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승만 뇌
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1 online ML Comm Review Korean J Otorhinolaryngol-Head Neck Surg 2012;55:71-5 / pissn / eissn Human Papilloma Virus Positive Oropharyngeal Cancer Jung Je Park Department of Otolaryngology, Institute of Health Sciences, College of Medicine, Gyeongsang National University, Jinju, Korea 인간유두종바이러스양성구인두암 박정제 경상대학교의학전문대학원이비인후과학교실 Received December 28, 2011 Accepted January 11, 2012 Address for correspondence Jung Je Park, MD, PhD Department of Otolaryngology, Institute of Health Sciences, College of Medicine, Gyeongsang National University, 79 Gangnam-ro, Jinju , Korea Tel Fax capetown@hanmail.net Human papilloma virus (HPV) is associated with the progression of head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC), particularly tonsils and base of tongue. HPV (+) HNSCC represent a distinct disease entity from those are implicated in carcinogen. The molecular mechanism underlying HPV tumorgenesis are appreciated, with its two major oncogens E6 and E7, inactivating p53 and Rb, respectively. However, the ideal technique for HPV determination on archival material or tissue remains uncertain. This paper reviewed the epidemiology, clinical presentation, pathogenesis, diagnosis, therapy and prevention. Korean J Otorhinolaryngol-Head Neck Surg 2012;55:71-5 Key Words Head and neck cancer ㆍ Human papilloma virus. 서론 두경부 편평상피암종은 세계에서 번째로 흔한 고형암으로 일반인뿐만 아니라 의학계 종사자들도 모든 두경부암은 술과 흡연에 의해 발생한다는 잘못된 인식을 갖고 있다 두경부 편평상피암 환자의 정도에서는 음주와 흡연에 노출된 적이 없어 다른 위험 인자가 있음을 제시하였고 이후 인간유두종바이러스 감염이 구인두 편도 암 발병 인자로 대두되었다 양성 두경부 편평상피암은 음성 암과 비교하여 분자유전학적 역학적 임상적으로 확연한 차이를 보인다 이에 저자는 구인두 편평상피암에서 관련성의 역학 진단 및 치료에 관해 기술하고자 한다 분자생물학 년대 양성 외부성기 사마귀 를 가진 산모로부터 태어난 소아에서 상기도에 반복적 - 의 발병률이 높음이 알려졌다 가 자궁경부암에서 분리되어 원인으로 밝혀진 후 두경부 편평상피암에서도 의 연관성에 대한 주장이 제기되었고 이후 년대 후두암에서 가 동정되고 고위험 가 인간의 구강점막세포에 감염되었을 때 세포가 정상 세포주기를 상실하고 불멸하게 되는 과정이 밝혀져 는 두경부 편평상피암의 중요한 원인으로 인정받고 있다 HPV pathogenesis 는 피부와 성기 사마귀의 원인으로 알려진 이중 나선 바이러스로 현재 여종 이상의 아형이 동정되어 있으며 아형 중 약 종이 종양 형성과 관련된 고위험군으로 분류되었다 암의 원인 아형으로 과 이 가장 많은 수를 차치하고 있다 는 상피나 점막의 손상 부위를 통해 상피 세포의 기저세포 로 침투하는데 특히 혀기저부의 상피는 기저세포가 노출되어 있는 편도오목 이 있어 감염이 쉽게 일어난다 는 바이러스 Copyright 2012 Korean Society of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery 71

