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예린 방
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1 Original Article Korean J Health Promot 2016;16(4): pissn: eissn: ISO 지침에따른혈당측정시스템 G400 의분석적성능평가 정도헌, 최병근, 유병욱, 조주연, 홍성호, 오정은, 조용진 순천향대학교의과대학순천향대학교서울병원가정의학과 Analytic Performance Evaluation of Blood Monitoring System G400 according to ISO 15197:2013 Doheun Chung, Byungkeun Choi, Byungwook Yoo, Chooyon Cho, Sungho Hong, Jungeun Oh, Yongjin Cho Department of Family Medicine, Soonchunhyang University Seoul Hospital, Soonchunhyang University College of Medicine, Seoul, Korea Background: Self-monitoring of blood glucose is an important component of therapy for diabetes mellitus. The aim of this study was to evaluate the analytic performance evaluation of blood monitoring system G400 according to ISO 15197:2013. Methods: We evaluated the G400 according to the ISO 15197:2013 guideline, we measured precision, accuracy, interference of hematocrit and interfering substances, user performance. Results: Repeatability and intermediate precision of G400 showed standard deviation mg/dl, mg/dl and coefficient of variation % and %, respectively. Accuracy measured %, satisfied acceptable criteria. Error grid analysis showed that all results of this study were in zone A. Hematocrit between 20% to 60% did not cause interference. Three of 24 interfering substances were not acceptable criteria, and dose-response evaluation was needed. Conclusions: This study showed that G400 was considered reliable results satisfying the ISO 15197:2013 criteria Korean J Health Promot 2016;16(4): Keywords: ISO 15197:2013, Blood glucose self-monitoring, Diabetes mellitus, G400 서 론 일반적으로당뇨병의선별검사로서혈당검사가이용되는데, 병원에서는중앙검사실장비로측정하고있지만, 혈당치의추적관찰을위하여사용이편리한혈당측정용현장검사장비 (point-of-care testing) 의이용빈도가꾸준히증 Received: September 2, 2016 Accepted: October 11, 2016 Corresponding author : Byungwook Yoo, MD, PhD Department of Family Medicine, Soonchunhyang University Seoul Hospital, Soonchunhyang University College of Medicine, 59 Daesagwan-ro, Yongsan-gu, Seoul 04401, Korea Tel: , Fax: dryoo@schmc.ac.kr This work was supported by the Green Cross Medical Science. 가하고있다. 혈당측정은당뇨의진단과치료평가를위하여환자와의료진모두에게중요한검사로인식되어혈당측정의신속성과간편성으로인해의료기관과가정에서그역할이점차커지고있다. 그러므로혈당측정기는누구나간편하게검사를수행할수있어야하며검사속도가빠르고, 중앙검사실장비와좋은상관성을보이면서검사환경에서예상되는변이요인에의해영향을받지않을정도의성능을보이도록고안또는제조되어야한다. 자가혈당측정기 (self-monitoring of blood glucose, SMBG) 는대표적인현장검사장비로환자의가정, 외래, 병실등에서폭넓게사용되고있으나전혈을사용하고검사의원리또는검출방법이중앙검사실과다르기때문에수행성능 Copyright c 2016 The Korean Society of Health Promotion and Disease Prevention This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

