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인나 원
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1 대한구강내과학회지 Vol. 33, No. 1, 2008 Nystatin 에반응하지않는만성구강캔디다증증례에서 Fluconazole 의효과에관한보고 서울대학교치과대학구강내과 진단학교실 구강캔디다증은주요기회감염균주인 Candida 속 ( 屬 ) 진균류에의한감염성질환으로구강점막에발생하는진균감염중가장흔하지만, 만성증식성 (chronic hyperplastic type) 이나정중능형설염 (median rhomboid glossitis) 과같이드문형태의경우오진의가능성이있고효과적인치료법의결정도어려운경우가있다. 본증례에서는만성증식성구강캔디다증및정중능형설염으로진단된환자에서 nystatin 처방에효과적으로반응하지않아 fluconazole 을투여하여증상의경감과치유를보인예를보고하고자한다. 주제어 : 캔디다증, Fluconazole, Nystatin 1)Ⅰ. 서 구강캔디다증은주요기회감염균주인 Candida 속 ( 屬 ) 진균류에의한감염성질환으로구강점막에발생하는진균감염중가장흔하다. Candida albicans의경우정상구강미생물총에속한다고볼수있는데, 30-50% 정도의인구에서감염을일으키지않은상태로구강에존재하는것으로알려져있으며한국의젊은성인의 45% 에서타액에서도발견되는것으로보고된바있다. 1-3) 하지만숙주의면역력이나구강환경에영향을끼칠수있는다양한상황들에의해구강캔디다증이발생할수있으며, 이러한소인들로는유아및고령, 광범위항생요법, 면역저하상태 (e.g. HIV 감염, 악성종양, 장기이식환자, 당뇨등 ), 부신피질스테로이드요법, 영양결핍, 구강건조증, 의치장착, 흡연등을들수있다. 1,3-7) 론 교신전자 : 고홍섭서울특별시종로구연건동 28 서울대학교치과대학구강내과 진단학교실전화 : , 3989 Fax: hkho@snu.ac.kr 원고접수일 : 심사완료일 : 구강캔디다증은다양한임상소견을보이고크게급성과만성으로분류될수있으며표 1 과같이요약될수있다. 급성위막성캔디다증 (acute pseudomembranous candidiasis) 은아구창 (thrush) 이라고도하며구강캔디다증중에서가장흔한형태이다. 보통유아나고령의면역력이저하된환자에서자주발생하며특히 HIV 환자에서발병률이증가한다. 구강점막표면에부드러운백태, 위막의형태로나타나며, 문지르면쉽게벗겨지면서붉고종종출혈양상을보이는기저부를드러내는병소를보인다. 급성홍반성 ( 위축성 ) 캔디다증 (acute erythematous(atrophic) candidiasis) 은종종광범위항생제사용과관련하여발생되는유형으로위막성캔디다증과는달리흰병소를나타내지않는다. 보통구개부와설배면, 협점막의홍반으로나타나고, 특히설배면의경우설유두의위축이동반되며, 병소부의작열감을특징으로한다. 이에비해만성홍반성 ( 위축성 ) 캔디다증 (chronic erythematous(atrophic) candidiasis) 은의치성구내염이라고도불리는, 고령의의치장착자에서흔하게발생하는유형이다. 주로의치하방의구강점막에홍반형태로나타나며의치가진균의저장소역할을하게되므로치료시의치에대한관리도필요하다. 만성증식성캔디다증 (chronic hyperplastic candidiasis) 은캔디다증중에서가장드물게보고되 27

