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1 Clinical Pediatric Hematology-Oncology Volume 24 ㆍ Number 2 ㆍ October 2017 ORIGINAL ARTICLE 소아에서발생한중증호중구감소증의임상적특성 천은재ㆍ황인찬ㆍ정현주ㆍ박준은 아주대학교의과대학소아과학교실 Eunjae Cheon, M.D., Inchan Hwang, M.D., Hyun Joo Jung, M.D. and Jun Eun Park, M.D. Department of Pediatrics, Ajou University School of Medicine, Suwon, Korea Background: Severe neutropenia is defined as an absolute neutrophil count (ANC) less than /L, which is known to increase the risk of serious bacterial infections. The aim of this study was to investigate characteristics, etiology and differences between transient and chronic severe neutropenia in children. Methods: 204 children, who were diagnosed with severe neutropenia at the Ajou University Hospital during a 5-year period, were included in the study. Clinical and laboratory features were analyzed. The patients were classified as having transient severe neutropenia (TSN) if recovery occurred within 6 months of diagnosis, and chronic severe neutropenia (CSN) if the neutropenia persisted for 6 months or more. Results: 184 (90.2%) patients with TSN and 20 (9.8%) patients with CSN were identified. Most of the TSN occurred in patients less than 2 year of age (75.5%) and rarely occurred in patients 5 years or older (5.4%). The most common cause of TSN was infection-related neutropenia (82.6%), and most of the associated infections were respiratory infections (44.6%). Compared to TSN, CSN patients were younger at diagnosis (1.00 vs. 0.71, P <0.001), had a lower ANC at diagnosis (364.8 vs , P<0.001), lower ANC at nadir (356.0 vs. 50.0, P<0.001), and higher platelet count ( vs , P<0.001), monocyte count ( vs , P=0.010) and CRP (0.22 vs. 0.85, P=0.036). Conclusion: Most of the severe neutropenia occurred in children younger than 2 years of age, and virus infection was the most common cause of TSN. Key Words: Severe neutropenia, Transient neutropenia, Chronic neutropenia pissn / eissn Clin Pediatr Hematol Oncol 2017;24:81 87 Received on September 16, 2017 Revised on October 10, 2017 Accepted on October 