SOUTH BAYLO UNIVERSITY

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1 SOUTH BAYLO UNIVERSITY Efficacy and Safety of Oriental and Western Anti-obesity Drugs: A Systematic Review and Meta-Analysis 한 ˑ 양방비만치료제의유효성과안전성에대한체계적고찰및메타분석 by Yisung Lee A RESEARCH PROJECT SUBMITTED IN PARTIAL FULFILLMENT OF THE REQUIREMENTS FOR THE DEGREE Doctor of Acupuncture and Oriental Medicine LOS ANGELES, CALIFORNIA MARCH 2018

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3 Copyright by Yisung Lee 2018

4 Efficacy and Safety of Oriental and Western Anti-obesity Drugs: A Systematic Review and Meta-Analysis 한 ˑ 양방비만치료제의유효성과안전성에대한체계적고찰및메타분석 Yisung Lee South Baylo University at Los Angeles, 2018 Research Advisor: Sun Wook Kim, OMD, L.Ac. ABSTRACT The prevalence of obesity is increasing worldwide resulting in an association with premature death and multiple morbidities including cardiovascular diseases and cancers. In response to this trend, the importance of pharmacological treatment for obesity has been constantly emphasized. The aim of this study was to establish clinical evidence for the efficacy and safety of the herbal decoctions that has been used for weight loss comparing with the Western anti-obesity drugs approved by the U.S. Food and Drug Administration. In the present study, we conducted a systematic review using standard methodologies to search, review, analyse, and synthesize published data on the efficacy and safety of weight loss medications used in the fields of Oriental and Western medicine. A total of 8 electronic databases, including English, Korean, Chinese, and Japanese, were searched up to 31 December 2017 with predetermined search terms to find randomized, placebo-controlled trials for currently used obesity medications that had outcomes i

5 including weight loss and adverse events. A total of 47 documents (31 papers in Western and 16 papers in Oriental medicine) were selected according to the set conditions. From this, we could extract relevant data for qualitative and quantitative analyses of the 8 drug groups (5 Western and 3 Oriental drug groups). A meta-analysis for those groups showed that the pooled random-effects estimate of the mean weight loss for Western and Oriental anti-obesity drug-treated patients compared with placebo recipients were kg (95% CI, to kg) and kg (95% CI, to kg), respectively, showing significant efficacy for both of them. Additionally, Western and Oriental drugs exhibited respective relative risk (RR) of adverse events of 1.26 and 1.37, meaning relatively safe. In conclusion, Oriental anti-obesity drugs have similar efficacy and safety as Western drugs, although more extensive long-term clinical trials for Oriental agents are required. ii

6 TABLE OF CONTENTS ABSTRACT i LIST OF TABLES iv LIST OF FIGURES v ACKNOWLEDGEMENT vii I. INTRODUCTION 1 II. OBJECTIVES 4 III. LITERATURE REVIEW 5 IV. MATERIALS AND METHODS 18 V. RESULTS AND DISCUSSION 23 VI. CONCLUSION 50 REFERENCES 51 APPENDICES 68 iii

7 LIST OF TABLES Table 1. Levels of Evidence for Therapeutic Studies 6 Table 2. Drugs with U.S. FDA-Approved Indication for Long-term Obesity Treatment 13 Table 3. Jadad Scale for Assessing the Quality of Trial Reports 22 Table 4. Studies Included in Systematic Review for Western Anti-obesity Agents 26 Table 5. Studies Included in Systematic Review for Oriental Anti-obesity Agents 29 Table 6. Summary of Findings regarding Weight Loss and Adverse Events of Western Anti-obesity Agents 39 Table 7. Summary of Findings regarding Weight Loss and Adverse Events of Oriental Anti-obesity Agents 45 iv

8 LIST OF FIGURES Figure 1. PRISMA 2009 flow diagram: flow of information through the different phase of a systematic review. 20 Figure 2. Pooled analysis of weighted mean difference in weight loss with Orlistat. 31 Figure 3. Relative risk of adverse events associated with Orlistat therapy. 32 Figure 4. Pooled analysis of weighted mean difference in weight loss with Phen/TPM. 33 Figure 5. Relative risk of adverse events associated with Phen/TPM therapy. 33 Figure 6. Pooled analysis of weighted mean difference in weight loss with Lorcaserin. 34 Figure 7. Relative risk of adverse events associated with Lorcaserin therapy. 35 Figure 8. Pooled analysis of weighted mean difference in weight loss with Nal/Bup. 36 Figure 9. Relative risk of adverse events associated with Nal/Bup therapy. 36 Figure 10. Pooled analysis of weighted mean difference in weight loss with Liraglutide. 37 Figure 11. Relative risk of adverse events associated with Liraglutide therapy. 38 Figure 12. Pooled analysis of weighted mean difference in weight loss with TMFs. 40 v

9 Figure 13. Relative risk of adverse events associated with TMFs therapy. 41 Figure 14. Pooled analysis of weighted mean difference in weight loss with NMFs. 42 Figure 15. Relative risk of adverse events associated with NMFs therapy. 42 Figure 16. Pooled analysis of weighted mean difference in weight loss with FWMs. 43 Figure 17. Relative risk of adverse events associated with FWMs therapy. 44 vi

10 ACKNOWLEDGEMENT SBU 의교수님들과동료, 선후배님들에게감사를드립니다. 그들로인하여방대한한의학에대한막막한탐구의과정이행복한기억으로남을수있었습니다. 지도교수님과심사위원교수님들께마음으로부터의감사를전합니다. 가르치심과기대에부응하는한의학도로살기위해최선을다하겠습니다. 저에게주어지는이학위의영예는마땅히모두아내에게돌려져야합니다. 그녀는하늘로부터주어진가장귀한선물입니다. vii

11 I. INTRODUCTION 비만은에너지의섭취와소비사이의불균형으로인한체내의지방축적현상으로서, 고혈압, 당뇨, 심혈관질환, 종양등다양한만성질환의위험인자로알려져있다 1,2). 비만은유병률, 발병률, 경제적효과등의관점에서중대한위협이되는국가적보건과제로인식되고있으며그심각성은지속적으로증가하고있다. 예를들어, 2008년에이미미국성인인구의 68% 가비만또는과체중으로조사되었으며, 2014년통계에의하면세계인구의 30% 에달하는 21억명이비만또는과체중으로분류되고있고, 모든죽음의약 5% 정도가비만에의한것으로평가되고있다 3,4). 또한비만의발생률이현재와같은추세로증가한다면 2030 년까지는전세계성인인구의약 50% 가량이비만또는과체중으로진단될것으로추정되고있다 5). 비만에대한적극적인치료는비만으로인한합병증을의미있게낮추는것으로보고되고있다. 자발적체중감량을통하여여러질환의이환률과사망률이효과적으로감소하는것이확인되고있으며, 체중의 5-10% 만감량하여도심혈관계질환의위험도가현저히낮아진다고보고되고있다 6,7). 그렇기에다양한식이요법과운동요법을통한비만치료들이시도되고있으나, 그효과는비교적단기에그쳐약 3분의 2 가량이 1년내에본래의체중으로돌아가며 5년내에는거의모든경우에원상회복되는것으로보고되고있다 8.9). 따라서비만도가높거나비만의합병증을가진환자를대상으로약물요법 1

12 이나수술등의적극적개입을진행하여비만치료의효율성과지속성을높이려는시도가계속되어왔다 10). 고도비만환자에대하여위장우회로를형성하는수술적처치인 Bariatric surgery는단일요법으로는가장효과적인치료결과를보이며동시에당뇨환자의혈당조절에도긍정적영향을미치므로대상이되는환자에게는시행이권장되고있으나, 수술후장 단기적인합병증이상당수보고되고있기때문에선별적인소수의중증환자에게만시행되고있는실정이다 11). 약물치료는중추신경계에개입하여음식섭취의감소와대사율의증가를유도하는방법과, 위장관계에개입하여지방이나탄수화물의흡수억제와포만감의증대를만드는방법으로대별될수있다 12). 다양한약들이비만의치료에시도되고개발되었으나현재까지 U.S. Food and Administration (FDA) 의승인을받은양방비만치료제는소수에불과하며, 특히 6개월이상의장기간동안처방되어사용가능한약물은극히제한적인상황이다. 따라서최근에여러가지연구결과들이나오고있는한방약물들의비만치료효과와안전성에대한의료계의관심이꾸준히증가하고있다 13). 한의학적인비만치료는기본적으로오장육부의기능을조화롭게하여혈액순환과에너지소모, 배설의역할을적절하고균형있게만드는것을목표로하며, 이에따라환자의상태에대한변증을기반으로다양한방제들이처방되고있다 14). 현재적으로사용되는한의학적변증기준으로는한국한의학연구원에서제시한간울, 식적, 양허, 비허, 담음, 어혈의 6가지유형이대표적이며그에따른표준처방들이제안되고있으나, 아직충분한임상연구를통한표준화가이루어 2

