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준석 승
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1 횡문근육종환자에서항암화학요법과비경구적영양요법후병발한베르니케뇌증과습성각기병 1례 전남대학교의과대학화순전남대병원소아과학교실, 1 영상의학교실 주지원ㆍ백희조ㆍ한동균ㆍ양은미ㆍ정태웅 1 ㆍ국훈ㆍ황태주 Thiamine Deficiency Manifested by Wernicke's Encephalopathy and Wet Beriberi in a Patient with Rhabdomyosarcoma Following Chemotherapy and Total Parenteral Nutrition Ji Won Joo, M.D., Hee Jo Baek, M.D., Dong Kyun Han, M.D., Eun Mi Yang, M.D., Tae Woong Chung, M.D. 1, Hoon Kook, M.D. and Tai Ju Hwang, M.D. Departments of Pediatrics and 1 Radiology, Chonnam National University Hwasun Hospital, Chonnam National University Medical School, Gwangju, Korea Beriberi and Wernicke s encephalopathy (WE) are potentially lethal, serious diseases caused by thiamine deficiency. The most common cause is malnutrition associated with chronic alcoholism, but it may occur in such conditions as total parenteral nutrition (TPN) use, persistent vomiting and malnutrition. We report the case of WE and wet beriberi that developed following chemotherapy and TPN in a 6-year-old boy with rhabdomyosarcoma. He presented with diplopia, ptosis, personality change, disorientation, sleep disorder and hypotension. Echocardiogram showed decreased ejection fraction with pericardial effusion. The Brain MRI revealed bilateral symmetrical hypersignal intensities in the medial thalami on T2 weighted images. Serum thiamine level was 35.2 nmol/l (nl, nmol/l). Intravenous replacement of thiamine (300 mg/day) was started and his cardiac function improved after 5 days. Unfortunately, several spontaneous intracranial and intraventricular hemorrhage developed during severe thrombocytopenia, resulting in coma and neurologic sequelae. However, his intellectual function has completely recovered and motor has gradually improved over the last year. (Clin Pediatr Hematol Oncol 2009;16:43 48) Key Words: Beriberi, Wernicke s encephalopathy, Thiamine deficiency Thiamine은 vitamine B1으로탄수화물에서에너지를방출하는데중요한역할을하며또한아세 책임저자 : 국훈, 전남화순군화순읍일심리 160 번지전남대학교의과대학화순전남대병원소아과학교실, Tel: , Fax: hoonkook@chonnam.ac.kr 틸콜린의합성에요구되어지는필수영양소로결핍시각기병 (beriberi) 과베르니케뇌증을초래한다 1). 베르니케뇌증은 thiamine 결핍에의해발생하는급성신경학적질환으로운동실조, 안구운동장애와의식장애의 3대증상을특징으로하고다발성신경염, 저체온, 저혈압, 혼미, 혼수등의임상증상을보이며, 치료하지않으면사망률이 임상소아혈액종양제 16 권제 1 호

성인에서악성종양환자의항암화학요법중영양장애로베르니케뇌증이발생한경우가보고되고있으며 3-8), 국내에서도소아에서급성골수성백혈병의항암화학요법도중발생한베르니케뇌증에대한보고 9) 가있으나소아에서항암화학요법후베르니케뇌증과습성각기병이병발한예에대한보고는없었다.

