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이우 장
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1 대한안과학회지 2017 년제 58 권제 10 호 J Korean Ophthalmol Soc 2017;58(10): ISSN (Print) ISSN (Online) Case Report 난치진균각막궤양에서냉동치료 1 예 Cryotherapy on Refractory Fungal Corneal Ulcer: A Case Report 김현주 임화랑 고재웅 Hyun Ju Kim, MD, Hwa Rang Lim, MD, Jae Woong Koh, MD, PhD 조선대학교의과대학안과학교실 Department of Ophthalmology, Chosun University College of Medicine, Gwangju, Korea Purpose: We report a case of cryotherapy for fungal corneal ulcers that did not respond to antifungal agents. Case summary: A 58-year-old man was transferred to our hospital with a left eye corneal ulcer due to pain and visual impairment in his left eye for two weeks, and he was suspected to have a history of fungal infection. At the time of admission, corneal opacity and progressive ulcerative lesions were observed at 5 o clock in the left eye and visual acuity was 0.025, uncorrected. The corneal ulcer marginal resection, bacterial culture, and potassium hydroxide preparation (KOH) test were performed on lesion sites. Cultures of Candida albicans were reported to grow, topical antibiotics (Fortified tobramycin, Fortified cefazolin, moxifloxacin), and anti-fungal agents (fortified amphotericin B, 0.5%, Natamycin) were administered, but no improvement was observed for 2 weeks. On the 14th day after admission, Cryotherapy was performed. After surgery, eye drops were equally applied, and there was no other discomfort other than pain for 3 days after the operation. He discharged 10 days after surgery, the corneal lesion was healed and the visual acuity was improved to 0.32, uncorrected. Conclusions: We report a case of cryotherapy for fungal corneal ulcers that did not react with topical antifungal drugs and improved visual acuity and symptom improvement. J Korean Ophthalmol Soc 2017;58(10): Keywords: Cryotherapy, Refractive fungal cornea ulcer 진균각막염에대한보고는최근급속도로증가하고있다. 이는점안용광범위항생제의남용, 부신피질호르몬제, 면역억제제의사용증가에더불어, 기회감염을증가시키는당뇨와같은만성질환의증가에기인한다. 1 진균각막염은천천히진행하며초기증상이심하지않아늦게 Received: Revised: Accepted: Address reprint requests to Jae Woong Koh, MD, PhD Department of Ophthalmology, Chosun University Hospital, #365 Pilmun-daero, Dong-gu, Gwangju 61453, Korea Tel: , Fax: ophkoh@hanmail.net * This study was supported by research funds from Chosun University Hospital * Conflicts of Interest: The authors have no conflicts to disclose. 발견되는경우가많고세균각막염과감별이어려운특징이있다. 또한상품화된진균점안약이거의없고, 현재사용하는대부분의조제형진균점안약은각막침투가좋지않기때문에, 진균성각막궤양은치료가매우어려운질환으로알려져있으며발병시불량한시력예후를보이는주요한질환중하나이다. 2,3 진균각막염의일차적치료는항진균제의점안과전신적인투여이다. 항진균제의종류로는 polyene 계, imidazole 계, triazole 계, Pirimidine 계로나눌수있으며, 이중 polyene 계항진균제는 small polyene인 natamycin과 large polyene인 amphotericin B, nystacin으로나뉠수있다. Natamycin은진균각막염에서일차적인선택약제로사용되고있다. Natamycin은 Fusarium, yeast에효과적이고, amphotericin B는 Candida, Aspergillus 에효과적이나 Fusarium에일정하지않은활성을가진다 c2017 The Korean Ophthalmological Society This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 1194

- 김현주 외 : 난치진균각막궤양에서 냉동치료 - 는 한계를 갖는다. 따라서 Candida가 높은 유병률을 보이 환자는 심한 이물감과 통증을 호소하였다. 본원 치료 전 며 natamycin이 상용화되지 못한 지역에서는 amphoter- 균동정을 위해 좌안 각막궤양 죽은 조직 제거술을 시행하 4 icin B가 일차 선택 약제로 사용되고 있다.

입 궤양의 항진균제 치료에 대하여 궤양의 크기가 크거나 전 원 1일째, 점안 항생제(Fortified tobramycin, Fortified cefa- 방축농이 존재하는 경우, Aspergillus가 동정된 경우 치료 zolin)와 점안 항진균제(Fortified amphotericin B 0.