2 224 Korean J Health Promot Vol. 16, No. 4, 2016 을평가하고이를명시하여사용자가혼란을일으키지않도록하는것이중요하다. 이미여러종류의자가혈당측정기가소개되어보고된바있다. 1-6) 2003년국제표준화기구 (International Organization for Standardization, ISO) 는개인용혈당측정시스템의최소성능요구사항을담은국제규격인 ISO 15197을발간하였고, 2011년강화된평가기준을제시하였으며, 개정판을 2013년 5월에발간하였다. 7) 본연구자들은, 최근국내에소개되어사용중인 G400 혈당측정시스템의성능을 ISO 15197:2013 지침에맞춰평가하고자하였다. 1. 대상기기및검체 방 법 자가혈당측정기 G400 ( 제허 ) 을대상으로평가하였으며, 정밀도, 정확도, 적혈구용적률및잠재적간섭물질에의한영향, 사용자평가를시행하였다. 정확도평가시기준방법이되는장비는 YSI 2300 STAT PLUS (YSI Life Sciences, Yellow Springs, OH, USA) 를이용하였다. 반복성과정확도평가를위해환자혈액검체를사용하였다. 2016년 6월 14일부터 6월 20일까지순천향대학교서울병원에내원한외래환자들중본연구의참여에서면동의한 117명을대상으로모세혈과정맥혈을동시에채혈하였다. 본연구는순천향대학교서울병원임상연구심의위원회의승인을받았다 ( 심의번호 SCHUH ). 환자군에는남자 43명, 여자 74명이포함되었고, 이중 mg/dl, mg/dl 농도대에서측정값이겹치는각 13명, 4명의대상자를측정한순서대로뒤에서부터제외하고남자 35명, 여자 65명을대상으로하였다. 연령분포는 19-77세였다. 정밀도및적혈구용적률에의한간섭영향평가시에는감기약, 비타민제등의혈당측정에방해되는요소를섭취또는투약하지않은 8시간이상금식한정상인 ( 비당뇨환자 ) 을대상으로진공채혈관에올바른정맥혈채혈절차를준수하여 EDTA 항응고 tube로처리하여당을 spiking하거나해당작용을거쳐타겟농도대의검체혈을제조하여사용하였다. 중간정밀도평가시에는제조사에서제공하는정도관리물질을사용하였다. 2. 평가방법 본연구는 ISO 15197:2013 가이드라인에따라기온 23± 5 이내에서이루어졌다. 실험에사용된스트립은 ISO 15197:2011부터도입된 3개의스트립로트 (GK56B021711, GK56C021711, GK56C311711, 제허 호 ) 를사용하여검증하였다. 1) 정밀도평가 ISO 15197:2013에따라정밀도 (precision) 는반복성 (repeatability) 과중간정밀도 (intermediate precision) 에대한두가지실험을진행하였다. 반복성평가는 24시간이내에시행하였고, 10대의혈당측정기로 5단계의농도별로 3개의스트립로트를사용하여각각 10회씩반복측정하였다. 검체의농도는 mg/dl, mg/dl, mg/dl, mg/dl, mg/dl의 5가지농도검체를준비하였다. 저혈당검체는일정시간실온에서보관하여해당과정 (glycolysis) 을거쳤고, 고혈당검체는 5% 포도당생리식염수를첨가하여준비하였고, 총 1,500회의측정을시행하였다. 중간정밀도평가를위해서제조사에서제공하는 3개농도의정도관리물질을이용하여 10대의 G400 으로 3개의스트립로트를사용하여하루에각농도별, 로트별 1회씩 10일간반복측정하여두명의연구자가각각 900회씩총 1,800 회의측정을시행하였다. 정도관리물질의농도는 mg/dl, mg/dl, mg/dl의 3가지농도였다. 2) 정확도평가 ISO 15197:2013에따라총 117명의환자를대상으로 5일간에걸쳐측정하였다. 검체는모세혈을사용하였으며, 자가혈당측정기의측정치와비교할참고치는 YSI 2300 STAT PLUS (YSI Life Sciences) 를사용하여비교하였다. 검체는자원자의모세혈과검사실에서검사시채혈한정맥혈을각각 117개씩모집하였다. 117명중 mg/dl, mg/dl 농도대에서측정값이중복되는구간의대상자 17명은탈락시키고, 100명의자원자를대상으로 ISO 기준에따라 7개농도구간에분포하였으며, 50 mg/dl 이하구간이 5%, mg/dl 구간이 15%, mg/dl 구간이 20%, mg/dl 구간이 30%, mg/dl 구간이 15%, mg/dl 구간이 10%, 400 mg/dl 초과구간이 5% 였다. 이중첫번째구간 (50 mg/dl 이하 ) 과 7번째구간 (400 mg/dl 초과 ) 의검체는 ISO 15197에서허용하는방안인혈당치를조절한정맥혈로대체하여평가하였으며, 2번째구간과 6번째구간에서도각각절반정도인 7건과 5건에대하여제조혈을사용하였다. 모세혈및정맥혈의측정에는 3개의스트립로트를각각 2개의혈당기를사용하여총 600회측정하였다. 혈당측정기의측정치를기준장비의측정값과비교하여 consensus error grid analysis를구하였다.