2 44 주지원ㆍ백희조ㆍ한동균등 20% 에이르는중증질환이다 2). 각기병은침범하는기관에따라신경학적증상이나타나는건성각기병 (dry beriberi) 과심혈관계증상이발생하는습성각기병 (wet beriberi) 으로나뉠수있다. 이질환들은주로성인만성알콜중독환자에서흔히나타나지만, 위장질환, 급성췌장염, 혈액투석, 임신오조, 신경성식욕부진과같은영양결핍을유발하는질환에의해서도이차적으로발생한다 2). 성인에서악성종양환자의항암화학요법중영양장애로베르니케뇌증이발생한경우가보고되고있으며 3-8), 국내에서도소아에서급성골수성백혈병의항암화학요법도중발생한베르니케뇌증에대한보고 9) 가있으나소아에서항암화학요법후베르니케뇌증과습성각기병이병발한예에대한보고는없었다. 저자들은횡문근육종으로진단된 6세남아에서항암화학요법후지속되는구토와설사로총정맥영양을시행중에갑자기발생한베르니케뇌증과습성각기병이병발한 1례를경험하였기에보고하는바이다. 증례 6세남자환아가상복부통증과복부팽만을주소로내원하였다. 복부전산화단층촬영검사상담도에서기원하고왼쪽간엽, 위장및장간막으로확장되는거대한종괴가발견되었고, 골수, 폐, 뼈에전이소견은관찰되지않았다. 조직소견에서배아횡문근육종 (embryonal rhabomyosarcoma) 으로진단되어 vincristine, dactinomycin, cyclophosphamide를포함하는 IRS-IV protocol로항암화학요법을시행하였다. 환아는항암화학요법후수일후부터항구토제로도잘조절이되지않은구토와지속적인설사증상과함께경구섭취가거의되지않았다. 항암화학요법을시작한 7일후부터포도당, 탄수화물, 지방에전해질을포함하는상품인 MG-TNA R (Medi-Green Co, Korea) 로총정맥영양을시작하였다. 제 43병일에심음청진에서분마음이들리고흉부방사선검사에서심비대소견을보였다. 환아는어지럼증을호소하였으며간헐적인복시와경증의안검하수증소견을보였다. 또한몸을마음대로가누지못하고자꾸쓰러지려고하는동 Fig. 1. (A) Echocardiogram shows decreased ejection fraction (EF=44%) with pericardial effusion (6 10 mm). (B) Five days after intravenous replacement of thiamine echocardiogram reveals improved cardiac function (EF=60%) and decreased pericardial effusion.

횡문근육종환자에서항암화학요법과비경구적영양요법후병발한베르니케뇌증과습성각기병 1 례 45 Fig. 2.

(B) Brain CT shows multifocal intracerebral hemorrhage with perilesional edema at both caudate nuclei and left corpus callosum and intraventricular hemorrhage.

$제 45병일째, 맥박이 132회 / 분으로증가하고혈압은 80/50 mmhg으로저혈압의소견을보여심장초음파검사를시행하였으나, 좌심실구혈률 (ejection fraction, EF) 은 62%, 좌심실내경단축률 (fractional shortening, FS) 은 32% 로정상이었다. 혈압상승제를투여후혈압은 110/80 mmhg로안정되었다.$

3 횡문근육종환자에서항암화학요법과비경구적영양요법후병발한베르니케뇌증과습성각기병 1 례 45 Fig. 2. (A) Brain MRI reveals bilateral symmetrical hypersignal intensities in the medial thalami on T2 weighted image which is suggestive of Wernicke's encephalopathy. (B) Brain CT shows multifocal intracerebral hemorrhage with perilesional edema at both caudate nuclei and left corpus callosum and intraventricular hemorrhage. (C) Follow-up brain MRI reveals disappearance of bilateral medial thalamic lesions. 체보행실조 (truncal ataxia) 의소견도보였다. 제 45병일째, 맥박이 132회 / 분으로증가하고혈압은 80/50 mmhg으로저혈압의소견을보여심장초음파검사를시행하였으나, 좌심실구혈률 (ejection fraction, EF) 은 62%, 좌심실내경단축률 (fractional shortening, FS) 은 32% 로정상이었다. 혈압상승제를투여후혈압은 110/80 mmhg로안정되었다. 제 46 병일째환아는복와위에서호흡곤란을보여서다시시행한심초음파에서약 6 10 mm 심막삼출소견과함께 EF이 44% 로감소된확장성심근병증의소견을보였다 (Fig. 1A). 심부전을치료하기위해혈압상승제와강심제를투여하였으나혈압은 /50 60 mmhg정도로낮게유지되었다. 제 48병일째갑자기이전에보이지않던공격성을보이는성격변화가나타났고, 지남력상실, 수면장애등의의식변화가발생하였다. 또한양측측면주시불가, 복시와양측안검하수증등의안구운동장애를호소하였다. 이때시행한뇌자기공명영상 (MRI, magnetic resonance imaging) 검사의 T2 강조영상에서양측시상내핵 (medial thalamic nuclei) 에대칭적인신호증강병변이보여 (Fig. 2A) 베르니케뇌증을의심하였고, 당일시행한혈중 thiamine 농도가 35.2 nmol/l ( 정상치 : nmol/l) 로낮아져있어 thiamine 결핍으로인한베르니케뇌증과습성각기병이병발한것으로진단하여매일 thiamine 300 mg/ day를정맥주사하였다. 하지만다음날혈소판이 14,000/μL로낮은상태에서급성으로뇌실과양측미상핵 (caudate nucleus) 및좌측뇌량 (corpus callosum) 에다발성뇌출혈이발생하여혼수및경련을보여응급으로뇌실내배액술 (extra-ventricular drainage, EVD) 을실시하였다 (Fig. 2B). Thiamine을정맥투여후 2일째부터혈압이정상화되어 5일째강심제의투여를중단하였고, 투여 5일후실시한심초음파검사에서 EF은 60% 로정상심기능소견보이고심막삼출소견보이지않았으며 (Fig. 1B), 혈중 thiamine 농도도 nmol/l로정상화되어 thiamine 정맥주사를감량하여 100 mg/day로 1개월간더정맥주사하였다. 환아의지남력장애와인격장애는 thiamine 정맥투여 2일후부터호전되었고, 투여 3일후부터안구운동장애가호전되었다. Thiamine 정맥주사 3개월후실시한추적 MRI 검사에서이전에보이던양측시상내측의고신호병변은소실되었다 (Fig. 2C). 이후환자는항암화학요법과원발종양에대해수술적적출술및방사

