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1 종설 급성기뇌경색에서두개경유도플러초음파 원광대학교산본병원신경과인암뇌신경연구센터, 원광대학교의과대학신경과학교실 a 이성익김요식 a Transcranial Doppler Sonography in Acute Ischemic Stroke Sung Ik Lee, MD, Yo-Sik Kim, MD a Department of Neurology, Inam Neuroscience Center, Sanbon Medical Center, Wonkwang University School of Medicine, Department of Neurology a, Wonkwang University School of Medicine, Jeonbuk, Korea The acute stage of an ischemic stroke shows various hemodynamic changes of the involved intracranial arteries. Transcranial Doppler sonography (TCD) is known to be the only tool that can monitor the hemodynamic changes and microembolic signals in the intracranial artery in real-time after an ischemic stroke. Findings of TCD during systemic thrombolytics could inform us of a recanalization of the occluded vessel and the need for further intervention. It has been accepted that ultrasounds have thrombolytic effect on clots when it is used with systemic thrombolytics although the standard protocol and the evidence for its safety are still lacking until now. In this article, we review current utilities of TCD for the management of acute ischemic strokes. J Korean Neurol Assoc 28(3): , 2010 Key Words: Transcranial Doppler sonography, Acute ischemic stroke 서론 두개경유도플러초음파 (transcranial Doppler sonography, TCD) 는 Aaslid 등이 1982 년에처음으로두개강내혈관의혈류속도를측정하여발표한이후로주로뇌혈관질환과관련하여다양한목적으로임상에사용되고연구되고있다. 1,2 뇌졸중에서나타나는다양한형태의뇌혈류변화를실시간으로전달할수있는 TCD 는 뇌혈관을듣는청진기 이다. 급성기허혈뇌경색은매우역동적인혈관내변화를겪는다. 급성기의혈류상태의파악은환자의치료방침의결정에결정적역할을할수도있다. 그렇지만, 급성기뇌경색치료로써유일하게효과를인정받는 3시간내정맥내 tissue plasminogen activator (IV tpa) 치료에서는, 비조영뇌 CT만을필요한영 Received May 7, 2010 Revised June 9, 2010 Accepted June 9, 2010 *Yo-Sik Kim, MD Department of Neurology, Wonkwang University School of Medicine, Sinyong-dong, Iksan-si, Jeollabuk-do , Korea Tel: Fax: yosik@wonkwang.ac.kr * The work was supported by a grant from Wonkwang University in 상검사로인정하고, 보다더정밀한영상검사를권장하지않는다. 3 그이유는검사로인한시간지연이치료효과를감소시킬수있기때문이다. 3 NINDS 연구에서 IV tpa 치료군은위약군 (placebo) 에비해약 30% 정도환자만이치료에반응하여 3개월후에좋은기능적인회복을보였다. 3 반수이상의환자들은 IV tpa 치료에도불구하고회복하지못하였고, 따라서치료에반응하지않을가능성이높은환자들은다른치료적인접근이필요하다. TCD 는이런환자를감별해낼수있는잠재적인가능성을가진진단도구이다. TCD 는다른진단도구에비해서, 비교적환자의협조가부족하더라도환자곁에서시행가능하고, 인체에미치는영향이거의없이실시간감시가가능하다. 단점으로환자에따라서초음파창 (TCD window) 존재가일정하지않다는점과검사자의숙련도가검사결과에영향을미칠수있다는점이다. 본종설은급성기뇌경색환자에게적용할수있는 TCD 소견에초점을맞추어기술하였다. 정상두개경유도플러스펙트럼 TCD 의파형 (waveform) 은정확하게심장의수축 - 확장주기에 J Korean Neurol Assoc Volume 28 No. 3,

2 이성익김요식 따라서변화한다 (Fig. 1). 수축기에는대동맥판막 (aortic valve) 이열리면서심장에서피가뿜어져나와도플러스펙트럼에서혈류속도가급격히증가하기시작하여 (systolic acceleration) 최고수축기유속 (peak systolic velocity, PSV) 에다다른뒤대동맥판막이닫히는순간까지서서히감소한다 (systolic deceleration). 대동맥판막이닫히는순간을도플러스펙트럼에서중복맥패임 (dicrotic notch) 이라고한다 (Fig. 1). 확장기가시작하면혈류속도는완만하게유지되며다음수축기가시작하기전을확장말기유속 (end diastolic velocity, EDV) 이라고한다. 수축기가시작부터 PSV 까지를수축기가속 (systolic upstroke, or acceleration), 이후로중복맥패임까지를수축기감속 (systolic deceleration) 이라한다. 정상적인수축기가속은도플러스펙트럼에서직각에가깝다. 수축기동안파형은젊은연령에서는비교적뾰족한모양이지만, 나이가많거나고혈압또는당뇨병등이있는경우는층판류 (laminar flow) 형태에변형이오기때문에둥근모양을보일수있다. 평균혈류속도 (mean flow velocity, MFV) 는 PSV 와 EDV 를가지고계산하는속도이다. 