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용희 좌
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1 1162 인유두종바이러스백신접종및백신효과평가동향 An Overview of Immunization and Efficacy of Human Papillomavirus Vaccines 질병관리본부국립보건연구원면역병리센터에이즈 종양바이러스과 이세영, 이지은, 기미경, 강춘 1) Abstract Human papillomavirus (HPV) infection can cause invasive cervical, vaginal, and vulvar cancer and anogenital warts. The HPV vaccines (Gardasil and Cervarix) have been approved from the Ministry of Food & Drug Safety since 2007 in Korea. There are no national statistics of HPV vaccination rate and the efficacy of HPV vaccine in the prevention of cervical cancer precursors in Korea. The vaccination rate of HPV vaccine in Korea was lower than that of countries with a national HPV vaccination program. The efficacy studies showed that both vaccines are highly effective to prevent cervical cancer precursors among the people who are unaware of HPV infection. It is necessary to investigate the efficacy of HPV vaccine as well as the cost-effectiveness and safety in order to introduce HPV vaccine into the National Immunization Program in Korea. 음경암, 생식기사마귀질환등을유발하는것으로알려져있다. HPV 백신접종은자궁경부암예방을위한것으로써백신효과를평가하기위한연구들이활발히진행되고있다. 우리나라에서는식품의약품안전처승인후 2007년부터 HPV 백신접종을하고있으나, 아직 HPV 백신접종규모를파악할수있는공식자료가없고백신효과를평가할수있는사업도부재한상태다. 이에본원고는국내 외 HPV 백신접종현황과해외에서진행되었던 HPV 백신효과평가연구를소개하고자한다. II. 몸말 HPV 유형및 HPV 백신종류 Ⅰ. 들어가는말 자궁경부암은전세계여성암중 4위로약 15% 의발생률을보이고있으며, 우리나라에서는 15-44세여성암중 4위로정기검진이증가하면서감소추세에있다 [1]. 그러나아직도우리나라에서매년 3,000 여명이자궁경부암진단을받고있으며, 1,000 여명이사망하고있다. 침윤성자궁경부암은감소추세이나, 자궁경부암에포함되지않는암전단계인자궁경부상피내암 (carcinoma in situ) 은최근 10년동안 2배증가하여자궁경부암이감소하고있다고할수없다 [2]. 전세계적으로자궁경부암의원인인인유두종바이러스 (Human papillomavirus, HPV) 감염률은 11.4% 에이르며, HPV 감염은대부분자연치유되지만약 10% 정도감염이지속되어수년후상피내종양이나자궁경부암으로이행하게된다. HPV는외음부암, 질암, 항문암, 자궁경부암의원인이되는고위험유전형 (High-risk genotype) HPV는약 18종으로이중 HPV 16, 18형이자궁경부암의약 70% 를, 나머지 30% 는 45, 33, 31, 52, 58, 35형등다른유전형이유발하는것으로알려져있다. 이러한고위험유전형들은중등도및중증자궁경부상피내종양의원인 (50%) 이되며, 외음부암 (40-50%), 질암 (70%) 을유발한다. 저위험유전형 (Low-risk genotype) 인 HPV 6, 11형은생식기사마귀 (90%), 저등도자궁경부상피내종양 (10%), 재발성호흡기유두종증 (100%) 을유발한다. 현재전세계적으로시판되고있는 HPV 백신은두종류로 Gardasil (Merk & Co., Whitehouse Station, NJ USA) 과 Cervarix (GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Belgium) 다. Gardasil 은 HPV 6, 11, 16, 18형의 L1 단백질을이용한정제바이러스유사입자 (Virus-Like Particles, 1) 교신저자 (ckang@nih.go.kr/ )

2 주간건강과질병 1163 VLP) 로부터만들어진비감염성재조합 4 가백신으로 0, 2, 6 개월간격으로접종한다. Cervarix 는 HPV 16, 18 형의 L1 단백질을이용한 VLP 로부터만들어진유전자재조합백신으로 0, 1, 6 개월간격으로접종한다 (Table 1). 이백신의원리는 HPV 백신에대한중화항체를만들어 HPV 감염후 HPV 가 세포속으로침투하기전에무력화시키는것이다. Table 1. Characteristics of HPV vaccines Category Gardasil Cervarix Manufacturer Merck GlaxoSmithKline VLP types 6/11/16/18 16/18 Dose of L1 protein 20/40/40/20μg 20/20μg Producer cells Adjuvant Injection schedule Saccharomyces cerevisiae (barker's yeast) expressing L1 225 μg aluminum hydroxyphosphate sulfate 0, 2, 6 months (9-26 years) 0, 6 months (9-13 years, female)* Trichoplusia ni (Hi 