12, 2017 Corresponding Author: Jun Eun Park Department of Pediatrics, Ajou University School of Medicine, 164 Worldcup-ro, Yeongtong-gu, Suwon 16499, Korea Tel: Fax: pedpje@ajou.ac.kr ORCID ID: orcid.org/ 서론호중구감소증은호중구의소모나파괴, 생성부전으로인하여순환혈액내의분엽호중구와대상호중구를포함한호중구의절대적수치의감소를말하고연령과인종에따라정상범위는다르나, 일반적으로절대호중구수 (absolute neutrophil count, ANC) 가 1세미만에서는 /L 미만, 1세이상에 서는 /L 미만인경우로정의된다 [1-5]. ANC에따라각각경증 ( /L), 중등증 ( /L), 중증 (< /L) 으로분류할수있다. 이중중증호중구감소증의경우에는심각한세균성감염의위험도가높은것으로알려져있으며, 발열을동반한중증호중구감소증의경우균배양검사를포함한입원적경과관찰과예방적항생제의투여를권장하며, 필요시과립세포군촉진인자 (Granulocyte Colony stimulating factor, G-CSF) 를투여하고있다 [6]. 호중구감소증은유지 81

2 Eunjae Cheon, et al 되는기간에따라 3개월또는 6개월이내에회복시일과성호중구감소증, 그이상지속될경우만성호중구감소증으로분류할수있다 [7,8]. 소아에서의호중구감소증은감염이나약물, 자가면역질환, 골수질환등의후천적인원인과드물게유전자변이에의한선천적인원인등다양한원인에의해발생할수있다. 원인중바이러스감염과관련된호중구감소증이흔한것으로알려져있으며, 호흡기세포융합바이러스, 인플루엔자, 홍역, 수두, 풍진, 장미진, 엡스타인바바이러스 (Epstein-barr virus) 등소아기에흔하게발생하는바이러스감염에의해발생할수있다 [5,9,10]. 이전의소아에서발생한중증호중구감소증에대한국내연구에서언급한바와같이, 소아에서호중구감소증을흔하게경험할수있으나실제적인임상지침이없어임상의의경험에근거하여검사및치료를하고있다 [11]. 또한발열을주소로내원한소아에서중증호중구감소증이확인되었을때, 감염으로인하여발생한일과성호중구감소증인지혹은만성호중구감소증이있던소아에게서감염이발생한것인지를구분할수있는판단기준이잘알려져있지않다. 보고된연구들에의하면, 소아에서의중증호중구감소증은일과성및만성의두경우모두낮은연령의소아에서흔한것으로확인되었다 [7,11]. 그러나중증호중구감소증이낮은연령의소아에서흔하게발생하는원인에대해서는잘알려져있지않다. 임상에서중증호중구감소증이확인된소아의호중구회복시기나만성으로의진행가능성을예측할수있다면, 추가적인검사를결정하거나추적관찰시기를계획하는것에대한근거가될수있을것이다. 이에본연구는소아에서발생한중증호중구감소증의임상적특성과병인을확인하고, 일과성중증호중구감소증과만성중증호중구감소증의각각의임상적특성을알아보고자하였다. 대상및방법 2010년 1월부터 2014년 12월까지 5년간아주대학교병원소아청소년과로내원했던생후 1개월에서만 17세미만까지의환자를대상으로, 시행한일반혈액검사상 ANC가 /L 미만으로중증호중구감소증을진단받은환자를연구대상으로선정하였다. 연구대상의배제기준으로는조사시기이전에이미만성호중구감소증이진단되었던경우, 악성혈액종양질환의치료중발생한경우, 골수부전을동반하는혈액질환을진단받은경우, 연고지이전등의이유로 2개월내추적이소실된경우로하였다. 374명의환자중배제기준에해당되는환자는 170명으로, 이를제외한 204명의환자를대상 으로조사하였으며, 대상환자들의의무기록지조사를통하여, 성별, 연령, 과거력및가족력, 진단당시발열의유무, 동반된질환의진단명을조사하였다. 시행한일반혈액검사 (complete blood cell count with differential) 를통하여혈액학적특성을파악하였으며, 염증지표인 C 반응성단백 (c-reactive protein, CRP) 및적혈구침강속도 (erythrocyte sedimentation rate, ESR) 를확인하였다. 