2 는유형으로, 경계가뚜렷하며문질러도벗겨지지않는흰반상병소를특징적으로나타내며, 임상적으로일반적인백반증 (leukoplakia) 과구분할수없다. 구강점막어느곳에도발생할수있으나보통협점막과혀의측방부위에가장많이발생되며, 이형성증이나악성전이를보이는경우가흔하므로조직생검이필수적이다. 정중능형설염 (median rhomboid glossitis) 은설배면에설유두가위축된병소로나타나며특징적으로성곽유두전방으로정중선을중심으로좌우대칭적으로능형혹은타원형의모양을나타낸다. 그정확한원인은아직완전히밝혀지지않았으나, 대부분의병소에서조직생검시상피내에서 Candida 균사가발견되며캔디다증의한유형으로분류되고있다. 1,3,4,6,7) 전통적으로 nystatin 과같은국소항진균제제가구강캔디다증의치료에널리이용되어왔으나, 치료에잘반응하지않는경우다른종류의약제를선택하거나혹은전신적인항진균제의투여를고려할수있다. 특히만성증식성캔디다증이나정중능형설염과같이드문형태의경우오진의가능성이있고효과적인치료법의결정도어려운경우가있다. 본증례에서는만성증식성구강캔디다증과정중능형설염으로진단된환자에서 nystatin 처방에효과적으로반응하지않아 fluconazole 을투여하여증상의경감과치유를보인예를보고하고자한다. 1. 증례 1 (1) 나이 / 성별 64 세 / 남 Ⅱ. 증례보고 (2) 주소혀의양쪽측면에이상소견이있다. (3) 현증 1-2 년전에혀에병소가발생하였으나조금커진느낌이외에는특별한증세의변화를느끼지못함. (4) 과거병력지방간이있었고당뇨로투약중이었으며, 흡연은거의하지않았으나하루에소주 1 병정도의알코올을섭취한다고함. (5) 임상검사소견혀양측가장자리에경계가불분명한증식성백색병소가관찰되었으며문질러도벗겨지지않았음 (Fig. 1). (6) 조직및병리검사 H-E(hematoxylin-eosin) 와 PAS(periodic acid Schiff) 염색표본상에서두터워진상피층과함께상 피내에매식된다수의 Candida 균사를뚜렷하게관 찰할수있었음 (Fig. 2, 3). (7) 진단임상및조직병리소견을근거로만성증식성구강캔디다증으로진단하였음. (8) 치료경과초진시임상소견확인후혀우측병소부의조직생검을시행한결과만성증식성캔디다증으로진단됨. 이후 2 주간국소도포용 nystatin (MYCOSTATIN R oral suspension, Bristol-Myers Squibb, Barcelona) 용액을처방하였으며약간의통증감소및혀좌측병소의치유소견을보여다시 2 주간추가적으로동일한약제를처방하였음. 이후추가적인증상의개선이없었고혀우측병소에변화를보이지않아 2 주간 fluconazole(50 mg/day) 정제를처방한결과혀우측병소의치유를보임 (Fig. 4). 3 개월간격의경과관찰에서재발소견을보이지않았고, 1 년후에재내원시우측병소의미약한재발소견을보임. 2. 증례 2 (1) 나이 / 성별 47 세 / 남 (2) 주소혀안쪽과목이아프다. (3) 현증 3 년전에처음병소가발생한후증상이점점심해져내과에서치료받았으나큰변화없었음. 병원에내원하여조직생검을시행하였으나특별한소견발견되지않았다고함. 이후약물치료를계속받았으나나아지지않음. 28

The lesion of the tongue at the first visit.

Photomicrograph of the biopsy specimen of

3 Nystatin 에반응하지않는만성구강캔디다증증례에서 Fluconazole 의효과에관한보고 Fig. 1. Case 1. The lesion of the tongue at the first visit. Fig. 2. Case 1. Photomicrograph of the biopsy specimen of the tongue (H-E, X100) Fig. 3. Case 1. Photomicrograph of the biopsy specimen of the tongue (PAS, X400) Fig. 4. Case 1. The lesion of the tongue after the use of fluconazole. Fig. 5. Case 2. The lesion on the posterior dorsal part of the tongue at the first visit. Fig. 6. Case 2. The lesion on the posterior dorsal part of the tongue after the use of fluconazole. 29