5) insect cell line infected with L1 recombinant baculovirus 500 μg aluminum hydroxide, 50 μg 3-O-deacylated-4 - monophosphoryl lipid 0, 1, 6 months (9-25 years, female) 0, 6 months (9-14 years, female)* * Licensed by Ministry of Food and Drug Safety(MFDS) in 2014 국내 외백신접종현황호주, 뉴질랜드, 멕시코, 미국, 영국등 40여개국에서는 HPV 백신을국가예방접종 (National Immunization Program, NIP) 으로지정하였고, 세계보건기구 (World Health Organization, WHO) 에서는 2009년 HPV 백신접종의최적연령을 9-13 세로권고하고있다. HPV 백신을국가예방접종으로지정한나라들중미국, 영국과호주의백신접종권고연령과백신접종률은 Table 2와같다. Table 2. The recommended age and rate of HPV vaccines among some countries with a national HPV vaccination program Country Year Age (catch-up) Vaccination rate USA years (13-26 years) 49% (13-17 years) 34% (14-19 years) 30% (19-26 years) England years Australia years 88% (1 dose) 86% (2 dose) 80% (3 dose) 88% (1 dose) 73% (3 dose) 우리나라에서는 Gardasil이 2007년 6월, Cervarix가 2008년 7월에접종되기시작하였는데, 대한부인종양학회에서는 Gardasil 접종대상연령을만 9-26 세여성 ( 따라잡기접종연령포함 ) 과만 9-15세남성으로, Cervarix는 10-25세여성 ( 따라잡기접종연령포함 ) 으로권고하였다. 질병관리본부에서는두백신에대한최적접종연령은첫성경험연령을고려하여 세를권장하고있다. 우리나라의백신접종률을살펴보면, 서울일부지역의여대생의백신접종률이 12%, 대구와경북지역여대생은 6%, 부산지역여고생은 2% 로외국에비해현저히낮았다 [3-5].

3 년전국예방접종률조사에따르면 HPV 접종률은 세로세분하였을때, 각각 28.7%, 15.9%, 4.6% 이었다 [6] 세는 12.6% 이었으며, 연령을 세, 세, Table 3. Basic characteristics of clinical trial Title FUTURE Ⅰ FUTURE Ⅱ PATRICIA CVT Countries included Size 5,455 12,167 18,644 7,466 Age Length 4 years 4 years 4 years 4 years Vaccine Gardasil Gardasil Cervarix Cervarix Exclusion criteria Pregnancy, history of abnormal pap smear or genital warts Pregnancy, history of abnormal pap smear Pregnancy, breastfeeding, history of colposcopy, autoimmune disease or immunodeficiency Pregnancy, breastfeeding, history of immunosupression, hysterctomy, hepatitis A vaccination Method Anogenital examination, cervicovaginal sampling (Pap testing), anogenital swabs (for HPV), initial serology Anogenital examination, cervicovaginal sampling (Pap testing), anogenital swabs, initial serology Gynecological examination, cervical sampling (for HPV), cervical liquid-based cytology, blood sampling Initial interview, pelvic exam, cervical secretion, cervical cell sampling (cervix brush), blood sampling Primary endpoints Incident HPV6/11/16/18 associated genital warts, CIN1-3, VIN1-3, Va1N1-3, AIS and cervical vaginal or vulvar cancer Incident HPV16/18-associated genital warts, CIN2-3, AIS or cervical cancer Incident HPV16/18-associated CIN2+ Incident 12 mo persistent HPV 16/18 infection Abbreviation: FUTURE= The Females United to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease, PATRICIA= The Papilloma Trial against Cancer in Young Adults, CVT= Costa Rica Vaccine Trial 국외 HPV 백신효과평가현황질환을유발하는병원체의감염예방을위한다른백신들과달리, HPV 백신은바이러스감염의예방뿐아니라궁극적으로암을예방하는목적으로개발되었으므로백신효과평가시 HPV 감염여부와함께암을예방하는효과를입증해야한다. 