Korean J Otorhinolaryngol-Head Neck Surg 2012;55:71-5 를 형성하는 로 불리는 을 암호화하고 게놈 은 와 을 포함한 개의 비구조 단백질을 암호화한다 는 종양억제단백질인 의 기능을 저하시키며 유전적 손상을 받은 세포의 를 저해하고 은 종양억제단백질의 기능을 상실시켜 종양형성을 가속화시킨다 단백질 소실은 을 통해

않았다 연구에서는 에 대한 혈청학적 양성이 두경부 편평상피암 발생의 중요한 위험 인자라고 보고하였다 초기에 만들어진 검사법으로 혈청에서 에 대한 항체 검사법이 있다 이 혈청학적 검사법은 에 노출된 환자의 만 혈청 항체를 형성하고 종양부위 이외의 다른 부위 감염과 구별할 수 없으며 암 발생 후에 감염된 항체가 검출되는 단점 이외에도 저위험군 형 감염시에도

있을 수 있고 종양 전부를 처리하면 암세포 자체뿐만 아니라 주변의 정상 지지 조직이나 상피에 있는 도 같이 증폭될 수 있으며 를 어떤 것을 선택하느냐에 따라 민감도가 달라지는 제한점이 있다 이러한 검사법의 제한점을 보완하기 위해 종양표본에서 의 종양 대리지표인 - 를 병행하여 에서 동정되고 염색이 증가된 소견을 보이면 전형적인 양성 종양으로 판정하였다

2 Korean J Otorhinolaryngol-Head Neck Surg 2012;55:71-5 를 형성하는 로 불리는 을 암호화하고 게놈 은 와 을 포함한 개의 비구조 단백질을 암호화한다 는 종양억제단백질인 의 기능을 저하시키며 유전적 손상을 받은 세포의 를 저해하고 은 종양억제단백질의 기능을 상실시켜 종양형성을 가속화시킨다 단백질 소실은 을 통해 세포주기 진행을 억제하는 을 세포 내에 증가시키고 은 세포가 기에서 기로 진행하도록 한다 감염 초기에 는 으로 존재하며 와 을 낮은 농도로 유지하지만 바이러스가 숙주에게서 제거되지 않으면 는 숙주게놈과 통합되는 과정에서 와 조절 기전이 파괴되면서 두 종양유전자 발현이 증가하게 된다 HPV 진단법현재까지 두경부종양에서 를 동정하는 표준화된 검사법은 정립되지 않았다 연구에서는 에 대한 혈청학적 양성이 두경부 편평상피암 발생의 중요한 위험 인자라고 보고하였다 초기에 만들어진 검사법으로 혈청에서 에 대한 항체 검사법이 있다 이 혈청학적 검사법은 에 노출된 환자의 만 혈청 항체를 형성하고 종양부위 이외의 다른 부위 감염과 구별할 수 없으며 암 발생 후에 감염된 항체가 검출되는 단점 이외에도 저위험군 형 감염시에도 항체가 양성으로 나온다 이러한 제한점을 극복하기 위해서 구인두암에서 뿐만 아니라 와 에 대한 혈청 항체를 검출한 연구도 있었다 를 로 동정하는 방법도 이용된다 두경부암 표본 개를 이용한 연구에서 검사로 에서 를 동정하였다 특히 구인두암은 에서 를 동정하였고 에서 이 동정되었다 그러나 검사법은 지나치게 예민하여 실험실에 존재하는 오염된 도 증폭으로 가양성이 있을 수 있고 종양 전부를 처리하면 암세포 자체뿐만 아니라 주변의 정상 지지 조직이나 상피에 있는 도 같이 증폭될 수 있으며 를 어떤 것을 선택하느냐에 따라 민감도가 달라지는 제한점이 있다 이러한 검사법의 제한점을 보완하기 위해 종양표본에서 의 종양 대리지표인 - 를 병행하여 에서 동정되고 염색이 증가된 소견을 보이면 전형적인 양성 종양으로 판정하였다 최근에는 두경부 편평상피암에서 동정을 위해 - 를 로 전환하여 정량화하는 - A B Fig. 1. Reverse transcriptase polymerase chain reaction detection of human papillomavirus-16 E6 (A) and E7 (B) oncogenes in cdna prepared from the UDSCC-2 cell lines. HPV-16 E6 primer sets amplify the full length E6 and the alternately-spliced E6* variant in UDSCC-2 cell lines. Fig. 2. Immunohistologic staining of the patient s resected anterior pillar of tonsil cancer. Sections of the primary tumor tissue, tumor exhibited strong and diffuse nuclear and cytoplasmic staining for p16 INK4a. 이 선호되고 있고 다음으 로 표시된 가닥을 이용하여 상보적인 종양세 포 를 동정하는 in situ 을 이용하기도 한다 HPV 양성두경부편평상피암의분자학적개요 양성 두경부 편평상피암의 분자 프로필은 음성 두경부 편평상피암과는 상당한 차이를 보인다 음성 두 경부암은 반복된 음주와 흡연으로 인해 약 에서 과 의 돌연변이가 발생함으로써 세포성장의 조절이 부적절 하여 발생하지만 대부분의 양성 두경부 편평상피암에 서는 종양유전자에 의해 이 파괴되고 이 과발현 됨으로써 발생한다 72

