - 효과적이되는자궁경부암환자수 임계값 예방접종군검진군자궁경부암환자수평생감염률자궁경부암환자수평생감염률 2,000 만원일때 2,886 명 1.0% 5,240 명 1.7% 3,000 만원일때 2,250 명 0.7% 4,085 명 1.4% 또한비용-효과적이되는백신가격을분석하였다. 접종횟수의비율및진료비는그대로두고백신가격만을변화시켰을때결과를확인하였다. 분석결과임계값이 2,000만원일때는 HPV 백신 1회접종비용이 90,881원, 3,000만원일때 HPV 백신 1회접종비용이 116,332원일때비용-효과적이되는것으로나타났다

196 HPV 백신의경제성분석 8.3. 소결 12세여아코호트에게 HPV 예방접종프로그램도입시 HPV 백신접종프로그램군의자궁경부암발생환자수는 2,042명, 현재검진프로그램군은 3,709명으로 HPV 백신접종으로자궁경부암발생환자를 1,667명으로줄일수있는것으로확인되었다. 이때추가로얻게되는전체코호트의기대수명은 1,648LYG, 질보정수명는 1,849QALYs로산출되었다. 비용의경우국가예방접종도입후백신비용인하율을 70% 로하고 HPV 백신접종률을 86% 로가정했을때백신접종비용으로약 909억원이소요되는것으로나타났다. 예방접종프로그램도입이후 CIN 발생감소로절감되는비용은약 174억원, 자궁경부암발생감소로절감되는의료비용은약 139억원인것으로나타났다. 암발생감소및생존률증가에따라검진비용은약 2억 5천만원이더소요되는것으로추정되었다. 이를종합하면 HPV 예방접종프로그램도입시소요되는총비용은 1,670억원 ( 할인율 5% 적용 ) 으로도입전비용인 1,072억원에비해약 598억원이추가로소요되는것으로나타났다. 즉, HPV 예방접종프로그램도입시 1,849QALYs를추가로얻는것에대해비용은 598 억원이더소요되어점증적비용-효용비는 3,200만원 /QALY로산출되었다. 한국의비용- 효과성기준을 2,000-3,000만원으로볼때 ( 안정훈등, 2010) 이는비용-효과적이지않은대안으로판단된다. 민감도분석결과접종률, 의료비용자료원에따른의료비용변화, 자궁경부암재발환자에서의사망률은결과에크게영향을주지않았으나백신가격및백신효과할인율등은비용-효과성여부에변화를가져오는것으로확인되었다. HPV 국가예방접종도입후현재의백신비용수준을 50% 까지낮추거나코호트모두 3회접종하여접종효과를극대화할경우 HPV 예방접종이비용-효과적이되는것으로나타났다. 특히 HPV 16, 18번감염기여율이나 HPV 감염후 CIN 1로전이확률과같은 CIN 및자궁경부암환자수와직접적으로관련이있는요인들이경제성분석결과에민감하게영향을주었다. 또한미래에발생하는비용과편익에대한할인율도분석결과에큰영향을주는것으로분석되었다. 이와같이경제성분석을수행함에있어여러불확실성이존재하고있어연구결과해석에주의가필요할것이다. 또한자궁경부암신환자수가증가하여 4,000명 ( 임계값이 3,000만원일때 )~5,200명 ( 임계값이 2,000만원일때 ) 이상이되거나백신 1회접종비용이 9-11만원수준이되면 HPV 백신프로그램이비용-효과적이되는것으로나타났다

197 9. 논의

198 논의 9.1. 연구결과요약및고찰 HPV 감염관련역학 한국인의성행동패턴에대한문헌들로김찬주등 (2007), 신경림등 (2010), 제6차 (2010년) 청소년건강행태온라인조사통계자료가있다. 검토결과지표정의가달라직접적인비교는어렵지만한국젊은여성들이미국, 유럽, 호주등에비해첫성관계가이루어지는평균연령은높으면서성관계경험률은낮은것으로나타났다. 첫성관계평균연령은 19-21세로보고되었다. 6대대도시 ( 서울, 부산, 대구, 인천, 광주, 대전 ) 에거주하고있는 12-29세여성을대상으로한조사에서는만 16세이하에첫성관계를경험한비율은 5% 인것으로보고되었다. 한국의 HPV 백신접종률에대한공식통계는없다. 단, 서울소재 5개대학의여학생 200명을대상으로조사한결과 12% 가접종한것으로보고한문헌이있다 ( 방경숙등, 2011). 한국의 HPV 감염유병률은약 10-15% 로추정되며특히젊은연령에서높게나타났다 ( 신해림등, 2007). 특히, 젊은여성중성경험이있는여성에서 HPV감염률이 38.8% 로일반여성 15.2% 에비해높았다 ( 신해림등, 2007). 15개국성경험이있는일반여성을대상으로연령별 HPV 감염률을보고한 Franceschi 등 (2006) 에서아프리카가 27% 로가장높고, 유럽이 2.7%-9.4% 로낮으며, 한국은 14.8% 로중간정도에해당한다. 한국여성을대상으로연구 SR결과 HPV 유형중가장높은유형은 HPV 16번유형으로 6% 의감염률을보였으며그다음이 HPV 58번, HPV 18번유형순이었다 (Bae 등, 2008). 자궁경부암전암상태 (ASCUS, CIN 1) 환자에서의 HPV 감염률은 63.2% 이었으며, 고위험 HPV 감염비율은 56.3% 였으며 CIN 2, 3 또는 CIS 환자에서의 HPV 감염률은 85.6% 로고위험군 HPV 감염비율은 83.7% 였다. 침윤성자궁경부암환자에서의 HPV 감염률은 88.3% 였으며, 고위험군 HPV 감염비율은 84.6% 인것으로확인되었다. 우리나라가속한동아시아연구결과를비교했을때아시아전체의결과와호발유형 5위까지는비슷한경향을보였다 (Bae 등, 2008). 중앙암등록자료 (2009) 에서한국의자궁경부암신환자는 1999년에는 4,443명, 2009 년에는 3,733명이었으며연도별연령표준화발생률또한 1999년 18.6명에서 2009년 12.0명으로감소하였다. 한국여성이평균수명 84세까지생존한다고가정했을때자궁경

199 부암에평생에한번이상걸릴확률은 1.4% 였다. 자궁경부암생존율은국내자료가제한적이어서한국자료도포함되어있는 FIGO Annual Report가주로활용된다. 전체자궁경부암 11,775명을대상으로한전체생존율분석에서자궁경부암환자의평균연령은 51.7세였으며 1년생존율은 89.8%, 2년 80.7%, 3년 75.5%, 4년 72.3%, 5년 69.3% 로보고하고있다. 한편무진행생존율은 1년 92.9%, 2년 85.4%, 3년 81.4%, 4년 79.3%, 5년 77.7% 로나타났다 (Quinn 등, 2006) HPV 백신의임상적효과 체계적문헌고찰을통해 HPV 백신의임상적효능및안전성을평가하였다. 검색결과문헌 5,661건중총 9개의임상연구를선정하였다. 각연구의비뚤림위험은전체적으로낮은경향을보여결과에영향을주지않을것으로판단되었으며, 각임상연구의결과제시방법에따라 ITT, mitt, PP분석으로나누어분석하였다. HPV 16, 18번유형과연관된 CIN 2+ 결과를메타분석결과 ITT분석에서는 RR이 0.52[95% CI ] 로분석되었다. mitt분석에서는 RR이 0.09[95% CI ], PP분석에서는 RR이 0.06[95% CI ] 으로모든분석에서백신군에서 16, 18번유형과연관된 CIN 2+ 를유의하게감소시키는것으로분석되었다 ( 그림 1). 즉, 감염여부와관계없이한번이상예방접종을받은모든사람을대상으로본효과라고할수있는 ITT분석의 RR값은 0.52로백신의 16, 18번유형과연관된 CIN 2+ 에관련한임상적효과는 48% 로추정할수있다. 기존감염자를배제하고한번이상예방접종을받은사람을대상으로분석하는 mitt 분석에서 CIN 2+ 관련임상적효과는 91% 이었으며, 감염이되지않은사람들을대상으로 3회모두접종한사람들을대상으로한 PP분석에서는 16, 18번유형관련 CIN 2+ 관련임상적효과는 94% 로볼수있다. HPV 16, 18번의 6개월지속감염률은 ITT와 mitt를통합분석한결과 HPV 백신은 6개월지속감염률을 56%(RR=0.44[95%CI ]) 낮추는것으로나타났고, PP 분석에서는 92%(RR=0.08[CI ]) 감소시키는것으로확인되었다. 12개월지속감염률의경우 TT와 mitt를통합분석한결과에서는 RR 0.45[CI ] 이었으며, PP분석에서는 0.09[CI ] 로분석되었다 ( 그림 2). 교차보호효과 (cross protection effect) 에대해서는포함된연구수가적고 4가백신만포함되어결론을위해서는좀더많은연구를검토할필요가있을것으로생각된다. 현재까지의백신관련임상시험에서의안전성결과나시판후분석등의결과를살펴보

200 논의 았을때, HPV 백신이안전하지않다고볼근거는없었다. 따라서현재까지의자료로는안 전하다고판단할수있으나, 장기간의안전성, 시판후분석결과를관찰할필요가있다 HPV 감염관련질환의환자수및의료비용 자궁경부암 (C53) 의유병률과요양급여비 2011년인구 10만명당자궁경부암유병률은 90.8명으로최근들어감소추세를보이고있다. 연령별로는 40-60대여성에서주로발생하는것으로나타났으며, 60대여성 10만명당자궁경부암유병률은 194.9명이었다. 자궁경부암 (C53) 환자의 1인당평균요양급여비는 3,482,030원으로연도별로유병환자수는감소하는데비해 1인당요양급여비는꾸준히증가하는것으로나타났다 자궁경부암 (C53) 신환자의발생률, 재발비율, 의료비용 CIN 1 발생환자수는미분류 CIN 환자고려여부에따라 2009년 25,946명 (10만명당발생률 104.4명 ) 에서 46,463명 (10만명당발생률 187.0명 ) 수준이었으며 2011년 35,018명 (10만명당발생률 139.9명 ) 에서 69,431명 (10만명당발생률 277.4명 ) 으로계속증가하는경향을보이고있었다. CIN 2/3 환자의경우 10만명당발생률이추정방법에따라 2009년 97.8명-175.1명수준이었으며 2011년은 88.1명-174.8명으로감소하였다. 자궁경부암의신환자수는 2009년 5,593명 (10만명당발생률은 22.5명 ) 에서 2011년 4,958명 (10만명당발생률 19.8) 로감소하는경향을보였다. 연령별로증가하다 70세에서정점을이루는것으로확인되었다. 자궁경부암신환자의재발비율을분석한결과 2008년하반기신환자중 2년째에재발 / 지속환자는 5.44% 로나타났다. 발병 3년차에추적관리을하다재발한사람은 1.8%, 재발후다시재발 / 지속상태인환자는 25.8% 였다 년기준으로했을때 2년차재발 / 지속환자비중은 6.42% 였다. 1인당평균의료비용을추정하기위해이상치 ±3% 를제외하고 1인당평균요양급여비를분석한결과 2009년도 CIN 1 신환자의 1인당평균요양급여비는 209,979원으로 CIN 2/3 환자의 1인당평균요양급여비는 679,291원으로 CIN 1 환자에비해 3배이상이었다. 2009년자궁경부암신환자의 1년차 1인당평균요양급여비는 657만원이었고재발이없이추적관리환자의 1인당평균요양급여비는 100만원, 재발한환자는 1,622만원으로재발환자에서비용이 16배더높았다

