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해인 현
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1 Korean Journal of Neuromuscular Disorders Vol. 8 No. 1, 2016 ISSN Korean Journal of Neuromuscular Disorders Vol. 8 No. 1, June 2016 Review 횡문근융해증의이해 연세대학교의과대학강남세브란스병원신경과 이정환, 최영철 Rhabdomyolysis Jung Hwan Lee, MD, Young-Chul Choi, MD, PhD Department of Neurology, Gangnam Severance Hospital, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea KEYWORDS Rhabdomyolysis, Myopathy, Differential diagnosis, Acute kidney injury Rhabdomyolysis is commonly defined as elevation of serum creatine kinase (sck) level of above 10 times the upper limit of normal followed by a rapid decrease to normal values. Typical clinical features are myalgia, muscular weakness and black colored urine and the most common complication is acute renal failure due to acute tubular necrosis as a result of mechanical obstruction by myoglobin. Most patients experience one episode of rhabdomyolysis by substance abuse, medication, trauma, or seizures. When patients have a history of recurrent rhabdomyolysis, exercise intolerance or family members with neuromuscular disorders, further evaluations for genetic neuromuscular disorder are required. Mortality rate of rhabdomyolysis is, generally, below 10%, but very high in patients with acute renal failure. So, the management in the acute phase should be performed with maintenance of renal function and restore of metabolic derangements by various conservative managements, such as volume replacement. 서론 횡문근융해증은골격근섬유의빠른파괴이후근육세포에서나오는잠재적독성물질이전신으로순환하게되면서나타나는전신적인내과적상황을의미한다. 보통근육손상이후혈청크레아틴활성효소 (creatine kinase, CK) 의정상상한치의 10배이상상승을보인후정상수준으로빠르게감소하여유지하는양상을보이게된다. 1 반면, 근이영양증, 염증성근육병, 대사성근병증등의유전성근육질환환자는일반적으로평소에도지속적인고CK 혈증 (hyperckemia) 을유지하게된다. 또한, 횡문근융해증 은근육의파괴로인하여나오는여러물질중미오글로빈이소변에다량나오면서어두운차또는콜라색소변을동반할수있다. 횡문근융해증의기본적인병태생리, 유발원인, 환자치료시주의할점들에대해알아보고, 신경과영역에서의임상적접근시유의할점에대해서중점적으로알아보고자한다. 본론 1. 병태생리근육손상의원인과는관계없이공통적인일련의 Received: June 1, 2016 / Accepted: June 8, 2016 Address for correspondence: Young-Chul Choi, MD, PhD Department of Neurology, Gangnam Severance Hospital, Yonsei University College of Medicine, 211 Eonju-ro, Gangnam-gu, Seoul 06273, Korea Tel: , Fax: , ycchoi@yuhs.ac 22 대한신경근육질환학회지 2016