3 Doheun Chung, et al. Analytic Performance Evaluation of Blood Monitoring System G400 according to ISO 15197: ) 적혈구용적률에의한간섭영향평가 ISO 15197:2013에따라환자에게서얻은정맥혈을원심분리하여혈장을추가하거나제거하여 20±2%, 30±2%, 40±2%, 50±2%, 60±2% 의 5개구간의적혈구용적률을갖도록하고, 해당 (glycolysis) 과정과당첨가과정을거쳐혈당농도를 3개의구간 (30-50 mg/dl, mg/dl, mg/dl) 을가진 15종류의검체를준비하였다. 3개의스트립로트를각각 2개의혈당측정기를사용하여조합당 10회반복측정하여총 900회측정하였다. 적혈구용적률은마이크로헤마토크리트법을사용하여측정하였다. 4) 잠재적간섭물질영향평가 ISO 15197:2013에서사용자의혈액내에존재할가능성이있는물질중혈당측정에영향을미칠수있는가능성이있는 24종의간섭물질을표시하였다. 평가를위한검체는정맥혈을이용하여 mg/dl, mg/dl 2개의혈당농도와 ISO 에서권장하는 24개의간섭물질에대하여 3개의스트립로트를사용하여조합당 10회반복측정하였다. 5) 사용자평가정확도평가시평가전자원자에게제품에동봉된설명서에따라자가혈당을측정하도록하였고, 측정후연구자가기준혈당기로측정한혈당값과비교하였다. 3. 통계분석자료분석에는 Microsoft Excel 2016 (Serial BAB7, Microsoft Corporation, New York, NY, USA) 을이용하였다. 결과 1. 정밀도 반복성평가에서 5가지혈당농도에대하여 100 mg/dl 미만구간에서표준편차는 mg/dl로 5 mg/dl 미만이었고, 100 mg/dl 이상구간에서변이계수는 % 사이에있어 5% 미만으로기준을충족하였다 (Table 1). Table 1. Repeatability of G400 YSI 2300 STAT PLUS, mg/dl Lot 1 Lot 2 Lot 3 Mean SD CV Mean SD CV Mean SD CV YSI 2300 YSI 2300 STAT STAT PLUS PLUS last mean, differ % or mg/dl mg/dl Grand mean, mg/dl Pooled SD or CV a mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl % % % % % % Abbreviations: SD, standard deviation; CV, coefficient of variation. Values are presented as mean (mg/dl), SD (mg/dl) or CV (%). a Acceptance criteria: <100 mg/dl: SD less than 5 mg/dl, 100 mg/dl: CV less than 5%. Table 2. Intermediate precision of G400 Interval Lot 1 Lot 2 Lot 3 Pooled SD Mean SD CV Mean SD CV Mean SD CV or CV User a mg/dl % % User mg/dl % % Combined result mg/dl % % Abbreviations: SD, standard deviation; CV, coefficient of variation. Values are presented as interval (mg/dl), mean (mg/dl), SD (mg/dl) or CV (%). a Acceptance criteria: <100 mg/dl: SD less than 5 mg/dl, 100 mg/dl: CV less than 5%.