평균혈류속도 (mean flow velocity, MFV)=(PSV+2EDV)/3 PSV 와 MFV 는혈관협착을가장예민하게반영한다. 그러나나이, 이산화탄소분압, 부정맥등과같은생리학적인자에영향을많이받아 15% 내의변화는생리적인것으로인정한다. EDV 는 PSV 의 25~50% 정도이다. EDV 가 PSV 의 50% 이상이면말단부위의혈관이확장되어저항이감소된것을의미한다. 다른말초혈관과달리뇌혈관은확장기에도혈류가계속유지되는저저항파형 (low-resistant waveform) 을보인다. 수축기가속이완만 (delayed systolic acceleration) 하면서비교적높은 EDV 를유지하면, 심장에서혈관사이에의미있는협착이있다는것을시사한다. 반대로가파른수축기가속은유지하면서낮은 EDV( 심한경우, 이완기혈류는감지되지않음 ) 는먼쪽혈관의협착이나두개내압상승을시사하며, 고저항파형 (highresistant waveform) 이라한다. 혈관저항을보다객관적으로표시하기위해박동지수 (pulsatility index, PI) 를사용한다. PSV 와 EDV 차이에비례하고 MFV 에반비례한다. 박동지수 (pulsatility index, PI)=PSV-EDV/MFV 뇌압이높아져서 EDV 가감소하거나혈관저항이증가하면 PI 가증가하고, 혈관저항이줄어들어 EDV 가증가하면 PI는감소한다. PI의정상범위는 0.6~1.2 이다. 뇌혈관협착과관련된 TCD 소견들 서구의통계에따르면뇌경색의 10% 정도가두개내동맥협착이원인으로알려져있다. 4 우리나라를포함한동양에서는이보다더높은것으로추정한다. 5,6 일반적으로관속을흐르는혈류는중심부에서속도가가장빠르고벽에가까운곳은속도가느린층판류를보인다. 혈관이좁아지면협착부위에서혈류속도 (PSV, EDV) 가높아지고, 협착후로는층판류대신에와류 (turbulent flow) 가발생한다. 그러나협착부위가길거나극심한경우는혈류속도는오히려감소한다. 7 일반적으로, 50% 이상의중대뇌동맥 (middle cerebral artery, MCA) 의협착을진단하는 TCD 의기준은 MFV>80 cm/sec 또는 PSV>140 cm/sec이다. 8,9 이러한기준을적용했을때 MCA 협착을진단하는민감도와특이도는약 90% 정도이다. 8,9 일반적으로전방순환계 (anterior circulation) 의민감도 (sensitivity) 는 70~90% 로후방순환계 (posterior circulation) 50~80% 보다우수하다. 2 그러나, TCD 진단의민감도, 특이도, 양성예측도 (positive predictive value), 음성예측도 (negative predictive value) 는사용하는진단기준에따라서많이달라진다. 2 또한환자의나이, 적혈구용적율과갑상선기능등이혈류속도에영향을미치기때문에 TCD 로뇌동맥협착을진단할때는주의해야한다. 10 MFV, PSV 의증가외에뇌동맥협착을의심할수있는보조적인소견으로 : 1 협착후파형변화 (post-stenotic waveform) 2 혈류전환 (flow diversion) 을의미하는인접한동맥에서 MFV 의증가 3 협착잡음 (murmur) 4 미세색전신호 (microembolic signal, MES) 등이있으며, 이러한소견이있을때는혈류속도가진단기준에미치진않더라도혈관협착을의심해야한다. 10 급성기뇌경색에서 TCD 검사 뇌경색의급성기에병변혈관의혈류는혈류역학적으로매우급격한변화를보이나, 2,11 이를확인하기위해서영상검사를반복적으로실시하기는어렵다. 이에반해, TCD 는직접적으로해부학적인정보를주지는못하지만, 실시간으로이러한변화들을유추할수있는진단적가치가있는정보를준다. 12 시간적으로도 3시간내에 IV tpa 치료에영향을미치지않고치료전후혹은투여중이라도자유롭게혈류를평가할수있다. 속성검사방법 (fast track insonation protocol) 은응급실에서 IV tpa 치료를고려하는상황에서도대부분 15분이내검사가가능하다. 13 이방법의특징은환자의신경학적소견에기초해서병변혈관을예상한후에검사할혈관을먼저선택한후시 142 대한신경과학회지제 28 권제 3 호, 2010

3 급성기뇌경색에서두개경유도플러초음파 행하고결과는바로그자리에서해석한다는점이다 MCA 영역의뇌경색 : MCA 병변이의심이되면, 정상측의 MCA 를먼저검사하여적절한측두창 (temporal window) 이있는지를확인한다. 여기서확인된파형과 MFV 는병측에서얻어진값과비교하여판독하는데도움을준다. 건강한쪽에서얻어진깊이 (depth) 를바탕으로, 병측의 MCA 의중간정도를목표로하여대개깊이 56~58 mm 정도에서검사를한다. 파형, 수축기가속과 MFV 를건강한반대측의결과와비교한다. 만약정상값을보이면좀더먼쪽 ( 깊이 40~50 mm) 으로옮겨서검사하고계속해서내경동맥 (internal carotid artery, ICA) 의 bifurcation ( 분기, 깊이 60~70 mm) 으로이동한다. 무딘파형 (blunted waveform) 혹은혈류가감지되지않으면, 먼쪽보다는몸쪽으로이동을한다. MCA 혈류가감지되지않으면부적절한측두창을감별하기위해깊이를 80~100 mm로정상쪽을탐지한다. 눈동맥 (ophthalmic artery, OA) 의혈류방향과박동성 (pulsatility) 을병측 ( 깊이 52~58 mm) 에서확인하고, 깊이 60~64 mm 에서 ICA 사이펀 (siphon) 을확인한다. 다음으로뇌기저동맥 (basilar artery, BA) 을검사하고협착이나이차적인혈류증가여부를확인한다. 척추동맥 (vertebral artery, VA), 정상측의 OA 와 ICA 사이펀의검사는가능한경우시행한다. 2. ACA 혹은후대뇌동맥 (posterior cerebral artery, PCA) 영역의뇌경색 : 만약 MCA 를제외한영역의경색이의심이될때는, 일단병변쪽의 MCA 부터시작한다. 이후로의심되는곳을검사한다 ( 예를들면, ACA, PCA, 혹은 ICA 사이펀 ). 3. 후방순환계 (vertebrobasilar ischemia) 영역의뇌경색 : 후방순환계의뇌경색이의심이되면 transforaminal insonation 을정중앙 75 mm에서시작하여 VA의끝과 BA의시작부위를검사한다. 이후로 80~100 mm 로전체 BA줄기를검사하고 50~ 80 mm 로 VA를정중앙에서비켜서검사한다. 