201 자궁경부암관련질환비용조사 서울및경기지역에소재한 6개의료기관에서 2009년발생한자궁경부암관련비용자료를수집한대상자는총 1,705명이었다. 이중질병이발생한첫해의료이용이없었던환자 17명을제외하고 1,692명을최종분석하였다. CIN 1 환자는 288명이었고, CIN 2/3 환자는 675명이었다. 자궁경부암환자는 729명이었고이중자궁경부암이재발하지않은환자는 655명 (89.8%) 이었다. CIN 1 환자의진단 1년차 1인당평균요양급여비는약 56만원이었고총의료비는약 85만원이었다. 비급여본인부담금은약 29만원이었으며법정본인부담금을합한본인부담금총액은약 51만원이었다. 총의료비중본인부담금의비중은 1인당평균 72.5% 였고, 비급여비중은 1인당평균 37.5% 였다. CIN 2/3 환자의진단 1년차 1인당평균요양급여비는약 82만원이었고총의료비는약 120만원이었다. 비급여본인부담금은약 37만원으로본인부담금총액은약 63만원이었다. 총의료비중본인부담금의비중은 1인당평균 58.5% 였고, 비급여비중은 1인당평균 35% 였다. 자궁경부암환자중재발하지않은환자의 1년차 1인당평균총의료비는 1,840만원, 2 년차총의료비는 170만원, 3년차총의료비는 120만원이었다. 재발하지않은환자에서는연도별로의료비용이점차감소하였으며총의료비중본인부담금비중과비급여비중은연도별로큰차이가없었다. 자궁경부암이재발안한환자의입원횟수와입원일수, 외래횟수는연도별로감소하였다. 재발한환자의재발 1년차 1인당평균총의료비는 3,000만원, 재발 2년차총의료비는 656만원, 재발 3년차총의료비는 165만원이었다. 재발한환자의연도별의료비용은재발 1년차가가장높았으며총의료비기준으로 1년차대비 2년차비용은 78.6% 감소하였고, 2년차대비 3년차비용은 74.8% 감소하였다. 김소영등 (2009) 은 2001년 12월-2005년 5월까지국립암센터내원한암신환자를대상으로암환자의의료비용을조사하였다. 암발생초기 ( 암진단후 1년까지 ) 와암발생지속기 ( 이후 2년차 ) 로구분하였고, 2006년도를기준으로보정하여환자 1인당의료비를분석하였다. 의료비는입원, 외래진료및원외처방약제비용을포함하였다. 암으로진단받은후첫 1년간환자 1인당지출한의료비용은폐암이 1,955만원으로가장높았으며, 그다음으로유방암이 1,258만원, 간암 1,112만원, 위암 883만원의순이었다. 암이지속기에들어서면, 간암이 772만원으로가장높은비용을지출하며, 그다음으로폐암 619만원, 위암 227만원, 유방암 1,32만원의순인것으로나타났다. 본연구결과에서는자궁경부암첫 1년비용이재발이없는환자는 1,840만원으로김소영연구결과의폐암다음으로높지만환자

202 논의 상태등을알수없어직접적으로김소연등 (2009) 연구결과와비교할수는없다. 그리고 2년차, 3년차의료비용은각각 170만원, 120만원으로 1년차에비해크게감소하는것은김소영문헌과같은경향을보였다. 또한의료기관비용분석결과와건강보험청구자료를비교했을때재발하지않은자궁경부암환자의건강보험청구자료로는첫 1년요양급여비가 658만원인데반해의료기관의첫 1년요양급여비는 1,299만원으로 2배가까이높았다. 하지만, 2년차평균요양급여비는건강보험청구자료 101만원, 의료기관 141만원으로그격차가감소하였다 자궁경부암관련질환환자설문조사 의료기관환자설문조사결과자궁경부암관련질환환자 (452명) 의평균삶의질지수는 CIN (SD: 0.07), CIN 2/ (SD: 0.08), 자궁경부암환자 0.874(SD: 0.13), 자궁경부암재발환자 0.784(SD: 0.20) 로중증질환일수록삶의질이낮았다. 국민건강영양조사제4기 ( 년) 자료에따르면만 19세이상일반인의삶의질은 0.923(SD: 0.14), 자궁경부암환자 ( 의사진단기준 ) 의삶의질은 0.883(SD: 0.146) 으로나타났다. 본연구결과와비교해볼때, CIN 환자의삶의질은일반인과큰차이를보이지않았으며자궁경부암환자 ( 재발포함 ) 의경우일반인에비해삶의질이낮은것으로나타났다. 네덜란드자궁경부암환자 349명을대상으로건강관련삶의질을측정한연구에서도일반특성을보정한삶의질점수는정신건강을제외하고는일반인구와크게차이를보이지않은것으로나타났다 (Korfage 등, 2009). Lang 등 (2010) 에따르면대만의세군데메디컬센터를외래방문한자궁경부암환자 530명을대상으로삶의질을조사한연구에서환자들의평균삶의질지수는 0.83(Cohen's kappa values: ) 으로나타나우리나라의자궁경부암환자와는다소차이를보였다. 치료기간이나질병상태에따라삶의질이달라지는지에대한결과는연구마다상이하였다. Mantegna 등 (2013) 은치료기간이지남에따라삶의질은상당한개선을보였지만자궁경부암환자의약 10% 에서는수술후 2년이경과한뒤에도여전히높은수준의심리적불안상태를보였다고보고하였으나 Einstein 등 (2012) 의연구에서는합병증이나질병의단계가삶의질에일관된영향을미치지는않는것으로나타났다. 본연구결과에서도진료초기 (1년미만 ) 의환자에서삶의질이가장낮았고, 치료기간이경과하면서삶의질이증가하였다가 2년이상장기화되면서다시감소하는것으로나타나기는하였으나질환별로일관된경향은보이지않았다. 그러나 Kobayashi 등 (2009) 이자궁경부암환자의삶의질은치료양상과질병단계에따라크게차이를보일뿐아리나심리적스트레스와환자

203 의자존감에따라서도달라진다고언급하였듯이삶의질은비단환자의치료패턴이나질병단계이외에많은교란요인이존재하므로결과해석에유의하여야할것이다. 비공식적의료이용에대해서는조사에참여한자궁경부암환자중 35.3% 가비공식적의료이용경험이있는것으로나타났으며, 자궁경부암환자 ( 자궁경부암재발환자포함 ) 의경우에는초기 1년동안의비공식적의료비용이가장높았고, 치료기간이길어질수록비공식적의료비용은감소하는것으로나타났다. 자궁경부암환자의질병상태가중할수록치료기간이짧을수록 ( 진단일로부터 1년이내 ) 입내원일수, 간병일수, 간병시간이길었다. 의료기관방문시보호자및유급간병인동행여부를통해간병률을추정한결과입원 / 외래모두 CIN 환자에비해자궁경부암환자 ( 재발포함 ) 의간병률이월등히높았으며, 발병후 1년미만환자의간병률이가장높았다. 자궁경부암환자가진료를위해외래방문시소요되는평균시간은 CIN 1 환자 1.7시간, CIN 2/3 환자 4.2시간, 자궁경부암환자 4.7시간, 자궁경부암재발환자 5.6시간으로확인되었다 경제성분석 국가예방접종프로그램으로 12세여아에게 HPV 백신접종을하는대안과현재의자궁경부암검진만하는대안에대한경제성분석을수행하였다. HPV 백신접종으로 HPV 감염감소가 CIN과자궁경부암발생감소에미치는영향을확인하였으며최종적으로수명연장과삶의질을고려한질보정수명연수 (QALYs) 를적용하여비용-효용분석을수행하였다. 사회적관점에서의료비용뿐아니라시간비용, 간병비용, 교통비용등을모두포함하였다. 분석주기를 1년으로하고분석기간을평생으로한마콥모형을적용하였다. HPV 백신의효과는체계적문헌고찰을통해메타분석한 HPV 16, 18번유형의 12개월지속감염률을활용하였다. 본연구에서는 1회이상접종한사람의비율을이용하여효과를적용하기위하여 mitt 분석결과인 RR 0.45[CI ] 를적용하였다. 분석결과 12세여아코호트에게 HPV 예방접종프로그램도입시 HPV 백신접종프로그램군의자궁경부암발생환자수는 2,042명, 현재검진프로그램군은 3,709명으로 HPV 백신접종으로자궁경부암발생환자를 1,667명으로줄일수있는것으로확인되었다. 이때추가로얻게되는전체코호트의기대수명은 1,648LYG, 질보정수명는 1,849QALYs로산출되었다. 비용의경우국가예방접종도입후백신비용인하율을 70% 로하고 HPV 백신접종률을 86% 로가정했을때백신접종비용으로약 909억원이소요되는것으로나타났다. 예방접종프로그램도입이후 CIN 발생감소로절감되는비용은

