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정아 백
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1 대한안과학회지 2009 년제 50 권제 6 호 J Korean Ophthalmol Soc 2009;50(6): DOI : /jkos = 증례보고 = 접수번호 : 아만타딘에의한각막부종 1 예 황보성 1 이상범 1 차순철 1 위원량 2 영남대학교의과대학안과학교실 1, 서울대학교의과대학안과학교실 2 목적 : 아만타딘 (amantadine) 을복용한후드물게발생하는각막부종환자를경험하였기에문헌고찰과함께보고하고자한다. 증례요약 : 심실세동으로인한저산소뇌병증으로진단받은 35 세남자환자가파킨슨증상으로아만타딘을복용하던중우안의각막염이발생하여입원치료를시행하였다. 각막염치료후양안의상피와간질부종은 5% NaCl 과점안스테로이드치료에도계속악화되어퇴원후 3 개월째교정시력이우안 0.2 (-2.0 Dsph -0.5 Dcyl Ax 90), 좌안 0.4 (-0.75 Dsph -2.0 Dcyl Ax 90) 로감소하였다. 전신투여약물중아만타딘의사용을중지하였으며, 투약중지 1 개월후양안각막의상피와간질부종은사라졌고교정시력은우안 0.5 (-1.5 Dsph), 좌안 0.7 (-1.0 Dsph -1.0 Dcyl Ax 90) 로호전되었다. 결론 : 원인이쉽게확인되지않는양안각막부종으로시력장애가있는환자의경우아만타딘에의한시력장애의가능성을염두에두고전신투여약물에대한자세한조사와주의깊은관찰이필요할것으로보인다. < 대한안과학회지 2009:50(6): > 각막부종은정확한진단과적절한치료가지체될경우영구적인시력상실로이어질수있는안과영역에서주요한문제가운데하나이다. 그러나분명한형태적, 기능적이상이존재하지않을때그원인을간파하기가쉽지않아치료에어려움을겪게된다. 각막부종을일으킬수있는전신적인약물로는비스테로이드성진통제인 piroxicam과 naproxen, 1 항생제인 cefaclor, 2 향정신성약물인 psychotropic agents, 3 파킨슨병치료제인아만타딘 4-10 등이알려져있다. 아만타딘 (PK-Merz, Hanwha Pharmaceutical Co. Ltd., Korea) 은 N-methyl-D-aspartate (NMDA)-glutamate receptor에대한 antagonist로써파킨슨병치료제로널리사용되어지고있다. 11 아만타딘에대한눈부작용은시력장애, 환시, 안구운동발작 (oculogyric crises), 산동등이있으며보고된각막부작용으로는미만성점상상피하혼탁, 표층점상각막염, 상피와간질부종등이있다. 4-10,12 아만타딘에의한각막부종은현재까지외국인환자 11 예 5,7-9 와한국인환자 1예 13 가보고된바있다. 최근저자들은아만타딘을복용하는젊은남자에서각막부종이있었고, 복용중단후각막부종이호전된사례를경험하여문헌고찰과함께보고하는바이다. 접수일 : 2008 년 8 월 1 일 심사통과일 : 2009 년 3 월 10 일 통신저자 : 이상범대구남구대명 5 동 번지영남대학교병원안과 Tel: , Fax: sbummlee@med.yu.ac.kr 증례보고 35세남자환자가회의도중갑자기의식을잃고쓰러져응급실에내원하여심실세동 (ventricular fibrillation) 으로제세동을시행받았다. 3일간의식불명후 45일간중환자실에입원하면서인공호흡기와항생제로폐렴치료를하였으며체내삽입형제세동기시술후퇴원하였다. 퇴원후혼동과기억력감퇴, 공격적행동, 과다행동 (hyperactivity), 감정기복등의증상을보여퇴원후 3개월만에저산소뇌병증 (hypoxic brain damage) 으로진단받고정신과에입원하였다. 파킨슨증상완화를목적으로그때부터아만타딘을하루 400 mg 용량으로복용하였다. 1년 3개월후아만타딘은하루 200 mg 용량으로줄였으나, 전신증상악화로 5개월후다시하루 400 mg으로증량되었다. 증량한달후 10일간의양안시력저하를주소로본원안과를이번내원 1년 4개월전에한차례내원하였다. 당시교정시력은우안 1.0 (-1.0 Dsph -2.5 Dcyl Ax 90), 좌안 0.7 (-2.5 Dsph -1.5 Dcyl Ax 90) 이었으며안압은우안 12 mmhg, 좌안 14 mmhg 로정상이었다. 각막침윤이나부종은없었으며, 양안하부각막에미만성점상각막염이보여 0.1% sodium hyaluronate (Hyalein 0.1%, Santen Inc., Japan) 를처방받았다. 계속된방문치료는없었으며그후시력장애가간헐적으로있었으나안과진료는보지않았다고한다. 미만성점상각막염이생기고 1년 4개월후우안통증을주소로본원안과를내원하였다. 내원전개인안과의원에서우안의각막염으로 0.5% levofloxacin (Cravit, Santen 936