이후로 transtemporal insonation 을이용하여양쪽 MCAs 와후교통동맥 (posterior communicating artery) 을검사한다. 시간이허락하면 transorbital insonation 을통해검사를마친다. 4. 영역미상의뇌경색 : 임상적인국소화가모호할때는일단 MCA, ICA 분기, ACA, PCA, 교통동맥, ICA siphon, OA, BA, PSV DN EDV Figure 1. Normal spectral waveform. PSV; peak systolic velocity, DN; dicrotic notch, EDV; end diastolic velocity. VA 순으로검사를시행한다. 5. 빠른시간에검사를마치기위해 power 는최대로올리고 (transorbital insonation 은예외로한다 ) 가장큰 sample volume 을사용한다. 부적절한측두창은 2분간의검사로도반대쪽을포함하여어떠한혈관도발견되지않을때로정의한다. 6. 진단기준 (diagnostic criteria for TCD): TCD 의해석은혈류속도의변화 ( 전체적혹은국소적 ), 혈류지표의비대칭성 (side to side, segemental), 박동성 (pulsatility, high or low), 파형 (waveform), 비정상적인음향 ( 협착잡음, 미세색전신호 (microembolic signal, MES)) 를포함한다. 기타상세한결과의해석방법은참고문헌을권장한다. 12,13 속성검사는환자의처치에따라얼마든지중단이가능하다. 초급성기환자에상황에따라서속성검사로양쪽 MCA 와병측 ACA 만을검사할수도있다. 14 병변쪽 MCA 의폐색이의심이될때이것이정말폐색인지아니면불충분한측두창으로인한결과인지를먼저감별해야한다. 간단한방법으로같은측두창에서깊이를 80 mm 이상으로올려서반대쪽 MCA 의혈류를찾아보는방법, 동측의 PCA 의혈류를보는방법이도움이될수있다 이러한속성검사방법을통해급성기뇌경색환자에서검사를할때혈관조영술 (angiography) 과비교한정확성 (acurracy) 은 88%; 민감도 87.5%, 특이도 88.6%, 양성예측도 87.5%, 음성예측도 88.6% 로보고하였다. 검사의정확성은전방순환이후방순환보다우수하였다. 13 TCD 속성검사방법은경동맥 / 척추동맥의이중초음파검사 (duplex ultrasonography) 와함께시행할때정확성을높일수있다. 15 뇌혈관폐색과연관된 TCD 소견 심근경색 (myocardial infarction) 에서혈전용해 (thrombolysis) 와연관된혈관내폐색 / 협착과재관형성 (recanalization) 을분류하기위해 thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) grade를사용해왔다. 17 Demchuk 등은 TIMI grade 를응용하여, 두개강내혈관폐색에대해 6단계의 Thrombolysis In Brain Ischemia (TIBI) grade 를제시하였다. 18 각단계별정의는 Grade 5: normal waveform, Grade 4: stenotic waveform, Grade 3: dampened waveform, Grade 2: blunted waveform, Grade 1: minimal waveform, Grade 0: absence of flow signal 로구분하였다 (Fig. 2). 간단하게설명하면 TIBI 0: 초음파조사창은확인되었으나검사하는동맥에서혈류신호가보이지않는다. 이는혈전에직접초음파를조사할때나타난다. TIBI 1: 검사하는동맥에서수축기에만혈류신호가나타난다. J Korean Neurol Assoc Volume 28 No. 3,

4 이성익김요식 확장기에는혈류신호가관찰되지않는다. 혈전에매우가까운곳에초음파를조사했을때관찰된다. TIBI 2: 수축기상승각이급격하지않고완만한형태를보이고, EDV 가관찰된다. 혈전으로부터조금멀리떨어진곳에초음파를조사했을때관찰된다. TIBI 3: 수축기상승이급격하고 EDV 도관찰되며도플러파형은정상형태이지만속도가정상보다낮고대개정상쪽의 70% 이하이다. TIBI 4: 동맥이좁아진곳을지나서초음파를조사할때관찰되는도플러파형이다. PSV, EDV 와 MFV 가모두높다. TIBI 5: 정상혈관의도플러파형이다. TIBI 분류는급성기뇌경색에서협착, 폐색혹은재관형성을판정하는가장기본적인파형이다. 급성기뇌경색환자에서 TIBI 의진행, 완화혹은재관형성등의변화는대부분환자의증상변화와일치한다. 11,18-20 재관형성이되었다고판단할수있는 TCD 소견은같은위치에서연속하여 TCD 를시행했을때 TIBI 가 1단계이상호전되는것이다. 비정상신호 (TIBI 0-3) 를보이다가 TIBI 4-5 로변화되면완전재관형성이고, 한단계이상호전되었으나 TIBI 4-5 에이르지못하면부분재관형성이라고판단한다. 21,22 그렇지만, 폐색된혈관에서도위치에따라여러단계 TIBI 가관찰될수있는데, 예를들면, 폐색된동맥에서깊이를달리하면, TIBI grade 0-3 신호를한혈관에서관찰할수도있다 (Fig. 2). 21 혈관을막고있는혈전과초음파가조사되는곳과의거리에따라서 TCD 에서확장기혈류가다른모습으로보이기때문이다 (Fig. 2). 따라서재관형성을정확히판단하기위해서는항상같은위치에서검사를해야한다. 따라서 head frame 을이용해서초음파탐촉자를고정하는것이좋다. 급성기의 TIBI grade 의변화는환자의 IV tpa 치료후에신경학적호전과혈관의재관형성의가능성을어느정도예측할수있다. 18 IV tpa 이후 TIBI grade 가호전된환자들은신경학적인호전을보이고, 재관형성률도 TIBI grade 가낮은경우보다높은경우에더높았다. 실례로 TCD 상에서 TIBI grade 의호전을보였던경우가 24시간 NIHSS 점수에서도호전을보였으며, 초기검사에서 TIBI 2-3 인경우에재관형성 (TIBI 4-5) 이될가능성은 52% 이고, TIBI grade 0-1 군은 35% 에서재관형성 (TIBI 4-5) 을보였다. 18 혈관폐색이동반된뇌경색환자에서미미하지만잔류혈류 (minimal residual flow) 가있었던경우 (TIBI 1-3) 가전혀없었던 (TIBI 0) 군보다 IV tpa 치료후재관형성가능성이 2배이상높았다. 23,24 혈관에폐색혹은심한협착이발생하게되면 TCD 상에서인접한혈관의혈류속도가높아지는혈류전환 (flow diversion) 을보일수있다. 