204 논의 약 174억원, 자궁경부암발생감소로절감되는의료비용은약 139억원인것으로나타났다. 암발생감소및생존률증가에따라검진비용은약 2억 5천만원이더소요되는것으로추정되었다. 이를종합하면 HPV 예방접종프로그램도입시소요되는총비용은 1,670억원 ( 할인율 5% 적용 ) 으로도입전비용인 1,072억원에비해약 598억원이추가로소요되는것으로나타났다. 즉, HPV 예방접종프로그램도입시 1,849QALYs를추가로얻는것에대해비용은 598억원이더소요되어점증적비용-효용비는 3,200만원 /QALY로산출되었다. 한국의비용-효과성기준을 2,000-3,000만원으로볼때 ( 안정훈등, 2010) 이는비용-효과적이지않은대안으로판단된다. 민감도분석결과접종률, 의료비용자료원에따른의료비용변화, 자궁경부암재발환자에서의사망률은결과에크게영향을주지않았으나백신가격, 할인율등은비용-효과성여부에변화를가져오는것으로확인되었다. HPV 국가예방접종도입후현재의백신비용수준을 50% 까지낮추거나코호트모두 3회접종하여접종효과를극대화할경우 HPV 예방접종이비용-효과적이되는것으로나타났다. 특히 HPV 16, 18번감염기여율이나 HPV 감염후 CIN 1로전이확률과같은 CIN 및자궁경부암환자수와직접적으로관련이있는요인들이경제성분석결과에민감하게영향을주었다. 또한미래에발생하는비용과편익에대한할인율도분석결과에큰영향을주어서심지어할인율을적용하지않을경우예방접종프로그램이우월한대안으로산출되었으며 3% 일때는 ICUR이 1,100만원수준으로떨어지는것으로나타났다. 반면, 7.5% 를적용할경우 ICUR이 8,400만원까지높아지는것으로나타났다. 우리나라자궁경부암환자수의경우추후감소혹은증가할가능성을모두존재하고있는데자궁경부암신환자수가증가하여 4,000명 ( 임계값이 3,000만원일때 )~5,200명( 임계값이 2,000만원일때 ) 이상이되면 HPV 백신프로그램이비용-효과적이되는것으로나타났다. 또한프로그램도입후백신 1회접종비용이현재의평균비용 9-11만원수준이되면 HPV 백신프로그램이비용-효과적이되는것으로나타났다. 이와같이경제성분석을수행함에있어여러불확실성이존재하고있어연구결과해석에주의가필요할것이다. 본연구에서는가능한보수적으로추정하고자하였는데먼저효과적용에있어 12개월지속감염률에대한 mitt 분석결과인 55% 를적용하였다. 이는선행연구에서적용한추치보다보수적인효과추정치이다. 또한본연구에서는집단감염에대한효과를확인하지못해효과를과소추계할가능성이있는정적모형을적용하였다. 이에대한대안으로백신효과에대한민감도분석을통해효과증가에따른비용-효과성을확인하였다. 자궁경부암신환자에있어서도심평원청구자료분석결과에서는 5,000명수준으로추

205 정되었으나보수적으로암등록자료값인 3,700명을기준으로분석을수행하였다. 자궁경부암발생률이높을수록 HPV 예방접종으로인한환자수감소및관련비용절감이더크게나타나추후한국의역학적상황에따라 HPV 백신의비용-효과성이달라질것으로판단된다. 이는민감도분석결과에서도확인되었다. 본경제성분석연구에서적용한자궁경부암치료비용은외국과직접비교는어려우나환율로환산한결과대체로미국 (Kim 등, 2008) 과유럽에서적용한치료비용보다는낮고태국 (Praditsitthikorn 등, 2011), 대만 (Debicki 등, 2008) 등에서적용한치료비용보다는높은것으로나타났다. 관련치료비용이높을수록 HPV 백신으로인한절감효과가더크나민감도분석결과비용-효과성여부에는큰영향을주지않는것으로나타났다. 본연구와같이비용과효과가먼미래에발생하는백신의경제성분석에서할인율이미치는영향에대해서는선행연구 ( 아일랜드, 2008) 에서도그중요성을언급하고있으며국내선행연구 ( 신해림등, 2007; 최은화, 2009) 에서도할인율, 백신가격과접종률이비용- 편익분석결과에영향을미치는주요요인으로보았다. 본연구에서도이들변수들이경제성분석결과에큰영향을미치는것으로나타나관련의사결정시이를고려해야할것으로판단된다 연구의의의 기존의국내 HPV 백신의경제성분석관련연구들은비용-편익분석을수행하였거나분석단계에서여러가정을사용하는등의제한점이있다. 하지만본연구에서는이러한제한점을해결하기위해체계적문헌고찰을통해 HPV 백신의임상적효과를확인하고, 건강보험의청구자료를활용해 HPV 관련질환의의료비용과의료이용수준, 전이확률등을파악하였다. 또한비급여비용등청구자료로파악하기힘든부분은실제의료기관조사를통해산출하였다. 여기에한국적상황에적용할수있도록환자설문조사를통해자궁경부암관련질환자의삶의질을파악했다. 본연구에서는이와같이다양한국내자료원에서산출된값을적용해비용-효용분석을수행하였다. 즉, 국내에서가용가능한자료를경제성분석에최대한반영한것이본연구의장점이라할수있다. 또한모형구축단계부터전이확률결정및자료분석과정에서임상의의의견을반영하였으며관련방법론전문가의의견을수렴하였다. 이러한과정들을통해국가예방접종관련정책결정및의사결정에활용될수있는질높은연구결과를도출하고자하였다

206 논의 9.3. 연구의한계 본경제성분석연구는다음의같은한계를갖고있다. 첫째, 자궁경부암관련삶의질을추정하는데있어 EQ-5D 도구를적용하였으나활용시주의가필요하다. EQ-5D 도구는일반적인건강결과에대한측정도구로서환자의삶의질을기술할뿐아니라각영역의수준별질가중치를적용하여하나의요약지표로제시할수있으며, 문항이단순하고시간소요가적어여러연구자들이일반인구뿐아니라다양한질환을가진환자를대상으로도구의신뢰도와타당도를검증한바있다. 그러나높은천장효과 (ceiling effect) 로인해건강의차이나시간에따른작은변화를구분하는능력이제한되는한계가있어신뢰도와타당도가검증되지않은특정질환군을대상으로할때에는유의하여사용해야한다. 본연구에서는국내의자궁경부암환자를대상으로 EQ-5D 도구를이용하여삶의질을측정하고, 질병관리본부 (Lee 등, 2009) 의환산수식을사용하여삶의질가중치를도출하였으나국내자궁경부암환자에적용가능한지에대한도구의신뢰도와타당도에대한평가없이분석결과를경제성분석모형에반영한한계를가진다. 그러나설문조사결과삶의질가중치는 CIN 1 환자 0.937, CIN 2/3 환자 0.933, 자궁경부암환자 0.874, 자궁경부암재발환자 0.784로중증일수록삶의질이낮아 EQ-5D가자궁경부암환자의삶의질을설명하는데적절할수있음을간접적으로확인하였다. 둘째, HPV 백신의임상적효과를파악하는데있어동적모형활용이더이상적이나본연구에서는이를적용하지않았다. WHO guideline에서는, 정적모형을이용할경우 HPV 백신의효과가과소추계될수있으므로동적모형을적용할것을권고하고있다. 한인구집단내의집단면역효과는접종률및여러역학적, 사회문화적, 경제학적요인에따라달라진다. 동적모형내에서도세부적인모형의형태와질에따라집단면역효과를반영해내는정도가크게달라질수있다. HPV와같은성전파질환의경우, force of infection (the rate at which susceptible individuals get infected) 을제대로추정하려면성전파기전을제대로시뮬레이션할수있어야한다. 이를위해서는 age- & sex-structured model 을기본으로하여 homogenous mixing이아닌 heterogeneous mixing을가정해야하는데, 이를위해서는성인인구의성별, 연령별성행동패턴에관한광범위한자료가필요하다. 검토결과현재국내에이를고려할만한역학자료가부족하였다. 또한연구기간내에모형개발및모형을사용한분석을모두진행하는것이현실적으로어려웠다. 따라서본연구에서는마콥모형을기본모형으로하여임상적효과에대한민감도분석을

207 수행함으로써이를보완하고자하였다. 셋째, 본연구에서는 HPV 백신이국가예방접종으로도입됨에따라자궁경부암검진전략이바뀌는것을고려하지않았다. 즉, 본연구에서는현재관찰되는 CIN 및자궁경부암발생률은현재의검진율이반영될것으로보고비교대안으로현재의검진율이그대로유지된다고가정하였다. 여러선행연구에서 HPV 백신이국가예방접종으로도입될경우검진율이저하될수있음을지적한바있다. 그러나검진율이어느정도저하되는지예측하는것이쉽지않을뿐더러검진율에미치는영향을고려할경우분석모형에서검진에따른임상적효과를모형에서함께다루어야한다. 따라서후속연구를통하여이를보완할필요가있을것으로판단된다. 한편검진율변화를고려한선행연구 ( 덴마크, 2007) 의경우예방접종을받은여성의검진감소가경제성분석결과에큰영향을주지않는것으로보고하고있다. 넷째, 본연구는 HPV 감염확률, CIN 1 또는 CIN 2/3를발견하지못해관리또는치료받지않은군에서의전이확률등에대한국내자료가없어 calibration을통해추정하였다. HPV 감염확률의경우국내 HPV 유병률자료와성경험률, 성경험에따른 HPV 감염위험률등을고려하여산출하였으며 CIN 1 또는 CIN 2/3 미치료군에서의전이확률은보고된자궁경부암신환자수및평생자궁경부암에한번이라도걸릴확률등을고려하여추정하였다. 그러나 HPV 유병률과자궁경부암발생에영향을미치는요인들이많은만큼이를근거로해당값들을추정하는데한계가있을것으로판단된다. 한편민감도분석결과 CIN 및자궁경부암환자수와직접적으로관련있는이들변수들의영향이크게나타나연구결과해석에주의가필요할것으로판단된다

208 10. 결론및정책제언 결론및정책제언

209 경제성분석결과 HPV 예방접종프로그램도입시 1,849QALYs를추가로얻는것에대해비용은 598억원이더소요되어점증적비용-효용비는 3,200만원 /QALY로산출되었다. 한국의비용-효과성판단기준을 2,000-3,000만원으로볼때 ( 안정훈등, 2010) 이는비용-효과적이지않다고볼수있다. 즉, 현재한국의상황에서만 12세여아에게 HPV 백신예방접종프로그램을도입하는것이비용-효과적이지않았다. 그러나변수들의변화에따라비용-효과성여부가민감하게바뀌고있으며자궁경부암관련역학적상황에따라 HPV 예방접종프로그램이비용-효과적으로전환될가능성이있어이에대한고려가필요할것으로판단된다. WHO에서는 1) 자궁경부암예방이공공보건정책의우선순위일때, 2) 제도적으로가능하고, 재원의안정적확보가가능할때, 3) 국가필수예방접종도입이비용-효과적일때 HPV 예방접종프로그램을국가필수예방접종으로도입하는것을고려할수있다고밝히고있다. 본연구결과를바탕으로제도도입에대한우선순위및타당성을검토하는장이마련되기를기대한다

