Microsoft Word doc

Size: px

Start display at page:

Download "Microsoft Word doc"

호민 비
5 years ago
Views:

1 REVIEW online ML Comm J Neurocrit Care 2008;1:22-26 ISSN 동반이완질환에서의간질치료 국민건강보험공단일산병원신경과 이준홍 Epilepsy Treatment in Comorbidities Jun Hong Lee, MD, PhD Department of Neurology, National Health Insurance Corporation Ilsan Hospital, Goyang, Korea The treatment of epilepsy extends far beyond seizure control. Many comorbidities have a significant impact on the medical management and quality of life of patients with epilepsy. Adequate recognition and treatment of psychiatric conditions in epilepsy is essential for patients management because of their considerable burden in morbidity and quality of life. In this review, the effects of medical comorbid conditions are reviewed, including the effects of antiepileptic medications on brain tumor, thyroid disease, diabetes, psychiatric disorders, migraine, and neuropathic pain on pharmacological therapy of epilepsy. J Neurocrit Care 2008;1:22-26 KEY WORDS: Epilepsy Comorbidity Antiepileptic drug. 총론 간질에서의 comorbidity( 동반이완 ) 은구분이모호하기는하지만다음의세가지의임상양상으로분류할수있다. 첫째, 뇌졸중, 뇌종양, 후천성면역결핍성감염과 neurocysticercosis( 신경낭미충증 ) 와같은만성중추신경계감염질환등과같이간질의직접적인원인이되는질병들. 둘째, 내분비질환, 신장및간질환, 장기이식, 정신과질환, 약물남용, attention deficit hyperactivity disorder( 주의력결핍과다활동장애 ) 와같은간질과밀접하고복잡한연관이있으면서치료에있어세부적인고려를필요로하는질병들, 그리고셋째, 가임기여성에있어경구피임약및임신과관련된간질등이다. 상기질환에해당되는환자의규모는상당하다. 뇌졸중의경우성인간질원인의약 11%, 뇌종양의경우약 6% 라고보고되고있다. HIV 감염환자의약 5% 정도가간질을동반하며, 우울증과불안장애는간질환자의약 50% 그리 고주의력결핍과다활동장애는소아간질환자의약 25% 에서보고되고있다. 당뇨병와갑상샘질환은우리나라에서도타선진국과유사하게 prevalence( 유병률 ) 이증가되고있다. 위의질환이중복되는환자를감안하더라도이와같은많은환자들이간질과동반이완된질병을가지고있다. 그러나이와같은환자들에대한항간질약치료의최적화에대하여는연구자료가아주제한적이며, 특히 comparative controlled trial( 비교대조군연구 ) 은충분히이루어지지않았다. 오히려우울증, 뇌종양, HIV 감염, 비정상적인신장및간기능등과같은심한정신과적, 내과적환자들은항간질약연구에서제외되어왔었다. 그럼으로인하여이들환자들에대한치료 guidelines ( 지침 ) 이나 recommendations( 권고 ) 는뚜렷하게없는상황이다. 본장에서는간질과동반이완되는질환들중흔히임상에서접할수있는경우에대한치료에대하여기술하였다. Address for correspondence: Jun Hong Lee, MD, PhD Department of Neurology, National Health Insurance Corporation Ilsan Hospital, 1232 Baekseok 1-dong, Ilsandong-gu, Goyang , Korea Tel: , Fax: , jhlee@nhimc.or.kr 22 Copyright c 2008 The Korean Neurocritical Care Society