13 지지는못하고있는것이사실이다 15). 한방임상현장에서의비만치료는상당한빈도로이루어지고있고대부분의치료에방제의처방이포함되어있으며환자들의만족도도꽤높은것으로회자되고있으나, 많은논문들이증례보고수준에그치고무작위대조군에대한실험결과들도표본수의부족으로인한한계를노정하고있어한방약물처방을통한비만치료의근거중심적지침이미비한실정이다 16). 이에본연구는현재까지수행된한ˑ양방비만치료제에대한무작위대조군임상시험들을체계적문헌고찰의형태로망라하고, 추출된자료들에대한정성적, 정량적분석을통해실험적유의성이보다높은종합적결과를도출하여, 각약물별유효성과안전성을평가하고자한다. 이를통하여양방비만치료제에대비한한방비만치료제의효능과장기사용시의안전성을평가함으로써임상현장에서의적용가능성을탐색하고향후한방비만치료제의연구방향성을제시하고자한다. 3

14 II. OBJECTIVES 본연구는비만치료에사용되는주요한방약물과양방약물의효과와부작용에대한연구로서, 무작위대조군실험에의해도출된비만의약물치료결과들을체계적으로고찰하여양방비만치료제에대비한한방비만치료제의유효성과안전성을확인하는것을목적으로한다. 본연구의수행을위한세부목표는다음과같다 : 1. 무작위대조군임상시험의체계적고찰을통해한 ˑ 양방비만치료제의 효과와부작용에대한현재까지의연구성과를정성적으로분석평가 2. FDA 의승인을받아비만의치료에사용되는양방약물들의위약대비 체중감량효과와약물부작용에대한메타분석 3. 임상에서비만의치료에빈용되는한방약물들의위약대비체중감량 효과와약물부작용에대한메타분석 4. 한방비만치료제와양방비만치료제의유효성과안전성을근거중심 의학의관점에서비교평가 4

15 III. LITERATUE REVIEW 3.1. 체계적문헌고찰 체계적문헌고찰의개념 체계적문헌고찰 (Systematic review) 은특정한연구질문에답하기위하여미리규정된적정성기준에부합하는모든실험적증거들을수집분석하려시도하며, 그과정에서편향오류를최소화하여실제적의미를가지는결론을도출할수있도록명확하고체계적인방법을사용하여연구하는것을말한다 17). 체계적문헌고찰은특정분야의전문가가특정연구질문에대한그간의연구들을분석하여방법론적으로강력한종합적데이터를제공하며, 이를통하여임상가들이실제로적용가능한사전검증된근거중심적결론을최단시간내에얻을수있도록하는강점이있어최근의료현장에서그중요성이점점증가하고있다 18-20) 근거중심의학에서의근거수준 근거중심의학 (Evidence-based medicine) 은개별환자의진료를위한의사결정과정에서성실하고체계적이며사려깊은노력을통하여현재시점에서채택가능한최선의근거를사용하는것을말한다 21). 따라서근거중심의학의핵심과제는다양하게주어지는근거와주장들중에서어떤것이보다더강력한 5

16 근거인가를판단하는작업, 즉근거를그신빙도에따라분류하는과정이되며, 이러한판단체계를근거수준 (Levels of evidence) 이라표현한다 22). 임상의료에서권고되는대부분의근거수준은무작위대조군연구 (Randomized controlled trial, RCT) 를가장의미있는상위준거로제시하며, 다양한무작위대조군연구들에대한종합적평가를통한자료재생산작업인체계적문헌고찰을그보다높은최상위근거수준으로인정한다 23,24). Table 1 은 Center for Evidence Based Medicine (CEBM) 에서제안한치료연구분야에서의근거수준기준으로서무작위대조군연구들에대한체계적문헌고찰을가장높은근거수준 (1A) 으로제시하고있음을확인할수있다 25). Table 1. Levels of Evidence for Therapeutic Studies Level 1A 1B 1C 2A 2B 2C 3A 3B Type of Evidence Systematic review of RCTs Individual RCT (with narrow confidence intervals) All or none study Systematic review of cohort studies Individual Cohort study (including low quality RCT) Outcomes research; Ecological studies Systematic review of case-control studies Individual Case-control study 4 Case series (and poor quality cohort and case-control study) 5 Expert opinion without explicit critical appraisal or based on physiology bench research or first principles 6

17 체계적문헌고찰의방법 체계적문헌고찰의수행을위해서반드시포함해야하는연구과정은자료의출처선별, 자료추출, 자료의수준평가, 결과의제시및임상과연구에의적용등으로구성된다 26). 이과정에서특정연구주제를다루는일차적연구결과물에대한포괄적이고철저한조사, 추출된자료들에대한명확하고재현가능한기준에따른선별, 일차적연구결과물에대한비판적평가, 그리고사전에정해진명확한방법에따른결과의생성등이특히면밀하게수행되어야한다 27). 설계된방법론에따라추출된자료들은각개의특성에대한정성적분석뿐아니라, 표준화를통한자료의융합과정을거쳐임상시험이가지는한계와오차를극복하고실제진료의기준이되는결과를도출하는정량적분석에도활용될수있는데이를메타분석 (Meta-analysis) 이라한다 28) 비만의서양의학적개념과진단 대사증후군 대사증후군 (Metabolic syndrome) 은인슐린저항성의증가와그에속발되는심혈관계질환의위험도상승을주구성요소로하는대사이상을말한다 29). 대사증후군을구성하는주요증상들은중심성비만, 낮은고밀도지단백, 높은중성지방, 고혈압, 높은공복혈당등인데, 이중중심성비만이가장핵심적인증상으로평가된다 30,31). 세계당뇨협회 (International Diabetes Federation, IDF) 가제시한대사증후군의진단기준에따르면위다섯가지증상중중심성비만이 7

18 필수적으로존재하는상태에서나머지네가지증상중두가지이상이존재할 경우대사증후군으로진단한다 32). 대사증후군의치료는식이요법및운동요법과함께약물요법을통한중성지방의저하와고밀도지단백의상승, 혈압의조절, 공복혈당의정상화등을시도하지만, 그중가장근본적인치료는비만에대한치료를통한체지방의감소로알려져있다 33,34). 일반적으로 6 개월내지 12 개월동안체중의 7-10% 정도를감량하는것이현실적인목표로제시되고있으며전반적인생활습관변화를동반한상기의감량만으로도제 2 형당뇨병으로의진전가능성이나심혈관계질환의발병위험이현저히감소하는것으로보고되고있다 35) 비만의서양의학적개념 비만은에너지섭취의과잉또는에너지소모의결핍으로인하여시간의경과에따라체지방의축적이일어나고그로인해체중이과잉해지는상태로정의할수있다 36). 비만은최근점점더심각한공중보건문제로인식되고있다. World Health Organization (WHO) 는이미 2005 년에비만을 세계적유행 (global epidemic) 으로규정하였는데, 2005 년의전세계과체중인구는 16 억명이며, 2015 년에는 23 억명에이를것으로발표하였다 37,38). 사회적, 심리적측면에서많은사람들이비만을미용적문제로생각하는경향이있지만, 비만은실제적으로심각한질병상태이며, 제 2 형당뇨병, 고혈압, 심혈관계질환, 호흡기질환, 골관절염등의핵심적원인이된다 39). 또한비만은 8

19 다양한암의발생및경과에도영향을미치는데, 비만이갱년기여성의유방암 발생을포함하여전체암의 25% 정도에서유발인자로작용하며대부분의암 환자의사망률을악화시키는것으로보고되고있다 40,41) 비만의진단기준 비만의진단에일반적으로가장많이사용되는기준은체질량지수 (Body mass index, BMI) 이다. 체질량지수는체중 (kg)/ 신장 (m) 2 으로계산되며, 이에따라범주를분류하여비만의정도를평가하고통계를산출한다 42). WHO 도체질량지수에따라백인의경우 18.5 미만은저체중, 18.5 부터 24.9 까지는정상, 25.0 부터 29.9 까지는과체중, 30.0 부터 34.9 까지는중등도비만, 35.0 부터 39.9 까지는고도비만, 40 이상은초고도비만으로분류하고있다 43). 그러나체질량지수는근육으로인한체중과지방으로인한체중을감별하지않기때문에체질량지수와지방량간의상관관계에체성분구성의변이가개입하는중요한한계가있어이에대한보정이필요하다 44). 체질량지수의이러한문제를보완하고비만과관련한건강상의위험도를보다효과적으로측정하기위하여 Waist-to-hip ratio (WHR), Waist circumference (WC), Waist-to-height ratio (WHtR) 등의지표가비만의진단지표로사용되고있다 45-47). 그러나여러가지실험적연구에도불구하고아직비만의진단과치료를위한단일기준으로삼을만한지표가특정되지는못하여각지표가선별적으로사용되고있는실정이다 48). 9