and stromal edema with minimal Descemet s membrane folds in the left eye. Ultrasound pachymetry revealed a central corneal thickness of 581 μm in the right eye and 630 μm in the left eye. Inc.

2 - 황보성외 : 아만타딘에의한각막부종 - Figure 1. At 15 days after discontinuation of amantadine medication, the patient showed central corneal opacity and thinning with decreased epithelial and stromal edema in the right eye, and mild epithelial and stromal edema with minimal Descemet s membrane folds in the left eye. Ultrasound pachymetry revealed a central corneal thickness of 581 μm in the right eye and 630 μm in the left eye. Inc., Japan), 0.5% erythromycin & colistin ointment (Ecolicin, Santen Inc., Japan), Hyalein 0.1% 을처방받아 4일간점안하고있었다. 교정시력은우안 0.2 (-2.0 Dsph -0.5 Dcyl Ax 90), 좌안 0.5 (-0.75 Dsph -2.0 Dcyl Ax 90) 이었다. 우안에 3 3 mm 크기의각막상피결손과간질침윤, 데스메막주름및전방내염증 (3+) 이관찰되었고, 좌안에도각막상피부종과경미한간질부종이관찰되었다. 안저검사에서유리체의염증이나특이한망막병변은없었다. 우안의각막염으로입원하여 cefoxitin sodium (Pacetin 6 g/day, Choongwae Pharmaceutical Co. Ltd., Korea) 과 netilmicin sulfate (Netilmicin 300 mg/day, Boryung Pharmaceutical Co. Ltd., Korea) 를전신정맥주사하였다. 우안에는 Fortified tobramycin 2% 와 cefamandole 5% 점안액의병합요법과 Ecolicin 연고로치료를시작하였으며 5일후 Fortified tobramycin 2% 점안액을중지하고 0.3% Gatifloxacin (Gatiflo, Handok Pharmaceutical Co. Ltd., Korea) 점안액으로대체하였다. 좌안에는 0.02% fluorometholone (Flumetholone 0.02% 4 times/day, Santen Inc., Japan) 을점안하였다. 입원중시행한도말과배양미생물검사는음성이었다. 11일간의입원치료후우안은중심부 mm의각막혼탁과각막두께감소를남기고치유되었다. 퇴원후 2일째교정시력은우안 0.3 (-2.0 Dsph -0.5 Dcyl Ax 90), 좌안 0.5 (-0.75 Dsph -2.0 Dcyl Ax 90) 이었고, 안압은우안 11 mmhg, 좌안 14 mmhg 이었다. 외래경과에서양안각막의상피부종과간질부종은 5% NaCl 점안액 ( 매 1시간마다 ~ 하루 4회 ) 을투여하였으나경미한호전과악화를반복하였으며, 경과중간질부종을 초래하는헤르페스간질각막염을배제하기위하여양안에 ganciclovir gel 0.03% (Virgan 3times/day, Samil Pharmaceutical Co. Ltd., Korea) 를추가하였으나호전이없었다. 중심각막두께검사는우안의경우각막염치유직후여서상피손상을우려하여시행하지않았고, 좌안은환자협조가부족하여정확한검사가힘들었다. 경면현미경검사는시도하였으나각막부종으로내피세포측정을할수없었다. 시력은점차감소하여퇴원후 3개월째교정시력이우안 0.2 (-2.0 Dsph -0.5 Dcyl Ax 90), 좌안 0.4 (-0.75 Dsph -2.0 Dcyl Ax 90) 이었다. 2차의견을구하기위한타지역대학병원진료에서전신약물에의한가능성이대두되어환자가복용중인약물을자세히조사하였다. 복용목록은광범위하였으며, diazepam, donepezil, zolpidem, clonazepam, bupropion, ropinirole과아만타딘을복용하고있었다. 문헌조사결과아만타딘에의한각막부종가능성을확인할수있었으며그에따라신경과의사와상의하여아만타딘복용을중지하였다. 약물중지 15일후교정시력은우안 0.3 (-2.5 Dsph), 좌안 0.7 (-2.5 Dsph) 로호전되었다. 각막검사에서양안각막의상피와간질부종은크게감소하였으며, 우안의중심부각막혼탁과두께감소가있었고, 좌안의경미한데스메막주름이관찰되었다. 각막두께검사에서우안의각막두께는 581 μm, 좌안 630 μm이었다 (Fig. 1). 각막의중심부부근에서시행한경면현미경검사에서각막내피세포수는우안 863±563개 /mm 2, 좌안 919±490개 /mm 2 이었다 (Fig. 2). 투약중지후 1개월째양안각막의상피와간질부종은사라졌다. 교정시력은우안 0.5 (-1.5 Dsph), 좌안