2 - 김현주 외 : 난치진균각막궤양에서 냉동치료 - 는 한계를 갖는다. 따라서 Candida가 높은 유병률을 보이 환자는 심한 이물감과 통증을 호소하였다. 본원 치료 전 며 natamycin이 상용화되지 못한 지역에서는 amphoter- 균동정을 위해 좌안 각막궤양 죽은 조직 제거술을 시행하 4 icin B가 일차 선택 약제로 사용되고 있다. 진균성 각막 였고, 배양검사 결과 Candida albicans가 동정되었다. 입 궤양의 항진균제 치료에 대하여 궤양의 크기가 크거나 전 원 1일째, 점안 항생제(Fortified tobramycin, Fortified cefa- 방축농이 존재하는 경우, Aspergillus가 동정된 경우 치료 zolin)와 점안 항진균제(Fortified amphotericin B 0.5%) 매 실패의 위험성이 큰 것으로 보고되고 있고, 이러한 내과적 시간, 1% Atropine (Isopto Atropine, Alcon Laboratories, 치료에 반응이 없는 경우, 궤사조직제거술, 층판각막절제 Fort Worth, TX, USA) 점안액 하루 2회, 0.3% hyaluronic 술, 냉동치료, 결막편 및 전층각막이식술 등의 수술적 처 acid (Hyaluni, Taejoon, Seoul, Korea) 하루 4회 투여를 5,6 특히 점안 항진균제와 동시에 냉 시작하였다. 점안 항생제 및 점안 항진균제는 2일째 두 시 동치료술을 시행한 환자군에서 항진균제 단독으로 치료 간마다, 3일째부터 세 시간마다 투여하였다. 4일째부터 점 한 환자군보다 통계적으로 유의하게 우수한 치료 결과를 안 항진균제 및 점안항생제는 하루 8번 점안으로 유지하 치가 시도될 수 있다. 7 였고, moxifloxacin과 Natamycin을 하루 8회 점안 추가하 보인 연구결과가 보고된 바 있다. 본 증례의 환자 역시 2주간의 항진균제를 사용하였으나 여 2주간 사용하였지만 각막상피결손 및 각막 혼탁은 호 호전을 보이지 않아, 각막 냉동치료술을 통해 성공적 치료 전 양상을 보이지 않고(Fig. 1), 전방에 염증세포가 증가하 를 한 환자로 국내에서 보고는 없는 바 문헌고찰과 함께 는 양상을 보여 치료 14일째 각막 냉동치료술을 환자에게 보고하고자 한다. 설명하고 동의를 받아 시행하였다. 냉동치료 전처치로 각막궤양병변 부위로 죽은 조직 제 거술을 시행하였고, Merocel (Medtronic, Minnesota, MN, 증례보고 USA)로 건조시킨 후 N2O 가스를 사용하여 -60 로 냉각 58세 남자 환자가 2주 전부터 발생한 좌안의 통증 및 시킨 직경 3 mm 크기의 냉동치료 기구를 이용하여 냉동 시력저하를 주소로 인근 안과에서 각막궤양 진단하 일주 치료술을 시행하였다. 각막침윤이 있던 병변 부위는 4.0 일 동안 치료하였으나 증상이 악화되어 본원으로 전원되 4.1 mm였고, 병변 한가운데 1회 및 사사분면 방향으로 돌 었다. 과거력상 좌안에 외상력이나 수술력은 없었고 아가면서 주변부 4회 냉동 치료하였고, 1회당 주변부위가 Moxifloxacin 0.5% (Vigamox Alcon Laboratories, Fort 하얗게 부종이 생길 정도인 10초씩 시행하였다(Fig. 2). Worth, TX, USA)와 0.3% hyaluronic acid (Hyaluni, 냉동 치료 후 점안 항생제 및 항진균제는 냉동치료 전과 Taejoon, Seoul, Korea)를 점안 중이었다. 내원 당시 좌안 동일하게 점안하였다. 냉동 치료술 직후 각막상피결손 및 최대교정시력은 0.025였으며, 안압은 11 mmhg였다. 세극 통증은 증가하였으나, 냉동 치료 3일 후부터 통증, 각막침 등 현미경상 좌안 각막의 5시 방향에 각막상피결손과 함 윤 및 각막상피 결손 부위가 감소하는 양상을 보였고 냉 께 전층을 침범한 감염성 침윤 소견을 보이고 있었으며, 동 치료 4주째 각막상피결손이 완전히 소실되었다. 약 2 A B Figure 1. Anterior segment photo of the patient who did not show improvement in medical treatment for 2 weeks. 2 weeks after medical treatment, (A) corneal opacity and progressive infiltrative lesion still observed at 5 o clock in the left eye. (B) Cornea epithelial defect with ulcerative lesion observed in the cornea at 5 o clock after stining. 1195