4 46 주지원ㆍ백희조ㆍ한동균등 선치료를시행하였고, 뇌실내출혈과뇌출혈로인한보행장애및운동능력감소등의합병증이남아있어이에대한재활치료중이다. 고찰 Thiamine결핍에의해나타나는증상은다양하다. 잦은두통, 피로, 보챔, 복부불편함, 소아에서성장장애등의비특이적인증상을보이므로결핍초기에이를진단하기에어려움이있다. 하지만, 결핍정도가심하면각기병과베르니케뇌증이발생한다. 각기병은건성과습성각기병으로분류되며, 습성각기병은심근의에너지대사장애로인해일차적으로심혈관계증상이발생한경우로심빈맥이나흉통, 이완기혈압감소로인한맥압상승, 청색증, 심근염, 저혈압, 쇽및심부전의소견을보이고, 급성뿐만아니라만성으로도발생할수있다. 건성각기병은근신경계를침범한경우로대칭적인말초운동신경과감각신경병증로발현되며, 하지에더심한증상을보여웅크린자세 (squatting position) 를취하기어려워지고통증을야기하며치료하지않으면근육소실이진행하여결국사지마비가오게된다 1). 베르니케뇌증의임상증상은병변에따라다양하나, 특징적인 3대증상은의식의변화, 안구운동장애, 운동실조 (ataxia) 이고갑자기발생한다. 그러나이모든증상을모두동반하는경우는 16.5% 뿐이고약 19% 의환자에서는 3가지증상모두초기에나타나지않기도한다 10). 의식장애를보이는경우가가장많고 (82%), 안구운동장애 (29%), 운동실조 (23%) 의순으로임상증상이동반된다 11). 안구운동장애는약 85% 에서수평적안구진탕을보이고, 양측제 6 뇌신경마비 (54%), 응시마비 (45%) 의빈도를보이며, 시각신경유두부종과망막의출혈로인한시력장애가나타나기도한다 11). 드물게급성정신병증상과비슷한착란과망상, 행동변화를보이는경우도있고 12), 시상 (thalamus) 의손상으로혼수, 진행성청력소실이생기기도하며원심성자율신경계의이상이나동반된습성각기 병으로저혈압, 빈맥이나타나고시상하부의병변으로인한저체온증이발생하기도한다. 또한첫증상이나타나고수일후운동피질이나추체로를침범하여경련성마비, 전시상하부를침범하여해열제에반응하지않은고체온증의증상을보이기도한다 13). 치료하지않으면치사율이 20% 나되며, 생존자의 85% 에서 thiamine 보충에도호전되지않는만성비가역적인뇌증인 Korsakoff 증후군으로진행하는것으로알려져있다 14). 본증례의경우항암화학요법후오심과구토가심해모든영양을총정맥영양에만의존하였는데불행하게도본증례가발생하기직전에제형이바뀌면서비타민이포함되지않은총정맥영양제제가투여되었다. 환아는지남력상실, 수면장애등의의식변화와운동실조, 측면주시불가, 복시와양측안검하수증의안구운동장애로베르니케뇌증의특징적인 3대증상을보였고공격성을보이는성격변화와더불어저혈압과심막삼출을동반한심부전의습성각기병의증상도동반되었다. 베르니케뇌증의진단에적혈구의 transketolase 활성도를측정하는생화학적증거가있긴하지만일상적으로시행하는검사가아니라, 대개는임상적진단을내려야한다. 응급상황에서는 thiamine 투여후임상증상의회복을보이는것이가장빠르고정확한진단방법이다 2). MRI 검사는진단을확진하는가장유용한검사로민감도는 53% 이지만, 특이도가 93% 로다른질환을배제하는데유용하다 15). 특징적으로 T2 강조영상에서시상의뇌실주변부와시상하부, 제4뇌실기저, 소뇌정준선, 유두체에양측에대칭적으로고신호강도소견을보이고조영증강될수도있다 15,16). 또한이러한소견은추적관찰시치료효과판정에도중요한역할을하고있다. 본증례에서도임상증상과뇌 MRI의 T2 강조영상에서양측시상내핵에대칭적인고신호로베르니케뇌증을의심하였고, 저하된 thiamine 농도, thiamine 치료후임상증상의호전으로베르니케뇌증과습성각기병의병발로확진할수있었다. 또한, 치료시작 3개월째