원인분석을위해혈액및소변균배양검사, 바이러스에대한면역글로불린검사 (IgM & IgG antibodies; EBV, CMV, HSV, Hepatitis A and B, Parvo B19), 인후면봉채취법을통한호흡기바이러스중합효소연쇄반응결과 (Corona Virus (229E, OC43, NL63), Parainfluenza Virus (PIV1, 2, 3), Influenza (A, B), Respiratory Syncytial Virus (A, B), Metapneumo Virus, Adeno Virus, Rhino Virus (A, B, C), Boca Virus), 대변을통한 Enterovirus, Rotavirus에대한중합효소연쇄반응결과등을조사하였다. 감염과관련된중증호중구감소증환자를임상증상및진단명등의의무기록을기준으로분류하였으며, 호흡기감염, 소화기감염, 요로감염등으로세부분류하였다. 중증호중구감소증이확인된후 2-4일 ( 평균 2.58일 ) 이내에일반혈액검사를시행하였으며, 회복이되었을경우에도 1달후재검사를시행하였고, 이후 3개월째, 6개월째검사를시행하였다. 첫재검사시호중구감소증이회복이되지않았을경우일반혈액검사를첫 2주간은 3-5일마다시행하였으며, 첫 2주-4주까지는 1주간격으로검사를시행하였고, 4주이후부터는 1달간격으로검사를시행하였다. 중증호중구감소증이지속되는시기에따라 6개월이내호전되면일과성중증호중구감소증 (transient severe neutropenia, TSN), 6개월이상지속되는경우만성중증호중구감소증 (chronic severe neutropenia, CSN) 으로분류하여비교분석하였다 [7,8]. 만성중호중구감소증증으로진단되는경우에는항호중구항체검사을포함한면역학적검사와, 골수검사및선천호중구감소증에대한 ELANE, HAX1 유전자변이를검사하였다. 각각의진단기준에따라선천호중구감소증, 자가면역성호중구감소증, 만성특발성호중구감소증으로분류하였다 [1,12,13]. 모든통계분석은 SPSS ver (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) 를이용하였다. 각각의인자에대해특성을알아보기위해빈도분석으로기술통계를시행하였고, TSN과 CSN을비교하기위해 T-검정 (t-test) 및카이제곱검정 (chi-square test) 을시행하였다. 82 Vol. 24, No. 2, October 2017

3 결과 1. 대상환자군의인구학적특성대상환자는총 204명으로남자 100명 (49.0%), 여자 104명 (51.0%) 로성별에따른차이는없었으며, 연령은평균 1.55세 ( 표준편차 ±1.95; 범위 1개월-15.3세 ; 중앙값 1세 ) 이었다. 과거력상기존에다른질환을진단받은경우는없었으며, 호중구감소증등의면역결핍질환의가족력도없었다. 본연구에서 TSN군은 184명 (90.2%), CSN군은 20명 (9.8%) 으로확인되었고, 진단당시발열이동반된경우는 162명 (79.4%) 이었다. 호중구감소증과함께빈혈을동반한경우는 16명 ( 혈색소평균 9.3 g/dl), 혈소판감소증을동반한경우는 15명 ( 혈소판평균 / L) 이었으나, 범혈구감소증인경우는없었다. TSN군의발생연령은 1개월에서 1세미만인경우가가장많았고, 2세미만에서 139명 (75.5%) 이발생하였으며 5세이상에서발생한경우는 10명 (5.4%) 이었다 (Fig. 1). CSN군은 20 명모두 2세미만에서발생하였다. 2. 중증호중구감소증의원인 TSN군에서 152명 (82.6%) 이감염관련된중증호중구감소증으로진단되었으며원인을알수없는경우가 32명 (17.4%) 이었고, 기존연구들에서확인된약물등의다른원인에의한증례는본연구에서는확인되지않았다 (Table 1). 감염의원인별로는호흡기감염관련된경우가가장높은빈도를보였다. 감염관련된 TSN군에서원인바이러스나균주등이확인된경우는 95명 (62.5%) 이었고, 바이러스감염에의한경우가 66명, 세균감염에의한경우가 29명이었다 (Table 2). TSN군의진단된시기를발생월별로구분하면 1월 (26명, 13.9%) 과 7월 (23명, 12.5%) 에서가장많이발생하는것으로확인되었다 (Fig. 2). 월별로발생원인에따라구분하였을때호흡기감염의경우 1월 (17명, 호흡기감염관련 TSN군의 20.7%), 소화기감염의경우 7월 (7명, 소화기감염관련 TSN 군의 31.8%) 에서각각가장많은빈도를보였다. 