3 Human Papilloma Virus Positive Oropharyngeal Cancer Park JJ 역학구인두편평상피암발생경향 양성 두경부 편평상피암은 분자 수준에서의 차이뿐만 아니라 역학적인 면에서도 차이를 보인다 년부터 년까지 편도와 설기저부암은 에서 로 증가하였고 다른 부위 두경부암은 흡연율의 감소와 연관되어 감소를 보였다 편도와 설기저부암은 세 이하의 환자에서 확연히 증가 소견을 보였고 보관된 편도암 표본을 이용한 연구에서 년대 년대 년대 년 이후 로 가 동정되는 비율이 증가함을 보고하였다 전체 두경부암 발생률은 감소하나 감염에 대한 조절이 이루어지지 않는다면 양성 두경부 편평상피암이 증가할 수 있음을 보여준다 HPV 감염경로 (HPV transmission) 상부 기도와 위장관 감염은 구강 성기 접촉이 주 감염 경로로 알려져 있다 구강 내 존재는 성경험의 연령 젊을수록 성교 파트너 수와 밀접한 관련이 있었다 두경부 편평상피암 환자에서 구강 성교 파트너가 없으면 감염 위험성은 증가하지 않았으나 명의 구강 성교 파트너가 있는 경우 감염 위험성은 배 명 이상인 경우는 배로 증가되었다 아직 구강으로 감염 기전은 정확히 밝혀지지 않았지만 성교 파트너 수가 증가할수록 양성 두경부 편평상피암의 위험성이 증가한다는 점은 구강 성기 접촉이 주 감염 경로임을 지지한다 음주 및 흡연 증가와 열악한 치아 상태는 음성 종양과 연관성이 있으나 대마 흡연은 양성 종양과 연관성이 있다 양성 및 음성 두경부 편평상피암 모두 여성보다 남성에서 발병률이 배 이상이다 양성 두경부 편평 상피암은 음성 암에 비교하여 더 젊은 연령 < 세 미세한 흡연 대마흡연 구강 성교 다수의 성교 파트너 높은 사회경제력 건강한 치아 상태 건강한 영양상태를 가진 사람에서 발병률이 높다 양성 종양은 주로 편도와 설기저부에서 발병하며 형태 조직학적으로는 흔히 - 소견을 보이고 전이성 임파절에는 를 보인다 임상적의의두경부 편평상피암에서 동정 검사의 임상적응증은 환자의 예후 평가 치료방법 선택 최적화 잠재 경부 전이의 원발 부위 확인 환자교육 등이 있다 먼저 양성 두경부 편평상피암은 음성 암에 비하여 예 후가 좋다 예의 병기 구인두암과 후두암에서 항암제와 방사선 병합 치료에서 양성군의 년 종합 생존율이 음성군에 비해 우세함을 보였고 동시 화학방사선 치료에서도 같은 결과를 보였다 병기 과 기 구강 및 구인두암 예를 수술과 술 후 방사선 치료 후 후향적으로 분석했을 때 양성암에서 전체 생존율이 평균 년 추적 관찰시 로 음성 암의 보다 높았다 두경부 편평상피암 환자 명의 생존율의 메타분석에서도 양성 암이 음성 암에 비해 전체 생존율과 에서 우세함을 보였고 양성 구인두 편평상피암에서 음성 암에 비해 전체 사망률은 재발률은 낮게 나타났다 암 진단 개월 이후에 진단되는 이차 암종은 두경부 편평상피암의 빈번한 사망원인이다 최근 연구에서 이차 암 발생률은 양성 암 음성 암 로 보고하였다 이는 상부 기도와 위장관에 지속적인 발암물질 노출로 발생하는 음성 암 환자들은 같은 발암물질에 의해 유전적 변이를 유발함으로써 이차 암을 유발함을 시사한다 HPV 유무와치료방법선택여러 연구에서 양성 두경부 편평상피암이 동시 화학방사선치료 또는 수술 및 수술 후 방사선 치료에 좋은 치료효과를 보였다 방사선 치료는 공통적인 치료방법으로 양성 두경부 편평상피암은 음성 암에 비해 더 방사선에 민감함 을 보여준다 방사선 민감도의 차이는 양성 두경부 편평상피암에서 발현이 에 의한 파괴로 감소되어 있으나 단백질 자체는 변이가 없는 정상의 기능을 유지하며 방사선 조사 후 증가된 정상 단백질은 손상된 세포에서 정상적인 세포 자멸사 기전이 발생하게 한다 하지만 음성 두경부 편평상피암은 변이에 의해 이런 세포 자멸사 기전이 발생하지 못하게 되어있어 이 연관인자임을 보여준다 초기 치료법 선택은 종양의 크기와 위치 환자의 선호도 같은 요인에 의해 결정될 수 있다 편도암 의 경우 피판 재건술 없이 구강을 통한 절제 및 술 후 방사선 치료를 선택할 수 있고 또한 방사선 단독 치료를 할 수 있다 편도암 나 와 설기저암은 대부분 하악절골술 및 피판 재건술이 요구되어 외과적 절제 후 환자의 기능적 후유증이 많아 화학방사선 병합 치료가 우선시 될 수 있고 수술은 재발 후 치료법으로 해야한다는 보고도 있다 HPV와경부잠재전이두경부 편평상피암 환자의 는 철저한 두경부 이학적 73