- 대한안과학회지 2009년 제 50 권 제 6 호 - Figure 2.

discontinuation of amantadine medication. Cell density, coefficient of variation, and frequency of hexagons are 863±563 cells/mm2, 0.480, and 48.

0 Dcyl Ax 90)이었으며 각막 두께는 우안 파킨슨병에 대한 치료효과가 우연하게 발견되어 현재 널리 421 μm, 좌안 495 μm로 감소하였다(Fig. 3). 각막의 중심부 사용되고 있다.

증가시키는지, 도파민 재흡수를 감소시키는지, 혹은 도파민 수용체를 직접 자극하는지는 불분명하다.

3 - 대한안과학회지 2009년 제 50 권 제 6 호 - Figure 2. Specular photomicrographs of both eyes showed marked enlargement of the corneal endothelium and decrease of the corneal endothelial cell density at 15 days after discontinuation of amantadine medication. Cell density, coefficient of variation, and frequency of hexagons are 863±563 cells/mm2, 0.480, and 48.0% in the right eye, and 919±490 2 cells/mm, 0.450, and 49.0% in the left eye, respectively. (-1.0 Dsph -1.0 Dcyl Ax 90)이었으며 각막 두께는 우안 파킨슨병에 대한 치료효과가 우연하게 발견되어 현재 널리 421 μm, 좌안 495 μm로 감소하였다(Fig. 3). 각막의 중심부 사용되고 있다.14 파킨슨병에 대한 아만타딘의 작용기전은 부근에서 시행한 경면현미경 검사에서 각막 내피 세포 수는 명확하지 않다. 아만타딘의 도파민성 작용이 도파민 방출을 우안 876±537개/mm2, 좌안 788±529개/mm2이었다(Fig. 4). 증가시키는지, 도파민 재흡수를 감소시키는지, 혹은 도파민 수용체를 직접 자극하는지는 불분명하다.6 고 13,137명을 대상으로 한 2년간 시판 후 조사에서 36명이 찰 각막 부종이나 푹스 이상증(Fuch s dystrophy)으로 진단 아만타딘은 1959년 인플루엔자 A 바이러스 감염에 대한 되어 각막 부종이나 푹스 이상증을 일으킬 확률은 약 0.27% 예방과 치료약으로 개발되어 사용되어져 왔으며, 1968년 이었다.10 하지만 이 36명에 대한 실제적인 의학 자료를 조 Figure 3. At 1 month after discontinuation of amantadine medication, the patient showed resolution of epithelial and stromal edema of the cornea in both eyes with only central opacity and thinning in the right eye. Ultrasound pachymetry revealed a central corneal thickness of 421 μm in the right eye and 495 μm in the left eye. 938

0% in the right eye, and 788±529 cells/mm 2, 0.410, and 46.0% in the left eye, respectively. 사할수없었기때문에이미각막부종이나푹스이상증이있던환자인지알수없어서상관관계가우연일가능성도남아있다. 따라서정확한통계라고할수없는단점이있다.