4 226 Korean J Health Promot Vol. 16, No. 4, 2016 Table 3. System accuracy results for glucose concentrations Lot. number Total Lot. 1 Lot. 2 Lot. 3 ±15 mg/dl (<100 mg/dl) or 15% ( 100 mg/dl) ±10 mg/dl (<100 mg/dl) or 10% ( 100 mg/dl) ±5 mg/dl (<100 mg/dl) or 5% ( 100 mg/dl) % 92.1% 65.1% % 92.0% 67.0% % 92.5% 64.5% % 92.0% 64.0% Result Pass Pass Pass Pass Table 4. Interference of hematocrit Diff. % (Hct 40%) Lot 1 Lot 2 Lot 3 Hct, % mg/dl, mg/dl mg/dl, % mg/dl, % 중간정밀도평가결과는두명의연구자가각각시행하였고, 100 mg 이하에서표준편차 (standard deviation) 는 mg/dl로 5 mg/dl 미만이었고, 100 mg/dl 이상구간에서변이계수 (coefficient of variation) 는 % 사이에있어 5% 미만으로측정되었다 (Table 2). Figure 1. Accuracy of G400. (A) Consensus Error grids of each lots. (B) Accuracy plot of each lots. A B 2. 정확도 정확도평가는 ISO 15197:2013에따라기준장비의참고치가 100 mg/dl 미만인검체에서참고치와의오차가 ±15 mg/dl 이내이고, 100 mg/dl 이상에서 ±15% 이내인경우는각로트별로 % 로 ISO 기준인 95% 이상을충족하였다 (Table 3). Consensus error grid 를이용한분석결과및편차도표는그림 1과같았다. 모든측정치가 A영역에분포하여 ISO 15197:20113 기준인 99% 이상의측정치가 A영역또는 B영역에포함되어야한다는기준을충족하였다. 3. 적혈구용적률에의한간섭평가 ISO 15197:2013에따라적혈구용적률에의한오차는 40% 검체를기준으로 100 mg/dl 미만의농도에서는 ±10 mg/dl 미만, 100 mg/dl 이상에서는 ±10% 미만으로허용범위가정해져있다. 저농도 (30-50 mg/dl) 에서최대음의오차는 -8.1 mg/dl였고, 최대양의오차는 8.5 mg/dl 였다. 중농도 ( mg/dl) 와고농도 ( mg/dl) 구간에서 최대음의오차는 -5.9% 였고, 최대양의오차는 9.3% 로허용범위를만족하였다 (Table 4, Fig. 2).

5 Doheun Chung, et al. Analytic Performance Evaluation of Blood Monitoring System G400 according to ISO 15197: Table 5. Interference testing possible interfering Interfering substances Interfering substances concentration Glucose concentration Lot 1 Lot 2 Lot 3 Average Acceptable criteria 1 Acetaminophen 20 mg/dl Low <10 mg/dl Pass High <10% Pass 2 Ascorbate 3 mg/dl Low <10 mg/dl Pass High <10% Pass 3 Bilirubin 20 mg/dl Low <10 mg/dl Pass High <10% Pass 4 Cholesterol 310 mg/dl Low <10 mg/dl Pass High <10% Pass 5 Creatinine 10 mg/dl Low <10 mg/dl Pass High <10% Pass 6 EDTA 200 mg/dl Low <10 mg/dl Pass High <10% Pass 7 Galactose 10 mg/dl Low <10 mg/dl Pass High <10% Pass 8 Glutathinone 100 μmol/l Low <10 mg/dl Pass High <10% Pass 9 Hemoglobin 15,200 mg/dl Low <10 mg/dl Pass High <10% Pass 10 Heparin 5,100 U/dL Low <10 mg/dl Pass High <10% Pass 11 Ibuprofen 50 mg/dl Low <10 mg/dl Pass High <10% Pass 12 Icodextrin 460 mg/dl Low <10 mg/dl Pass High <10% Pass 13 