4 Korean J Otorhinolaryngol-Head Neck Surg 2012;55:71-5 검사와 영상 검사 후에도 원발부위를 찾지 못하고 경부 전이로 진단된다 최근에 는 원격전이나 치료 후 재발 또는 잔존암을 진단하는 우수한 장비이며 기존의 검사로 원발부위 추적이 힘든 암의 진단에도 우수한 결과를 보인다 하지만 이학적 검사 및 영상 검사로 진단이 되지 않는 아주 작은 원발부위 종양에서는 역시 로 진단하기 힘들 수 있다 최근 연구에서 양성 두경부 편평상피암 예 모두 낭종성 경부 전이소견을 보였으며 음성 두경부 편평상피암 예 중 예에서만 낭종성 경부전이 소견을 보였다 낭종성 경부전이 소견이 있으면 원발 부위로 구인두를 의심하여야 한다 또한 양측 편도 절제술 또는 설편도 절제술에 후에 원발부위를 진단하는 경우가 빈번하므로 낭종성 경부 전이소견 관찰시 편도암의 가능성을 고려하여야 한다 환자교육음주 및 흡연력이 없는 많은 두경부 편평상피암 환자들은 암의 원인을 궁금해하므로 동정 검사는 이런 요구를 일부 만족시켜 줄 수 있다 정상인의 약 에서 상부기도와 위장관에 를 가지고 있다고 알려져 있다 세에서는 에서 가 검출되지만 이 감염은 개월 이내에 없어지게 된다 이러한 감염의 대부분은 저위험군 에 의해 일어나고 구강 및 구인두의 양성 종양 발생과 관련이 있다 일부 고위험군 의 감염 후 면역학적 제거가 이루어지지 않게 되면 암 발생 가능성이 증가한다 바이러스의 형과 지속 상태 숙주 면역 체계의 상태 등이 양성 암의 발생과 연관이 있다 현재 암이 한 배우자에서 다른 배우자로 번져간다는 증거는 없는 상태이므로 아직은 환자와 그들의 배우자에게 안심시킬 수 있다 최근 양성 두경부 편평상피암의 치료와 예방에 단독 방사선 치료와 항암 방사선 병합치료 중 어느 것이 더 효과적인가 또는 남자에서 많이 발생하지만 다른 위험인자가 자궁경부암과 유사하여 남성에게 예방접종을 했을 때 두경부 편평상피암 예방에 효과가 있을 것인지 등의 논란이 있다 성기 사마귀와 연관된 과 자궁경부암과 관련된 와 의 가 백신인 및 는 사춘기 및 가임 여성에게 관련 성기 사마귀 및 자궁경부암 예방을 위해 접종되고 있으나 이 백신이 여성생식기 이외 부위의 감염 억제력에 관하여 연구된 보고는 없는 실정이며 현재 남성에서 이 남성성기 및 항문주위 회음부 암을 줄이는 것에 관한 연구가 진행되고 있다 앞으로 양성 두경부 편평상피암에서 백신의 효과 및 예방에 관한 연구는 활발이 이루어져야 한다 결 론 양성 두경부 편평상피암과 음성 암은 종양 관 련 분자발현 및 치료 반응이 확연히 다르지만 양성 두 경부 편평상피암에 관한 분자 수준과 치료에 관한 더 많은 연 구 및 이해는 더 예후가 나쁜 발암물질 관련 암 음성 의 치료성적 및 예후를 개선하는 데 기여할 것으로 사료된다 REFERENCES 1) Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics, CA Cancer J Clin 2010;60(5): ) Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, CA Cancer J Clin 2005;55(2): ) Ang KK, Harris J, Wheeler R, Weber R, Rosenthal DI, Nguyen-Tân PF, et al. Human papillomavirus and survival of patients with oropharyngeal cancer. N Engl J Med 2010;363(1): ) Lindeberg H, Fey SJ, Ottosen PD, Mose Larsen P. Human papilloma virus (HPV) and carcinomas of the head and neck. Clin Otolaryngol Allied Sci 1988;13(6): ) Sheinin R. Viruses: causative agents of cancer. Laryngoscope 1975; 85(3): ) Brandwein MS, Nuovo GJ, Biller H. Analysis of prevalence of human papillomavirus in laryngeal carcinomas. Study of 40 cases using polymerase chain