다른원인별분류는발생월별에따른유의미한빈도차이를보이지 Table 2. Infectious causes identified in transient severe neutropenia Infectious causes No. of cases Percentage (%) Fig. 1. Age distribution of transient severe neutropenia. Table 1. Infections associated with first diagnosis of the severe neutropenia TSN (N=184) CSN (N=20) Respiratory infection 82 (44.6%) 12 (60.0%) Gastrointestinal infection 22 (12.0%) 3 (15.0%) Urinary tract infection 22 (12.0%) - Viral exanthema 17 (9.2%) - Skin or soft tissue infection 5 (2.7%) 2 (10.0%) Meningitis 4 (2.2%) - Unknown 32 (17.4%) 3 (15.0%) Virus 66/ % Adenovirus a) % Bocavirus a) 3 1.6% Coronavirus a) 1 0.5% Coxsackie-Echo virus b) 3 1.6% Ebstein-barr virus b) 4 2.2% Enterovirus c) 4 2.2% Human herpesvirus 6 b) 6 3.3% Herpes simplex virus b) 1 0.5% Influenza A and B a) 7 3.8% Metapneumovirus a) 3 1.6% Mumps b) 2 1.1% Parainfluenza virus a) 6 3.3% Respiratory syncytial virus a) 6 3.3% Rhinovirus a) 5 2.7% Rotavirus c) 1 0.5% Rubella b) 1 0.5% Varicella zoster virus b) 3 1.6% Bacteria 29/ % E. coli d) % Mycoplasma pneumoniae e) 7 3.8% Klebsiella pneumoniae d) 1 0.5% a) Confirmed in PCR by throat swab. b) Confirmed in serum serology or PCR. c) Confirmed in stool PCR. d) Confirmed in urine culture. e) Confirmed in sputum culture. Clin Pediatr Hematol Oncol 83

4 Eunjae Cheon, et al 않았다. CSN군에서시행한유전자변이검사에서는 20명중 ELANE 유전자변이와 HAX1 유전자변이가각각 1명에서확인되었다. 4명은자가면역항체가확인된자가면역성호중구감소증으로, 나머지 14명은만성특발성호중구감소증으로진단받았다. 진단당시동반된질환으로는호흡기감염 12명, 소화기감염 3명, 피부감염 2명이었고, 3명은우연히발견된중증호중구감소증이었다 (Table 1). 3. 일과성중증호중구감소증과만성중증호중구감소증의비교중증호중구감소증의첫발생연령은중앙값이각각 TSN군에서 1세 ( 세), CSN군에서 0.71세 ( 세) 로 CSN군에서통계적으로유의미하게더어린연령에서발병하는것이확인되었으며 (P<0.001), 본연구에서만 2세이후로발생한중증호중구감소증의경우에는 CSN군에해당되는경우는없었다. 두군에서성별에따른분포차이는없었다 (Table 3). 일반혈액검사에서백혈구수치, 혈색소수치는통계적으로유의한차이를보이지않았으나, 혈소판수치는 CSN군에서 TSN군보다더유의하게높은것으로확인되었다 ( vs , P<0.001). 백혈구수감별계산에서단핵구는 TSN군보다 CSN군에서유의하게높은것으로확인되었으나 ( vs , P=0.010), 림프구및호산구는유의한차이를보이지않았다. ANC는발생당시와최저일때두경우모두 TSN군에서더유의하게높고, CSN에서낮은것으로확인되었다 (364.8 vs , P<0.001; vs. 50.0, P<0.001). 두군에서간수치는차이를보이지않았으나, 진단시염증수치는 CRP, ESR 모두 CSN군에서높은것으로확인되었다 (0.22 vs. 0.85, P=0.036). 발생당시발열유무는 TSN군에서 151명 (82.1%), CSN군에서 11명 (55.0%) 으로, TSN군에서유의미하게높은비율을보였다 (P=0.008). 4. 