20 3.3. 비만의동양의학적개념과진단 비만의동양의학적개념 한의학에서는비만을비인 ( 肥人 ), 고인 ( 膏人 ) 등으로표현하였는데, 기허 ( 氣虛 ), 한 ( 寒 ), 습 ( 濕 ), 곡기승원기 ( 穀氣勝元氣 ), 간위구왕 ( 肝胃俱旺 ), 간위구허 ( 肝胃俱虛 ), 비인사승 ( 脾因邪勝 ), 담음 ( 痰飮 ), 화식 ( 華食 ), 삭식감미 ( 數食甘味 ), 고량후미 ( 膏梁厚味 ) 등이유발요인이된다고하였다 49). 한방적관점에서의비만의병기를개괄하면고량후미한음식을과식하거나다식하면비위의운화작용을실조케하고, 비위의운화기능이실조되면열을발생시키며, 열이성하면진액을작하는데, 음진이모상하면음식을구하게되므로음식섭취가왕성케되어비만이되는것으로설명한다. 또한기허하면운화기능이무력해지고이차적으로체내의수액대사기능이실조하여습담이형성되는데이것이비만을야기하는것으로본다 50,51) 비만의변증 한의학에서의비만치료는개별환자의변증을바탕으로진행되기에한의사의주관적판단에의존하는바가크다. 따라서이러한진료의자의성을극복하기위하여한열변증, 담음변증, 어혈변증, 사상체질변증등에각각특화된설문지의개발등진단의객관화및표준화를위한다양한연구들이진행되고있다 52). 이중한국한의학연구원에서개발한한방비만설문지는광범위한임상 10

21 자료를바탕으로비허증, 담음증, 양허증, 식적증, 간울증, 어혈증등의여섯가지의변증유형으로진단하는방식을제시하고있는데, 이중식적증과간울증이한국인환자에서가장빈번하게진단되는변증으로보고되고있다 53,54). 설문지중심으로진행된변증의표준화시도는비만의한방진료에있어서진일보한성과를거두었다고할수있으나, 진단의정확성과재현성면에서아직더많은연구와데이터의축적이필요한상태이다 55) 비만의서양의학적치료 양방비만치료의개요 비만의치료와관리는체중의감량자체뿐아니라지방과잉으로인한합병증의발생감소와전반적인건강증진을목적으로한다. 따라서비만의치료에대한평가는체중변화뿐아니라복부지방의감소정도를반영하는허리둘레나체성분분석결과를바탕으로보완하는것이필요하다 56). 약 5-10% 정도의보수적인체지방감량이나약간의식이성분조절과운동량증가등의생활습관변화만으로도상당한정도의건강증진효과가있음이보고되고있다 57,58). 비만에동반하거나합병되는질환에대한치료와예방은비만환자의삶의질과관련하여언제나중요하게다루어져야한다. 고지혈증의조절, 제 2 형당뇨의혈당최적화, 혈압의정상화, 수면무호흡증후군등의호흡기계질환의조절, 골관절염으로인한통증과운동제한의완화, 정서장애, 섭식장애, 자아상왜곡등의심리사회학적문제의관리등이비만치료의과정에서동시에수행 11

22 되어야하며, 비만의적극적인치료는이러한동반합병증들에대한약물치료의 요구도를현저히낮추는것으로보고되고있다 59, 60). 비만의치료는음식섭취의감량을통한에너지유입의감소와육체적운동의증가를통한에너지소모의증가를유도하여음의에너지균형을만드는것을기본적개념으로한다. 일반적으로체중이안정적인개체에서평상시섭취량의 15-30% 가량의음식을감량하는방식의식이요법이안전하고적절한방식으로권장되고있다 61). 체중감량을위한최적의식이구성을찾기위한연구들이다양하게시도되어저지방식이, 중지방식이, 저탄수화물식이, 저혈당지수식이, 고단백식이, 지중해식이등의방식이나름대로의미있는감량효과를보고하고있으나, 이들중어떤식이요법도다른방식을압도하는결과를보여주지는못하고있다 62). 적정한운동은지방의감량과제지방량 (Free-fat mass, FFM) 의유지를위한효용이분명하므로적극권장되어야하는데, 현재까지의실험적데이터를근거로한일반적인운동권장량은최소한주당 150 분이상의중등도유산소운동과주당 3 회이상의근육저항운동으로구성된다 56,63). 비만전문의에의하여시술되는약물요법및수술요법들의시행과연구도비만인구의급증과그로인한합병증의증가로인해지속적으로늘고있다. 수술요법은지금까지의연구보고들에의하면장기간의감량유지, 비만의합병증과삶의질개선, 비만관련사망률감소등의관점에서가장효과적인치료방법으로알려져있다 64). 수술요법은환자의나이가 세사이이며, 12

23 체질량지수가 40.0 이상또는 이면서동반된합병증이있는경우로서 수술을통한감량이환자의질환을호전시킬것으로예상되는경우를대상으로 하도록권장된다 65) 양방약물치료 비만의약물치료는대체로체질량지수가 30.0 이상이거나 27.0 이상이면서비만관련합병증을동반한경우를적응증으로한다 66). 약물치료의효과에대한평가는 3 개월간의투약후에시행하는데, 만약그기간동안에초기체중의 5% 이상 ( 당뇨병이있는환자는초기체중의 3% 이상 ) 의감량이관찰되면치료를지속하고, 그렇지못하면투약을중단하거나다른약으로교체한다 67). 항비만약물은그작용기전에따라크게 4 가지종류로나눌수있다. 첫째는중추신경계의포만중추에작용하여공복감을줄이고식욕을억제하는것이며, 둘째는위장관에서지방의흡수기전을억제함으로써에너지공급이감소하게하는것이고, 셋째는말초에서의열생성을촉진하여기초대사량을늘리는것이며, 넷째는말초에서의지방소모를증가시키고중성지방의형성을감소시키는방식으로지방의축적을억제하는것이다 68). 현재 U.S. Food and Drug Administration (FDA) 에서장기사용이승인되어처방되고있는항비만약제는모두 5 가지인데, 이중 4 개의약제가 2012 년이후에승인받은약물이다 (Table 2) 69). 이중가장광범위하게사용되는약물은 13

24 지방소화효소억제제인 Orlistat 인데, 이는위장및췌장에서의 lipase 기능을억제하여섭취지방의약 30% 가량의흡수를차단하여배설하며, 중추에작용하지않으므로부작용도위장관운동과관련한경미한증상들에국한된다 70). Phentermine/Topiramate-ER 은 Phentermine 과서방형 Topiramate 의복합제로서 GABA receptor 의조절을통한식욕억제기능을수행하는데, 부작용은각개의약제가가진부작용들의조합이되며투약의중단시서서히감량하기를권장한다 71). Phentermine 은중추신경계에서노르에피네프린분비항진제로기능하여식욕을떨어뜨리는약제로, 교감신경의항진으로인해심혈관계부작용및두통, 불면증등의부작용을유발할수있어단독처방은단기로만허가되어있다 72). Locaserin 은 selective serotonin receptor (5-HT2c) agonist 로서포만감의 증가를통한음식섭취의감소를유도하는데, 우울증등으로다른세로토닌항진제를복용중인환자나임신또는수유중인경우에는사용할수없다 69). Naltrexone/Bupropion-ER 은 non-selective opioid receptor antagonist 인 Naltrexone 과 dopamine norepinephrine inhibitor 인 Bupropion 의복합제로서포만중추의조절을통한식욕억제기능을수행하며, 투약을중지할경우용량을서서히줄여서끊도록한다 73). Liraglutide 는유일한주사용비만치료제인데, glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist 로서위장에서의음식체류시간을늘리고중추성포만감을늘리는이중작용을통하여식욕을억제하며, 비용이가장높게소요되는제한점이있다 74). 14