4 - 황보성외 : 아만타딘에의한각막부종 - Figure 4. At 1 month after discontinuation of amantadine medication, cell density, coefficient of variation, and frequency of hexagons of specular photomicrographs are 876±537 cells/mm 2, 0.470, and 49.0% in the right eye, and 788±529 cells/mm 2, 0.410, and 46.0% in the left eye, respectively. 사할수없었기때문에이미각막부종이나푹스이상증이있던환자인지알수없어서상관관계가우연일가능성도남아있다. 따라서정확한통계라고할수없는단점이있다. 보고된각막부종은양측성이었으며발현시작은복용후수일에서수년까지다양하였다. 5,7-9 본연구에서아만타딘 200 mg 복용후 1년 6개월, 400 mg으로증량 20일후미만성점상각막염이나타났으나교정시력과다른안검사에서는특이점은없었다. 복용 3년 1개월후각막염으로입원치료를받을당시양안의각막부종이보였다. 각막부작용이용량과상관관계가있을것같으나좀더많은조사가필요할것으로보인다. 본증례에서환자는저산소뇌병증으로인한기억력장애로정확한증상호소가부정확부분이있지만, 미만성점상각막염후에도시력의호전과악화가있었으며 1년 4개월후각막염이나타난점으로보아그기간동안각막부종과내피세포부전이일어났을가능성을배제할수없다. 즉, 본증례에서는환자가안과방문치료를하고있지않는동안에양안의각막부종이점차적으로진행되었을것이며, 우안의경우각막부종이악화되어상피의탈락이초래되고 2차적으로각막간질의침윤과교원질섬유의융해를동반하는각막염으로진행되었을것으로유추해볼수있다. 특히환자의부족한협조도에서겨우시행한각막두께검사의수치는약물중지 15일후우안의경우 581 μm, 좌안의경우 630 μm인데이것은우안의각막염이치유되면서초래된각막간질교원질섬유의소실로인한두께감소가반영된결과로해석된다. 일반적으로아만타딘투여중지후각막부종이사라진다고알려져있으며, 4,5,7-9 본연구에서 도같은결과를보였으나, 불가역적인각막부전으로각막이식을한사례도한차례보고되어있다. 9 본증례에서각막내피세포수의감소가직접적으로아만타딘때문이며각막부종을초래하는다른원인에의한것이아니라는것을결론내리기위해, 본환자의양안성각막부종에기초하여각막내피세포수를감소시킬가능성이있는모든질환 15 과약제 1-10 를문헌을통해확인하고본증례에서해당하는지를전부조사하였다. 그결과아만타딘에의한양안각막부종가능성만이본증례에서해당되었으며, 또한해당약제중지후각막두께검사를통한객관적인양안각막부종의감소를확인할수있었으므로, 이는본약제가이환자에게서오랫동안에걸쳐내피세포의손상을초래하고있었던것을귀납적으로증명하는것으로판단하였다. 그외에도각막부종의진단과치료에서일반적으로중요하게확인해야하는임상적문진요소들을모두확인하였으며, 그에따라약제의노출기간중에각막부종이상존한점, 해당약제의중지와더불어바로부종의소실이확인되는점, 특별한각막질환의가족력이없는점, 각막부종을초래할만한점안제의장기간노출이없는점, 선행안질환이나수술이없었던점, 증상의하루중변화가없는점, 특별한환경적인영향이없는점등은다른가능성에의한각막내피세포수의감소를충분히배제한다고판단하였다. 아만타딘이각막수화를방해하는기전은불분명하나보고된조직병리학적소견에기초하면각막내피세포에손상을주는것으로알려져있다. 전자현미경사진에서내피세포가벗겨지거나내피세포의수가감소하였으며, 후아교 939

5 - 대한안과학회지 2009 년제 50 권제 6 호 - 질섬유층 (posterior collagenous layer) 의존재가확인되었으며, 이에따라아만타딘이내피세포에스트레스를주는인자로작용할가능성을보여주었다. 9,16 아만타딘이파킨슨병치료제로널리쓰이고있어대체로노인에게서각막부종을일으키지만정신행동이상으로복용한청소년에게서도보고되어있다. 7 노인인구의증가와더불어파킨슨병으로인한아만타딘을복용하는인구도늘어날것으로보인다. 따라서원인이쉽게확인되지않는양안각막부종과동반된시력장애가있는환자의경우아만타딘에의한시력장애의가능성을염두에두고주의깊은관찰이필요할것으로보인다. 또한내원초기부터기본적인문진을철저히시행하여전신사용약물에대한조사가잘이루어져야함을본증례를통해교훈으로배울수있었다. 참고문헌 1) Offret H, Labetoulle M, Offret O. Corneal edema and systemic NSAIDS. J Fr Ophthalmol 2007;30:e14. 2) Platt LW. Bilateral peripheral corneal edema after cefaclor therapy. Arch Ophthalmol 1990;108:175. 3) Oshika T, Itotagawa K, Sawa M. Severe corneal edema after prolonged use of psychotropic agents. Cornea 1991;10: ) Fraunfelder FT, Fraunfelder FW. Drug-induced ocular side effects 5th ed. Boston: Butterworth-Heinemann 2001; ) Blanchard DL. Amantadine caused corneal edema. Cornea 1990; 9:181. 6) Amantadine. Physician s Desk References 57th ed. Montvale, NJ: Thompson healthcare; 2003; ) Hughes B, Feiz V, Flynn SB, Brodsky MC. Reversible amantadine -induced corneal edema in adolescent. Cornea 2004;23: ) Kubo SI, Iwatake A, Ebihara N, et al. Visual impairment in Parkinson s disease treated with amantadine: case report and review of the literature. Parkinsonism Relat Disord 2007;14: ) Jeng BH, Galor A, Lee MS, et al. Amantadine-associated corneal edema potentially irreversible even after cessation of the medication. Ophthalmology 2008;115: ) French DD, Margo CE. Postmarketing surveillance of corneal edema, Fuchs dystrophy, and amantadine use in the Veterans Health Administration. Cornea 2007;26: ) Kornhuber J, Weller M, Schoppmeyer K, et al. Amantadine and memantine are NMDA receptor antagonist with neuroprotective properties. J Neural Transm Supple 1994;43: ) Fraunfelder FT, Meyer SM. Amantadine and corneal deposits. Am J Ophthalmol 1990;110: ) Chang KC, Kim MK, Wee WR, Lee JH. Corneal endothelial dysfunction associated with amantadine toxicity. Cornea 2008;27: ) Schwab RS, England Jr AC, Poskanzer DC, Young RR. Amantadine in the treatment of Parkinson s disease. JAMA 1969; 208: ) Krachmer JH, Mannis MJ, Holland EJ. Cornea 2nd ed, Vol. 1 Philadelphia: Elsevier Inc., 2005; ) Waring GO Ⅲ. Posterior collagenous layer of the cornea: ultrastructural classification of abnormal collagenous tissue posterior to Descemet s membrane in 30 cases. Arch Ophthalmol 1982;100:

6 - 황보성외 : 아만타딘에의한각막부종 - =ABSTRACT= A Case of Amantadine-Induced Corneal Edema Bo-Sung Hwang, MD 1, Sang-Bumm Lee, MD 1, Soon-Cheol Cha, MD 1, Won-Ryang Wee, MD 2 Department of Ophthalmology, Yeungnam University College of Medicine 1, Daegu, Korea Department of Ophthalmology, Seoul National University College of Medicine 2, Seoul, Korea Purpose: To report a rare case of corneal edema caused by amantadine. Case summary: A 35-year-old man was diagnosed with hypoxic brain damage caused by ventricular fibrillation. The patient showed Parkinsonism and was started on treatment with amantadine. Thirty-seven months after the commencement of amantadine treatment, the patient suffered a corneal ulcer in his right eye, which healed with opacity and thinning after medical treatment. After healing, slit-lamp examination revealed a bilateral, epithelial and stromal edema without obvious guttae and keratic precipitates. The corneal edema did not improve with topical treatment of 5% NaCl and 0.02% fluorometholone in both eyes. Three months after leaving the hospital, the patient s corrected visual acuity decreased to 0.2 (-2.0 Dsph -0.5 Dcyl Ax 90) in the right eye and 0.4 (-0.75 Dsph -2.0 Dcyl Ax 90) in the left eye. Amantadine medication was discontinued after discussion with the patient s neurologist. At the 1-month follow-up, corneal examination revealed resolution of the epithelial and stromal edema in both eyes. Corrected visual acuity was improved to 0.5 (-1.5 Dsph) in the right eye and 0.7 (-1.0 Dsph -1.0 Dcyl Ax 90) in the left eye. Conclusions: In cases of corneal edema without an obvious causative disease, the patient s systemic medication list must be reviewed and amantadine should be considered as a possible cause. J Korean Ophthalmol Soc 2009;50(6): Key Words: Amantadine, Corneal edema, Corneal endothelium, Parkinsonism Address reprint requests to Sang-Bumm Lee, MD Department of Ophthalmology, Yeungnam University College of Medicine #317-1 Daemyeong 5-dong, Nam-gu, Daegu , Korea Tel: , Fax: , sbummlee@med.yu.ac.kr 941

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<283732372D3733312920B4D9C3CAC1A120BCD2C7C1C6AEC4DCC5C3C6AEB7BBC1EEC0C720B3EBBEC8C0C720BDC3B7C2BAB8C1A4BFA120B4EBC7D120C0AFBFEBBCBA20C6F2B0A1283035292E687770> 대한안과학회지 제 49 권 제 5 호 2008 J Korean Ophthalmol Soc 49(5):727-731, 2008 DOI : 10.3341/jkos.2008.49.5.727 다초점 소프트콘택트렌즈의 노안의 시력보정에 대한 유용성 평가 김현경 1 김효명 2 정성근 1 가톨릭대학교 의과대학 성모병원 안과학교실 1, 고려대학교 의과대학 안암병원 안과학교실