중증호중구감소증의회복 Fig. 2. Monthly occurrence distribution of transient severe neutropenia. TSN군에서 25% 환자가 5일이내, 50% 환자가 6일이내, 75% 환자가 8일이내에호중구감소증이회복되었고, 회복되기까지걸린일수는평균 7.5일 (±5.64일) 이었다. 회복되기까지가장오래걸린증례는발열을동반한바이러스성발진으로 Table 3. The comparison of transient severe neutropenia and chronic severe neutropenia TSN (N=184) Median (range) CSN (N=20) Median (range) P-value Gender (female/male) 92 (50%)/92 (50%) 12 (60%)/8 (40%) Age at onset (years) 1.00 ( ) 0.71 ( ) <0.001 WBC ( 10 6 /L) 4900 (1,300-12,900) 5900 (2,300-9,100) Hemoglobin (g/dl) 11.5 ( ) 11.4 ( ) Platelet ( 10 9 /L) 188 (40-676) 308 ( ) <0.001 Lymphocyte count ( 10 6 /L) ( ) ( ) Monocyte count ( 10 6 /L) ( ) ( ) Eosinophil count ( 10 6 /L) 46.4 ( ) ( ) ANC onset ( 10 6 /L) ( ) ( ) <0.001 ANC nadir ( 10 6 /L) ( ) 50.0 ( ) <0.001 CRP (mg/dl) 0.22 ( ) 0.85 ( ) GPT (U/L) 23 (8-539) 21 (9-46) GOT (U/L) 50 (21-474) 41 (19-71) ESR (mm/hr) 11 (2-95) 25 (2-82) Fever (yes/no) 151 (82.1%)/33 (17.9%) 11 (55.0%)/9 (45.0%) Vol. 24, No. 2, October 2017

5 Fig. 3. Recovery of neutropenia in patients with transient severe neutropenia. 내원하였던환자로, 중증호중구감소증이발생한지 55일후에회복되었으며이후경과관찰에서호중구감소증은확인되지않았다. 위의증례외의모든 TSN군은 30일이내에회복되었다 (Fig. 3). TSN군에서중증호중구감소증이발생한지 3개월이후시행한검사에서 ANC가 ( ), 6개월이후시행한검사에서 ANC가 ( ) 로모든환자에서회복이유지됨을확인할수있었다. CSN군에서호중구감소증이회복된경우는총 10명 (50%) 으로, 자가면역성호중구감소증에서 1명 (25.0%) 이었으며, 나머지는모두만성특발성호중구감소증으로 9명 (64.3%) 이회복되었으며, 회복까지걸린기간은평균 18.85개월 (6.5-37개월) 이었다. 8증례에서진단당시를제외하고추가적인입원및예방적항생제치료를받았고, 그중 5증례에서 G-CSF를투여받았다. 특히유전자변이가확인된 2증례에서는 ELANE 유전자변이가확인된환자는 29차례 G-CSF를투여받았고, HAX1 유전자변이환자는 39차례의 G-CSF 투여를받았다. 고 호중구감소증은소아에서흔하게경험할수있는질환으로, 주로감염이나약물에의해발생하는것으로알려져있다 [5,9,10]. 그러나이에대한추가적인검사시행여부나추적관찰에대한임상지침이없고, 특히중증호중구감소증의경우에는심각한세균성감염의위험도를올리는것으로알려져있음에도이와관련된소아에서의국내연구가많지않다. 이는중증호중구감소증환자를진료하는데에있어서감별진단을위한검사가늦춰져진단이지연되거나, 조기에호전될환자에게불필요한검사를시행하여의료비부담을증가시키는 찰 요인이될수있다. 본연구에서는중증호중구감소증으로경과관찰하였던소아환자들을토대로소아에서의중증호중구감소증의임상적특성및병인을확인하고, TSN과 CSN의차이점을알아보고자하였다. 본연구에서중증호중구감소증의발생평균연령은 1.55세로이전의연구들과유사하게어린연령에서흔하게발생하는것을확인할수있었으며, 중증호중구감소증의 77.9% (TSN 75.5%, CSN 100%) 가 2세미만에서발생한것을확인할수있었다 [7,8,14,15]. 반면중증호중구감소증이 5세이상에서발생한경우는드물었다. 소아청소년기의중증호중구감소증을조사한관련국내한연구에서중증호중구감소증발생연령의중앙값이 TSN군의경우 15.2개월, CSN군의경우 10.7개월로 CSN군에서유의미하게낮은것으로확인되었고, 관련된국외의연구에서도일과성호중구감소증이만성호중구감소증보다평균연령이높은것으로 (3.4세 vs. 2.0세 ) 확인되었다 [7,11]. 