25 Table 2. Treatment Drugs with U.S. FDA-Approved Indication for Long-term Obesity Generic Name Orlistat Phentermine + Topiramate Brand Name Xenical Alli Year Approved Mechanism of Action Pancreatic lipase inhibitor Qsymia 2012 Sympathomimetics GAVA receptor modulator Lorcaserin Belviq 2012 Selective serotonin receptor (5-HT2c) agonist Naltrexone + Bupropion Contrave 2014 Opioid receptor antagonist Norepinephrine dopamine reuptake inhibitor Liraglutide Saxenda 2014 Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist Common Adverse Effect Abdominal pain, bloating, steatorrhea, flatulence Headache, insomnia, paresthesia, constipation, anxiety Headache, nausea, dizziness, fatigue, xerostomia Nausea, vomiting, headache, insomnia, xerostomia Nausea, vomiting, tachycardia, dyspepsia, hypoglycemia 3.5. 비만의동양의학적치료 한방비만치료의개요 비만의한의학적치료는비만으로발생하는각종증상을치료하여몸을건강하게하면서체중을조절하는것으로, 오장육부사이의기능을적절히조절하고이들의상관관계에미치는영향을복합적으로살펴보는종합적인치료가특징이다 75). 식이요법, 운동요법, 행동수정요법외에체침, 전침, 이침, 약침, 매화침, 매선침, 구법, 부항, 한약, 기공등의다양한조합으로구성되며, 최근에는고주파요법, 경피기주요법, 온열수압마사지요법, 좌훈요법, 장세척요법 15

26 등의다양한치료가시도되고있으나, 새로운치료들의기전과효과에대한 연구는미진한실정이다 76). 비만에대한다양한침치료들이임상에서시행되고연구되었는데, 변증에따른체침및사암침을사용한임상실험들이대체로긍정적인결과를보고하고있다 77). 전기지방분해침은침요법중에서가장다용되고있는시술로다른치료를배제하고전침만시행한국소비만치료에서다수의의미있는결과들이도출되었다 78). 이침은시술의편리함으로비만치료에부가적으로많이사용되고있는데, 신문, 내분비점, 위점, 비점, 기점등신체상응부위및기능계를자극하여섭식에대한욕구를감소시키고, 내분비기능을조절하며비위의소화기능촉진및전신기기소통을도모함으로써치료효과를거둔다 79). 약침요법도한국과중국을중심으로비교적활발하게연구되고있으며최근의동물실험연구들은상당한효과를시사하고있어향후의연구가치가높다고할수있으나, 미국에서의사용은제한되어있는상황이다 80) 한방약물치료 비만의한방약물치료는한방비만치료중가장빈용되는치료법으로서, 탕약을위주로하여환제, 산제등이다양하게처방되고있으며, 최근실험실연구와임상연구들이지속적으로증가하며흥미로운결과들을보고하고있다 81). 그러나한방약물치료는개개환자의변증에따라다양하게달라지며, 경우에 16

27 따라환자특이적인본초의가감도일어나게되므로사용방제의표준화나치료 결과의효율적자료처리가쉽지않은형편이다 82). 한국에서의비만에대한한방약물치료연구는비교적활발한편인데, 문헌보고현황에의하면한국에서가장빈용되는한약은태음조위탕이나조위승기탕등의사상처방이며, 일본에서활발하게연구되었던방풍통성산이나방기황기탕도꾸준히사용되고있고, 최근체감의이인탕, 감비탕등도특정대학들을중심으로자주처방되고있다 83). 중국에서빈용되는것으로보고되는한약은산하강지환, 하택구복액, 천응감비차, 도담탕, 영계출감탕, 곽향정기산, 갈근영련탕등이있다 76). 보완대체의학적접근으로서비만의치료에한약을사용하는것이최근동양지역을넘어전세계적으로현저히증가하고있다. 서양의학에서의약물치료가가지는한계와부작용으로인해미국에서도비만치료를위하여다양한한약들이시도되고있으며점점더많은수의연구들이보고되고있다 84,85). 17

28 IV. MATERIALS AND METHODS 4.1. 자료의검색 검색대상 (Data sources) 1998년 1월 1일부터 2017년 12월 31일까지발표된논문을다음과같은데이터베이스를대상으로검색하였다. 영어자료검색은 MEDLINE/EBSCOhost, Alternative Health Research Database (Alt Healthwatch), WHO International Clinical Trials Registry flatform (ICTRP) 를이용하고, 한국어자료검색은국가과학기술정보센터 (NDSL), 학술연구정보서비스 (RISS), 전통의학정보포털 (OASIS) 을이용하였다. 중국어자료검색은万方数据 (Wanfang Data) 를이용하고, 일본어자료검색은 Japan Science and Technology Information Aggregator Electronic (J-STAGE) 를이용하였다 핵심검색어 (Searching key words) 연구대상에대한검색어는 obesity or obese or overweight 을사용하였다. 치료방법에대한검색어는 medicine or drug or herb or herbal or Chinese medicine or Orlistat or Phentermine/Topiramate or Lorcaserin or Naltrexone/Bupropion or Liraglutide 를사용하였으며, 연구형태에대한검색어는 random or randomized 를사용하였다 자료의선택 자료의포함기준 (Inclusion criteria) 비만치료의목적으로양약또는한약을사용한임상논문으로서, 성인 18

29 대상의무작위이중맹검위약대조군임상시험 (Randomized, double-blinded, placebo-controlled clinical trial, RCT) 을시행하여치료약물의체중감소효과를통해효용성을검증한논문을연구대상으로선정하였다. 대상자는 BMI 25.0 이상의과체중또는비만의기준에속하는환자중양약또는한약을복용한경우로선정하며, 고혈압, 당뇨, 고지혈증등대사증후군으로서의합병증을가진환자는포함하였다. 문헌선택에대한전체적인흐름은체계적문헌고찰의표준으로받아들여지고있는 Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Metaanalysis (PRISMA) Statement 이제안한 PRISMA flow diagram 을따랐다 (Figure 1) 17) 자료의배제기준 (Exclusion criteria) 동물실험등의 preclinical studies는배제하며, case reports, case series, cohort studies, self-control and non-randomized controlled trials, open label trials, 그리고책, 종설, 논평등도대상에서제외하였다. 임상시험디자인의결점으로인해 통계처리에산입되는오차를최소화하기위해, 무작위적과정과위약을사용한이중맹검법중일부라도부실하게수행된연구는모두제외하였다. 양방약물은 FDA의승인을받지않은약은배제하며, 한방약물은방제형태의복합제제한약만을채택하고단미제제나한약재의특정성분만으로수행한임상연구는제외하였다. 한의학에서다루는본초가아닌민간요법으로서의식물이나보조제를사용한연구는배제하였으며, 약물요법외에수술, 침구, 물리적처치등의추가적시술이동시에이루어진연구는제외하였다. 또한임산부나수유부, 심각한의료적상태, 약물유발성비만등의이차적비만환자는대상자에서제외하였다. 19

30 Figure 1. PRISMA 2009 flow diagram: flow of information through the different phase of a systematic review. 20

31 4.3. 자료의수집과분석 자료의추출 (Data extraction) 저자를포함한두명의연구자가독립적으로사전에정해진상기의기준에따라자료를수집하였으며, 최종적으로포함될문헌은연구자간협의를통하여결정하되이견이있을경우최종결정은저자가하였다. 제목과요약을검토하여선택된모든해당가능한논문들은전문의형태로검토하고내용의모호성이발견될경우가능한한저자에게접촉하여명확화하였다. 약물의치료효용성에대한분석을위하여는실험군과대조군의평균체중감량치 (Mean weight loss, kg) 를각각추출하여, 실험군의체중감량치와대조군의체중감량치간의평균차 (Mean difference, kg) 계산과메타분석의자료가되게하였다. 약물의안전성에대한평가를위해서는전체환자중부작용을경험한환자의비율 (%) 에대한자료를추출하여메타분석의자료로삼았다 자료의질적평가 (Quality assessment) 선정된논문들의질적평가는 Jadad Quality Assessment Scale을이용하였다. 이는 randomization, double-blinding, withdrawals 등과관련된항목을평가하여총점을최소 0점에서최대 5점사이에서점수화하여표현한것으로폭넓게사용되는간단하면서도객관적인평가도구이다 (Table 3) 86). 본연구에서는연구범위의광범위함을고려하여자료추출과정에서 Jadad score 0-2에해당하는논문은종합및통계처리의대상에서배제하고 Jadad score 3 이상의신뢰수준을보이는논문들만메타분석의대상이되게하여연구의엄밀성을제고하려하였다. 21