4 (4) 과거병력특별한의과병력은없었음. (5) 임상검사소견혀의정중후방부에약간의융기와함께홍반과백반이동반된병소가관찰됨 (Fig. 5). Table 1. Classification of oral candidiasis 6) Primary Oral Candidoses * Acute forms Pseudomembranous Erythematous Chronic forms Hyperplastic Nodular Plaque-like Erythematous Pseudomembranous Candida-associated lesions Denture stomatitis Angular cheilitis Median rhomboid glossitis Keratinized primary lesions superinfected Leukoplakia Lichen planus Lupus erythematosus Secondary Oral Candidoses Oral manifestations of systemic mucocutaneous candidosis as a result of diseases such as a thymic aplasia and candidosis endocrinopathy syndrome * note: Candida may also contribute to the development of linear gingival erythema (LGE) and necrotizing periodontal disease in HIV infection. (6) 진단임상소견을근거로정중능형설염으로진단하였음. (7) 치료경과먼저국소도포용 nystatin 용액을 3 주간처방하였으며약간의통증감소와홍반부의미세한크기감소를보여 3 주간추가적으로동일약제를처방함. 하지만더이상의증상및병소의개선이보이지않아경구용 fluconazole(50 mg/day) 정제를 2 주간처방하였으며뚜렷한통증의경감을보임. 이후동일약제를 1 주일간추가처방하였으며통증소실과잔존병소의치유소견을확인함 (Fig. 6). 6 개월후에시행한경과관찰시병소의재발소견을보이지않음. Ⅲ. 총괄및고찰 Candida 는건강한사람의구강에서도흔히발견되나면역력저하와같은특정상황에서기회감염을유발하게된다. 광범위항생제투여와같이특정원인으로인해발생되는일부구강캔디다증의경우그원인요소가제거되면저절로치유되는경우가있으나, 그밖의대부분의경우에는항진균요법이필요하다. 현재주로사용되고있는항진균약제는크게 polyenes, ergosterol biosynthesis inhibitors, DNA analogues 3 가지로분류할수있으며, 구강캔디다증에사용되는항진균요법의근간을이루는두가지약제는 polyene 과 azole 이다. 4,6) Table 2. Comparison of characteristics of azole antifungals 8) Ketoconazole Fluconazole Itraconazole Spectrum Narrow Expanded Expanded Route(s) of administration Oral Oral, IV Oral t 1/2 (hours) CSF penetration No Yes No Renal excretion No Yes No Interaction with other drugs Frequent Occasional Occasional Inhibition of mammalian sterol synthesis Dose-dependent inhibitory effect No inhibition No inhibition 30