그러나 HPV 백신효과를규명하기위해많은대상자를모집하고자궁경부암발생까지장기간관찰해야하는문제로인해자궁경부암의전암병변인자궁경부상피내종양 2기이상 ( 고등급상피내종양 ) 을평가하도록권고하고있다. Gardasil 효과를평가한다국적 3상임상연구인 FUTURE(The Females United to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease) Ⅰ과 FUTURE Ⅱ에대하여 Table 3에요약하였다. FUTURE Ⅰ은 16-24세 5,455명여성을대상으로매년 Pap cytology 를시행하여항문-생식기질병발생률을관찰하였다. Gardasil 투여결과, HPV 6, 11, 16, 18 형 4가지와연관된항문-생식기상피세포이형성증 (Cervical intraepithelial neoplasia, CIN 1/2/3) 의예방효과가 100% 있었다 [7] 세의 12,167 명여성을대상으로한 FUTURE Ⅱ에서는 Pap 과 HPV 검사로추적관찰하여 CIN 2/3, 자궁경부상피내선암 (Adenocarcinoma in situ, AIS) 의발생률을관찰한결과, 98% 의백신예방효과를관찰할수있었다 [8]. FUTURE Ⅰ과 FUTURE Ⅱ를합한 15-26세의 17,622명여성의경우, 연구시작당시백신의유전형중 1-3개음성인여성에게이유형의 CIN 2/3, AIS에대하여 100% 예방효과를보였다 [9]. 외음부및질의전암병변도 Gardasil 접종후외음부암 (Vulvar Intraepithelial Neoplasia, VIN) 및질암 (Vaginal Intraepithelial Neoplasia, VaIN) 의 2 이상에서 Per-protocol(PP) 분석시 100%, modified intent-totreat(mitt) 분석시 97% 예방효과를보였고, 생식기사마귀 (genital warts) 도 PP 분석시 100%, mitt 분석시 96%

4 주간건강과질병 1165 예방효과를보였다 [10]. Cervarix도 HPV 16, 18형과관련된고등급자궁경부병변에대해높은예방효과를보여주었다. PATRICIA(The Papilloma Trial against Cancer in Young Adults: HPV008) 연구는아시아, 유럽및북남미의 14 개국 세여성중평생성관계자가 6명이하인 18,644 명을대상으로한다국적임상시험이다. 백신접종후평균 35개월추적조사하여 HPV 16, 18형과연관된 CIN2+ 발생을관찰한결과, 참여시세포학적으로정상이고 HPV DNA 음성이며 1회이상접종한 TVC-naive군 (total vaccinated cohortnaive) 의경우 98%, 세포학적으로정상이거나 low-grade 이고 3회접종한 ATP-E 군 (according to protocol cohort for efficacy) 의경우 93%, HPV DNA 결과와상관없이 1회이상접종한 TVC군에서 53% 예방효과가있었다. HPV 16, 18번유전형과연관된 CIN3+ 에대한백신효과는 TVC-naive, ATP-E, TVC군에서각각 100%, 80%, 34% 이었고, 12개월이상 HPV 지속감염에대해서도 100% 예방효과를보였다 [11]. Costa Rica 백신임상시험 (Costa Rica Vaccine Trial, CVT) 은 Costa Rica 2개지역의 세 7,466 명여성을대상으로한무작위이중맹검임상시험연구다. 백신접종후매년 Pap test를하여이상소견이있는경우, colposcopic biopsy를하여조직학적으로 CIN 2/3 의발생률을관찰하여백신효과를평가하였다. CIN 3는 CIN 2보다침윤성자궁경부암을잘예측할수있는 endpoint 및대리지표로서, Cervarix가 HPV 유전형과관계없이전체 CIN 3 발생을 자궁경부전구암의유병률을감소시키는데효과가있음을발표하였다. 최근한국보건의료연구원은문헌고찰을통해 HPV 백신의임상적효과성을평가하였다. 문헌 5,661 건중앞의네연구를포함한 9개임상시험을선정한후각임상연구방법에따라세가지로분류하여메타분석하였다. HPV 감염상태나자궁경부의정상여부와관계없이무작위선정된대상자전체를포함한 ITT 분석, 예방백신의해당유전형에대해혈청학적이나 DNA상으로비감염이고 1회이상접종한대상자를분석한 mitt, 예방백신의해당유전형에대해혈청학적이나 DNA상으로비감염이고 3회접종대상자를분석한 PP로구분하여보고하였다. HPV 유전형 16, 18과연관된 CIN2+ 발생에대한 ITT분석한결과, 상대위험비 (Risk Ratio, RR) 는 0.52(95% CI, ), mitt 분석시 0.09(95% CI, ), PP 분석시 0.06(95% CI, ) 으로모두백신접종군에서유전형 16, 18번과연관된 CIN2+ 발생이각각 48%, 91%, 94% 낮아졌다. HPV 유전형 16, 18의 12개월지속감염율의경우 ITT와 mitt를통합분석한결과, RR은 0.45(95% CI, ), PP 분석결과 0.09(95% CI, ) 로 HPV 지속감염율이각각 55%, 91% 감소되었다 [13]. 우리나라에서실시한 HPV 백신에대한임상연구는백신마지막접종 4주후항체양전율또는안전성만을측정하였을뿐 HPV 백신투여에따른 HPV 감염및 CIN 2/3 발생을비교하여평가한연구는없다. 약 93% 예방할수있다고하였다. 즉, Cervarix 가 HPV 16, 18 번유전형을항원으로개발된백신이지만, 이유형뿐만 아니라다른고위험유전형 HPV에대해전반적인예방효과를가지고있다는것이다 [12]. 미국국립암센터는대규모임상연구들을바탕으로 2가및 4가백신모두 HPV 16/18 형에대해추적관찰된 8년까지 HPV 감염을예방한다고발표하였다. 호주에서는빅토리아주지역에거주하는 세여성 1,569 명대상자로모집하여자가수집방법을이용한 HPV DNA detection 및 genotyping을수행하였다. 그결과, 젊은여성에서 HPV 백신이 HPV 유병률을감소시키고고등급자궁경부상피내종양과같은 III. 맺는말 국내 외 HPV 백신접종현황을볼때 HPV 백신을국가예방접종으로지정한국가들에비해우리나라는백신접종률이낮았다. 이는고가의접종비용, 백신의안전성및부작용에대한염려, 백신에관한인식부재등이원인인것으로사료된다. 국외 HPV 백신효과평가연구에의하면, HPV DNA 및혈청 HPV 항체검사상음성이며 3차모두접종한 PP 집단에서 100% 의높은백신효과가있었다. 이는성적접촉을