32 Table 3. Jadad Scale for Assessing the Quality of Trial Reports Item Maximum Points Score Scoring Criteria Examples Randomization 2 0 The study was not randomized, or the method of randomization was inappropriate. Double blinding Description of withdrawals 1 The study was described as randomized. 2 The sequence of randomization allowed each participant to have the same chance. 2 0 The study was not blinded, or the method of blinding was inappropriate. 1 The study was conducted in a double-blind fashion. 2 The method of blinding was appropriate 1 0 There was no statement on dropouts. 1 The fate of all patiets in the trial was known. Methods of allocation using date of birth, date of admission, hospital number, or alternation The use of words such as randomly, random, and randomization Methods of allocation using a computer-generated random number list, coin toss, or well-shuffled envelopes Using no blinding, incomplete masking, or open-label Using the word double blind Using identical placebos, active placebos, or dummies No data for withdrawals The number and reasons for withdrawals 메타분석 (Meta-analysis) 약물의유효성에대한평가는체중감소의위약대비가중평균차 (Weighted, placebo-substracted mean difference in weight loss, WMD) 를기준으로하였고, 안전성에대한평가는대조군에대비한실험군대상자의부작용발현빈도를기준으로하였다. 추출된자료의통계분석 (Statistical analysis) 은 STATA (Stata Corp., College Station, Texas) 를이용하여수행하였다. 연속형변수인체중변화의가중평균차는평균차 (Mean difference, MD) 와 95% 신뢰구간 (Confidence interval, CI) 으로표시하였고, 이분형변수인부작용은승산비 (Odds ratio, OR) 와상대위험도 (Relative risk, RR) 로나타내었다. 22

33 V. RESULTS AND DISCUSSION 5.1. 문헌검색의결과와추출자료의개요 검색의결과주어진조건에따라문헌검색을시행하여총 7,026개의논문이확인되었다. 중복논문을배제하고제목과초록을검토하여포함 / 배제기준에따라비만의약물치료에대한무작위대조군연구 (RCT) 378건을전문검토의대상으로선택하였다. 이들논문의전문을확인하여이중맹검이나위약의적용과정이부적절한경우, 약물요법이외의의료적처치가동반적용된경우, 한약이아닌보조식품이대상인경우, 단미제를사용한경우, 동물실험인경우, 체중변화의데이터를확인할수없는경우, 소아를대상으로한경우, FDA 승인이취소된약물인경우, 논문전문의확보가불가능한경우등을배제하고, 최종적으로총 47건의논문을분석의대상으로선택하였다. 선택된 47건의논문중에서양방약물에대한논문이 31건, 한방약물에대한논문이 16건이었으며, 한방과양방의약물을동시에평가한임상시험은없었다. FDA에의해장기사용이승인된 5가지양방약물에대한 31건의논문은 Orlistat 군 13건, Phentermine/Topiramate 군 8건, Lorcaserin 군 3건, Naltrexone/Bupropion 군 3건, Liraglutide 군 4건으로구성되어있었다. 한방약물에대한논문은편의상마황의포함여부와여타구성성분에따라 3개의군으로나누어분석하였는데, Traditional Ma Huang formulas (TMFs) 군 6건, Newly-developed Ma Huang formulas (NMFs) 군 5건, Formulas without Ma Huang (FWMs) 군 5건의분포를보였다. 23

34 선택대상논문의질적평가선정된논문의질적평가를위해 47개논문모두에대하여 Jadad Quality Assessment Scale을적용하여 Quality score를구하였다. 개별연구별점수는 Table 4, 5에서확인할수있다. 전술한바처럼 Jadad score가 3미만인경우는선별과정에서제외하였기에선택된모든논문은최소한 3 이상의점수를보였다 선택된양방논문의특성양방논문은총 31건으로서 Table 4에각연구의특징이요약되어있다. Orlistat 에대한임상시험은 FDA 승인직후인 1999년부터 2004년사이에여러나라에서동시다발적으로이루어졌는데, 1건을제외한모든연구가 1년또는그이상의기간동안이루어졌다. 13개의임상시험에참여한총인원은 8424명이었는데, 1년을채우지못하고중도에탈락한비율은평균 30 % 이내로서기간대비무난한편이었다. 모든연구가저열량식이요법을병행하며 Orlistat 120 mg 을하루 3번식간에복용하는형태로진행되었는데, 부작용은주로지방변과관련한위장관계의불편증상으로나타났다. Jadad score 는 4점이 2건, 3점이 11건이었다. Phentermine/Topiramate-ER 에대한임상시험은주로 2011년부터 2014년까지에집중되어있으며, 총 4025명을대상으로 6개월에서 2년까지의추적관찰기간동안연구가진행되었다. 연구들은모두평균 BMI가 35 kg/m 2 이상이었으며대사증후군증후를보이는환자들을대상으로진행되었다. Phentermine 15 mg 과 Topiramate 92 mg 의복합제투여가가장흔했으며, 용량의조합을달리하거나 Phentermine 단독요법과비교하는연구들도일부시행되었다. 모든연구에서 24

35 저열량식이와생활습관개선교육이병행되었으며, 평균적으로 % 정도의중도탈락률을보였다. Jadad score 는 5점이 3건, 4점이 3건, 3점이 2건이었다. Lorcaserin에관한 3개의임상시험은 2010년부터 2012년사이에승인과관련한대규모 3상시험의일환으로진행되었다. 다국적으로참여한총참가인원이 6638명이나되며, 평균 BMI 35 kg/m 2 이상의비만관련합병증을가진환자들을대상으로하였다. Lorcaserin 10 mg을하루두번아침과저녁에투여하는방식으로복용하였고, 연구기간은모두적극적투여기간 1년이상으로구성되어있으며, 저열량식이와중등도의운동요법을병행하였다. Jadad score 는 4점이 1건, 3점이 2건이었다. Naltrexone/Bupropion에관한 3건의임상시험은 2009년부터 2013년사이에시행되었고, 6개월에서 1년간의투약과관찰이진행되었다. Naltrexone 16 mg 과 Bupropion 180 mg 복합제, 또는 Naltrexone 24 mg 과 Bupropion 200 mg 복합제의두가지제형이선택적으로사용되었고, 저열량식이와생활습관교정이병행되었다. 총 2220 명의환자가대상이되었으며, 중도탈락률은모두 40 % 이상으로비교적높은편이었다. Jadad score 는 5점이 1건, 4점이 1건, 3점이 1건이었다. Liraglutide는가장최근에승인된유일한주사제로서, 2012년부터 2017년까지의 4가지연구들중 2017년의논문은 2210 명을대상으로 3년간추적치료한대규모임상시험의결과보고이다. Liraglutide에대한연구는주로혈당이잘조절되지않는중증당뇨환자군을대상으로시행되었으며당뇨치료의측면에서도희망적인연구결과들을보여주고있었다. Jadad score 는 5점이 3건, 3점이 1건이었다. 25

36 Table 4. Studies Included in Systematic Review for Western Anti-obesity Agents Study Medication Jadad Score Duration Wk Population Attrition % Co-intervention Orlistat Finer et al. 87) 2000 Derosa et al. 88) 2011 Krempf et al. 89) 2003 Muls et al. 90) 2001 Karhunen et al. 91) 2000 Miles et al. 92) 2002 Davidson et al. 93) 1999 Hauptman et al. 94) 2000 Lindgarde 95) 2000 Rossner et al. 96) 2000 Torgerson et al. 97) 2003 Hill et al. 98) 1999 Kelly et al. 99) 2002 Orlistat 120 mg t.i.d. Orlistat 120 mg t.i.d. Orlistat 120 mg t.i.d. Orlistat 120 mg t.i.d. Orlistat 120 mg t.i.d. Orlistat 120 mg t.i.d. Orlistat 120 mg t.i.d. Orlistat 120 mg t.i.d. Orlistat 120 mg t.i.d. Orlistat 120 mg t.i.d. Orlistat 120 mg t.i.d. Orlistat 120 mg t.i.d. Orlistat 120 mg t.i.d Low-energy diet Low-energy diet, Increased exercise Low-energy diet, Food diary Low-energy diet Low-energy diet Low-energy diet with multivitamines Low-energy diet, Lifestyle modification Low-energy diet, Lifestyle modification Low-energy diet, Dietary education Low-energy diet Low-energy diet, Lifestyle modification Low-energy diet, Lifestyle modification Low-energy diet with multivitamins 26