2 Epilepsy Treatment in Comorbidities JH Lee 각론 뇌종양을포함한신경외과적질환과동반이완된간질환자에서의치료 Traumatic brain injury( 외상뇌손상 ), 신경외과적수술후경우와같은뇌손상이있은후, 항간질약의예방적투여는예방효과보다는오히려부작용이더문제가된다는보고들이있으므로, 간질발작이없으면항간질약의예방적투여는하지말아야하며또한간질발작의과거력이없다면투여중인항간질약도투여중단하여야한다. 간질발작의과거력이없는경우뇌수술일주일이후간질약의투여를중단하는것과같은단기간의투약이권유되고있다. 1 뇌종양환자중간질발작의빈도는 30~70% 정도로다양하며, gradeii astrocytomas( 별아교세포종 ), gangliogliomas( 신경절신경섬유종 ) 와같은 low-grade gliomas( 신경아교종 ) 의경우 high-grade tumor( 악성종양 ) 보다간질이좀더많이동반된다. Low-grade 뇌종양환자의경우약 60~85%, high-grade 뇌종양의경우약 20~40%, 뇌전이암의경우약 15~20% 에서간질발작이나타난다. 어린이와젊은이의경우천천히자라는암이흔하여이경우다른신경학적증상없이간질이첫신경학적증상으로나타날수있지만, 중년과노년의경우악성신경아교종이흔하며, 이경우대부분다른신경학적증상과함께간질발작이나타난다. Epileptogenesis( 간질발생 ) 에관여하게끔국소적또는먼부위의세포를변화시키는데긴시간이필요하기때문에 low-grade 뇌종양에서간질이더많이동반된다는것도가능한설명중하나이다. 뇌백질보다뇌피질의경우간질발생이더흔하며, 측두엽피질, primary motor cortex( 일차운동겉질 ), supplementary areas( 보조영역 ) 에서간질발생의위험이높다. 난치성간질의빈도는 12~50% 로뇌종양과같이뇌에구조적인병변이있는경우높은편이다. 뇌종양환자에서간질이난치성일경우에는종양의외과적수술이가능하다면최대한빠른시기에수술이시행될수있도록고려하여야한다. 항간질약과항암제와의약물상호작용도고려를하여야한다. 많은항간질약들이간의 cytochrome P450 enzyme system을유발하거나또는 enzyme-inhibiting하는항간질약이다. Phenobarbital, phenytoin, carbamazepine과같은정통적인항간질약들은 hepatic enzyme-inducing antiepileptic drug( 간효소를유발하는항간질약 ) 이며, lamotrigine 과 topiramate 도또한약하지만 enzyme inducer이다. 많은항암제들도또한 cytochrome P450 enzyme system을통하여대사가되므로간효소를유발하는항 간질약은항암제들의대사를촉진시켜그약제의혈중농도를감소시켜약효능을떨어뜨린다. 