5 횡문근육종환자에서항암화학요법과비경구적영양요법후병발한베르니케뇌증과습성각기병 1 례 47 시행한추적 MRI에서기존에보이던고신호강도의병변이뚜렷이호전되는소견을확인할수있었다. Thiamine은십이지장에서흡수되어, 혈관-뇌장벽을통과하여신경세포와아교세포에서즉각적인탄수화물대사, 아미노산과포도당-유래신경전달물질의생산에필요한 thiamine pyrophosphate 로전환된다. 또한, 아세틸콜린및세로토닌전달과축색전도에중요한역할을하고, 세포내에서탄수화물대사의 transketolase, pyruvate dehydrogenase, α-ketoglutarate dehydrogenase의조효소로작용한다 14). 따라서 thiamine 혈중농도가감소된상태에서적절한 thiamine을포함하지않고포도당을투여하였을경우 thiamine 결핍을더욱악화시킨다. 장기간의비경구영양요법을받은환자에서는영양보충목적으로포도당주입이많을경우 thiamine 결핍이더잘발생하기쉽다 14). 병태생리학적으로 thiamine 결핍약 4일이경과하면성상세포내 (astrocyte) 에서 α-ketoglutarate dehydrogenase의활성도가감소하고, 1주일뒤에는 pentose phosphate 경로의 transketolase 활성도의감소로포도당이용이감소하여세포의에너지대사에심한장애를야기하며, 내피세포의기능장애로인한유리라디칼의증가로세포독성혹은혈관성부종이발생하고혈관-뇌장벽의파괴가생긴다. 시간이더경과하면성상세포와신경세포모두에고농도의 pyruvate와젖산이축적되면서증상을나타내게된다. 베르니케뇌증에서시상하부신경세포의 DNA 분절로인한세포괴사는 thiamine결핍 2주뒤면나타난다. 따라서결핍초기에충분한양의 thiamine이보충되면뇌세포의가역적인회복이일어나지만, 보충이지연될경우에는뇌의특정선택적인부위에비가역적인변화를초래해영구적인후유증과사망까지도초래할수있다 14). 급성으로발생한베르니케뇌증과습성각기병은심혈관허탈이나급사를초래할수있으므로내과적응급질환으로간주하고치료해야한다 17). Thiamine의투여는대개적절한흡수를위해정맥 주사를원칙으로하며, 소아에서는초기에 mg/day를투여하면서환자가정상적으로식이를섭취할때까지용량을감량해서치료하는것이보통이다 1,18). 예방법은탄수화물투여전에 thiamine을공급하는것으로특히총정맥영양을시행중주요영양소외에도 thiamine 등수용성비타민과, thiamine 대사의주요조효소인마그네슘등미량금속 (trace metal) 등의공급에주의를기울여야한다 2). 조기진단으로적절한치료를시행한경우대부분외안근마비증상은수시간내에호전되기시작하여수일이경과되면거의회복되며, 수평주시와수직주시장애는수주내에호전된다. 운동실조는수일후부터, 기억상실, 의식장애는 2 3주후부터호전을보이며안구운동장애보다치료기간이더요구된다 2). 이질환에서가장심각한합병증은장기적인 thiamine 결핍으로인한대뇌피질구조의영구적인손상에기인하는신경학적증상이기때문에이러한비가역적인증상이발생하기전에정확한조기진단하에치료를시작하는것이예후에있어서중요하다 2). 본증례에서도임상적진단후바로 thiamine을정맥으로투여하였고, 투여 2일째부터지남력장애와인격장애의호전이나타났고, 3일째부터안구운동장애의증상이개선되었다. 요 영양결핍의고위험군인환자에서특히항암화학요법등으로인한장기간총정맥영양요법을시행하는경우에는 thiamine 결핍에따른뇌증과각기병의증상을염두에두어야하며, 일단베르니케뇌증이나각기병이의심되면즉시 MRI 등의검사를시행하고, 되도록이면조속히 thiamine 치료를시행하여야한다. 약 참고문헌 1. Wanda LC. Vitamin B complex deficiency and excess. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB,