이러한혈류전환은연수막측부순환로 (leptomeningeal collateral channel) 의형성과밀접한연관이있으며 25 환자의예후와도연관이깊다. 26 두개강외의 ICA 에협착 / 폐색을진단 하는데도 TCD 는도움을줄수있다. 2,27 두개강외에서 ICA 가좁아지거나막히면반대편 ACA 의 MFV 는증가하고동측 ACA 의혈류방향이역방향으로바뀐다. 2,27 동측 OA의혈류방향도머리쪽으로역전될수있다. 2,27,28 임상에서뇌경색의악화를판정하는방법은주로 NIHSS 점수와같은신경학적기능검사에의존하고있다. 그러나 NIHSS 점수의변화는혈류변화또는혈관상태변화를즉각적으로반영하지못한다. 악화를즉각반영하지못하기때문에 IV tpa 후 intra-arterial thrombolysis (IA-T) 가 필요한환자를찾는데어려움이있다. PROACT 연구에서 MCA 영역뇌경색환자의 56% 는혈관조영술에서의미있는혈관내병변이확인되지않았다. 32 이와같이불필요한침습적시술을줄이고효과를극대화하기위해서는적절한환자를선택하는것이중요하다. 31 TCD 는 NIHSS 점수보다선행하는혈류변화를실시간보여줄수있어서, IV tpa 치료를시행한환자에서동맥의재관형성상 TIBI 0 TIBI 1 TIBI 2 TIBI 3 TIBI 4 TIBI 5 Figure 2. The Thrombolysis In Brain Ischemia (TIBI) residual flow classification consist of 6 grades, Grade 0: absent flow signal, Grade 1: minimal waveform, Grade 2: blunted waveform, Grade 3: Dampened waveform, Grade 4: stenotic waveform, Grade 5: Normal waveform. TIBI 0-3 could be shown in the occluded artery due to distance between occlusion site and insonation position. 144 대한신경과학회지제 28 권제 3 호, 2010

5 급성기뇌경색에서두개경유도플러초음파 태를실시간으로감시하고, IA-T 치료가필요한환자를찾아내는데효과적인방법이다. 14,18,22,33 Microembolic signal TCD 는혈관속을지나가는 microembolic signal (MES) 을발견할수있다. 혈관속을움직이고있는 microemboli 는주변혈구세포에비해초음파를반사하는특성이다르기때문에도플러스펙트럼상에서매우높은강도 (high-intensity) 의짧은신호 (transient signal) 로나타나고고주파소리를유발한다. 2,14 이것을 high-intensity transient signals (HITS) 또는 microembolic signal 이라한다 (Fig. 3). 14 MES 는보통뇌경색직후에빈번히발견되며시간이경과할수록발견될확률은줄어든다 MES 의발생은심인성색전증 (cardioembolism) 보다는증상성경동맥협착 (symptomatic carotid stenosis) 에서더빈번하고열공경색 (lacunar infarction) 에서는거의없다. 34,36 경동맥협착에서 MES (+) 인경우는 TIA/stroke 의발생이많았으며, 협착의정도와죽상판 (plaque) 의불규칙성 (irregularity) 과관련이있었다 이러한보고들은 MES 의발견이경동맥협착환자에서조기에경동맥내막절제술 (carotid endarterectomy, CEA) 을고려하는지표로사용할수있음을시사한다. MES 는두개내동맥협착에서도비슷한의미를갖는다. 급성기 MCA 영역의뇌경색환자에서 MES 가발견될때는재발을시사하는강력한예측인자이다. 39 따라서두개내동맥협착에의한급성뇌경색에서 MES 가발견되는경우는불안정한동맥경화판임을시사하는소견이다. 39 Figure 3. One high-intensity transient signal (HITS, microembolic signal) in Doppler spectrum. 경동맥협착의경우 MES 는 CEA 후에현저히감소하며, 35 단독보다복합항혈소판제요법에서더감소한다. 40,41 여러연구에서, acetylsalicylic acid, clopidogrel 과 tirofiban 이모두 MES 발생을감소시킬수있는것으로보고하였다 하지만, 이러한 MES 의감소가실제뇌경색재발방지효과로이어질지에관한연구는더필요하다. Sonothrombolysis 혈관의빠른재관형성은뇌경색크기감소, 임상적인호전과장기적인기능적회복과도밀접한연관이있다. 19,20,45 오래전부터실험실연구에서안전한재관형성을위해서초음파를이용한혈전용해술의가능성을제시하였고여러기전들을보고하였다 초음파가 tpa 의혈전용해효과 (thrombolytic effect) 를증가시키는주요작용기전으로 reversible disaggregation of uncrosslinked fibrin fibers, 46 tpa 의 fibrin 과의결합증가, 47 microcavity formation in the shallow layers of thrombus, 48 residual flow enhancement with microstreaming 49 등을제시하고있다. 2000년 Alexandrov 등은 IV tpa 를사용한환자중에서 2 MHz TCD monitoring 을했던환자들의재관형성률이더높았고뇌출혈은대조군과비슷하다 는초기결과를발표하여동물이아닌사람에서 sonothrombolysis 의가능성을제시하였다 년발표된다기관연구인 CLOTBUST 연구에서 TCD+IV tpa 군의재관형성이대조군 (IV tpa) 보다더높았고심각한뇌출혈은두군에서비슷하였다. 그러나 3개월후예후는두군에서차이가없었다. 51 두개골을통한초음파의투과성을높이기위해 TCD 보다저주파수영역인 300 khz 를사용한연구에서는유의하게출혈을증가시키는것으로보고되어 2 MHz 미만의저주파사용은뇌출혈의위험성이높다고생각된다. 52 부적절한측두창을극복하고진단적정확성을높이기위해사용하는초음파조영제 (microbubble, MB) 가 IV tpa 와 TCD monitoring 과같이사용할때재관형성을높이고임상적인호전을가져올수있다. 53,54 MB 가초음파에노출되면초음파에너지를흡수하여팽창과수축을반복하다가결국에는폭발하여주변에에너지를전달하고사라진다. MB 가혈관을막고있는혈전에근접해서초음파에노출되면수축- 팽창을반복하면서혈전에작은공간을만들어서 tpa 가반응할수있는면적을넓히고, 깨어지면서혈전에분해를유발하는역할을할수있다. 53,55 일반적으로사용되고있는 MB 는 galactose 로표피가만들어져서안정성이높지않기때문에자주주사해야한다는단점이 J Korean Neurol Assoc Volume 28 No. 3,