Pralidoxime iodide 10 mg/dl Low <10 mg/dl Pass High <10% Pass 14 L-DOPA 5 μg/ml Low <10 mg/dl Pass High <10% Pass 15 Maltose 500 mg/dl Low <10 mg/dl Pass High <10% Pass 16 Methyl-DOPA 1.5 mg/dl Low <10 mg/dl Pass High <10% Pass 17 Salicylate 50 mg/dl Low <10 mg/dl Pass High <10% Pass 18 Tolbutamide 100 mg/dl Low <10 mg/dl Pass High <10% Pass 19 Triglycerides 500 mg/dl Low <10 mg/dl Pass High <10% Pass 20 Urate 10 mg/dl Low <10 mg/dl Pass High <10% Pass 21 Xylose 200 mg/dl Low <10 mg/dl Pass High <10% Pass 22 Dopamine 3 mg/dl Low <10 mg/dl Fail High <10% Pass 23 Gentisic acid 50 mg/dl Low <10 mg/dl Fail High <10% Pass 24 Tolazamide 40 mg/dl Low <10 mg/dl Fail High <10% Fail Abbreviations: EDTA, ethylenediaminetetraacetic acid; DOPA, 3, 4-dihydroxyphenylalanine. Results

6 228 Korean J Health Promot Vol. 16, No. 4, 잠재적간섭물질영향평가 ISO 15197:2013에따라 bias의허용기준은 100 mg/dl 미만에서는 ±10 mg/dl, 100 mg/dl 이상에서는 ±10% 이내에들어야하며, 허용기준불만족시용량-반응평가 (dose-response evaluation) 를시행하여허용농도수준을결정하였다. 평가결과도파민 (dopamine), 겐티신산 (gentisic acid), 톨라자마이드 (tolazamide) 에서허용기준을만족하지못하였다 (Table 5). 허용기준을만족하지못한도파민 (dopamine), 겐티신산 (gentisic acid), 톨라자마이드 (tolazamide) 에대하여 ISO 15197:2013에따라용량-반응평가를시행하였고, 허용농도는각각 2.25 mg/dl, 6.25 mg/dl, 10 mg/dl 로이이상의농도에서는혈당측정에영향을미칠수있다 (Fig. 3). 5. 사용자평가사용자평가는정확도평가시평가전자원자에게시행하도록하였고, difference가혈당농도 100 mg/dl 미만에서 ±15 mg/dl, 100 mg/dl 이상에서 ±15% 이내가 95% 이상인허용기준으로, 연구에포함된 100명의자원자에서 100% 만족하였고, 연구자에의한평가에서도 100% 만족 하였다. Consensus error grid를이용한분석결과및편차도표는그림 4와같았다. 모든측정치가 A영역에분포하여사용자평가에서도 ISO 기준에적합하였다. 고찰 자가혈당측정기 (SMBG) 의성능은당뇨환자의혈당관리에중요한역할을한다. 이에국제표준화기구 (ISO) 에서는 2003년 ISO 15197을발표하였고, 시스템의성능기준강화의필요성이제기되어 2011년에강화된기준을제시하였으며, 2013년도에개정안을발표하였다. 국내에서는 2016년 4월식품의약품안전처에서 2016년 4월 ISO15197:2013에따른 개인용혈당측정시스템표준시험방법가이드라인 을발표하였다. 그러나강화된기준이까다로워 ISO 15197:2013 의방법을엄격하게따라혈당측정기의수행능평가를시행한보고는찾기어려웠다 년도부터도입된 3개이상의스트립로트에대한검증이추가되면서실제로시행해야할측정횟수가증가하였기때문이다. 8) 또한정확도평가에서 7개의구간중 50 mg/dl 미만, 400 mg/dl 이상의농도구간은실제환자에서측정되는경우응급상황인경우가대부분으로, 동의서를받고실험을진행하기어려워 ISO에서도해당과정이나당첨 Figure 2. Interference of hematocrit. The two bold lines represent the acceptance criteria: ±10 mg/dl of the results at glucose concentrations <100 mg/dl, ±10% of the results at glucose concentrations 100 mg/dl. Interval 1 is mg/dl, interval 2 is mg/dl, interval 3 is mg/dl. Figure 3. Dose-response evaluation.