- 대한안과학회지 2017 년제 58 권제 10 호 - 달후외래추적관찰에서각막신생혈관및각막혼탁은여전히남았지만좌안최대교정시력 0.32로퇴원시와같은시력으로유지되었고, 전방염증소견은보이지않았다 (Fig. 3). 고 찰 진균은결막낭내상재균의일부이며, 정상안의 3-28% 에서발견되는것으로알려져있다.

$Cryotherapy was performed on 5 o'clock of progressive ulcerative and infiltrative lesion refractory to previous medical treatment. 진단에매우중요하다.$ 그러나간혹성장하는데 14일이상소요되는경우도있기때문에확진을위해서는배양을 3주이상지속시킬필요가있다. 본증례에서는배양 3일째균성장이보고되었고 5일째 Candida albicans로확인되었다. 진균성각막궤양에서사용하는항진균제중현재임상에서가장많이사용하는점안약은 Amphotericin B와 Voriconazole, Natamycin이다.

그러나간혹성장하는데 14일이상소요되는경우도있기때문에확진을위해서는배양을 3주이상지속시킬필요가있다. 본증례에서는배양 3일째균성장이보고되었고 5일째 Candida albicans로확인되었다. 진균성각막궤양에서사용하는항진균제중현재임상에서가장많이사용하는점안약은 Amphotericin B와 Voriconazole, Natamycin이다.

3 - 대한안과학회지 2017 년제 58 권제 10 호 - 달후외래추적관찰에서각막신생혈관및각막혼탁은여전히남았지만좌안최대교정시력 0.32로퇴원시와같은시력으로유지되었고, 전방염증소견은보이지않았다 (Fig. 3). 고 찰 진균은결막낭내상재균의일부이며, 정상안의 3-28% 에서발견되는것으로알려져있다. 8,9 Aspergillus, Candida, Rhodotorula, Penicillium, Ckadosporium, Altanaria 등이흔히알려진상재균이고, 그중 Candida가가장흔한상재균으로보고되어있다. 10 임상적으로진균각막염을확진하는것은매우어렵기때문에도말및배양검사의결과가 Figure 2. Photo of cryotherapy. Cryotherapy was performed on 5 o'clock of progressive ulcerative and infiltrative lesion refractory to previous medical treatment. 진단에매우중요하다. 진균각막염의배양배지는세균각막염과임상적으로구별되지않으므로, 기본적으로감염각막염에서시행하는기본배지를포함하는것이좋다. 11 Sabouraud s dextrose 한천배지, Sheep blood 한천배지, 초콜릿한천배지, thioglycollate 한천배지에서일반적으로배양하며, 진균은보통 3일이내에증식, 대부분 1주이내에자란다. 그러나간혹성장하는데 14일이상소요되는경우도있기때문에확진을위해서는배양을 3주이상지속시킬필요가있다. 본증례에서는배양 3일째균성장이보고되었고 5일째 Candida albicans로확인되었다. 진균성각막궤양에서사용하는항진균제중현재임상에서가장많이사용하는점안약은 Amphotericin B와 Voriconazole, Natamycin이다. Voriconazole은 Azole 계열의약물로세포막과미토콘드리아막의스테롤생합성을억제하여진균을억제하는기전을가진항진균제이며, 12 본증례에서사용한 Amphotericin B, Natamycin은세포막의스테롤과반응하여세포막내에 aqueous pore를형성하고, 이로인해세포막투과성이증가하여진균이사멸하게되는기전을가진 polyene 계열약물이다. 이렇듯진균각막염에는여러가지항진균제가사용되지만, 이를치료하기위한상품화된진균점안약이거의없고, 특히 Candida와같은진균은각막심부실질로침투하는성질을가지고있는데, 대부분의조제형진균점안약은죽은조직제거술을시행하더라도각막침투성이낮기때문에치료가매우어렵다. 또한진균각막염은천천히진행하고초기증상이심하지않아늦게발견되는경우가많으며세균각막염과감별이어려워진단및처치의시기가늦어지는경우가많다. 3 따라서항진균제에반응이없는경우적 A B Figure 3. 2 months after cryotherapy. (A) Corneal neovascularization and corneal opacity remain, since 5 o clock cornea lesion completely healed. (B) Corneal epithelium defect was fully recovered. 1196