실제로간효소를유발하는항간질약이 taxanes, vinca alkaloids, methotrexate, teniposide irinotecan과같은 camptothecin analogues 의효과를감소시킨다는보고가있다. 반대로 cisplatin 과 carmustine 을투여중인환자에서 phenytoin 혈중농도가감소하며, adriamycin 과 cisplatin 을투여중인환자에서 carbamazepine 과 valproate 의혈중농도가감소하였다. 또한 phenytoin, carbamazepine, phenobarbital이암환자에서흔히처방되는 corticosteroids 의효과를감소시켰다. 반대로간효소를억제하는항간질약과병용투여는항간질약또는항암제의독성을증가시킬수있다. 뇌종양환자의항간질약투여에대한연구가많지않아정확한치료지침이정립되기어려운상황이나, 대부분의경우 enzume-inducing 항간질약투여는가급적피하여야할것이며, valproic acid가일차적약제로선택될수있으나, 같은 P-450 coenzyme 대사를공유하는약들의독성을증가시킬수있다는점을주의하여야하겠다. 만약 valproic acid 단독으로불충분하다면최근논문들에서특별한약물상호작용이없이비교적좋은효과를보여준 levetiracetam 을부가할수있으며, gabapentin 또한단독또는부가약제로선택할수있다. 2 뇌종양환자의간질치료에있어최선의방법을찾기위한추가적인향후연구가필요하다. 갑상샘질환또는당뇨병과동반이완된간질환자에서의치료갑상샘질환과당뇨병과같은내분비계질환이간질과동반될수있으며, 이경우항간질약의선택은가능하면동반질환을고려하여선택하여야한다. Carbamazepine, phenytoin, barbiturates, oxcarbazepine과같은 enzymeinducing 항간질약들은 free and total thyroxin 의혈중농도를, 특히장기투여를하였을때감소시킬수있다. 이와같은항간질약과관련된임상적으로의미있을정도의갑상선기능장애는드물지만, 심한갑상선기능이상이있는환자의경우에는항간질약에의한이와같은효과도반드시약물선택에있어고려를하여야한다. 간질과갑상선질환이동반되어있을때는약물상호작용이적은 lamotrigine, levetiracetam, gabapentin, pregabalin 같은새로운항간질약을 first choice 로선택할수있으며, 전통적인항간질약중에서는 valproate 의선택도가능하다. 당뇨병또는비만이있는특히여성간질환자에있어, valproate 가인슐린저항성, 비만, polycystic ovarian syndrome 의위험성을높여주는부정적인효과를보일수 23