6 이성익김요식 있다. 이러한단점을극복하기위해서지질로표피가만들어진 perflutren-lipid microsphere (MRX-801) 를개발하였다. MRX +TCD monitoring+iv tpa 시행군과단순 IV tpa+ 진단적 TCD 군을비교한 TUCSON trial 은 56 35명의환자를대상으로실시한후중간분석에서용량의존적 (dose-dependent) 으로실험군에서뇌출혈이높은것으로분석되자 57 조기에중단하였다. 비록고용량군에서증상을동반하는대뇌실질출혈 (27%) 이저용량 (0%) 과대조군 (0%) 보다많이나타났지만, 이미고용량군에서입원당시부터다른군에비해 NIHSS score 가 4점이상높았던것을감안해야하고, mortality 도역시 30% ( 대조군 0%) 로고용량군이높았지만, 장기적으로 3개월후독립적인생활회복도는 50% 로대조군 36% 보다장기적인호전가능성은더높은이중적인결과를보였다. 이는높은재관형성률로인한것으로추측하며특히, 재관형성에걸리는시간이대조군이 60분인데반해두약물군에서모두 30분으로단축되어이것이경색의크기를줄이고임상적인호전을유발한것으로분석하였다. 45,57 이연구로인해 IV tpa+tcd monitoring 에서함께사용될수있는 MRX-801 의안정성은저용량군에서만확인이되었다. 결론 TCD 는급성기뇌경색환자에게손쉽게뇌동맥병변 ( 폐색 / 협착 ) 의위치, 혈류역학적인변화와 MES 발생을알수있는진단도구이다. 뇌동맥의혈류역학적인상태를실시간으로확인하여급성기치료계획을세우고환자의예후를예측하는데도도움이된다. 또한 TCD 는 IV tpa 의효과를증강시키는효과를기대할수있지만, 부족한표준화와안전성으로인해임상에널리사용되기까지는연구가더필요하다. 현재우리나라에서는현실적인문제로인해서, TCD 가주로검사실내에서두개내동맥병변의진단에주로사용하고있다. 이는현재까지알려져있는 TCD 가가지고있는유용성의일부일뿐이다. TCD 는급성뇌경색환자에게보다효과적으로사용할수있는유용한진단기구이다. REFERENCE 1. Aaslid R, Markwalder TM, Nornes H. Noninvasive transcranial Doppler ultrasound recording of flow velocity in basal cerebral arteries. J Neurosurg 1982;57: Sloan MA, Alexandrov AV, Tegeler CH, Spencer MP, Caplan LR, Feldmann E, et al. Assessment: transcranial Doppler ultrasonography: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2004;62: The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-pa Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995;333: Sacco RL, Kargman DE, Gu Q, Zamanillo MC. Race-ethnicity and determinants of intracranial atherosclerotic cerebral infarction. The Northern Manhattan Stroke Study. Stroke 1995;26: Suri MF, Johnston SC. Epidemiology of intracranial stenosis. J Neuroimaging 2009;19 Suppl 1: Kim JS, Kang DW, Kwon SU. Intracranial atherosclerosis: incidence, diagnosis and treatment. J Clin Neurol 2005;1: Spencer MP, Reid JM. Quantitation of carotid stenosis with continuous-wave (C-W) Doppler ultrasound. Stroke 1979;10: Navarro JC, Lao AY, Sharma VK, Tsivgoulis G, Alexandrov AV. The accuracy of transcranial Doppler in the diagnosis of middle cerebral artery stenosis. Cerebrovasc Dis 2007;23: Felberg RA, Christou I, Demchuk AM, Malkoff M, Alexandrov AV. Screening for intracranial stenosis with transcranial Doppler: the accuracy of mean flow velocity thresholds. J Neuroimaging 2002;12: Alexandrov A, Grotta J. Cerebrovascular ultrasound in stroke prevention and treatment. Wiley-Blackwell, Alexandrov AV, Grotta JC. Arterial reocclusion in stroke patients treated with intravenous tissue plasminogen activator. Neurology 2002;59: Demchuk AM, Christou I, Wein TH, Felberg RA, Malkoff M, Grotta JC, et al. Accuracy and criteria for localizing arterial occlusion with transcranial Doppler. J Neuroimaging 2000;10: Alexandrov AV, Demchuk AM, Wein TH, Grotta JC. Yield of transcranial Doppler in acute cerebral ischemia. Stroke 1999;30: Demchuk AM, Saqqur M, Alexandrov AV. Transcranial Doppler in acute stroke. Neuroimaging Clin N Am 2005;15: Chernyshev OY, Garami Z, Calleja S, Song J, Campbell MS, Noser EA, et al. Yield and accuracy of urgent combined carotid/transcranial ultrasound testing in acute cerebral ischemia. Stroke 2005;36: Vijay S, Venketasubramanian N, Dheeraj K, Georgios T, Andrei A. Role of transcranial Doppler ultrasonography in acute stroke. Annals of Indian Academy of Neurology 2008;11:S39-S The Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) trial. Phase I findings. TIMI Study Group. N Engl J Med 1985;312: Demchuk AM, Burgin WS, Christou I, Felberg RA, Barber PA, Hill MD, et al. Thrombolysis in brain ischemia (TIBI) transcranial Doppler flow grades predict clinical severity, early recovery, and mortality in patients treated with intravenous tissue plasminogen activator. Stroke 2001;32: Christou I, Alexandrov AV, Burgin WS, Wojner AW, Felberg RA, Malkoff M, et al. Timing of recanalization after tissue plasminogen activator therapy determined by transcranial doppler correlates with clinical recovery from ischemic stroke. Stroke 2000;31: Labiche LA, Al-Senani F, Wojner AW, Grotta JC, Malkoff M, Alexandrov AV. Is the benefit of early recanalization sustained at 3 months? A prospective cohort study. Stroke 2003;34: Mikulik R, Alexandrov AV. Acute stroke: therapeutic transcranial Doppler sonography. Front Neurol Neurosci 2006;21: Burgin WS, Malkoff M, Felberg RA, Demchuk AM, Christou I, Grotta JC, et al. Transcranial doppler ultrasound criteria for recanalization after thrombolysis for middle cerebral artery stroke. Stroke 2000; 146 대한신경과학회지제 28 권제 3 호, 2010

7 급성기뇌경색에서두개경유도플러초음파 31: Labiche LA, Malkoff M, Alexandrov AV. Residual flow signals predict complete recanalization in stroke patients treated with TPA. J Neuroimaging 2003;13: Saqqur M, Tsivgoulis G, Molina CA, Demchuk AM, Shuaib A, Alexandrov AV. Residual flow at the site of intracranial occlusion on transcranial Doppler predicts response to intravenous thrombolysis: a multi-center study. Cerebrovasc Dis 2009;27: Kim Y, Sin DS, Park HY, Park MS, Cho KH. Relationship between flow diversion on transcranial Doppler sonography and leptomeningeal collateral circulation in patients with middle cerebral artery occlusive disorder. J Neuroimaging 2009;19: Kim YS, Meyer JS, Garami Z, Molina CA, Pavlovic AM, Alexandrov AV. Flow diversion in transcranial Doppler ultrasound is associated with better improvement in patients with acute middle cerebral artery occlusion. Cerebrovasc Dis 2006;21: Wilterdink JL, Feldmann E, Furie KL, Bragoni M, Benavides JG. Transcranial Doppler ultrasound battery reliably identifies severe internal carotid artery stenosis. Stroke 1997;28: Schneider PA, Rossman ME, Bernstein EF, Ringelstein E, Otis SM. Noninvasive assessment of cerebral collateral blood supply through the ophthalmic artery. Stroke 1991;22: IMS Study Investigators. Combined intravenous and intra-arterial recanalization for acute ischemic stroke: the Interventional Management