4 - 김현주외 : 난치진균각막궤양에서냉동치료 - 절한시기의수술적처치는진균각막염의완치가능성을높이는매우중요한치료이다. 균의감량을위한죽은조직제거술, 항진균제의전방주사, 약물에반응하지않는경우또는각막천공임박시시행가능한결막판피복술, 치료각막이식술, 그리고공막감염이합병된경우공막에대한냉동치료술이진균각막궤양염의수술적처치로사용된다고알려져있다. 심부각막염이나진균의전방내침범이진행된경우시행가능한항진균제의전방내주사는단순점안보다는유효농도를높이는데효과적일수있지만안구와안내조직의손상위험이있고전방수순환으로인한유효농도의유지가어렵기때문에처치전필요성에대하여신중히고려해야한다. 진균성각막궤양의수술적처치중하나인치료각막이식술은약물치료에반응하지않을때고려해볼수있다. 하지만이식전에이미각막윤부나공막에침윤이있거나, 전방에전방축농이있어감염이전방내로진행되었을가능성이있는경우이식후에공막염, 안내염, 재발등의합병증이발생할위험도가높아진다. 또한심한난시발생의가능성이높고, 원하는시기에광학적으로투명한각막을즉각적으로공급하기어려운점등의단점이있어시력저하를감안한안구유지를목적으로주로사용되고있다. 13 천공임박시적절한각막의공급이어려운경우시행가능한결막판피복술은각막병변의진행과정, 전방의깊이, 염증반응정도와동공의변화를볼수없게되며제한된결막조직으로재수술을하기힘들고, 염증에의한결막판융해위험성, 또한눈꺼풀처짐및미용적인문제가생길수있으나시력저하를감안한안구유지를목적으로주로사용되고있다. 14 Chen et al 7 의연구에서진균성각막궤양의치료로점안항진균제와냉동치료술을시행한군과, 점안항진균제만사용한군으로나누어비교실험한결과를보고하였다. 냉동치료를시행한군에서 74.1% 치료효과를가진반면, 점안항진균제만사용한군에서는 34.6% 로, 냉동치료술을시행한경우통계적으로유의하게우수한치료효과를보였다고하였다 (p<0.01). 또한냉동치료를시행한진균성각막궤양을 Candida albicans group, Fusarium solani group, Aspergillus fumigates group으로나눠서비교한결과, 세군중 Candida albicans 군이치료성공률 80% 로가장좋은치료효과를보였음을보고하였다. 7 본증례환자도 Candida albicans가배양되었고항진균제의점안으로호전되지않아각막냉동치료술을추가로시행하였고성공적인치료효과를보였다. 진균성각막염에서각막에대한냉동치료술은국내에 서는보고된적없는수술방법으로본증례에서제시한기준은다음과같다. 첫째, 시축을침범하지않은주변부에위치한진균성각막궤양인경우, 둘째, 각막실질전층을침범한경우, 셋째, 항진균제에반응하지않는경우이다. 다음세가지기준을모두충족시키는경우에각막냉동치료술을시행하였고냉동치료후점안항진균제및항생제는치료전과동일하게사용하였다. 진균성각막염에서각막냉동치료술의병합치료효과는다음과같은기전들을생각해볼수있겠다. 첫째, 급속냉각은세포안의수분을얼음결정으로만들어세포막을파괴하고, 그뒤로천천히일어나는해동은다시세포막을파괴시키며, 진균단백질의변성과분해를일으킨다. 둘째, 급속냉동은일부항원-항체복합체를제거해독소및단백질분해효소등의작용을줄인다. 셋째, 해동과정에서는면역체계가활성화되어감염된각막세포에서인터페론이분비되고, 일련의면역반응이전신면역반응을일으켜진균에대한저항성을키우고, 건강한새로운각막세포가만들어지도록한다. 7,14-17 본증례에서처럼시축을침범하지않은진균각막염환자에서 2주이상점안항진균제를사용하여도증상의호전이보이지않는경우각막냉동치료술을시행한다면치료효과및치료시간과비용을단축시킬수있을것으로생각되며아직국내에서보고된바없기에문헌고찰과함께보고하는바이다. REFERENCES 1) Hahn YH, Lee DJ, Kim MS, et al. Epidemiology of Fungal Keratitis in Korea: a multi-center study. J Korean Ophthalmol Soc 2000;41: ) O Day DM. Selection of appropriate antifungal therapy. Cornea 1987;6: ) Thomas PA. Fungal infections of the cornea. Eye (Lond) 2003; 17: ) Rosa RH Jr, Miller D, Alfonso EC. The changing spectrum of fungal keratitis in south Florida. Ophthalmology 1994;101: ) Lalitha P, Prajna NV, Kabra A, et al. Risk factors for treatment outcome in fungal keratitis. Ophthalmology 2006;113: ) Xie L, Zhai H, Shi W. Penetrating keratoplasty for corneal perforations in fungal keratitis. Cornea 2007;26: ) Chen Y, Yang W, Gao M, et al. Experimental study on cryotherapy for fungal corneal ulcer. BMC Ophthalmol 2015;15:29. 8) Arora S, Tyragi SC. Fungal flora of conjunctival sac in health and disease. Indian J Ophthalmol 1976;24: ) Ando N, Takatori K. Fungal flora of the conjunctival sac. Am J Ophthalmol 1982;94: ) Wilson LA, Ahearn DG, Jones DB, Sexton RR. Fungi from the normal outer eye. Am J Ophthalmol 1969;67: ) Alfonso EC, Rosa RH, Miller D. Fungal keratitis. In: Krachmer JH, 1197