reaction and consensus primers. Ann Otol Rhinol Laryngol 1993;102(4 Pt 1): ) Park NH, Min BM, Li SL, Huang MZ, Cherick HM, Doniger J. Immortalization of normal human oral keratinocytes with type 16 human papillomavirus. Carcinogenesis 1991;12(9): ) Schiffman M, Castle PE, Jeronimo J, Rodriguez AC, Wacholder S. Human papillomavirus and cervical cancer. Lancet 2007;370(9590): ) Doorbar J. Molecular biology of human papillomavirus infection and cervical cancer. Clin Sci (Lond) 2006;110(5): ) Mork J, Lie AK, Glattre E, Hallmans G, Jellum E, Koskela P, et al. Human papillomavirus infection as a risk factor for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2001;344(15): ) Herrero R, Castellsagué X, Pawlita M, Lissowska J, Kee F, Balaram P, et al. Human papillomavirus and oral cancer: the International Agency for Research on Cancer multicenter study. J Natl Cancer Inst 2003;95(23): ) Kreimer AR, Clifford GM, Boyle P, Franceschi S. Human papillomavirus types in head and neck squamous cell carcinomas worldwide: a systematic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14(2): ) Begum S, Cao D, Gillison M, Zahurak M, Westra WH. Tissue distribution of human papillomavirus 16 DNA integration in patients with tonsillar carcinoma. Clin Cancer Res 2005;11(16): ) Rose BR, Li W, O Brien CJ. Human papillomavirus: a cause of some head and neck cancers? Med J Aust 2004;181(8): ) Weinberger PM, Yu Z, Haffty BG, Kowalski D, Harigopal M, Brandsma J, et al. Molecular classification identifies a subset of human papillomavirus--associated oropharyngeal cancers with favorable prognosis. J Clin Oncol 2006;24(5): ) Shiboski CH, Schmidt BL, Jordan RC. Tongue and tonsil carcinoma: increasing trends in the U.S. population ages years. Cancer 2005;103(9): ) Sturgis EM, Cinciripini PM. Trends in head and neck cancer incidence in relation to smoking prevalence: an emerging epidemic of human papillomavirus-associated cancers? Cancer 2007;110(7):

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( )Jkstro011.hwp 비인강암의방사선치료결과및생존율에관한예후인자분석 2005 2 1 2005 3 28. :, Tel: 053)250-7665, Fax: 053)250-7984 E-mail: jhkim@dsmc.or.kr 정영연외 2 인 : 비인강암의예후인자분석 정영연외 2 인 : 비인강암의예후인자분석 Carcinoma of the nasopharynx treated by radiotherapy