210 11. 참고문헌 참고문헌

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223 12. 부록

224 부록 검색전략및결과 국외문헌 : Ovid-Medline 1946 to April Week ( 검색일 : 2012 년 4 월 14 일 ) 검색어 검색결과 1 HPV*.mp human papillomavirus*.mp human papilloma virus*.mp exp Papillomavirus Infections/ exp Papillomaviridae/ vaccin*.mp immuni*.mp or 2 or 3 or 4 or or AND gardasil.mp cervarix.mp exp Papillomavirus Vaccines/ Randomized Controlled Trials as Topic/ randomized controlled trial/ Random Allocation/ Double Blind Method/ Single Blind Method/ clinical trial/ clinical trial, phase i.pt clinical trial, phase ii.pt clinical trial, phase iii.pt clinical trial, phase iv.pt controlled clinical trial.pt randomized controlled trial.pt multicenter study.pt clinical trial.pt exp Clinical Trials as topic/ (clinical adj trial$).tw ((singl$ or doubl$ or treb$ or tripl$) adj (blind$3 or mask$3)).tw PLACEBOS/ randomly allocated.tw (allocated adj2 random$).tw or/ case report.tw letter/ historical article/ or/ not or/ AND

225 국외문헌 : Ovid-EMBASE 1980 to 2012 April 13 ( 검색일 : 2012년 4월 14일 ) 검색어 검색결과 1 exp Papilloma virus/ exp papillomavirus infection/ HPV*.mp human papilloma virus*.mp human papillomavirus*.mp vaccin*.mp immuni*.mp gardasil.mp cervarix.mp exp Wart virus vaccine/ Clinical trial/ Randomized controlled trial/ Randomization/ Single blind procedure/ Double blind procedure/ Crossover procedure/ Placebo/ Randomi?ed controlled trial$.tw Rct.tw Random allocation.tw Randomly allocated.tw Allocated randomly.tw (allocated adj2 random).tw Single blind$.tw Double blind$.tw ((treble or triple) adj blind$).tw Placebo$.tw Prospective study/ or/ Case study/ Case report.tw Abstract report/ or letter/ or/ not or/ or AND or 9 or 10 or AND

226 부록 국외문헌 : Cochrane Central Register of Controlled Trials 검색어 검색결과 1 Mesh descriptor Papillomavirus Infections explode all trees Mesh descriptor Papillomaviridae explode all trees (HPV*) (human papillomavirus*) human papilloma virus* 52 6 vaccin* immuni* gardasil 7 9 cervarix 4 10 MeSH descriptor Papillomavirus Vaccine explode all trees #1 or #2 or #3 or #4 or # #6 or # #11 AND # #13 or #8 or #9 or # 국내문헌 : Koreamed 검색어 검색결과 1 human papilloma virus* HPV vaccin* 57 3 gardasil 4 4 cervarix 2 5 #1 or #2 or #3 or #4 197 국내문헌 : KMBASE 검색어 검색결과 1 인유두종 자궁경부암백신 28 3 cervarix 4 4 gardasil 8 5 HPV HPV vaccin* 77 7 human papilloma vaccine 256 국내문헌 : NDSL 검색어 검색결과 1 인유두종바이러스 64 2 cervarix 1 3 gardasil 3 4 HPV human papilloma virus 73 6 자궁경부암백신

227 12.2. 선택한문헌목록 - PATRICIA Trial Lehtinen M, Paavonen J, Wheeler CM, Jaisamrarn U, Garland SM, Castellsagué X, et al. Overall efficacy of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against grade 3 or greater cervical intraepithelial neoplasia: 4-year end-of-study analysis of the randomised, double-blind PATRICIA trial. The lancet oncology Wheeler CM, Castellsagué X, Garland SM, Szarewski A, Paavonen J, Naud P, et al. Cross-protective efficacy of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by non-vaccine oncogenic HPV types: 4-year end-of-study analysis of the randomised, double-blind PATRICIA trial. The lancet oncology Paavonen J, Naud P, Salmeron J, Wheeler C, Chow S, Apter D, et al. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. The Lancet. 2009;374(9686): Castellsague & Munoz et al. Castellsague X, Munoz N, Pitisuttithum P, Ferris D, Monsonego J, Ault K, et al. End-of-study safety, immunogenicity, and efficacy of quadrivalent HPV (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine in adult women years of age. British journal of cancer. 2011;105(1): Muñoz N, Manalastas R, Pitisuttithum P, Tresukosol D, Monsonego J, Ault K, et al. Safety, immunogenicity, and efficacy of quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine in women aged years: a randomised, double-blind trial. The Lancet. 2009;373(9679):

228 부록 - Konno et al. Konno R, Tamura S, Dobbelaere K, Yoshikawa H. Efficacy of human papillomavirus type 16/18 AS04-adjuvanted vaccine in Japanese women aged 20 to 25 years: final analysis of a phase 2 double-blind, randomized controlled trial. International Journal of Gynecological Cancer. 2010;20(5): Konno R, Tamura S, Dobbelaere K, Yoshikawa H. Efficacy of human papillomavirus 16/18 AS04-adjuvanted vaccine in Japanese women aged 20 to 25 years: interim analysis of a phase 2 double-blind, randomized, controlled trial. International Journal of Gynecological Cancer. 2010;20(3): FUTURE Ⅰ Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, Perez G, Harper DM, Leodolter S, et al. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. New England Journal of Medicine. 2007;356(19): FUTURE Ⅱ Villa LL, Perez G, Kjaer SK, Paavonen J, Lehtinen M, Munoz N, et al. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. New England Journal of Medicine. 2007;356(19): Mao et al. Mao C, Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, Brown DR, Wiley DJ, et al. Efficacy of human papillomavirus-16 vaccine to prevent cervical intraepithelial neoplasia: a randomized controlled trial. Obstetrics & Gynecology. 2006;107(1): Harper et al. Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, Moscicki AB, Romanowski B,

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239 서지사항 Reisinger KS, Block SL, Lazcano-Ponce E, Samakoses R, Esser MT, Erick J, et al. Safety and persistent immunogenicity of a quadrivalent human papillomavirus types 6, 11, 16, 18 L1 virus-like particle vaccine in preadolescents and adolescents: a randomized controlled trial. Pediatric Infectious Disease Journal. 2007;26(3): Olsson SE, Villa LL, Costa RLR, Petta CA, Andrade RP, Malm C, et al. Induction of immune memory following administration of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like particle (VLP) vaccine. Vaccine. 2007;25(26): Martini B. Human papilloma virus: Vaccine protects against cervical carcinoma and genital warts. [German] Humane papillomviren: Impfstoff schutzt vor zervixkarzinom und genitalwarzen. Medizinische Monatsschrift fur Pharmazeuten. 2007;30(2):73-5. Kraus H. HPV vaccination is highly effective for the prevention of cervical precancers. [German] Prakanzerosen der zervix uteri: HPV-impfung hocheffektiv zur pravention zervikaler prakanzerosen. Tumor Diagnostik und Therapie. 2007;28(6):270. Kjaer SK. Human papillomavirus (HPV) infection, cervical cancer and vaccination against HPV: A Nordic perspective. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 2007;86(11): Kaufmann AM, Nieland JD, Jochmus I, Baur S, Friese K, Gabelsberger J, et al. Vaccination trial with HPV16 L1E7 chimeric virus-like particles in women suffering from high grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN 2/3). International Journal of Cancer. 2007;121(12): Joura EA, Leodolter S, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, Perez G, Koutsky LA, et al. Efficacy of a quadrivalent prophylactic human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like-particle vaccine against high-grade vulval and vaginal lesions: a combined analysis of three randomised clinical trials. Lancet. 2007;369(9574): Howard M, Lytwyn A. The HPV vaccine: An analysis of the FUTURE II study. Canadian Family Physician. 2007;53(12): Hildesheim A, Herrero R, Wacholder S, Rodriguez AC, Solomon D, Bratti MC, et al. Effect of human papillomavirus 16/18 L1 viruslike particle vaccine among young women with preexisting infection: A randomized trial. Journal of the American Medical Association. 2007;298(7): 배제사유 1: 연구디자인 2: 중복 3: 비교군 4: 결과변수 5: 2차분석등

240 부록 서지사항 Group FIS. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions.[reprint in Ugeskr Laeger Nov 12;169(46):3971-4; PMID: ]. New England Journal of Medicine. 2007;356(19): Group FIS. Prophylactic efficacy of a quadrivalent human papillomavirus (HPV) vaccine in women with virological evidence of HPV infection. Journal of Infectious Diseases. 2007;196(10): Giuliano AR, Lazcano-Ponce E, Villa L, Nolan T, Marchant C, Radley D, et al. Impact of baseline covariates on the immunogenicity of a quadrivalent (types 6, 11, 16, and 18) human papillomavirus virus-like-particle vaccine. Journal of Infectious Diseases. 2007;196(8): Flieger K. HPV vaccine protects young women against CIN 2+. [German] HPV-impfstoff schutzt junge frauen vor CIN 2+. Geburtshilfe und Frauenheilkunde. 2007;67(11):1183. Bortolussi R, Moore DL, Robinson JL, Rousseau-Harsany E, Samson LM, MacDonald NE, et al. Human papillomavirus vaccine for children and adolescents. [French, English] Le vaccin contre le virus du papillome humain pour les enfants et les adolescents. Paediatrics and Child Health. 2007;12(7): Beceiro BB. Bivalent vaccine in view of human papillomavirus types 16 and 18 is effective for lowering the incidence of intraepithelial cervical neoplasia in women who previously were not infected by these genotypes. [Spanish] La vacuna bivalente frente a los tipos 16 y 18 del virus del papiloma humano es eficaz para disminuir la incidencia de neoplasias cervicales intraepiteliales en mujeres que no estan previamente infectadas por estos genotipos. FMC Formacion Medica Continuada en Atencion Primaria. 2007;14(9):595. Ault KA. Effect of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like-particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2, grade 3, and adenocarcinoma in situ: a combined analysis of four randomised clinical trials. Lancet. 2007;369(9576): Human papillomavirus vaccine for genotypes 6, 11, 16 and 18. Cervical cancer prevention: High hopes. Prescrire International. 2007;16(89):91-4. Prophylactic efficacy of a quadrivalent human papillomavirus (HPV) vaccine in women with virological evidence of HPV infection. The Journal of infectious diseases. 2007;196(10): 배제사유 1: 연구디자인 2: 중복 3: 비교군 4: 결과변수 5: 2차분석등