5 1166 통해감염되는것을고려할때성생활시작전에 HPV 백신을접종해야함을제시하고있고또한백신을 1회이상접종한 mitt 집단에서도예방효과가있음을보여주었다. 최근국내연구팀이세계최초로치료백신을개발해자궁경부전암환자치료에성공하여, HPV 에이미감염되었거나자궁경부이형성증등이발생한환자들치료에사용가능할것으로기대한다. HPV 백신접종효과는대상자의성행태, HPV 감염률, 연령별분포등의요인에따라다르게나타날수있으므로, 우리나라국가예방접종도입여부결정을위해 HPV 백신효과를평가할수있는연구가선행되어야할것이며더불어백신접종의비용-효과분석및안전성측면도고려되어야할것이다. IV. 참고문헌 1. Fanceschi S, Herrero R, Clifford GM, et al. and the IARC HPV prevalence Surveys Study Group Variations in the age-specific curves of human papillomavirus prevalence in women worldwide. Int J Cancer. 119: 년국가암등록통계중앙암등록본부 against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med. 356(19): FUTURE II Study Group Prophylactic efficacy of a quadrivalent human papillomavirus (HPV) vaccine in women with virological evidence of HPV infection. J Infect Dis. 196: Joura EA, Leodolter S, Hernandez-Avila M, et al, Efficacy of a quadrivalent prophylactic human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like-particle vaccine against high-grade vulval and vaginal lesions: a combined analysis of three randomised clinical trials. Lancet. 369(9574): Paavonen J, Naud P, Salmeron J, et al. and the HPV PARTICIA study group Efficacy of human papilloma virus(hpv) 16/18 ASO4 adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA) : final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet. 374: Herrero R, Hildesheim A, Rodriguez AC, et al Rationale and design of a community-based double-blind randomized clinical trial of an HPV 16 and 18 vaccine in Guanacaste, Costa-Rica. Vaccine. 26: 한국보건의료연구원 인유두종바이러스 (HPV) 백신의경제성분석. p Lee YE, Park JS, Choi EJ The exact state of female high school students' knowledge about cervical cancer, human papillomavirus vaccination-related health belief and vaccination rate. J Korean Soc Matern Child Health. 17: Kim YJ, Kim KT, Kim JH, Cha SD, Kim JW, Bae DS Nam JH, Ahn WS, Choi HS Vaccination with a human papillomavirus(hpv)-16/18 ASO4-Adjuvanted cervical cancer vaccine in Korean girls aged years. J Koean Med Sci. 25: Lee EJ, Park JS Knowledge about cervical cancer, health beliefs and human papillomavirus vaccination rate in Female university students. J Korean Onol Nurs. 11: 질병관리본부 전국예방접종률조사 p Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, et al, Females United to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease (FUTURE) I Investigators. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. N Engl J Med. 356(19): FUTURE II Study Group Quadrivalent vaccine

인유두종바이러스백신 65 Table 1. Human Papillomavirus Vaccines HPV Quadrivalent Vaccine (Gardasil) HPV Bivalent Vaccine (Cervarix) HPV Type 6, 11, 16, 18 16, 18

인유두종바이러스백신 65 Table 1. Human Papillomavirus Vaccines HPV Quadrivalent Vaccine (Gardasil) HPV Bivalent Vaccine (Cervarix) HPV Type 6, 11, 16, 18 16, 18 HANYANG MEDICAL REVIEWS Vol. 28 No. 3, 2008 인유두종바이러스백신 Human Papillomavirus Vaccine 서경연세대학교의과대학산부인과학교실 Kyung Seo, M.D. Department of Obstetrics and Gynecology, Yonsei University Medical College, Seoul,