of Stroke Study. Stroke 2004;35: Lee KY, Kim DI, Kim SH, Lee SI, Chung HW, Shim YW, et al. Sequential combination of intravenous recombinant tissue plasminogen activator and intra-arterial urokinase in acute ischemic stroke. Am J Neuroraciol 2004;25: Sekoranja L, Loulidi J, Yilmaz H, Lovblad K, Temperli P, Comelli M, et al. Intravenous versus combined (intravenous and intra-arterial) thrombolysis in acute ischemic stroke: a transcranial color-coded duplex sonography-guided pilot study. Stroke 2006;37: del Zoppo G, Higashida R, Furlan A, Pessin MS, Rowley HA, Gent M. PROACT: a phase II randomized trial of recombinant pro-urokinase by direct arterial delivery in acute middle cerebral artery stroke. PROACT Investigators. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. Stroke 1998;29: Saqqur M, Shuaib A, Alexandrov AV, Hill MD, Calleja S, Tomsick T, et al. Derivation of transcranial Doppler criteria for rescue intra-arterial thrombolysis: multicenter experience from the Interventional Management of Stroke study. Stroke 2005;36: Sliwka U, Lingnau A, Stohlmann WD, Schmidt P, Mull M, Diehl RR, et al. Prevalence and time course of microembolic signals in patients with acute stroke. A prospective study. Stroke 1997;28: van Zuilen E, Moll FL, Vermeulen FE, Mauser HW, van Gijn J, Ackerstaff RG. Detection of cerebral microemboli by means of transcranial Doppler monitoring before and after carotid endarterectomy. Stroke 1995;26: King A, Markus HS. Doppler embolic signals in cerebrovascular disease and prediction of stroke risk: a systematic review and metaanalysis. Stroke 2009;40: Molloy J, Markus HS. Asymptomatic embolization predicts stroke and TIA risk in patients with carotid artery stenosis. Stroke 1999;30: Zhang C, Qu S, Li H, Li G, Chen G, Wang J, et al. Microembolic signals and carotid plaque characteristics in patients with asymptomatic carotid stenosis. Scand Cardiovasc J 2009;43: Gao S, Wong KS, Hansberg T, Lam WW, Droste DW, Ringelstein EB. Microembolic signal predicts recurrent cerebral ischemic events in acute stroke patients with middle cerebral artery stenosis. Stroke 2004; 35: Wong KS, Chen C, Fu J, Suwanwela NC, Huang YN, Han Z, et al. Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for reducing embolisation in patients with acute symptomatic cerebral or carotid artery stenosis (CLAIR study): a randomised, open-label, blinded-endpoint trial. Lancet Neurol 2010;9: Markus HS, Droste DW, Kaps M, Larrue V, Lees KR, Siebler M, et al. Dual antiplatelet therapy with clopidogrel and aspirin in symptomatic carotid stenosis evaluated using doppler embolic signal detection: the Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis (CARESS) trial. Circulation 2005;111: Goertler M, Baeumer M, Kross R, Blaser T, Lutze G, Jost S, et al. Rapid decline of cerebral microemboli of arterial origin after intravenous acetylsalicylic acid. Stroke 1999;30: Goertler M, Blaser T, Krueger S, Hofmann K, Baeumer M, Wallesch CW. Cessation of embolic signals after antithrombotic prevention is related to