241 배제사유 1: 연구디자인 2: 중복서지사항 3: 비교군 4: 결과변수 5: 2차분석등 Human papillomavirus vaccine for genotypes 6, 11, 16 and 18: new drug. Cervical cancer prevention: high hopes. Prescrire International ;16(89):91-4. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, Andrade RP, Paavonen J, Iversen OE, et al. High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human 4 papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up. British Journal of Cancer. 2006;95(11): Villa LL, Ault KA, Giuliano AR, Costa RLR, Petta CA, Andrade RP, et al. Immunologic responses following administration of a vaccine targeting 4 human papillomavirus Types 6, 11, 16, and 18. Vaccine. 2006;24(27-28): HPV vaccine prevents CIN. Journal of Family Practice. 2006;55(4): Villa LL, Costa RLR, Petta CA, Andrade RP, Ault KA, Giuliano AR, et al. A quadrivalent vaccine prevented persistent infection and disease 7 associated with HPV types 6, 11, 16, and 18. Evidence-based Obstetrics and Gynecology. 2005;7(3): Villa LL, Costa RL, Petta CA, Andrade RP, Ault KA, Giuliano AR, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. The 2 lancet oncology [Internet]. 2005; (5):[271-8 pp.]. Available from: /CN /frame.html. Vandepapeliere P, Barrasso R, Meijer CJLM, Walboomers JMM, Wettendorff M, Stanberry LR, et al. Randomized controlled trial of an adjuvanted human papillomavirus (HPV) type 6 L2E7 vaccine: infection 7 of external anogenital warts with multiple HPV types and failure of therapeutic vaccination. Journal of Infectious Diseases. 2005;192(12): Harper DM, Franco EL, Wheeler C, Ferris DG, Jenkins D, Schuind A, et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of 2 infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: A randomised controlled trial. Lancet. 2004;364(9447): Ault KA, Giuliano AR, Edwards RP, Tamms G, Kim LL, Smith JF, et al. A phase I study to evaluate a human papillomavirus (HPV) type 18 L1 1 VLP vaccine. Vaccine. 2004;22(23-24): Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, Brown DR, Barr E, Alvarez FB, et al. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. New 7 England Journal of Medicine. 2002;347(21):

242 부록 서지사항 Schwarz TF, Huang LM, Medina DMR, Valencia A, Lin TY, Behre U, et al. Four-year follow-up of the immunogenicity and safety of the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine when administered to adolescent girls aged 1014 years. Journal of Adolescent Health. 2012;50(2): Woodhall S, Eriksson T, Nyknen AM, Huhtala H, Rissanen P, Apter D, et al. Impact of HPV vaccination on young women's quality of life A five year follow-up study. European Journal of Contraception and Reproductive Health Care. 2011;16(1):3-8. Wheeler CM, Harvey BM, Pichichero ME, Simon MW, Combs SP, Blatter MM, et al. Immunogenicity and safety of human papillomavirus-16/18 AS04-adjuvanted vaccine coadministered with tetanus toxoid, reduced diphtheria toxoid, and acellular pertussis vaccine and/or meningococcal conjugate vaccine to healthy girls 11 to 18 years of age: Results from a randomized open trial. Pediatric Infectious Disease Journal. 2011;30(12):e225-e34. Schmeink CE, Bekkers RLM, Josefsson A, Richardus JH, Berndtsson Blom K, David M-P, et al. Co-administration of human papillomavirus-16/18 AS04-adjuvanted vaccine with hepatitis B vaccine: randomized study in healthy girls. Vaccine. 2011;29(49): Neuzil KM, Canh do G, Thiem VD, Janmohamed A, Huong VM, Tang Y, et al. Immunogenicity and reactogenicity of alternative schedules of HPV vaccine in Vietnam: a cluster randomized noninferiority trial. JAMA: the journal of the American Medical Association [Internet]. 2011; (14):[ pp.]. Available from: /CN /frame.html. Rivera Medina DM, Valencia A, de Velasquez A, Huang LM, Prymula R, Garcia-Sicilia J, et al. Safety and Immunogenicity of the HPV-16/18 AS04-Adjuvanted Vaccine: A Randomized, Controlled Trial in Adolescent Girls. Journal of Adolescent Health. 2010;46(5): Kim YJ, Kim KT, Kim JH, Cha SD, Kim JW, Bae DS, et al. Vaccination with a human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted cervical cancer vaccine in Korean girls aged years. Journal of Korean Medical Science. 2010;25(8): 배제사유 1: 연구디자인 2: 중복 3: 비교군 4: 결과변수 5: 2차분석등

243 서지사항 Poland GA, Jacobson RM, Koutsky LA, Tamms GM, Railkar R, Smith JF, et al. Immunogenicity and reactogenicity of a novel vaccine for human papillomavirus 16: A 2-year randomized controlled clinical trial. Mayo Clinic Proceedings. 2005;80(5): Schwarz TF, Spaczynski M, Schneider A, Wysocki J, Galaj A, Perona P, et al. Immunogenicity and tolerability of an HPV-16/18 AS04-adjuvanted prophylactic cervical cancer vaccine in women aged years. Vaccine. 2009;27(4): Wheeler CM, Bautista OM, Tomassini JE, Nelson M, Sattler CA, Barr E. Safety and immunogenicity of co-administered quadrivalent human papillomavirus (HPV)-6/11/16/18 L1 virus-like particle (VLP) and hepatitis B (HBV) vaccines. Vaccine. 2008;26(5): Leroux-Roels G, Haelterman E, Maes C, Levy J, De Boever F, Licini L, et al. Randomized trial of the immunogenicity and safety of the hepatitis B vaccine given in an accelerated schedule coadministered with the human papillomavirus type 16/18 AS04-adjuvanted cervical cancer vaccine. Clinical and Vaccine Immunology. 2011;18(9): 배제사유 1: 연구디자인 2: 중복 3: 비교군 4: 결과변수 5: 2차분석등

244 부록 임상연구특성및비뚤림위험평가결과 연구 ( 연도 ) NCT number 연구설계시행국가 ( 여러국가인경우모두 ) FUTURE I (2007) NCT RCT 16개국 62센터 ( 아시아태평양, 유럽, 북아메리카, 중앙아메리카, 남부아메리카 ) 인종있는경우만 연령평균백신군 / 대조군 Vaccine 종류대조군종류 Inclusion criteria Exclusion criteria 전체대상자수모집기간추적관리기간보고된결과변수 백신군 : 20.2±1.8( 범위 :, 중앙값 : ) 대조군 : 20.3±1.8( 범위 :, 중앙값 : ) ( 범위, 중앙값없음 ) GADASIL(Merck) aluminium-containing Placebo (protocol: placebo, HPV16 monovalent vaccine) 연령 : 임신경험이없는여성성기사마귀나자궁경부세포조직검사결과비정상소견이없는사람성파트너가 4명초과가아닌경우백신접종기간 (7개월) 동안피임요청이전에 HPV 백신접종을한경우이전비정상적 paps 소견성기사마귀과거력 5455명 / ( protocol, 2010년 4월 update) 계획 48개월, mean 36개월 HPV16/18/6/11 associated CIN 2+ HPV16/18/6/11 associated CIN 1+ HPV16/18/6/11 associated CIN 3+ AIS associated HPV 16/18 CIN 1+(any) CIN 2+(any) CIN 3+(any) AIS (any) HPV16/18/6/11 associated VIN HPV16/18/6/11 associated Condyloma CIN, VIN, Condyloma according to vaccine type HPV Condyloma, VIN(any) safety: injection site event, systemic event, SAE

245 Funding source Merck 비고 Risk of bias Low/High/Unclear Description 무작위배정생성 (Random sequence generation) 배정순서은폐 (Allocation concealment) 연구참여자, 연구자에대한눈가림 (Blinding of participants and personnel) 결과평가에대한눈가림 (Blinding of outcome assessment) 불충분한결과자료 (Incomplete outcome data) 선택적보고 (Selective reporting) 그외비뚤림 (Other bias) Low Low Low Low Low Low Low A computer-generated randomized allocation schedule provided by the statistician and an interactive voice response system were used to randomize subjects within each study center in a 1:1 ratio A computer-generated randomized allocation schedule provided by the statistician and an interactive voice response system were used to randomize subjects within each study center in a 1:1 ratio investigator and Sponsor were blinded to the identity of the clinical material. were read in a blinded fashion first for clinical management by pathologists at the central laboratory, then for end-point adjudication by a panel of four gynecologic pathologists, as described in the report by the FUTURE II study group elsewhere in this issue of the Journal.2 All data was reported ITT analysis. Primary Outcome Measures: Incidence of HPV 6/11/16/18-related Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN)(Any Grade), Adenocarcinoma In Situ (AIS) or Cervical Cancer [ Time Frame: Follow-up through end of study (4years) Incidence of HPV 6/11/16/18-related External Genital Lesions (EGL) [Genital Warts, Vulvar/Vaginal Intraepithelial Neoplasia (Any Grade), Vulvar/Vaginal Cancer No other bias

246 부록 연구 ( 연도 ) NCT number 연구설계시행국가 ( 여러국가인경우모두 ) FUTURE Ⅱ(2007) NCT RCT 13개국 90센터 ( 아시아, 북아메리카, 라틴아메리카, 유럽 ) 인종있는경우만 연령평균백신군 / 대조군 Vaccine 종류대조군종류 Inclusion criteria Exclusion criteria 전체대상자수모집기간추적관리기간보고된결과변수 Funding source 백신군 : 20.0±2.2 대조군 : 19.9±2.1 Gardasil(AS04-adjuvanted vaccine) hepatitis A vaccine 연령 : 평생파트너수가 4명이내이고, 자궁손상이없는건강한여성기존연구에서위약또는불완전한접종을받은경우임신하지않았거나예방접종기간 (7개월) 동안효과적으로피임에동의한경우과거에 HPV 백신을접종받은적이있거나예방접종시리즈를완료한경우과거에 abnormal Paps 검사를받은경우성기사마귀과거력이있는경우 12,167명 개월 Vaccine Efficacy against Cervical Intraepithelial Neoplasia Grade 2 or 3 or Adenocarcinoma In Situ Associated with HPV-16 or HPV-18 or Any HPV Type Merck 비고 Risk of bias Low/High/Unclear Description 무작위배정생성 (Random sequence generation) 배정순서은폐 (Allocation concealment) Low Low Subjects were allocated to treatment assignment using a computer-generated randomized allocation schedule generated by the study statistician with permuted blocks of size six. The interactive voice response system assigned a separate block of 18 allocation numbers to each study site upon allocation of the first subject at that site

247 연구참여자, 연구자에대한눈가림 (Blinding of participants and personnel) 결과평가에대한눈가림 (Blinding of outcome assessment) Low Low The quadrivalent HPV-6/11/16/18 virus-like particle vaccine with amorphous aluminum hydroxyphosphate sulfate adjuvant (Gardasil, Merck) and a visually indistinguishable aluminum-containing placebo have been described previously. End-point assignment was based on the blinded consensus diagnosis of at least two pathologists. All data was reported ITT analysis. 불충분한결과자료 (Incomplete outcome data) Low 선택적보고 (Selective reporting) 그외비뚤림 (Other bias) Low None All outcomes were reported as protocol. No other bias