본연구에서도동일하게 TSN군의경우 12개월, CSN군의경우 8.5개월로, CSN군에서유의미하게낮은것으로확인되었다. 해외에비해국내에서발생하는중증호중구감소증환자의연령이더낮은것으로확인되었는데, 이는연구의설계에서포함된환자의 ANC 기준이다르고, 인종의차이, 의료접근성의차이가변수로작용하였을것으로생각된다 [2]. 중증호중구감소증의원인은크게선천적혹은후천적원인으로나눌수있으며, 감염이나약물, 자가면역, 유전자변이등다양한원인이있는것으로알려져있다 [13]. TSN의경우에는소아기에흔하게감염되는다양한바이러스에의해발생할수있는것으로알려져있다 [7,8]. 쿠웨이트의연구에서도호중구감소증의발생의원인이바이러스감염과관련있는경우가많고, 따라서바이러스감염의유행시기와연관성이있다고밝힌바있다 [10]. 본연구에서도 TSN의원인으로바이러스감염이가장흔한것으로확인되었으며, 다양한바이러스가원인으로확인되었다. Sheen 등 [15] 의연구에서거대세포바이러스 (CMV) 에의한호중구감소증은다른감염에비해호중구감소증이오래지속되었다고보고되었으나, 본연구에서는 CMV관련호중구감소증은발견되지않았다. 본연구에서원인바이러스에따른호중구감소증의지속기간은유의미한차이를보이지않았다. 발생시기별로구분하였을때, 1월과 7월에서가장높은발생을보였는데, 1월과 7월의감염세부원인분류를보면각각호흡기감염과소화기감염의비중이다른시기에비해높아졌음을확인할수있었다. 이러한월별발생의차이는 TSN 발생이국내의바이러스감염유행시기와연관이있다고설명할수있으며, TSN의가장흔한원인이바이러스감염임을확인하는통계적증거라할수있 Clin Pediatr Hematol Oncol 85

6 Eunjae Cheon, et al 다. 또한 TSN이낮은연령의소아에서흔하게발생하는원인이해당연령의소아에서바이러스감염의빈도가높은것과관련있고, 감염에대한나이에따른골수의감수성차이에서기인하는것으로생각된다 [16]. CSN의원인은특발성이대부분이며, 그외에자가면역, 유전적요인등이있다. 본연구에서 CSN군의 50% 에서정상으로회복되는것을확인할수있었다. Angelino 등 [9] 의보고에서만성호중구감소증의원인이자가면역성인경우특발성에비해정상으로회복될가능성이낮다고밝힌바있으나, 만성특발성호중구감소증에서정상으로회복되지않는증례들의원인에대해잘알려져있지않다. 따라서만성호중구감소증의경과예측에있어밝혀지지않은원인에대한분자유전학적인연구가추가적으로필요할것으로생각된다. 이전국내및국외의연구들에서 CSN군에서 TSN군에비해혈소판수치의증가, 단핵구의증가가확인되었는데, 본연구에서도두군에서통계적으로의미있는차이를보였으며기존연구들과같았다 [11,17]. 또한첫진단당시의 ANC와최저일때의 ANC가모두 CSN군에서 TSN군에비해더낮은것으로확인되었는데, 이는두군에서호중구감소증이발생하는기전차이에따른것으로생각된다 [1,12,13]. 이러한차이를토대로호중구감소증이발생하였을때분자생물학적인원인을분석할수있다면 CSN의원인을파악하는것에도움이될것이다. 발열의경우 TSN군에서더높은것을확인할수있었으나, 발열시 CRP, ESR 등의염증수치는 CSN군에서더높은것을확인할수있었다. 이를설명할근거자료는부족하나, CSN군과 TSN군에서의세균성감염의위험도차이에대한추가적인연구가필요할것으로생각된다. 이전의한국내연구에서급성백혈병또는림프종진단하에항암치료중인소아에서호중구감소성발열발생시 Procalcitonin, N-terminal brain natriuretic propeptide (NT-proBNP) 가감염의중증도및심장성쇼크를예측하는지표가될수있다고보고하였다 [18]. 본연구에서는 Procalcitonin 및 NT-proBNP 검사를진행하지않아이러한관련성을확인할수없었다. 중증호중구감소증소아에서발열발생시세균성감염에대한위험도를파악하기위하여, 위와같은지표들에대한추가적인연구가필요하다고생각된다. 본연구의제한점은연구설계방법상후향성연구이며, 단일기관에서의표본으로진행되어전체중증호중구감소증을대표하기는어렵다는점을들수있다. 또한감염외에약물등의다른원인에의한중증호중구감소증의증례는확인되지않았던점도전체적인중증호중구감소증을설명하기에부족 한점이라고할수있으며, 감염의구분에있어임상적인증상이나기록된진단명을기준으로한것도제한점으로볼수있다. 6개월이상호중구감소증이지속되는것과관련된유의미한요인을확인하지못한점도제한점으로생각된다. 