6 48 주지원ㆍ백희조ㆍ한동균등 editors. Nelson textbook of pediatrics. 18th ed. Philadelphia. WB Saunders Co, 2007: Sechi G, Serra A. Wernicke s encephalopathy: new clinical settings and recent advances in diagnosis and management. Lancet Neurol 2007;6: Kim JS, Roh JK, Lee SB, Myung HJ. A clinical study on Wernicke disease. J Korean Neurol Assoc 1985;3: Hong SH, Kim ES, Rho YW, Jung SK, Chung C, Kong HS, et al. A case of iatrogenic Wernicke's encephalopathy following chemotherapy and total parenteral nutrition. Korean J Hematol 2000;36: Kondo K, Fujiwara M, Murase M, Kodera Y, Akiyama S, Ito K, et al. Severe acute metabolic acidosis and Wernicke's encephalopathy following chemotherapy with 5-fluorouracil and cisplatin: Case report and review of the literature. Jpn J Clin Oncol 1996;26: Bruck W, Christen HJ, Lakomek H, Hanefeld F, Friede RL. Wernicke's encephalopathy in a child with acute lymphoblastic leukemia treated with polychemotherapy. Clin Neuropathol 1991;10: Miyajima Y, Fukuda M, Kojima S, Matsuyama T, Shylaja N, Aso K. Wernicke's encephalopathy in a child with acute lymphoblastic leukemia. Am J Pediatr Hematol Oncol 1993;15: Shah N, Wolff JA. Thiamine deficiency: probable Wernicke's encephalopathy successfully treated in a child with acute lymphoblastic leukemia. Pediatrics 1973;51: Bae SN, Kim BJ, Park SS, Nam SO, Lim YT, Kim HJ. A case of Wernicke's encephalopathy which occurred during chemotherapy in a child with acute myeloblastic leukemia. J Korean Pediatr Soc 2001; 44: Harper CG, Giles M, Finlay-Jones R. Clinical signs in the Wernicke-Korsakoff complex: a retrospective analysis of 131 cases diagnosed at necropsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1986;49: Pittella JE, de Castro LP. Wernicke's encephalopathy manifested as Korsakoff's syndrome in a patient with promyelocytic leukemia. South Med J 1990;83: Jiang W, Gagliardi JP, Raj YP, Silvertooth EJ, Christopher EJ, Krishanan KR. Acute psychotic disorder after gastric bypass surgery: differential diagnosis and treatment. Am Psychiatry 2006;163: Zhang SX, Weilersbacher GS, Henderson SW, Corso T, Olney JW, Langlais PJ. Excitotoxic cytopathology, progression and reversibility of thiamine deficiencyinduced diencephalopalic lesions. J Neuropathol Exp Neurol 1995;54: Thomson AD, Cook CC, Touquet R, Henry JA. The royal college of physicians report on alcohol: guidelines for managing Wernicke's encephalopathy in the accident and emergency department. Alcohol Alcohol 2002;37: Chung SP, Kim SW, Yoo IS, Lim YS, Lee G. Magnetic resonance imaging as a diagnostic adjunct to Wernicke s encephalopathy in the ED. Am J Emerg Med 2003;21: Mascalchi M, Simonelli P, Tessa C, Giangaspero F, Petruzzi P, Bosincu L, et al. Do acute lesions of Wernicke s encephalopathy show contrast enhancement? Report of three cases and review of literature. Neuroradiology 1999;41: Fried RT, Levy M, Leibowitz AB, Bronster DJ, Iberti TJ. Wernicke's encephalopathy in the intensive care patient. Crit Care Med 1990;18: Decker MJ, Isaacman DJ. A common cause of altered mental status occurring at an uncommon age. Pediatr Emerg Care 2000;16:94-6

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386-390.hwp 386 HANYANG MEDICAL REVIEWS Vol. 29 No. 4, 2009 우리나라 미숙아의 통계와 의료비용 Statistics and Medical Cost of Preterm in Korea 윤혜선 을지대학교 노원을지병원 소아청소년과학교실 Hye Sun Yoon, M.D., Ph.D., Department of Pediatrics, Nowon