5 Nystatin 에반응하지않는만성구강캔디다증증례에서 Fluconazole 의효과에관한보고 Polyene은 Streptomyces 종에서유래된약물군으로현재구강진균감염에주로사용되는약물로는 nystatin과 amphotericin B를들수있으며, 그작용기전은진균의세포막에존재하는 ergosterol과결합한후공동을형성하여진균의세포막형성을억제함으로써작용한다. 4,6,8,9) 그중하나인 amphotericin B 는경구복용시위장관으로는거의흡수되지않아주로정맥내로투여하는약제이다. 광범위한항진균효과를나타내며전신독성발현율이높아구강캔디다증보다는주로전신진균감염시다른약물에이차적으로사용한다. 4,6,8,9) Nystatin은 tetraene으로위장관으로흡수되지않아국소도포용으로구강캔디다증에가장흔히사용되는약제이다. 국소도포용제제로는현탁용액형태로시판되고있으며, 국소용법의특성상부작용이적으므로구강캔디다증의경우우선적으로처방되고있다. 하지만이러한국소제제의경우하루수차례구강내에적용해야하고특유의나쁜맛으로인해환자의낮은복약순응도 (poor compliance) 를보이는경향이있다. 이러한문제를해결하기위하여약물에설탕을첨가한제제들이개발되기도하였는데, 이로인해치아우식증발생위험이높아지게되므로유치악환자의경우에는장기간사용이어렵다. 또한, 구강점막의특성상타액으로인한약제의희석효과및혀를포함한구강내여러구조들로인해약제의제거율이높아국소제제의적용에한계점이많아치료에실패하는경우가드물지않다. 4-6) 이러한국소표면요법이실패한경우에는다른종류의약제를선택하는것이필요한데, 이때구강캔디다증에서생각할수있는것이 azole계약제이다. Azole계항진균제는크게두가지로분류되는데, 먼저개발된 imidazole (clotrimazole, miconazole, ketoconazole) 과나중에개발된 triazole (itraconazole, fluconazole) 이있다. 모든 azole은진균의 ergosterol 생합성에관여하는 cytochrome P450 효소를억제함으로써항진균작용을나타낸다. 4,6,8,9) 이중 clotrimazole과 miconazole 은항진균작용뿐아니라 anti-staphylococcal 활성도나타내며, 경구복용시위장관으로거의흡수되지않아주로피부, 점막의진균감염에대하여국소표면용으로만사용된다. 4,6) Azole 중전신적으로투여하는 ketoconazole, fluconazole, itraconazole의특성을비교, 요약하면표 2와같다. 먼저 ketoconazole은 imidazole에속하지만다른 imidazole과는달리 anti-staphylococcal 활성을 나타내지않으며위장관으로도흡수되므로경구로투여할수있다. 초기에는구강캔디다증에많이사용되었으나, 치명적인간독성과함께기형유발, 위장관부작용, 피부발진, 인체의 testosterone 생합성억제등많은부작용들이보고되면서점막의진균감염에대하여일차적으로는사용되지않게되었다. 4,6,8) Itraconazole 은같은 triazole 인 fluconazole 과는달리물에녹지않으며, 경구투여후혈장내에낮은농도로존재하는대신단백질과조직결합력이높아흡수후여러부위에서조직과결합하여오랫동안방출되는특성을보인다. 하지만혈장단백질과의높은결합력으로인해타액과같은체액에는낮은농도로존재하게된다. 4,6,8) Fluconazole 은 bis-triazole 로다른 triazole 과같이 cytochrome P450 효소의한종류인 14-demethylase 를억제함으로써작용한다. 또한 Darwazeh 등 10) 의연구에의하면 fluconazole 투여시 Candida 의협점막부착및집락형성이현저하게감소되었는데, 이는 fluconazole 이 Candida 의점막부착과집락형성에관여하는협점막상피세포의구조에영향을줌으로써작용할가능성에대해서도보고된바있다. Fluconazole 은 in vitro 상에서는 C. albicans 에대하여 ketoconazole 에비하여낮은효능을나타낸반면, in vivo 상에서는실제로 ketoconazole 에비하여캔디다증에대한월등한효과를보임이보고된바있다. 4,6,11) 이는경구복용후빠른흡수와 시간정도의긴반감기와함께, 다른 azole 과는달리혈장단백질과약하게결합하며대부분의체내부위에잘도달하는특성을나타내는것과관련이있다. 또한 fluconazole 은치은삼출액과타액에도높은농도로존재하기때문에특히구강병소에대하여유리하게작용할가능성에대하여제시된바있다. Force 등 11) 의연구에의하면 ketoconazole(400 mg) 과 fluconazole(100 mg) 을각각투여한경우 ketoconazole 은타액내에서거의검출되지않은반면 fluconazole 은투여 2 시간후타액내에서혈장농도와거의유사한농도로존재하였으며투여 24 시간후에도 C. albicans 를억제하는데필요한최소농도의 4 배에해당하는농도가타액내에여전히존재함이보고되었다. 이러한연구결과는 fluconazole 이구강캔디다증에대하여임상적으로높은효능을보이는이유를설명해준다. Ketoconazole 이나 itraconazole 등의다른 azole 과달리 fluconazole 은인체내에서대사되지않고 90% 이상이대사되지않은형태로대부 31