2 JH Lee, et al. Rhabdomyolysis 병태생리적인과정을보인다. 정상적으로근육세포막이이온펌프와채널은근육세포내의나트륨, 칼슘이온의농도는낮게, 칼륨농도는높게유지한다. 근세포막이직접적인손상을입거나, 혹은여러가지다양한원인으로에너지생산이되지않는것이횡문근융해증의시작점이다. 막이파괴되거나세포내에너지가부족해지면, 세포내외의이온의농도유지가되지않고, 그중칼슘이온의세포내농도가증가하게된다. 2 세포내칼슘이온이증가하게되면, 근육을과흥분시키고, 미토콘드리아의기능을떨어뜨리면서에너지를더고갈시키게되고, 또한활성산소가증가하면서핵산, 세포내지질, 단백질의과산소화를유도하고, 다양한단백분해효소, 인지질분해효소들을활성화시켜횡문근을융해시킨다. 3 그에따라근섬유, 세포골격, 막단백질등이파괴되고, 많은양의세포내대사물과단백질이혈관으로나오게된다. 그단백질중에 CK, 젖산탈수소효소 (lactate dehydrogenase, LDH), 미오글로빈, 알돌라아제 (aldolase), 아미노전이효소 (aminotransferase / aspartate transaminase [AST], alanine transaminase [ALT]) 등이포함되어있다. 그중미오글로빈의경우정상적으로혈청글로불린과붙어있으나, 횡문근융해증이생기면혈청단백질보다양이급격하게많아져혈액에유리된미오글로빈이다량존재하게된다. 이후미오글로빈은사구체를빠져나갈정도로분자량이작기때문에서소변으로빠져나가면서콜라색소변을보게하고, 신장내소동맥의혈관수축, 물리적방해로인한세뇨관폐쇄, 직접적인세뇨관독성, 또한미오글로빈의헴부분에의한지방산산화에따른신장손상을유발하고, 이러한과정을통하여급성신부전이올수있다 증상및징후횡문근융해증의전형적인임상양상은급성혹은아급성으로발생되는근육통, 일시적인근위부의근력약화, 콜라색소변 ( 미오글로빈의과량함유 ) 이다. 2 더러고열, 구역질, 구토, 의식혼란, 섭망등이나타날수있다. 횡문근융해증이생기면서동반되는고칼륨혈증은심부정맥을유발할수있고, 심하면심정지도일으킬수있으며, 혈청내의과량의인산은저칼슘혈증을일으켜심부정맥을유발할수있다. 가장중요한합병증은급성신부전으로횡문근융해증환자의 14-46% 정도에서나타난다고보고된다. 2 Veenstra 등은혈청 CK가 15000IU/L 이상인경우 70%, IU/L인경우 35% 에서급성신부전이유발가능하다고보고하였다. 5 급성신부전외에손상된근육에서유리된단백분해효소로인한간기능손상도 25% 에서생긴다는보고도있다. 팔, 다리의구획증후군은발생빈도에대한데이터가부족하지만, 드물지는않은것으로알려져있다 혈액검사횡문근융해증의진단은혈청 CK의 10배이상증가되는것을확인하는것이가장중요하다. CK를포함한근육세포에서유리되는단백질의농도검사가횡문근융해증의진단에가장중요하다. 먼저 CK는크레아틴인산염과 ADP를크레아틴과 ATP로서로바꾸어주는기능을하여근육세포내에서에너지저장에있어중요한역할을한다. CK는두개의구상단량체 (globular monomer) 가결합되는형태를이루고있으며, 하나는근육에서발견되는 M, 다른하는뇌에서발견되는 B 단량체가있다. 두가지의결합에따라 MM, MB, BB의세가지가있으며, CK-BB는뇌에서만발견되고, CK-MB와 CK-MM은골격근과심장에서모두발견된다. 6 그외에 Macro-CK 1, 2도있으며, Macro-CK type 1은항체-항원결합에서중합체를이루는데에역할을하며, type 2는미토콘드리아에서역할을하고있다. 7 CK-MM과 CK-MB가심장근과골격근모두에서발견되기때문에횡문근융해증과심근경색시모두올라가게되어그비율로둘을감별하게되며, 급성심근경색에서 CK-MB의경우전체혈청 CK 수치의 5% 이상올라가며, 일반적으로횡문근융해증에비해빨리떨어지는경향을보인다. 그리고횡문근융해증의경우심근경색에비해전체혈청 CK가매우많이올라가는경향을보여심근경색과의구별을도와준다. 횡문근융해증에서근육손상의정도가클수록혈청 CK는더많이증가하게된다. 일반적으로 24-72시간사이에최고농도를보이고, 3-5일동안감소하여정상수치로떨어지는양상을보인다. 8 그에비해미오글로빈은하루이내에신장으로빨리배설되면서빨리떨어지는양상을보인다. 앞에서서술한바와같이미오글로빈은신장의사구체통과가가능하여혈청단백질의가용한계를넘어서는양이빠른시간내에소변으로배설되고, 100mg/dL이상의농도가되면육안으로구분가능하며, 콜라색으로보이게된다. 9 이러한차이가보이는이유는분자의크기, 중량의차이가있어서미오글로빈의경우분자량이작은단백질로신장을통해소변으로빠져나갈수있어빠른감소를보이게된다. Korean Journal of Neuromuscular Disorders

3 Korean Journal of Neuromuscular Disorders Vol. 8 No. 1, 2016 그외의다른유리효소들은 LDH, AST, ALT, 알돌라아제등이있으며, 각각의분자량에따라최고농도를나타내는시간들은다르다. LDH는 type 1-5까지각조직별로고루분포되어있으며, 일반적으로 type 4, 5가골격근에많이있으며, 횡문근융해증시 type 4, 5가올라서 8-10 일간유지되었다는보고가있다. 10 이효소의경우분자량이크고비교적분포가비특이적이기때문에심근경색이나, 횡문근융해증의모든경우에서비교적오랜기간동안혈청내에서높은농도를유지하게되어손상의유무판별에도움을준다. AST, ALT 는간에도있는효소로 ALT가간에더특이적인효소로 AST/ALT 비율이 1이상 이면, 근육의이상을의미하며, 3이상이면급성발병의골격근손상을의심할수있다. 11 그외에기타합병증들과관련하여기본적인간, 신장기능검사, 전해질농도검사등은규칙적으로하는것이중요하다. 4. 감별진단횡문근융해증의가장중요한진단기준인고CK혈증 ( 혈청 CK의 10 배이상, 상한 ) 이있을경우감별해야할해야할질환은굉장히광범위하다. 