248 부록 연구 ( 연도 ) NCT number PATRICIA NCT 연구설계 RCT 시행국가 ( 여러국가인경우모두 ) 14 개국 135 센터 ( 아시아태평양지역, 유럽, 라틴아메리카, 북아메리카 ) 인종있는경우만 연령평균백신군 / 대조군 백신군 : 20.0.x±3.1( 범위 : -, 중앙값 : ) 대조군 : 20.0.x±3.1( 범위 : - ) Vaccine 종류 Cervarix(AS04-adjuvanted vaccine) 대조군종류 Inclusion criteria Exclusion criteria hepatitis A vaccine 연령 : 평생파트너수 (lifetime sexual partner): 5명이내백신기간동안적절한피임법을사용하는것에동의한경우자궁이손상되지않은경우질확대경검사 (colposcopy) 경험이있는경우임신이나모유수유중인경우만성질환, 자가면역질환, 면역결핍증이있는경우 전체대상자수모집기간추적관리기간 18,729명 (enroll된환자수 ) 개월 (mean: 43.7, SD: 11.7, median: 47.4, range: 0-62) 보고된결과변수 Funding source CIN2+ associated with HPV-16 or HPV-18 persistent infections with HPV-16, HPV-18, or other oncogenic HPV types(6month, 12month) CIN associated with HPV-16, HPV-18, or other oncogenic HPV types CIN irrespective of HPV DNA in the lesion safety GlaxoSmithKline Biologicals 비고

249 Risk of bias Low/High/Unclear Description 무작위배정생성 (Random sequence generation) 배정순서은폐 (Allocation concealment) 연구참여자, 연구자에대한눈가림 (Blinding of participants and personnel) 결과평가에대한눈가림 (Blinding of outcome assessment) 불충분한결과자료 (Incomplete outcome data) 선택적보고 (Selective reporting) 그외비뚤림 (Other bias) Low Low Low Low Low Low Low We randomly assigned participants in a 1:1 ratio, using an internet-based centralised randomisation system We randomly assigned participants in a 1:1 ratio, using an internet-based centralised randomisation system The trial remains double-blinded and will continue until all individuals have completed 48 months of follow-up after the first immunisation. Both vaccines were identical in appearance and were presented in indistinguishable prefilled syringes. All CIN endpoints were confirmed by an expert histopathology review panel that was blinded to vaccine status, HPV DNA status before biopsy, and cytology reports Compliance was high. Roughly 16% of participants (3034 of ) were lost to follow-up by the end of the study; the number of participants who did not complete the study was balanced between the vaccine and control groups All outcomes in protocol were reported No other bias

250 부록 연구 ( 연도 ) NCT number 연구설계시행국가 ( 여러국가인경우모두 ) 인종있는경우만연령평균백신군 / 대조군 Vaccine 종류대조군종류 Inclusion criteria Exclusion criteria 전체대상자수모집기간추적관리기간보고된결과변수 Funding source Mao et al.(2006) NCT RCT 1개국 16개센터 ( 미국 ) White, Black, Hispanic, Asian, Native American, Others 백신군 : 20.0( 범위 : 16-25) 대조군 : 20.0( 범위 : 16-23) HPV16 L1 VLP vaccine hepatitis A vaccine 연령 : 16-23( 자궁에문제가없는건강한미혼여성 ) 평생파트너수 (lifetime sexual partner): 5명이내이전에 abnormal Pap tests 기록이없는경우연구기간 7개월동안피임에동의한경우임신하지않은경우이전에 HPV 백신접종을한경우임상시험피험자등록전 1개월이내에다른예방접종을받았거나, 참여과정에서 HPV 백신접종후 1개월내다른예방접종을받을경우 Pap tests에서 SIL이나타났거나, 생검에서 CIN이나타난경우 2,391명 개월 Efficacy for persistent HPV16 infection Efficacy for HPV16-related CIN Efficacy for CIN due to any HPV type Merck 비고 Risk of bias Low/High/Unclear Description 무작위배정생성 (Random sequence generation) Low Permuted blocks were used to ensure that roughly equal numbers of subjects at each site received vaccine and placebo Permuted blocks were used to ensure that roughly equal numbers of subjects at each site received vaccine and placebo. Allocation sequence was generated by computer

251 배정순서은폐 (Allocation concealment) 연구참여자, 연구자에대한눈가림 (Blinding of participants and personnel) 결과평가에대한눈가림 (Blinding of outcome assessment) 불충분한결과자료 (Incomplete outcome data) 선택적보고 (Selective reporting) 그외비뚤림 (Other bias) Unclear Low Low Low Low Low Not mentioned Vaccine and placebo were visually indistinguishable..participants and study staff were blinded to the group assignments. Afterward, an independent masked group of 4 pathologists (Pathology Panel) reviewed the same slides without knowledge of other clinical or laboratory data. Of 2,391 women randomized, 360(15.1%) discontinued participation by month 7 for the following reasons: 9 clinical adverse events. 189 lost to follow-up, 33 pregnancy, 35 protocol deviations, and 94 consent withdrawal. All outcomes in protocol were reported. No other bias

252 부록 연구 ( 연도 ) NCT number 연구설계시행국가 ( 여러국가인경우모두 ) 인종있는경우만 연령평균백신군 / 대조군 Vaccine 종류 대조군종류 Inclusion criteria Exclusion criteria 전체대상자수모집기간추적관리기간 보고된결과변수 Funding source 비고 Castellsague(2011) NCT RCT 7 개국 38 센터 ( 콜롬비아, 프랑스, 독일, 필리핀, 스페인, 대만, 미국 ) Asian, Black, Hispanic, Native American, White, Other 연령을두군으로층화무작위배정 (34 세이하, 35 세이상 ) 백신군 : 34.3±6.3( 범위 : 24-45, 중앙값 : 35) 대조군 : 34.3±6.3( 범위 : 21-46, 중앙값 : 34) GADASIL/SILGARD aluminium-containing Placebo 연령 : HPV 감염과거력이없는사람자궁경부암이나 CIN 이현재, 과거에없는사람자궁경부수술경험이없는사람성기사마귀과거력이없는사람백신접종후 7 개월동안피임 임신중인경우 HPV 백신접종경험이있는경우최근 5 년내자궁경부생검을한경우 HIV 또는다른면역질환이있는경우 3819 명 median 48 개월, mean 45.6 개월 Persistent HPV 6/11/16/18 infection(6 month) Persistent HPV 16/18 infection(6 month) Persistent HPV 6/11 infection (6 month) HPV16/18 associated CIN 2+ HPV16/18 associated CIN 1+ HPV16/18/6/11 associated CIN 2+ HPV16/18/6/11 associated CIN 1+ HPV16/18 associated VIN 2/3 or VaIN2/3 HPV16/18/6/11 associated VIN 2/3 or VaIN2/3 HPV16/18 associated condyloma HPV16/18/6/11 associated condyloma HPV 6/11/16/18 related ASC-US HR_HPV positive or worse HPV 6 related ASC-US HR_HPV positive or worse HPV 11 related ASC-US HR_HPV positive or worse HPV 16 related ASC-US HR_HPV positive or worse HPV 18 related ASC-US HR_HPV positive or worse ASC-US HR_HPV positive, LSIL or wrose severity HPV 31/33/35/52/58 related disease safety(injection site AE, systemic AE, 백신관련성, SAE, AE 로인한중도탈락, SAE 로인한중도탈락 ) Merck(Whitehouse station, NJ, USA)

253 Risk of bias Low/High/Unclear Description 무작위배정생성 (Random sequence generation) 배정순서은폐 (Allocation concealment) 연구참여자, 연구자에대한눈가림 (Blinding of participants and personnel) 결과평가에대한눈가림 (Blinding of outcome assessment) 불충분한결과자료 (Incomplete outcome data) 선택적보고 (Selective reporting) 그외비뚤림 (Other bias) Low Low Low Low Low Low Low A computer-generated allocation schedule was generated by the sponsor 's Clinical Biostatistics department. Following informed consent and determination that all entry criteria were met, eligible subjects were randomised to a vaccination group using an Interactive Voice Response System. Recruitment was designed to approximately achieve equal proportions between the two age strata study-wide. All study-site investigators and personnel, study participants, monitors, and central laboratory personnel, remained blinded to treatment allocation throughout the study All study-site investigators and personnel, study participants, monitors, and central laboratory personnel, remained blinded to treatment allocation throughout the study <Figure 1.> period 별로 discontinuation 수가크게차이나지않으며이유가다르지않음 Primary Outcome Measures: Combined Incidence of HPV 6/11/16/18 Related Persistent Infection, Genital Warts, Vulvar Intraepithelial Neoplasia (VIN), Vaginal Intraepithelial Neoplasia (VaIN), Vulvar Cancer, Vaginal Cancer, Cervical Dysplasia, AIS, and Cervical Cancer secondary outcome Combined Incidence of HPV 6/11 Related Persistent Infection, Genital Warts, VIN, VaIN, Vulvar Cancer, Vaginal Cancer, Cervical Dysplasia, Adenocarcinoma In Situ (AIS), and Cervical Cancer Combined Incidence of HPV 31/33/35/52/58 Related Persistent Infection, Genital Warts, VIN, VaIN, Vulvar Cancer, Vaginal Cancer, Cervical Dysplasia, Cervical AIS, and Cervical Cancer No other bias

254 부록 연구 ( 연도 ) NCT number 연구설계시행국가 ( 여러국가인경우모두 ) 인종있는경우만연령평균백신군 / 대조군 Vaccine 종류대조군종류 Inclusion criteria Exclusion criteria 전체대상자수모집기간추적관리기간보고된결과변수 Funding source 비고 Villa (2006) NCT RCT 3개국 ( 미국, 브라질, 노르웨이 ) Overall cohort 백신군 : 20.2( 범위 : 16-23) 대조군 : 20.0( 범위 : 13-23) Subjects enroled in protocol extension 백신군 : 20.5( 범위 : 16-23) 대조군 : 20.3( 범위 : 16-23) GARDASIL: Quadrivalent HPV (Types 6,11,16,18) L1 VLP Vaccine Aluminum Adjuvant 연령 : 16-23세평생파트너수 (lifetime sexual partner): 4명이내임신중이아니고임상시험기간동안효율적인피임법사용하고있는경우 HPV 백신경험이없는경우둥록 14일이전에 inactivated or recombinant vaccines을맞았거나등록 21일이전에 live vaccines을맞은경우비정상적인 Pap smears 결과가있었던경우성기사마귀병력이있는경우 552명 (1158명?) 개월 (mean: 5.03years) HPV-16 or HPV-18 HPV 6-, 11-, 16- or 18-related Persistent Infection or Disease (Cervical Intraepithelial Neoplasia, Vulvar Intraepithelial Neoplasia, Vaginal Intraepithelial Neoplasia, Adenocarcinoma in Situ, Cervical Cancer, and Genital Warts) Injection Site Adverse Experiences Merck & Co., Inc Risk of bias Low/High/Unclear Description 무작위배정생성 (Random Randomisation schedules were computer Low sequence generated by use of a blocking factor of eight generation)