6 분신장을통해배설되므로간독성이적은장점을가지고있으나, 신장기능에문제가있는환자의경우신중한투여가필요하다. 본증례에서는 nystatin 에반응하지않는만성구강캔디다증환자에서 fluconazole 이유용한치료제로활용될수있음을알수있었다. 또한상기특성들을고려하였을때국소표면요법에반응하지않는구강캔디다증에대하여전신적항진균요법을적용할경우, 비교적낮은부작용을가지며구강캔디다증에높은효능이보고된 fluconazole 을다른약제들에우선하여사용할만한근거가충분하다고생각된다. 참고문헌 1. Neville BW, Damm DD, Allen CM, Bouquot JE. Oral & maxillofacial pathology. 2nd ed., Philadelphia, 2002, WB Saunders Co., pp Shin ES, Chung SC, Kim YK, Lee SW, Kho HS. The relationship between oral Candida carriage and the secretor status of blood group antigens in saliva. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2003;96: Scully C, Oral and maxillofacial medicine. 1st ed., Wright, 2004, Elsevier, pp Samaranayake LP, Ferguson MM. Delivery of antifungal agents to the oral cavity. Adv Drug Deliv Rev 1994;13: Blomgren J, Berggren U, Jontell M. Fluconazole versus nystatin in the treatment of oral candidosis. Acta Odontol Scand 1998;56: Ellepola AN, Samaranayake LP. Oral candidal infections and antimycotics. Crit Rev Oral Biol Med 2000;11: McCullough MJ, Savage NW. Oral candidosis and the therapeutic use of antifungal agents in dentistry. Aust Dent J 2005;50:S Mycek MJ, Harvey RA, Champe PC. Lippincott's illustrated reviews : pharmacology. 2nd ed., Hampton, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, pp Francois IE, Aerts AM, Cammue BP, Thevissen K. Currently used antimycotics: spectrum, mode of action and resistance occurrence. Curr Drug Targets 2005;6: Darwazeh AMG, Lamey PJ, Lewis MAO, Samaranayake LP. Systemic fluconazole therapy and in vitro adhesion of Candida albicans to human buccal epithelial cells, J Oral Pathol Med 1991;20: Force RW, Nahata MC. Salivary concentrations of ketoconazole and fluconazole: implications for drug efficacy in oropharyngeal and esophageal candidiasis. Ann Pharmacother 1995;29: ABSTRACT - The Effects of Fluconazole on Chronic Oral Candidiasis Refractory to Nystatin: Case Report Eun-Jin Lee, D.D.S., Won-Kyu Park, D.D.S.,M.S.D.,Ph.D. Hong-Seop Kho, D.D.S.,M.S.D.,Ph.D. Dept. of Oral Medicine & Oral Diagnosis, School of Dentistry, Seoul National University Candidiasis, an opportunistic infectious condition caused by the genus Candida, is the most common oral fungal infection in humans. The diagnosis of oral candidiasis can often be made based on recognition of its clinical pattern, but at times there is difficulty in making a clinical diagnosis because of its various manifestations. Several antifungal medications have been developed for managing fungal infections. Despite the availability of several effective antimycotics for the treatment of oral candidiasis, failure of therapy is not uncommon due to the unique environment of the oral cavity, where the flushing effect of saliva and the cleaning action of the oral musculature tend to reduce the drug concentration to sub-therapeutic levels. 32

7 Nystatin 에반응하지않는만성구강캔디다증증례에서 Fluconazole 의효과에관한보고 In this case report, we present two patients diagnosed with chronic hyperplastic candidiasis and median rhomboid glossitis, which are known as rare forms of candidiasis. In both cases, there was a significant reduction of clinical signs and symptoms when fluconazole was prescribed after the failure of initial nystatin therapy. Key words : Candidiasis, Fluconazole, Nystatin 33

Pharmacotherapeutics Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee Univ

Pharmacotherapeutics Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee Univ Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee University College of Medicine & Hospital E mail : ycell2@yahoo.co.kr Abstract