5 - 대한안과학회지 2017 년제 58 권제 10 호 - Mannis MJ, Holland EJ, eds. Cornea, 3rd ed. Vol. 1. New York: Mosby Elsevier Inc, 2011; chap ) Ghannoum MA, Rice LB. Antifungal agents: mode of action, mechanisms of resistance, and correlation of these mechanisms with bacterial resistance. Clin Microbiol Rev 1999;12; ) Lee KH,Ghae HJ,Yoon KC. Analysis of risk factors for treatment failure in fungal keratitis. J Korean Ophthalmol Soc 2008,49: ) Mannis MJ. Conjunctival flaps. Int Ophthalmol Clin 1988;28: ) Sullivan JH. Cryosurgery in ophthalmic practice. Ophthalmic Surg 1979;10: ) Wilkes TD, Fraunfelder FT. Principles of cryosurgery. Ophthalmic Surg 1979;10: ) Ebrahimi KB, Green WR, Grebe R, Jun AS. Acanthamoeba sclerokeratitis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2009;247: = 국문초록 = 난치진균각막궤양에서냉동치료 1 예 목적 : 항진균제에반응하지않는난치진균각막궤양에서냉동치료를이용하여치료한 1 예를보고하고자한다. 증례요약 : 58 세남자환자가 2 주전부터발생한좌안의통증및시력저하로좌안각막궤양으로진단후치료받았으나증세악화및진균감염이의심되어전원되었다. 내원당시, 좌안각막 5 시방향으로각막혼탁및진행형궤양성병변이관찰되었으며, 나안시력 이며, 교정되지않았다. 병변부위에대해각막궤양죽은조직제거술및균배양, potassium hydroxide preparation (KOH) 검사를시행하였다. 배양검사상 Candida albicans 균성장이보고되었고, 점안항생제 (Fortified tobramycin, Fortified cefazolin, moxifloxacin), 점안항진균제 (Fortified amphotericin B 0.5%, Natamycin) 를투여하였으나 2 주간의투여에도호전을보이지않았고, 입원 14 일째병변부위의냉동치료를시행하였다. 수술이후안약은동일하게점안하였고, 수술이후 3 일간통증이외의다른불편감은호소하지않았으며각막의병변부위는호전되었으며, 나안시력도 0.32 로호전되어수술 10 일후퇴원하였다. 결론 : 점안항진균제에반응하지않는진균성각막궤양에대해냉동치료를시행하여시력개선및증상호전을보인증례를경험하였기에이를보고하고자한다. < 대한안과학회지 2017;58(10): > 1198

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