255 배정순서은폐 (Allocation concealment) 연구참여자, 연구자에대한눈가림 (Blinding of participants and personnel) 결과평가에대한눈가림 (Blinding of outcome assessment) 불충분한결과자료 (Incomplete outcome data) 선택적보고 (Selective reporting) 그외비뚤림 (Other bias) Unclear Not mentioned Part B was a fully blinded dose-ranging assessment of immunogenicity and efficacy. In the extension, the subject and the investigator, study site personnel, laboratory personnel Low conducting the clinical assays, and the Pathology Panel used in end point adjudication remained blinded to vaccination group. The placebo consisted of the same adjuvant and was visually indistinguishable from vaccine. Endpoint assignment was done by use of consensus diagnoses from a panel of Low pathologists (RJK, MHS, BMR, and AF) who were blinded to central-laboratory diagnoses, treatment group, and HPV status. Low 백신군 : 239/277, 대조군 : 242/275 Low All outcomes in protocol were reported Low No other bias

256 부록 연구 ( 연도 ) NCT number 연구설계시행국가 ( 여러국가인경우모두 ) 인종있는경우만연령평균백신군 / 대조군 Vaccine 종류대조군종류 Inclusion criteria Exclusion criteria Herrero et al.(2011) NCT RCT 코스타리카 None 전체 : 18-25세 Cervarix(AS04-adjuvanted vaccine) 병합투여 A형간염 placebo 연령 : 18세 -25세여학생백신접종중에신체건강, 임신부혹은모유수유하지않으며피임약을이용하는자세포검사결과정상인자선천적질병, 백신접종에반응력이있는자 A형간염을앓았거나 A형간염백신접종을한자 전체대상자수모집기간추적관리기간 7,466명 개월 HPV DNA test 보고된결과변수 CIN2+ 백신효과 (3회접종완료군과 3회이하접종완료군 ) 세포검사 Funding source GlaxoSmithKline Biologicals, 코스타리카복지부 (NIH Office of Research on Women`s health) 비고 Risk of bias Low/High/Unclear Description 무작위배정생성 This analysis presents a double-blind randomized (Random unclear controlled trial of Cervarix among healthy women 18 to sequence 25 years of age. The method was not mentioned. generation) Randomization (1:1) occurred in a masked fashion at 배정순서은폐 (Allocation concealment) low the field site at the time the participant received her first vaccine dose. To allow for this, a range of vaccine ID numbers were randomly assigned to two groups by the Data Management Center

257 연구참여자, 연구자에대한눈가림 (Blinding of participants and personnel) 결과평가에대한눈가림 (Blinding of outcome assessment) 불충분한결과자료 (Incomplete outcome data) 선택적보고 (Selective reporting) 그외비뚤림 (Other bias) low low high high Low Both were formulated in 0.5-mL doses with identical packaging and appearance to assure blinding. To allow for this, a range of vaccine ID numbers were randomly assigned to two groups by the Data Management Center. One group of random vaccine ID numbers was used at the manufacturing plant located in Belgium to label the HPV-16/18 bivalent vaccine. The other was used to label the control Hepatitis A vaccine at the same facility. Vaccine syringes for doses one, two and three were labeled in this manner. Doses two and three vaccine IDs were individually linked to dose one vaccine IDs using a vaccine ID numbering system that utilized an alphanumeric root ID number (e.g., VX12345) followed by a three digit sequence number that identified the dose number (i.e., 001, 002, and 003). The study is still blinded, and investigators had no access to unmasked data by arm; therefore, no safety data are presented in this report drop out rate, 사유등이서술되어있지않으며 compliance 낮으며 out of window 있음. CIN 관련결과는보고되지않음 No other bias

258 부록 연구 ( 연도 ) NCT number 연구설계시행국가 ( 여러국가인경우모두 ) 인종있는경우만연령평균백신군 / 대조군 Vaccine 종류 대조군종류 Inclusion criteria Konno(2010) NCT RCT 1 개국 13 센터 ( 일본 ) 백신군 : ( 범위 : 20-25) 대조군 : ( 범위 : 20-25) Cervarix(AS04-adjuvanted vaccine) hepatitis A vaccine 연령 : ( 첫예방접종당시 세에해당하는일본여성 ) 피험자등록전연구에서면동의한경우연구참가전과거병력이나임상참여기록에문제없는건강한경우소변임신테스트에서음성반응을보인경우출산가능성이없으며예방접종 30 일전부터적절한피임조치를해야하며, 임신테스트음성반응및예방접종완료후두달동안은동일한주의사항을계속하는데동의한경우자궁경부가손상되지않은경우 Exclusion criteria 첫번째예방접종이전 30 일이내에연구백신 / 대조군백신또는관련약물을투여받은경우임신또는모유수유여성인경우 ( 연구참여자는적어도임신후 3 개월이상이어야하며, 수유중이지않아야함 ) 마지막백신투여후두달내에임신을계획중이거나연구중에피임을중단할가능성이있는경우백신투여전 6 개월이내에면역억제제또는다른면역제를만성복용하는경우이전에 HPV 백신예방접종을받았거나, A 형간염질환과거력또는과거에 A 형간염예방접종을받은경우급성또는만성질환, 임상적으로중요한장기기능에이상이있거나, 백신에의해알러지질환이악화될가능성이있는경우암이나면역질환치료를받고있는경우 colposcopy 를받았거나 Pap smear 검사후 colposcopy 를계획하고있는경우임상등록시과다출혈이나다량의질분비물등으로연구를수행할수없는경우구강온도 >= 37.5 C / 겨드랑이온도 > 37.5 C. 전체대상자수모집기간추적관리기간 보고된결과변수 1,046 명 개월 (mean(sd):13.6(3.7)) Vaccine efficacy to prevent persistent infections associated with HPV-16/18 Vaccine efficacy to prevent incident infections and CIN1+ and CIN2+ associated with HPV-16/

259 Funding source GlaxoSmithKline 비고 Risk of bias Low/High/Unclear Description 무작위배정생성 (Random sequence generation) 배정순서은폐 (Allocation concealment) 연구참여자, 연구자에대한눈가림 (Blinding of participants and personnel) 결과평가에대한눈가림 (Blinding of outcome assessment) Unclear Unclear Low Low Women were randomized in a 1:1 fashion to receive either the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine or the Japan-licensed HAV containing 0.5 Kg of inactivated hepatitis A antigen as the control vaccine. But the method did not mentioned. Japanese women aged 20 to 25 years were randomly assigned to receive either HPV-16/18 AS04-adjuvanted (n = 519) or hepatitis A (n = 521) vaccine at 0, 1, and 6 months. But the method did not mentioned. the study blinding was maintained for all GlaxoSmithKline personnel, investigators, study collaborators, and subjects. All CIN end points were confirmed by an expert histopathology review panel that was blinded to vaccine status, HPV DNA status before biopsy, and cytology reports. This interim analysis was performed by an independent and external statistician, 불충분한결과자료 (Incomplete outcome data) Low A total of 1040 eligible women were vaccinated (TVC): 519 in the HPV vaccine group and 521 in the control vaccine group. Ten subjects were excluded from the TVC-E because of high-grade or missing cytology at baseline. The TVC-E therefore included 1030 women: 514 in the HPV vaccine group and 516 in the control group). Twenty-eight women (13 in the HPV vaccine group, 15 in the control group) were excluded from the ATP-E. The ATP-E included 1002 women: 501 in the HPV vaccine group and 501 in the control vaccine group. 선택적보고 (Selective reporting) 그외비뚤림 (Other bias) Low Low All outcomes in protocol were reported No other bias

260 부록 자궁경부암환자조사설문지 병원명 일련번호 조사일시년월일 자궁경부암환자대상설문조사 안녕하십니까? 한국보건의료연구원에서는 인유두종바이러스 (HPV) 백신의경제성분석 연구를수행하고있습니다. 이와관련하여본설문조사에서는자궁경부암환자의질환유형, 치료방법및재발여부, 삶의질, 비공식적의료비용, 시간비용및간병비용등다양한항목들을조사하고, 이를토대로 HPV 백신의경제성분석을시행하고자합니다. 조사결과는연구목적이외에는사용되지않으며, 설문에참여하시는분들의개인정보는절대로공개되지않습니다. 이조사에대하여문의사항이있으시면한국보건의료연구원 ( 전화 - - ) 에게연락해주십시오. 설문은자발적참여에의해진행되는것이며구두로동의하시면조사가진행됩니다. 참여해주셔서감사합니다

261 Ⅰ. 환자기본정보 * 다음은의료진기입항목입니다. 1) 해당환자의연령은어떻게됩니까? 만나이로기입해주십시오. 만 세 2) 환자의첫진단일은언제입니까? 암환자의경우암등록일을기준으로기록해주십시오. 년월일 2-1) 환자의진단당시질환명을표기하고해당병기에표시해주십시오 ) 질환명 2-1-2) 해당병기 1 자궁경부암 1 1 기 2 2 기 3 3/4 기 2 CIN /3 3) 다음중환자에게해당되는질병상태를선택하고, 해당기간동안받은치료방법을모두표시해주십시오. 3-1) 질병상태 3-2) 기간 3-3) 치료방법 1 CIN 2 자궁경부암 3 자궁경부암재발 1 진단일 - 1년미만 2 1년이상 - 2년미만 3 2 년이상 1 진단일 - 1년미만 2 1년이상 - 2년미만 3 2 년이상 1 재발로인한치료일 - 1년미만 2 1년이상 - 2년미만 3 2 년이상 1 수술 2 방사선치료 3 항암화학요법 4 기타 1 수술 2 방사선치료 3 항암화학요법 4 기타 1 수술 2 방사선치료 3 항암화학요법 4 기타 1 수술 2 방사선치료 3 항암화학요법 4 기타 1 수술 2 방사선치료 3 항암화학요법 4 기타 1 수술 2 방사선치료 3 항암화학요법 4 기타 1 수술 2 방사선치료 3 항암화학요법 4 기타 1 수술 2 방사선치료 3 항암화학요법 4 기타 1 수술 2 방사선치료 3 항암화학요법 4 기타 * 다음페이지부터환자가직접설문에응답할수있도록해주시기바랍니다