37 Study Medication Phentermine/Topiramate ER Allison et al. 100) Phen/TPM /92 mg o.d. Jadad Score Duration Wk Population Attrition % Co-intervention Low-energy diet, Lifestyle modification Gadde et al. 101) 2011 Garvey et al. 102) 2011 Garvey et al. 103) 2014 Winslow et al. 104) 2012 Aronne et al. 105) 2013 Moldovan et al. 106) 2016 Kim et al. 107) 2006 Phen/TPM 15/92 mg o.d. Phen/TPM 15/92 mg o.d. Phen/TPM 15/92 mg o.d. Phen/TPM 15/92 mg o.d. Phen/TPM 15/92 mg o.d. Phentermine 37.5 mg o.d. Phentermine 37.5 mg o.d Low-energy diet, Lifestyle modification Low-energy diet, Lifestyle modification Low-energy diet, Increased exercise Low-energy diet, Lifestyle modification Low-energy diet, Lifestyle modification Low-energy diet, Lifestyle modification Low-energy diet, Lifestyle modification Lorcaserin Fidler et al. 108) 2011 O Neil et al. 109) 2012 Smith et al. 110) 2010 Lorcaserin 10 mg b.i.d. Lorcaserin 10 mg b.i.d. Lorcaserin 10 mg b.i.d Low-energy diet, Increased exercise Low-energy diet, Lifestyle modification Low-energy diet, Increased exercise Naltrexone/Bupropion SR Wadden et al. Nal/Bup 111) /180 mg b.i.d. Greenway et al. 112) 2009 Apovian et al. 113) 2013 Nal/Bup 24/200 mg b.i.d. Nal/Bup 16/180 mg b.i.d Low-energy diet, Lifestyle modification Low-energy diet, Increased exercise Low-energy diet, Lifestyle modification 27

38 Study Liraglutide Astrup et al. 114) 2011 Lind et al. 115) 2015 Roux et al. 116) 2017 Dejgaard et al. 117) 2016 Medication Liraglutide Up to 3 mg o.d. Liraglutide Up to 1.8 mg o.d. Liraglutide Up to 3 mg o.d. Liraglutide Up to 1.8 mg o.d. Jadad Score Duration Wk Population Attrition % Co-intervention Low-energy diet, Increased exercise Diabetic diet, Blood glucose control with insulin Low-energy diet, Increased exercise Diabetic diet, Blood glucose monitoring 선택된한방논문의특성한방비만치료제에대한논문은총 16건으로그중 11건은마황이포함된방제인데, 이 11건중 6건은기존의전통적방제이고나머지 5건은마황을군약으로새로이창방된방제이다. 따라서정량분석의편의상전자를전통적마황방 (Traditional Ma Huang formulas, TMFs), 후자를새로운마황방 (Newly-developed Ma Huang formulas, NMFs) 이라분류하고, 그외의 5건의논문에서대상이된, 마황이포함되지않은방제를비마황방 (Formulas without Ma Huang, FWMs) 으로구분하였다. 각연구의특징들은 Table 5 에정리되어있다. TMFs군은방풍통성산 3건, 방기황기탕 1건, 태음조위탕 2건등 6건의논문으로구성되어있다. 한국, 중국, 일본의데이터베이스에서는마황이포함된여러가지전통적방제를사용한연구들을찾을수있었지만, 이중맹검의위약대조군연구는극히드물어위의 3가지방제를사용한 6건의논문만이선정될수있었다. 6건중 5건이 2010년이후의연구로서비만의한방치료제에대한체계적 28

39 연구가최근에활성화되고있음을알수있다. 1-6개월간의비교적단기적추적관찰을통해총 508명을대상으로연구가진행되었으며, 중도탈락률은 20% 내외로높지않게유지되었다. Jadad score는 5점이 3건, 4점이 3건이었다. NMFs군은마황과더불어 caffeine 성분이포함되어있다고알려진본초들중하나를주성분으로하고여기에몇가지보조적본초들을추가하여새로이만든방제에대한 5건의임상시험으로구성되어있다. 주로 2000년대초에미국의유수대학교연구소들에서집중적으로진행된연구의결과보고들이다. 2-9개월의추시기간동안총 437명을대상으로진행되었으며, 중도탈락률은평균 25% 가량이었다. Jadad score는 5점이 3건, 3점이 2건이었다. FWMs군은마황을배제하고비만의치료에유효하다고알려진여타의본초들로새로이구성한방제들에대한논문 5건으로구성되어있다. 방제들의주요구성본초는울금, 강황, 백모근, 귤피, 오수유, 결명자, 괴화미, 대극, 가자, 우절, 삼칠등으로마황의부작용에대한학계의우려가반영된연구들이라할수있다. 2-3개월간의추시기간동안총 371명을대상으로진행되었으며, 중도탈락룰은평균 20% 미만으로가장낮은편이었다. Jadad score는 5점이 3건, 4점이 2건이었다. Table 5. Studies Included in Systematic Review for Oriental Anti-obesity Agents Study Medication Jadad Score Duration Wk Population Attrition % Co-intervention Traditional Ma Huang Formulas Hioki et al. 118) 2004 Bofutsushosan Low-energy diet, Increased exercise Park et al. 119) 2014 Bofutsushosan Low-energy diet, Food diary 29

40 Study Lee et al. 120) 2010 Park et al. 121) 2012 Medication Jadad Score Duration Wk Population Attrition % Co-intervention Bofutsushosan Low-energy diet, Food diary Boiogito Low-energy diet, Food diary Park et al. 122) 2013 Li et al. 123) 2010 Taiyintiaoweitang Taiyintiaoweitang Low-energy diet, Food diary Low-energy diet, Food diary Newly-developed Ma Huang Formulas Coffey et al. 124) 2004 Ma Huang Willow bark Kola nut No modification Boozer et al. 125) 2002 Ma Huang Kola nut Low-fat diet, Increased exercise Hackman et al. 126) 2006 Boozer et al. 127) 2001 Ma Huang Garcinia Guarana Ma Huang Guarana Multivitamins and mineral supplements Low-fat diet, Increased exercise Greenway et al. 128) 2004 Ma Huang Green tea Ginseng root Low-energy diet Formulas without Ma Huang Sengupta et al LI85008F Controlled diet, Increased exercise Cho et al. 130) 2017 Lenon et al. 131) 2012 Kamali et al. 132) 2012 YY Low-energy diet, Food diary RCM No modification, Food diary Itrifal Saghir No modification Pan et al. 133) 2005 Lotus Rhizome Notoginseng Green tea No modification, Food diary 30

41 5.2. 양방비만치료제의유효성과안전성평가 Orlistat Orlistat의비만치료에대한유효성과안전성을평가하기위해 13건의무작위대조군연구 (Randomized, controlled trial, RCT) 논문들의메타분석을실행하였다. 개별연구의체중감량평균차 (Mean difference, MD) 와통합분석 (Pooled analysis) 결과는 Figure 2 에 Forest plot 으로제시되어있다. 전체 Orlistat 치료군의위약투여군대비체중감량가중평균차 (Weighted mean difference, WMD) 는 kg (95% CI, to kg) 이었다. 11건의논문에서보고된 Orlistat 치료군의위약투여군대비부작용발생의상대위험도 (Relative risk, RR) 는 Figure 3 에서볼수있다. 전체연구의상대위험도평균값인 Pooled RR 은 1.45 이었다. Figure 2. Pooled analysis of weighted mean difference in weight loss with Orlistat. 31

42 Figure 3. Relative risk of adverse events associated with Orlistat therapy Phentermine/Topiramate-ER Phentermine/Topiramate-ER의비만치료에대한유효성과안전성을평가하기위해 8건의 RCT 논문들의메타분석을실행하였다. 유효성의평가를위한개별연구의체중감량가중평균차와통합분석결과는 Figure 4 에제시되어있다. Phentermine/Topiramate-ER 치료군의위약투여군대비체중감량의가중평균차는 kg (95% CI, to kg) 이었다. 안전성의평가를위한 Phentermine/ Topiramate-ER 치료군의위약투여군대비부작용발생의상대위험도는 Figure 5 에서볼수있다. Phentermine/Topiramate-ER 치료군의 Pooled RR 은 1.29 이었다. 즉, 치료군의부작용발생가능성이대조군의 129 % 였다. 32

43 Figure 4. Pooled analysis of weighted mean difference in weight loss with Phen/TPM. Figure 5. Relative risk of adverse events associated with Phen/TPM therapy. 33

44 Lorcaserin Lorcaserin 의비만치료에대한유효성과안전성을평가하기위해 3건의대규모 RCT 논문들의메타분석을실행하였다. 유효성의평가를위한개별연구의체중감량평균차와통합분석결과는 Figure 6 에나타나있다. Lorcaserin 치료군의위약투여군대비체중감량의가중평균차는 kg (95% CI, to kg) 이었다. 안전성의평가를위한 Lorcaserin 치료군의위약투여군대비부작용발생의상대위험도는 Figure 7 에표시되어있다. 전체 Lorcaserin 치료군의상대위험도평균값인 Pooled RR 은 1.08 로낮게유지되었다. Figure 6. Pooled analysis of weighted mean difference in weight loss with Lorcaserin. 34