본연구에서는소아청소년에서발생한중증호중구감소증이 2세이하의연령에서주로발생하고, TSN의원인으로는바이러스감염에의한경우가가장흔함을확인하였다. 또한 CSN에서 TSN에비해발생연령, 첫진단당시의 ANC, 최저일때의 ANC가낮고, 혈소판수치, 단핵구수치, CRP는높은양상을보였다. 소아의호중구감소증에대한적절한치료와추적관찰계획을위해서발생기전과관련된검사법이나만성호중구감소증의분자유전학적원인에대한추가적인연구가필요할것이다. References 1. Boxer LA. How to approach neutropenia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012;2012: Hsieh MM, Everhart JE, Byrd-Holt DD, Tisdale JF, Rodgers GP. Prevalence of neutropenia in the U.S. population: age, sex, smoking status, and ethnic differences. Ann Intern Med 2007;146: Manroe BL, Weinberg AG, Rosenfeld CR, Browne R. The neonatal blood count in health and disease. I. Reference values for neutrophilic cells. J Pediatr 1979;95: Shoenfeld Y, Alkan ML, Asaly A, Carmeli Y, Katz M. Benign familial leukopenia and neutropenia in different ethnic groups. Eur J Haematol 1988;41: Walkovich K, Boxer LA. How to approach neutropenia in childhood. Pediatr Rev 2013;34: Segel GB, Halterman JS. Neutropenia in pediatric practice. Pediatr Rev 2008;29:12-23; quiz Alexandropoulou O, Kossiva L, Haliotis F, et al. Transient neutropenia in children with febrile illness and associated infectious agents: 2 years' follow-up. Eur J Pediatr 2013;172: Karavanaki K, Polychronopoulou S, Giannaki M, et al. Transient and chronic neutropenias detected in children with different viral and bacterial infections. Acta Paediatr 2006;95: Angelino G, Caruso R, D'Argenio P, et al. Etiology, clinical outcome, and laboratory features in children with neutropenia: analysis of 104 cases. Pediatr Allergy Immunol 2014; 25: Husain EH, Mullah-Ali A, Al-Sharidah S, Azab AF, Adekile A. Infectious etiologies of transient neutropenia in previously healthy children. Pediatr Infect Dis J 2012;31: Lee JH, Kim SH, Kim SK, et al. Clinical and laboratory features 86 Vol. 24, No. 2, October 2017

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untitled Clinical Pediatric Hematology-Oncology Volume ㆍ Number ㆍ October 04 ORIGINAL ARTICLE 소아청소년기에발생한중증호중구감소증의관찰 이진희 ㆍ김소현 ㆍ김성구 ㆍ이재욱 ㆍ장필상 ㆍ김명신 ㆍ정낙균 ㆍ조빈 ㆍ김학기 가톨릭대학교의과대학 소아과학교실, 가톨릭유전진단검사센터진단검사의학교실 Clinical and