3 J Neurocrit Care 2008;1:22-26 있다. 체중증가는 carbamazepine, vigavatrin, gabapentin, 그리고 pregabalin 투여에서발생할수있으며, lamotrigine, levetiracetam 는체중변화에별다른작용이없고, topiramate, zonisamide 는체중감소를일으킬수있다. 이와같은체중의변화에대한작용효과의정확한병리기전은아직모르나, 특별한 insulin-mediated 효과와지방조직의특이성때문이라고생각되어지고있으며, 특히체중감소의경우어떤환자에있어서는오히려긍정적인부작용으로임상적으로활용할수있다. 3 정신과질환과동반이완된간질환자에서의치료간질환자에서일반인에비하여정신과질환의유병율은높으며, 특히측두엽간질, 난치성간질의경우더욱그러하고, 우울증은약 30%, 불안장애는 10~25%, psychosis ( 정신병 ) 은약 2~7% 에서동반된다. 항간질약들은긍정적또는부정적방향으로향정신성효과를나타낼수있으며, 또한반대로향정신약들이간질발작에영향을줄수도있다. Ketter 등 4 은항간질약들을그들의향정신성역할에따라진정시키는약제와활성시키는약제로분류하였는데, sedating 약제는 GABAergic neurotransmission의효력으로항불안, antimanic( 항조증 ) 작용을나타내며, activating 약제는 glutamatergic neurotransmission의효력으로항우울작용등을나타낸다. Hippocampal sclerosis( 해마경화증 ) 환자에서 GABAergic 항간질약의사용은우울증상또는 mental slowing 과같은정서적증상의위험을증가시킬수있다. 항간질약의긍정적인향정신성역할은또한여러가지정신과질환에서활용되고있다. 예를들면 carbamazepine, valproate, lamotrigine 은 bipolar disorder 에효과적이다. 그러나간질과정신과적질환이동반된환자들에서이와같은효과가비슷하게나타날것인가에대하여는아직연구가부족한상황이긴하지만최적의치료를위하여는항간질약들의 negative 또는 positive 향정신성역할을감안하여처방하는것이바람직하다 (Table 1). 최근의연구들에따르면 lamotrigine 은난치성간질과우울증이동반된환자에서항우울효과가있었으며, gabapentin, pregabalin 은항불안효과, 그리고 pregabalin 은또한사회적불안장애 (social anxiety) 에대하여도대조군비교연구에서좋은효과를보여주었다. 간효소를유발하는항간질약인 phenytoin, phenobarbital, carbamazepine 등은항정신약물들의혈중농도를감소시켜효과를떨어뜨릴수있다. Valproate 는잘알려진 enzyme-inhibiting 약제이지만여러가지항우울증약및 TABLE 1. Psychotropic effects of antiepileptic drug Antiepileptic drug Negative Barbiturates hyperactivity Encephalopathy Positive anxiolytic, hypnotic Phenytoin Carbamazepine, Mood stabilize, Oxcarbazepine antimanic Valproate Encephalopathy Mood stabilize, antimanic Lamotrigine Insomnia, agitation Mood stabilize, antidepressant Vigabatrin Topiramate Gabapentin Zonisamide Levetiracetam Pregabalin Ethosuximide aggression, psychosis Antibulimic in psychomotor slowing, binge eating psychosis disorders Behavioral problems in children Agitation, depression, psychosis Irritability, emotional lability Anxiolytic Behavioral abnormalities, psychosis 항정신약물들과같이비교적안전하게병용투여할수있다. 새로운항간질약들특히간대사가거의되지않는 pregabalin, gabapentin, levetiracetam 등은좀더안전하게항정신약물들과병용처방할수있다. Carbamazepine 과 clozapine 의병용처방은두약제모두골수에영향을줄수있어권장되어지지않고있다. 항정신성약물으로인한간질발작의유발가능성은일반적으로많이높지는않으나, 그중 clozapine 과 chlorpromazine 은좀더가능성이있다고하며, risperidone은 olanzapine 보다그러한경향이약하다는보고도있다. Vagal nerve stimulation( 미주신경자극술 ) 이간질치료뿐만아니라우울증과불안장애와같은여러중추신경질환에도효과가있다는연구보고가있으며최근 FDA( 미국식품의약국 ) 에서도조절이잘되지않는우울증에대하여승인이되어정신과적질환과동반된간질환자의치료에긍정적인도움이될것으로생각되며, 난치성간질과우울증이동반이완된환자에서미주신경자극술을치료의한방법으로고려할수있다. 우울증이있는환자에게정서에부정적인영향을나타내는 barbiturate와 topiramate와같은 GABAergic 약물들의처방은주의를요하며, 감정조절효과가있는 lamotrigine 과같은약을고려할수있다. 불안장애가있는환자의경우, 초조, 공격성을야기시킬수있는 lamotrigine, felbamate, levetiracetam은사용에주의를요하며, 간질 24