45 Figure 7. Relative risk of adverse events associated with Locaserin therapy Naltrexone/Bupropion-ER Naltrexone/Bupropion-ER 의비만치료에대한유효성과안전성을평가하기 위해 3 건의 RCT 논문들의메타분석을실행하였다. 유효성의평가를위한개별 연구의체중감량평균차와통합분석결과는 Figure 8 에나타나있다. 전체 Naltrexone/Bupropion-ER 치료군의위약투여군대비체중감량정도의개체수반영가중평균차는 kg (95% CI, to kg) 이었다. 안전성의평가를위한 Naltrexone/Bupropion-ER 치료군의위약투여군대비부작용발생의상대위험도는 Figure 9 에표시되어있다. Naltrexone/Bupropion-ER 치료군의 Pooled RR 은 1.22 이었다. 35

46 Figure 8. Pooled analysis of weighted mean difference in weight loss with Nal/Bup. Figure 9. Relative risk of adverse events associated with Nal/Bup therapy. 36

47 Liraglutide Liraglutide 의비만치료에대한유효성과안전성을평가하기위해 4건의 RCT 논문들의메타분석을실행하였다. 유효성의평가를위한개별연구의체중감량평균차와통합분석결과는 Figure 10 에제시되어있다. Liraglutide 치료군전체의위약투여군대비체중감량의가중평균차는 kg (95% CI, to kg) 이었다. 안전성의평가항목으로 3건의논문에서보고된 Liraglutide 치료군의위약투여군대비부작용발생의상대위험도는 Figure 11 에서볼수있다. Liraglutide 치료군의통합상대위험도평균값인 Pooled RR 은 1.23 으로치료군의부작용발생가능성이대조군의 123 % 였다. Figure 10. Pooled analysis of weighted mean difference in weight loss with Liraglutide. 37

48 Figure 11. Relative risk of adverse events associated with Liraglutide therapy 양방비만치료제의종합평가 FDA 에의하여승인된 5종의양방비만치료제에대한 31건의 RCTs 의메타분석결과는 Table 6 에요약되어있다. 31건의임상시험에참여한자원자는총 23,800 명이며, 이들은대부분일대일대응방식으로실험군과대조군에무작위배정되었다. 임상시험기간은최소 3개월에서최대 3년까지분포하였으며, 31건중 20건의연구가 1년의기간동안진행되었다. 약물의유효성평가지표로설정한대조군대비실험군의체중감량가중평균차 (WMD) 의양방약물전체평균값은 kg (95% CI, to kg) 이었다. 대조군의체중감량값을차감하기전실험군의실제체중감량평균값은 kg 이었다. 위약과대조하여가장많은 38

49 체중감량효과를보인약물은 Phentermine/Topiramate-ER (WMD, kg) 이었으며, 가장적은효과를보인약물은 Orlistat (WMD, kg) 이었다. 안전성의평가는실험군의대상자중부작용을한번이라도경험한환자의숫자를대조군의경우와비교하여승산비 (OR) 와상대위험도 (RR) 로표시하였다. 부작용은대부분경미하여특별한치료를거의요하지않았으며, 31건의논문중 4건은부작용의구체적인발생건수를보고하지않아통계처리에서제외되었다. 5가지약물전체를통합한 OR은 2.91 (95% CI, 2.28 to 3.71) 이었으며, RR은 1.26 (95% CI, 1.24 to 1.29) 으로서, 약물투여의안전성은비교적양호한편이었다. 부작용의 RR이가장낮은약물은 Lorcaserin (1.08) 이었으며, 가장높은약물은 Orlistat (1.45) 이었는데, Orlistat의부작용은많은경우지방흡수억제의기전과관련된소화기계증상이었다. Table 6. Summary of Findings regarding Weight Loss and Adverse Events of Western Anti-obesity Agents* Medication Weight Loss Adverse Events WMD (95% CI) OR (95% CI) RR (95% CI) Orlistat (-3.00 to -2.94) 3.59 (2.69 to 4.78) 1.45 (1.41 to 1.50) Phentermine/ (-8.92 to -8.88) 3.31 (2.27 to 4.83) 1.29 (1.25 to 1.34) Topiramate Lorcaserin (-3.60 to -3.58) 1.38 (1.06 to 1.79) 1.08 (1.05 to 1.11) Naltrexone/ (-5.11 to -5.06) 2.01 (1.63 to 2.48) 1.44 (1.15 to 1.30) Bupropion Liraglutide (-5.69 to -5.17) 2.77 (1.62 to 4.75) 1.23 (1.11 to 1.37) Overall (-4.44 to -4.42) 2.91 (2.28 to 3.71) 1.26 (1.24 to 1.29) * WMD = weighted mean difference, kg; OR = odds ratio; RR = relative risk 39

50 5.3. 한방비만치료제의유효성과안전성평가 Traditional Ma Huang Formulars (TMFs) 방풍통성산, 방기황기탕, 태음조위탕등 3가지전통적마황방 (Traditional Ma Huang formulars) 에대한 6건의 RCT 논문들을대상으로메타분석을실행하였다. 유효성의평가를위한개별연구의체중감량평균차와통합분석결과는 Figure 12 에 Forest plot 으로표시되어있다. 전체 TMFs 치료군의위약투여군대비체중감량의가중평균차는 kg (95% CI, to kg) 이었다. 안전성의평가를위한 3건의 TMFs 치료군의위약투여군대비부작용발생의상대위험도는 Figure 13 에서볼수있다. TMFs 치료군의부작용발생상대위험도평균값인 Pooled RR 은 2.21 이었다. Figure 12. Pooled analysis of weighted mean difference in weight loss with TMFs. 40

51 Figure 13. Relative risk of adverse events associated with TMFs therapy Newly-developed Ma Huang Formulars (NMFs) 마황과카페인함유본초를군약으로하여고안된새로운마황방 (Newlydeveloped Ma Huang formulas) 그룹의 5건의 RCT 논문들을대상으로메타분석을실행하였다. 유효성의평가를위한개별연구의체중감량평균차와통합분석결과는 Figure 14 에표시된바와같다. 전체 NMFs 치료군의위약투여군대비체중감량의가중평균차는 kg (95% CI, to kg) 이었다. 안전성의평가를위한 4건의 NMFs 치료군의위약투여군대비부작용발생의상대위험도는 Figure 15 에서볼수있다. TMFs 치료군의부작용발생상대위험도평균값인 Pooled RR 은 1.25 이었다 41

52 Figure 14. Pooled analysis of weighted mean difference in weight loss with NMFs. Figure 15. Relative risk of adverse events associated with NMFs therapy. 42

53 Formulas without Ma Huang (FWMs) 비만치료에효과가있다고알려진, 마황이외의본초들만으로구성된비마황방 (Formulas without Ma Huang) 그룹의 5건의 RCT 논문들을대상으로메타분석을실행하였다. 유효성의평가를위한개별연구의체중감량평균차와통합분석결과는 Figure 16 에표시된바와같다. 전체 FWMs 치료군의위약투여군대비체중감량의가중평균차는 kg (95% CI, to kg) 이었다. 안전성의평가를위한 3건의 FWMs 치료군의위약투여군대비부작용발생의상대위험도는 Figure 17 에서볼수있다. FWMs 치료군의 Pooled RR 은 1.34 로치료군의부작용발생가능성이대조군의 134% 였다. Figure 16. Pooled analysis of weighted mean difference in weight loss with FWMs. 43

54 Figure 17. Relative risk of adverse events associated with FWMs therapy 한방비만치료제의종합평가총 16건의 RCTs에사용된 9종의한방비만치료제를성분의유사성에따라 3개군으로나누어메타분석을시행한결과는 Table 7 에요약되어있다. 16건의임상시험에참여한자원자는총 1,306 명이며, 이들은일대일대응방식으로실험군과대조군에무작위배정되었다. 임상시험기간은최소 1개월에서최대 9개월까지분포하였으며, 이중 11건의연구가 2-3개월의기간동안진행되었다. 약물의유효성평가지표로설정한대조군대비실험군의체중감량가중평균차 (WMD) 의한방약물전체평균값은 kg (95% CI, to kg) 이었다. 대조군의체중감량값을차감하기전실험군의실제체중감량평균값은 kg 44