262 부록 Ⅱ. 삶의질 아래의문항은 EQ-5D를이용하여귀하의건강상태를묻는질문입니다. EQ-5D는일반적인건강상태를측정하는도구로건강상태를운동능력, 자기관리, 일상활동, 통증 / 불편감, 불안 / 우울의 5가지영역으로구분하고있습니다. 비교적간단한문항을통해일반인의건강상태를측정할수있습니다. 또한, EQ-5D는국제적으로표준화된도구로국가간의비교가가능한장점이있습니다. 4) 아래의각문항에서오늘귀하의건강상태를가장잘설명해주는하나의항목에표시해주십시오. 4-1) 운동능력 1 나는걷는데지장이없다 2 나는걷는데다소지장이있다 3 나는종일누워있어야한다 4-2) 자기관리 1 나는목욕을하거나옷을입는데지장이없다 2 나는혼자목욕을하거나옷을입는데다소지장이있다 3 나는혼자목욕을하거나옷을입을수없다 4-3) 일상활동 ( 예 : 일, 공부, 가사일, 가족또는여가활동 ) 1 나는일상활동을하는데지장이없다 2 나는일상활동을하는데다소지장이있다 3 나는일상활동을할수없다 4-4) 통증 / 불편감 1 나는통증이나불편감이없다 2 나는다소통증이나불편감이있다 3 나는매우심한통증이나불편감이있다 4-5) 불안 / 우울 1 나는불안하거나우울하지않다 2 나는다소불안하거나우울하다 3 나는매우심하게불안하거나우울하다

263 5) 여기건강상태가얼마나좋고나쁜지를표현하는것을돕고자, 귀하가상상할수있는최고의상태를 100으로, 귀하가상상할수있는최저의상태를 0으로표시한눈금자 ( 온도계와비슷함 ) 를그려놓았습니다. 귀하의생각에오늘귀하의건강상태가얼마나좋고나쁜지를눈금자위의한곳으로선을그어서표시해주십시오

264 부록 Ⅲ. 비공식적의료비용 * 다음은귀하가자궁경부암의치료및관리를위해의료기관이외에서지출한비용에관한 조사입니다. 6) 귀하는자궁경부암의치료및관리를위해양방의료기관이외에서개인적으로지출한보건의료관련비용이있습니까? ( 한방의료기관에서지출한적이있으면 예 로표기 ) 1 예 ( 7) 문항으로이동 ) 2 아니오 ( 8) 문항으로이동 ) 7) 귀하가지난 7 월부터 9 월까지 3 개월간자궁경부암의치료및관리를위해양방의료기관 이외에서지출한보건의료관련비용항목과금액을구체적으로적어주시기바랍니다. 구분 구체적인항목 ( 응답자의답변내용그대로기술하시오 ) 3개월간구입횟수 평균단가 7-1) 일반의약품또는건강기능식품 ( 예 : 처방전없이약국에서구입한진통제, 비타민류등 ) 7-2) 민간요법 ( 예 : 온열요법 ( 좌훈뜸질기, 원적외선찜질기, 피마자유찜질요법등 ), 약초다린물 ( 버섯류, 인삼류, 뿌리 / 나무껍질등 ), 기타건강환또는분말, 과일즙등 ) 7-3) 한방의료서비스 ( 예 : 한방의료기관에방문하여치료를받은경우 - 침, 뜸, 한약등 ) 1 회 만원 2 회 만원 3 회 만원 1 회 만원 2 회 만원 3 회 만원 1 회 만원 2 회 만원 3 회 만원 1 회만원 7-4) 기타 2 회만원 3 회만원

265 Ⅳ. 시간비용및간병비용 * 다음은귀하가자궁경부암치료를위해병원방문시소요되는시간비용및간병비용에관한 조사입니다. 8) 귀하는자궁경부암치료를위해오늘을포함하여지난 1 년동안병원을몇번방문하였습니까? 8-1) 외래 : 회 * 위와같은외래방문중, 보호자와함께병원을방문한횟수는회였습니다. ( 보호자를동반하지않은경우는 0 회로기입해주십시오 ) 8-2) 입원 : 회 ( 총입원일수 : 일 ) * 위와같은입원기간중, 귀하의간병을위해보호자가병원에머문일수는 총일 이었으며, 하루중보호자가병원에머문평균시간은 시간 ( 예 : 12시간, 24시간 ) 이었습니다. ( 보호자를동반하지않은경우는 0 일, 0 시간으로기입해주십시오 ) * 위와같은입원기간중, 귀하의간병을위해유급간병인을고용한일수는 총일 이었으며, 하루평균고용시간은 시간 ( 예 : 12시간, 24시간 ) 이었습니다. ( 유급간병인을고용하지않은경우는 0 일, 0 시간으로기입해주십시오 ) 9) 귀하가자궁경부암치료를위해병원을방문할때, 평균적으로외래진료 1회에소요되는총시간은얼마입니까? 아래의그림을참고하여 1번부터 5번까지의과정에해당되는시간이모두포함되도록응답해주십시오. ( 단, 지방거주자인경우에는거주지역을별도로표시해주세요 ) 시간분 (* 거주지역 : 광역시 / 도시 / 군 / 구 ) 집병원도착진료시작진료완료수납 / 약국집 - 설문에참여해주셔서감사합니다

266 부록 자궁경부암환자조사가이드라인 자궁경부암환자대상설문조사 가이드라인

267 A. 설문지가이드라인 Part Ⅰ. 조사의목적 Part Ⅱ. 조사대상자구성 ) 100, CIN : % 2 : - 1 5% ) 50, 1 5,

268 부록 Part Ⅲ. 설문지작성방법 Part Ⅳ. 설문지구성

269 Part Ⅴ. 설문가이드라인 (1) 환자기본정보 ) 2-1-1) 질환명 2-1-2) 해당병기 V1 자궁경부암 1 1 기 V2 2 기 3 3/4 기 2 CIN /

270 부록 1) ) 질병상태 3-2) 기간 3-3) 치료방법 1 CIN V2 자궁경부암 3 자궁경부암재발 1 진단일 - 1 년미만 2 1 년이상 - 2 년미만 3 2 년이상 1 진단일 - 1 년미만 V2 1 년이상 - 2 년미만 3 2 년이상 1 재발로인한치료일 - 1 년미만 2 1 년이상 - 2 년미만 3 2 년이상 1 수술 2 방사선치료 3 항암화학요법 4 기타 1 수술 2 방사선치료 3 항암화학요법 4 기타 1 수술 2 방사선치료 3 항암화학요법 4 기타 1 수술 2 방사선치료 3 항암화학요법 4 기타 1 수술 V2 방사선치료 3 항암화학요법 4 기타 1 수술 2 방사선치료 3 항암화학요법 4 기타 1 수술 2 방사선치료 3 항암화학요법 4 기타 1 수술 2 방사선치료 3 항암화학요법 4 기타 1 수술 2 방사선치료 3 항암화학요법 4 기타 2) 3, ) 질병상태 3-2) 기간 3-3) 치료방법 1 CIN 2 자궁경부암 V3 자궁경부암재발 1 진단일 - 1년미만 2 1년이상 - 2년미만 3 2 년이상 1 진단일 - 1년미만 2 1년이상 - 2년미만 3 2 년이상 V1 재발로인한치료일 - 1년미만 2 1년이상 - 2년미만 3 2 년이상 1 수술 2 방사선치료 3 항암화학요법 4 기타 1 수술 2 방사선치료 3 항암화학요법 4 기타 1 수술 2 방사선치료 3 항암화학요법 4 기타 1 수술 2 방사선치료 3 항암화학요법 4 기타 1 수술 2 방사선치료 3 항암화학요법 4 기타 1 수술 2 방사선치료 3 항암화학요법 4 기타 1 수술 V2 방사선치료 V3 항암화학요법 4 기타 1 수술 2 방사선치료 3 항암화학요법 4 기타 1 수술 2 방사선치료 3 항암화학요법 4 기타

271 (2) 삶의질 (3) 비공식적의료비

272 부록 (4) 시간비용및간병비용

273 12.7. 국가암검진율및민간검진율 연령국건영검진율 공단검진율일반검진율연령국건영검진율 ( 전체검진율 ) ( 전체검진율 ) 공단검진율 일반검진율 % 0.00% 0.00% % 21.40% 15.95% % 0.00% 0.00% % 21.40% 15.95% % 0.00% 0.00% % 25.80% 9.15% % 0.00% 0.00% % 25.80% 9.15% % 0.00% 0.00% % 25.80% 9.15% % 0.00% 0.00% % 25.80% 9.15% % 0.00% 0.00% % 25.80% 9.15% % 0.00% 4.18% % 17.50% 12.39% % 0.00% 4.18% % 17.50% 12.39% % 0.00% 4.18% % 17.50% 12.39% % 0.00% 4.18% % 17.50% 12.39% % 0.00% 4.18% % 17.50% 12.39% % 0.00% 4.18% % 15.20% 10.37% % 0.00% 20.45% % 15.20% 10.37% % 0.00% 20.45% % 15.20% 10.37% % 0.00% 20.45% % 15.20% 10.37% % 0.00% 20.45% % 15.20% 10.37% % 0.00% 20.45% % 6.50% 15.04% % 16.10% 18.55% % 6.50% 15.04% % 16.10% 18.55% % 6.50% 15.04% % 16.10% 18.55% % 6.50% 15.04% % 16.10% 18.55% % 6.50% 15.04% % 16.10% 18.55% % 2.30% 6.04% % 16.10% 20.34% % 2.30% 6.04% % 16.10% 20.34% % 2.30% 6.04% % 16.10% 20.34% % 2.30% 6.04% % 16.10% 20.34% % 2.30% 6.04% % 16.10% 20.34% % 0.50% 1.97% % 23.00% 15.80% % 0.50% 1.97% % 23.00% 15.80% % 0.50% 1.97% % 23.00% 15.80% % 0.50% 1.97% % 23.00% 15.80% % 0.50% 1.97% % 23.00% 15.80% % 0.50% 1.97% % 17.00% 23.17% % 0.50% 1.97% % 17.00% 23.17% % 0.50% 1.97% % 17.00% 23.17% % 0.50% 1.97% % 17.00% 23.17% % 0.50% 1.97% % 17.00% 23.17% % 0.50% 1.97% % 25.30% 13.30% % 0.50% 1.97% % 25.30% 13.30% % 0.50% 1.97% % 25.30% 13.30% % 0.50% 1.97% % 25.30% 13.30% % 0.50% 1.97% % 25.30% 13.30% % 0.50% 1.97% % 21.40% 15.95% % 21.40% 15.95% % 21.40% 15.95% * 자료원 : 국민건강영양조사 ( ), 공단자료 (2010)

274 발행일 발행인이선희발행처한국보건의료연구원 이책은한국보건의료연구원에소유권이있습니다. 한국보건의료연구원의승인없이상업적인목적으로사용하거나판매할수없습니다.