reduced risk of recurrent arterioembolic transient ischaemic attack and stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;72: Junghans U, Siebler M. Cerebral microembolism is blocked by tirofiban, a selective nonpeptide platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonist. Circulation 2003;107: Ringelstein EB, Biniek R, Weiller C, Ammeling B, Nolte PN, Thron A. Type and extent of hemispheric brain infarctions and clinical outcome in early and delayed middle cerebral artery recanalization. Neurology 1992;42: Braaten JV, Goss RA, Francis CW. Ultrasound reversibly disaggregates fibrin fibers. Thromb Haemost 1997;78: Siddiqi F, Odrljin TM, Fay PJ, Cox C, Francis CW. Binding of tissue-plasminogen activator to fibrin: effect of ultrasound. Blood 1998;91: Kondo I, Mizushige K, Ueda T, Masugata H, Ohmori K, Matsuo H. Histological observations and the process of ultrasound contrast agent enhancement of tissue plasminogen activator thrombolysis with ultrasound exposure. Jpn Circ J 1999;63: Siddiqi F, Blinc A, Braaten J, Francis CW. Ultrasound increases flow through fibrin gels. Thromb Haemost 1995;73: Alexandrov AV, Demchuk AM, Felberg RA, Christou I, Barber PA, Burgin WS, et al. High rate of complete recanalization and dramatic clinical recovery during tpa infusion when continuously monitored with 2-MHz transcranial doppler monitoring. Stroke 2000;31: Alexandrov AV, Molina CA, Grotta JC, Garami Z, Ford SR, Alvarez-Sabin J, et al. Ultrasound-enhanced systemic thrombolysis for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2004;351: Daffertshofer M, Gass A, Ringleb P, Sitzer M, Sliwka U, Els T, et al. Transcranial low-frequency ultrasound-mediated thrombolysis in brain ischemia: increased risk of hemorrhage with combined ultrasound and tissue plasminogen activator: results of a phase II clinical trial. Stroke 2005;36: Molina CA, Ribo M, Rubiera M, Montaner J, Santamarina E, Delgado-Mederos R, et al. Microbubble administration accelerates clot lysis during continuous 2-MHz ultrasound monitoring in stroke patients treated with intravenous tissue plasminogen activator. Stroke 2006;37: J Korean Neurol Assoc Volume 28 No. 3,

8 이성익김요식 54. Alexandrov AV, Mikulik R, Ribo M, Sharma VK, Lao AY, Tsivgoulis G, et al. A pilot randomized clinical safety study of sonothrombolysis augmentation with ultrasound-activated perflutren-lipid microspheres for acute ischemic stroke. Stroke 2008;39: Porter TR, Kricsfeld D, Lof J, Everbach EC, Xie F. Effectiveness of transcranial and transthoracic ultrasound and microbubbles in dissolving intravascular thrombi. J Ultrasound Med 2001;20: Barreto AD, Sharma VK, Lao AY, Schellinger PD, Amarenco P, Sierzenski P, et al. Safety and dose-escalation study design of Transcranial Ultrasound in Clinical SONolysis for acute ischemic stroke: the TUCSON Trial. Int J Stroke 2009;4: Molina CA, Barreto AD, Tsivgoulis G, Sierzenski P, Malkoff MD, Rubiera M, et al. Transcranial ultrasound in clinical sonothrombolysis (TUCSON) trial. Ann Neurol 2009;66: 대한신경과학회지제 28 권제 3 호, 2010