55 이었다. 위약과대조하여가장많은체중감량효과를보인약물은마황과카페인성분본초의조합으로이루어진 NMFs군 (WMD, kg) 이었으며, 가장적은효과를보인약물은방풍통성산등으로구성된 TMFs군 (WMD, kg) 이었다. 안전성의평가는부작용경험환자의승산비 (OR) 와상대위험도 (RR) 로표시하였는데, 부작용은대부분경미하였으며 16건의논문중 6건은부작용의발생건수를보고하지않아통계처리에서제외되었다. 한방약물전체를통합한 OR은 2.15 (95% CI, 1.23 to 3.76), RR은 1.37 (95% CI, 1.17 to 1.59) 이었다. 부작용의 RR이가장낮은약물군은 NMFs군 (1.25) 이었으며가장높은그룹은 TMFs군 (2.21) 이었다. 그러나 OR 은 FWMs군 (1.42) 이가장낮게계산되었고, TMFs군의주요방제인방풍통성산의경우묽은변이가장흔한부작용이지만해당연구참가자의 90% 가량이치료전변비를보고한것을감안하면군간부작용발생의상대위험도가가지는임상적유의성은크지않다고할수있다. Table 7. Summary of Findings regarding Weight Loss and Adverse Events of Oriental Anti-obesity Agents* Medication Weight Loss Adverse Events WMD (95% CI) OR (95% CI) RR (95% CI) TMFs (-0.67 to -0.58) 2.77 (1.29 to 5.98) 2.21 (1.24 to 3.93) NMFs (-2.90 to -2.69) 2.47 (1.16 to 5.23) 1.25 (1.08 to 1.45) FWMs (-1.67 to -1.56) 1.42 (0.29 to 6.90) 1.34 (0.85 to 2.12) Overall (-1.23 to -1.16) 2.15 (1.23 to 3.76) 1.37 (1.17 to 1.59) * WMD = weighted mean difference, kg; OR = odds ratio; RR = relative risk; TMFs = traditional ma huang formulas; NMFs = newly-developed ma huang formulas; FWMs = formulas without ma huang 45

56 5.4. 고찰및제언비만치료에사용되는약물의효과와부작용에대한최근의임상시험들에대한통합적연구를통해양방약물들뿐아니라한방약물들도비교적고르게유효한치료결과를거두는것을확인할수있었다. 성분의유사성에따라 3개군으로분류되어분석되었던개별한방방제들은아래와같이총 9종이었다. Ephedine 성분을함유하는마황과 Caffeine 성분을함유하는다른본초들로방제를구성하여비만치료에사용한연구가 16건중 5건을차지하여가장높은빈도를보였는데, 논문들은모두통계적유의성이있는체중감량효과와예상보다높지않은부작용발현빈도를보여근거중심의학의관점에서가장검증된한방비만치료제의위치를점하고있는것으로확인되었다. 전통적방제중에서는방풍통성산에대한연구가 3건으로가장많았으며, 그외에태음조위탕 (2건) 이나방기황기탕 (1건) 에대한연구가뒤를이었다. 이들도모두통계적유의성이있는유효성을보였다. 하지만마황의사용에대한논란이계속되는상황에서최근에는마황을함포하지않은새로운방제들이연구되는추세가관찰되었는데, 고찰대상인 16건의논문중 5건이이러한범주의방제들에대한임상시험자료를제시하고있었다. 이들연구는모두서로다른방제를사용하였으며, 5건모두통계적유의성이있는체중감량효과를보였다. 각개방제의주요구성본초는 LI85008F의경우백개자, 울금, 강황, YY-312는백모근, 귤피, 오수유, RCM-104는결명자, 괴화미, 녹차엽, Itrifal Saghir는대극, 가자, 사군자였고, 명명되지않은또하나의방제는우절, 삼칠, 녹차엽으로구성되어있었다. 46

57 Table 6과 7에서확인한바처럼, 이들한방약물전체의위약대비체중감량정도인 WMD는 kg (95% CI, to kg) 으로서유효성에대한유의한결과를나타내었으나, 양방약물전체의 WMD kg (95% CI, to kg) 에비하여는낮은효능을나타내는것으로보인다. 그러나한방약물의임상시험기간은대체로 6개월이내의단기인것에비하여양방약물은거의대부분 6개월이상의장기간추시가이루어진결과이기때문에직접적인비교대상이되기어려운상황이라는것이고려되어야한다. 또한 FWMs군의방제들의경우, Table 5에기록된바와같이, 다른약물군들과달리저열량식이나생활습관교정등의보조요법을최소화하고약물복용만으로진행한임상시험들임이고려되어야한다. 향후한방약물의추가검증과정에서양방약물들과동등한조건의장기적임상시험을통한유효정도의재비교가요청되는바이다. 안전성의검증을위해조사한한방약물전체의위약대비상대위험도 RR은 1.37로서비교적높지않은편이며, 양방약물전체의 RR 1.26과비교하여도특별한차이가확인되지않는다. 양방약물중에서는 Lorcaserin의안전성이가장좋은것으로나타난것에비해, 한방약물중에서는 YY-312와태음조위탕의안전도가높은것으로나타났다. NMFs군의경우 RR이 1.25로서평균보다낮은것으로나타나마황과카페인의동복에대한우려에비하여비교적안전하게사용할수있는것으로확인되었다. 검토한 RCTs에의하면, 부작용의증상은한ˑ양방모든약물에서대체로일시적이며심하지않은것으로나타났다. Orlistat은복통이나변당등의소화기증상이주로나타났고, Phen/TPM은감각이상등의신경계 47

58 자극증상이, Lorcaserin은두통이나피로등의전신증상이, Nal/Bup는변비나현훈등의자율신경계증상이, Liraglutide는오심이나설사등의소화기증상이가장높은빈도로나타났다. 한방약의주요부작용증상은방풍통성산에서상복통이나설사등의소화기증상, 태음조위탕에서불면이나피로등의전신증상, 마황과카페인혼합방에서구강건조나심계항진등의자율신경계증상, YY-312에서오심이나소화불량등의소화기증상, RCM-104에서두통등의전신증상, 우절ˑ삼칠포함방제에서오심등의소화기증상이나타났고, 나머지 3종의방제에대한 RCTs는부작용의구체적인증상에대하여조사하지않았다. 본연구에서시행한메타분석의결과평가에있어서통합분석된자료들의이질성 (Heterogeneity) 문제는반드시고려해야할제한점중하나이다. 약물군별유효성의평가를위한 WMD의산출과정에서 8개약물군모두의이질성이관찰되었다. 이를보완하기위하여통계처리과정에서변량효과모형 (Random effects model) 을채택하였으며, 실험군의구성, 약물용량, 추시기간, 출판년도등이질성에영향을미칠수있는요소들에대한평가를시행하였으나이질성의명확한원인을규명하지못하였다. 따라서본연구의통합분석결과해석시설명되지않는이질성의문제가잔존하고있음을고려하는것이필요하다. 출판비뚤림 (Publication bias) 을줄이기위하여아직출판되지않은연구결과의수집을시도하였으나, 본연구의설계상엄밀한 Jadad quality assessment 를통과하여야했기에미출판 RCTs 중최종채택된자료는없었다. 한방약물에대한문헌탐색의과정에서비만의치료를위한다양한방제가 48

59 임상에서활용되고있음을확인하였으나, 보고된연구들은동물실험단계가훨씬많았으며, 임상시험의경우에도주로 Cohort studies 나 Case-control studies 가많아서 RCTs 는그수효자체도작았고표본의크기도매우제한적이었다. 특히중국에서출판된임상논문들의경우많은문헌수에비하여적절한이중맹검의 RCTs 가극히적어아쉬움이컸다. 비만이인류보건에미치는악영향이지속적으로증가하는상황에서앞으로한방비만치료제에대한보다대규모의정밀한 RCT 연구들이적극수행되어야할것이다. 본연구에서는비만치료의유효성평가과정에서가장흔하게사용되는체중의변화를단일평가척도로사용하였다. 향후체성분검사등건강증진의관점에서보다정합성이높은척도에대한체계적고찰을통해본연구의결과가보완될수있기를기대한다. 49

60 VI. CONCLUSION 본연구에서는비만치료에사용되는주요한방약물과양방약물의유효성과 안전성을평가하기위하여무작위대조군임상시험들에대한체계적고찰및 메타분석을수행하였으며, 다음과같은결론을얻었다. 1. 설정한조건에따라문헌검색을진행하여총 47건의문헌 ( 양방논문 31건 ; 한방논문 16건 ) 을선정하였으며, 이로부터총 8개군의약물군 ( 양방약물군 5개군 ; 한방약물군 3개군 ) 에대한정성적, 정량적분석을위한연관자료를추출할수있었다. 2. 5개군의양방약물임상시험에대한메타분석결과, 체중감소의통합가중평균차는 kg (95% CI, to kg) 이고, 부작용에대한상대위험도는 1.26 (95% CI, to 1.29) 으로서, 의미있는유효성과양호한안전성을보였다. 3. 3개군의한방약물임상시험에대한메타분석결과, 체중감소의통합 가중평균차는 kg (95% CI, to kg) 이고, 부작용에대한상대위험도는 1.37 (95% CI, 1.17 to 1.59) 로서, 의미있는유효성과양호한안전성을보였다. 4. 한방비만치료제는장기연구의미비와표본수의상대적부족에대한보완필요성에도불구하고, 대체적으로양방비만치료제에필적하는유효성과안전성을보였다. 50

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