4 Epilepsy Treatment in Comorbidities JH Lee 의형태에따라 benzodiazepines 또는 gabapentin, pregabalin 과같은항불안효과가있는약제의선택을고려할수있다. 응급한정신장애를보이는경우, 정신과적반응을야기시킬수있는 vigabatrin, topiramate, ethosuximide, levetiracetam 등의약은용량을줄이거나다른약으로대체를하는등사용에조심하여야하겠다. 5 간질뿐만아니라여러가지정신과적인문제도치료에같이고려를하는총체적인접근방식의치료가필요하다. 편두통과동반이완된간질환자에서의치료간질과편두통의임상적연관성에대하여몇가지연구들은동반이완으로발생한다는것을보여준다. 편두통에서간질의평균유병률은대조군의 <1.0% 에비하여 5.9%(1~ 17%) 이다. 또한간질환자에있어편두통의평생유병률이높아간질환자가족연구에의하면간질환자군이대조군에비하여약 2.4배편두통의유병률이높았다. 몇가지항간질약은편두통발작의예방에효과적이며이의이론적근거는편두통과간질이몇가지공통의병리학적기전을가진다는가설에있다. 즉뇌의특정부위에있어 excitatory glutamate-mediated transmission과 GABA-mediated inhibition의불균형이간질과편두통에모두존재한다는가설이다. 또한비정상적인 voltage-operated ionic channels의활성화도역시두질환에관련이되며, cortical spreading depression( 겉질확산성억제 ) 도간질및평두통의 aura( 조짐 ) 의생성에관여를한다. 6 현재까지의대조군비교임상연구에의하면 valproate, topiramate, gabapentin 이편두통예방에효과가있으며, 나머지항간질약들은아직까지편두통예방치료에대한충분한임상증거가없다. 편두통발작의예방에효과가있는항간질약의기전은 voltage-gated Na + 와 Ca 2+ channel 의 negative modulation을포함한 multiple pre-and postsynaptic 기전에작용하기때문이며, 또한이들은삼차신경핵 (trigeminal nuclei) 와 periaqueductal gray와같은편두통의발생기전에포함된특정뇌부위의 glutamate-mediated transmission 을, 비록다른약들이각각다른기전에의해서라도, 억제하며또한 endogenous GABA의증가와 GABA receptors 의 modulation 도편두통예방에효과를나타내는것으로되어있다. 7 특정항간질약의선택은각환자의효과적측면, 순응도및안정성, 부작용, 동반질환, 병용투여중인약들그리고비용등을고려하여결정이되어야한다. 더욱선택적인 약물의선택이가능하도록항간질약의편두통예방에대한임상적그리고병리학적인연구가추가로필요하다. 신경병증성통증과동반이완된간질환자에서의치료 Neuropathic pain( 신경병증성통증 ) 의치료에있어항간질약을사용하는것은이들질환이유사한병리기전을가지기때문이며, 이는신경손상에의하여유발되는현상과간질에서 hippocampal neurons( 해마신경세포 ) 의 kindling( 점화현상 ) 이매우유사하며, 또한이들에의한 N- methyl-d-aspartase(nmda) 수용체활성화의유사성그리고 central sensitization 의유사한점이있으며그리고 ectopic neuronal firing의과정이같이존재하고외상뇌손상과같은중추신경계의손상에의하여두질환이모두나타날수있다는점등이뒷받침하고있다. 8 Carbamazepine 은신경병증성통증에있어항간질약으로는처음으로임상연구되었으며삼차신경통에대한효과는충분히연구가되었으나통증성당뇨병성신경병증에대하여는충분하지않다. Oxcarbazepine 은 1,200 mg/day 의용량에서통증성당뇨병성신경병증에효과가있었다. Lamotrigine 은다른치료로조절이잘되지않는삼차신경통, HIV neuropathy, 뇌졸중후중추성통증에효과적이라는연구결과가있다. Gabapentine은미국에서대상포진후신경통 (postherpetic neuralgia) 에승인이되었고, 그외에당뇨병성신경병증에도효과가있으며, 시작용량은 900 mg/day 이고최대용량은 3,600 mg/day 이였으며부작용은말초부종, 피로감, 어지러움증등이였다. 어떤연구에서는 gabapentin 을신경병성통증치료의 first-line choice로보고하고있다. Pregabalin 은 2004년 12월에미국식품의약국에의하여당뇨성말초신경병증과대상포진후신경통의치료에승인되었으며, gabapentin과마찬가지로약물상호작용이거의없는장점이있고연구보고에서의투여용량은 150~600 mg/day 이였고치료시작후 3일안에의미있게통증이완화되었다. 현재까지 tiagabine 또는 levetiracetam 의신경병증성통증에대하여 randomised controlled trial( 무작위대조군연구 ) 는없으며 topiramate 의결과는불일치하다. Sodium valproate 는단지한개의 randomised double-blind placebo-controlled study에서 painful diabetic polyneuropathy에효과를보여주었다. Zonisamide 는현재연구가진행중이며, phenytoin은당뇨성말초신경병증에대하여두개의연구에서불완전한효과를보여주었다. 9 신경병증성통증에대한항간질약의역할을더욱명확히하기위한추가적인연구가필요하다. 25