7 Doheun Chung, et al. Analytic Performance Evaluation of Blood Monitoring System G400 according to ISO 15197: Figure 4. User performance. (A) Consensus error grid. (B) Accuracy plot. A B Abbrevation: CEG, consensus error grid. 가를통한검체의사용을허용하고있다. 그러나 mg/dl 및 mg/dl 구간의환자역시모집이쉽지않아언급된연구를찾기어려웠다. 간섭평가에서도적혈구용적률에의한영향에대해서는언급된연구가있었으나, 24종의간섭물질에대한평가와사용자평가에대한연구역시찾기어려웠다. 본연구에서는채혈실에서내분비내과외래를방문한당뇨환자중이전에혈당이높았던환자를대상으로하여모집한결과 ISO 15197에서요구하는구간의대상자들을모집할수있었다. 사용자평가에서는자가혈당측정기에익숙한당뇨환자들이많아평가를시행할수있었지만, 검사를거부하는경우도많아모집에어려움이있었다. 본연구는자가혈당측정기 G400에대하여강화된 ISO 15197:2013 기준에따라모든평가항목에대하여성능을평가하였고, 정밀도, 정확도, 간섭평가, 사용자평가모두우수한결과를보였으며, 모든요구항목에대하여평가되어현장검사장비로사용함에있어보다정확하고신뢰할만한결과를제공할것으로기대된다. 요약 연구배경 : 자가혈당측정기는당뇨치료에있어중요한현장검사장비이다. 본연구의목적은 ISO 15197:2013 지침에따른혈당측정시스템 G400의분석적성능을평가하는것이다. 방법 : ISO 15197:2013 지침에따라 G400을평가하였다. 정밀도, 정확도, 적혈구용적률에의한간섭영향평가, 잠재적간섭물질영향평가, 사용자평가를시행하였다. 결과 : G400 의반복성과중간정밀도평가에서각각표준편차 mg/dl, mg/dl 변이계수 %, % 로측정되었다. 정확도평가는 % 로허용기준을만족하였다. Error grid 분석결과모든결과가 A영역에속하였다. 20에서 60% 사이의적혈구용적률은결과에영향을미치지않았다. 간섭물질에의한평가에서 24개의물질중 3가지물질이허용기준을만족하지못하였고, 용량 -반응평가를시행하였다. 결론 : 본연구에서 G400은 ISO 15197:2013 지침을만족하는신뢰할만한결과를보여주었다. 중심단어 : ISO 15197:2013, 자가혈당측정기, 당뇨, G400 REFERENCES 1. Kim MH, Kim MK, Choi BY, Shin YJ. Educational disparities in the metabolic syndrome in a rapidly changing society--the case of South Korea. Int J Epidemiol 2005;34(6): Huh HJ, Park HD, Lee SY, Kim JW. Evaluation of CareSens(R) N glucometer glucose monitoring system. J Lab Med Qual Assur 2010;32(2): Kwon MJ, Lee SY. Evaluation of GLUCOCARD X-METER glucose monitoring system. Korean J Lab Med 2008;28(1): Song SH, Park HD, Lee HJ, Chun SH, Park KU, Kim JQ, et al. Evaluation of Gluchec fine glucometer. J Lab Med Qual Assur 2007;29(1):

8 230 Korean J Health Promot Vol. 16, No. 4, Lee SY, Lee NY, Kim JW. Evaluation of 6 glucose testing systems. Korean J Lab Med 2003;23(3): Yoo EH, Cho HJ, Ki CS, Lee SY. Evaluation of COSMOsensor glucose monitoring system. Korean J Lab Med 2006;26(1): The International Organization for Standardization. In vitro diagnostic test systems - Requirements for blood glucose monitoring systems for self-testing in managing diabetes mellitus. ISO/TC 212/SC. International Standard ISO Geneva: The International Organization for Standardization; Lee JH, Cha YJ. Performance evaluation of BAROZEN H, a networking blood glucose monitoring system for medical institutions. Lab Med Online 2015;5(2):69-76.

라인을따라 Barozen H의정밀도 (precision) 와정확도 (accuracy) 를포함한제반성능을평가하고, 정확도및적혈구용적률 (hematocrit) 에의한간섭영향을다른 3종의혈당측정기와비교하였다. 재료및방법 1. 대상장비및검체 혈당측정기 Barozen H의정밀도

라인을따라 Barozen H의정밀도 (precision) 와정확도 (accuracy) 를포함한제반성능을평가하고, 정확도및적혈구용적률 (hematocrit) 에의한간섭영향을다른 3종의혈당측정기와비교하였다. 재료및방법 1. 대상장비및검체 혈당측정기 Barozen H의정밀도 원저 Lab Med Online Vol., No. 2: 69-76, April 21 http://dx.doi.org/1.3343/lmo.21..2.69 임상화학 의료기관용네트워크혈당측정기 BAROZEN H 의성능평가 Performance Evaluation of BAROZEN H, a Networking Blood Glucose Monitoring System