5 J Neurocrit Care 2008;1:22-26 결론 Phenobarbital, carbamazepine, phenytoin과같은 hepatic 간효소를유발하는항간질약들은 antiretroviral drug 을포함한항바이러스제제, 항암제, 항우울제, 항응고제, 경구용피임약, 면역억제제, lipid-lowing drug( 지질저하제 ), 고혈압약, 부정맥약등의효과를감소시켜, HIV 감염, 뇌종양, 동반된정신과질환, 심색전증, 기관이식그리고피임등에있어 suboptimal treatment( 최적이하의치료 ) 를초래할수있다. 앞에기술한대표적인간효소를유발하는항간질약세가지는위와같은질환이동반되었을때는사용을주의하여야하며, 갑상샘질환이있을경우에도 phenobarbital, carbamazepine은 free, total thyroxine을감소시킬수있으므로사용에주의가필요하다. Oxcarbazepine, topiramate, felbamate 등의 minor hepatic enzyme-inducing antiepileptic drug( 간효소를유발하는항간질약 ) 들의위와같은부작용효과에대하여는아직불확실하며임상적으로의미가있을정도는아닐가능성이많다. 특별한환자군에대한적절한치료에는치료제들의항간질효과뿐만아니라그들의부작용과치료약제의특성등도고려를하여야한다. 대부분의항간질약들이부정적인정신과적인부작용을가질수있지만 carbamazepine, valproate, lamotrigine, pregabaline등과같은일부항간질약들은장서적안정또는항불안효과와같은긍정적인효과를가질수있으므로적절한치료를위하여이를활용할수있다. 두경부방사선치료를받는환자의경우에는 phenobarbital, carbamazepine, phenytoin과같이 Stevens- Johnson 증후군, toxic epidermal necrolysis 등을야기할수도있는항간질약의선택보다는면역학적알레르기피부부작용이적은 valproate, gabapentin, levetracetam 등의약제가우선적으로선택되어야할것이다. HIV 감염 또는장기이식환자의경우 valproate 는 teratogenecity ( 기형발생 ) 의가능성그리고간효소의억제작용로인하여이들환자의치료에부정적인효과를보일수도있으나, 다른연구에서는 valproate 는또한항바이러스치료제와상승효과도있을수가있다는보고가있어이의사용은사례별임상적인판단이필요하다. 10 대략적으로최근에개발된항간질약들이약물상호간의부정적인반응이적고, 순응도와약물약동학적으로유리하여임상적으로필요한경우그전의고전적인약들에비하여여러가지장점들을가지고있으나, 높은가격, 많지않은임상경험, 주사형태용법의부족등의약점도같이가지고있다. 앞으로이와같은간질과동반이완된여러질환치료에대한충분한임상데이터등을확보하는데노력하여적합한최적의치료를할수있도록하여야하겠다. REFERENCES 1. Michelucci R. Optimizing therapy of seizures in neurosurgery. Neurology 2006;67(Suppl 4): Vecht C, Breemen M. Optimizing therapy of seizures in patients with brain tumor. Neurology 2006;67(Suppl 4): Steinhoff B. Optimizing therapy of seizures in patients with endocrine disorders. Neurology 2006;67(Suppl 4): Ketter T, Post R, Theodore W. Positive and negative psychiatric effects of antiepileptic drugs in patients with seizure disorders. Neurology 1999;53: Brodtkorb E, Mula M. Optimizing therapy of seizures in adult patients with psychiatric comorbidity. Neurology 2006;67(Suppl 4): Calabresi P, Galletti F, Rosi C, Sarchielli P, Cupini L. Antiepileptic drugs in migraine: from clinical aspects to cellular mechanisms. Trends Pharmacol Sci 2007;28: Pappagallo M. Newer antiepileptic drugs: possible uses in the treatment of neuropathic pain and migraine. Clin Ther 2003;25: Backonja M. Use of anticonvulsants for treatment of neuropathic pain. Neurology 2002;57(Suppl 2): Colombo B, Comi G. Medications for neuropathic pain: current trends. Neurol Sci 2006;27: Ryvlin P. Optimizing therapy of seizures in specific clinical situations. Neurology 2006;67(Suppl 4):

ePapyrus PDF Document

ePapyrus PDF Document Introduction 373 374 Definition of Child Abuse 375 376 Current Status of Child Abuse 377 378 Causes of Child Abuse 379 Signs and Sequelae of Child Abuse 380 A B C 381 382 383 384 385 Clinical Evaluation