염증성근육병, 근이영양증, 갑상선기능저하증과같은내분비질환과동반된근 Table 1. Cause of Rhabdomyolysis 2 Acquired causes Non traumatic 1. Alcohol/drug abuse Ethanol, heroin, barbiturate, cocaine, caffeine, benzodiazepine 2. Medication Salicylates, lipid lowering agents (statins, fibric acid derivates), neuroleptics, antipsychotics, anti-viral agents 3. Toxic agents Carbon monoxide, snake bites, spider venom, mushroom 4. Anesthetics and neuromuscular blocking agents Barbiturates, benzodiazepines, succinylcholine in patients with DMD/BMD 5. Infections (various viral, bacterial, fungal infections) 6. Extreme temperature (heat or cold) 7. Electrolyte disturbances 8. Endocrine disorders Hypothyroidism, diabetic ketoacidosis, non-ketotic hyperosmolar diabetic coma 9. Idiopathic inflammatory myopathies Polymyositis, dermatomyositis, necrotizing autoimmune myopathy 10. Muscle ischemia due to thrombosis or embolism 11. Extreme physical exertion 12. Status epilepticus 13. Hyperkinetic movement disorder Traumatic 1. Multiple injury 2. Crush injury 3. High-voltage electrical injury 4. Extensive third-degree burns 5. Vascular/orthopedic surgery 6. Prolonged immobility Genetic causes 1. Glucose metabolism Myophosphorylase, phosphoglycerate mutase, phosphofructokinase, phosphorylase b kinase, lactate dehydrogenase, phosphoglycerate kinase, and debrancher enzyme deficiency 2. Lipid metabolism Primary carnitine, carnitine palmitoyltransferase, short- /medium- /very long-chain acyl-coa dehydrogenase, long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency 3. Mitochondrial respiratory chain Complex I, II, III, coenzyme Q10, and cytochrome-c-oxidase deficiency, mitochondrial trna mutations 4. Myopathies DMD/BMD, Emery-Dreifuss muscular dystrophy, Dysferlinopathy(LGMD2B), fukutin-related proteinopathy (LGMD2I), anoctaminopathy (LGMD2L) 5. Malignant hyperthermia due to ryanodine receptor type I (RYR1) mutations BMD, Becker muscular dystrophy; DMD, Duchenne muscular dystrophy; LGMD, limb-girdle muscular dystrophy. 24 대한신경근육질환학회지 2016

4 JH Lee, et al. Rhabdomyolysis 육병등을포함한다. 2 염증성근육병환자는근육통이주증상이며, 횡문근융해증의급성발병과는대조적으로, 보통몇주에걸쳐서점차진행하는양상을보인다. 그리고, 혈청 CK 수치가염증성근육병은일반적으로치료를하지않으면떨어지지않는양상을보이나, 횡문근융해증은수일내에감소양상을보이게되며, 근육조직검사가감별진단에도움을줄수있다. 유전성근이영양증은수년에걸쳐진행되는점진적근육위약이특징이며보통가족력을가지고있으므로자세한병력청취가필요하며, DNA 분석및근육조직의면역조직화학분석이도움이될수있다. 그리고유전선근이영양증의경우혈청 CK가보통지속적으로상승된양상으로보이므로일시적인횡문근융해증과구별이가능하다. 그외에내분비질환을감별하기위한갑상선기능검사도필요하다. 횡문근융해증의대표적증상인콜라색소변의경우미오글로빈뇨와신장질환에서나올수있는혈뇨와의구분을위해서소변에서의미오글로빈양의확인과혈구세포의확인이필요하다. 그외에다양한음식과약또한붉은소변의원인이될수있으므로, 마찬가지로자세한병력청취가중요하다 원인횡문근융해증을유발할수있는원인은선천성과후천성원인으로분류할수있다 (Table 1). 신경과의사로서횡문근융해증환자를볼때가장중요한일이바로그원인을찾는것이라고할수있다. 횡문근융해증을처음으로보인환자중 75% 는후천성원인에의해유발되는것으로보고된다. 12 Melli 등은 475명을대상으로한횡문근융해증에대한보고에서약물남용 (34%), 약물 (11%), 외상 (9%) 과간질발작 (7%) 의순으로원인을기술하였다. 13 덜빈번한원인으로는감염, 국소적혹은전신근육의허혈, 장기간움직이지못하는상황, 과도한운동혹은고열이있을수있다. 2 선천선원인은횡문근융해증이재발되는양상을보이거나가족력, 운동불내성, 재발성근육경련을보이게되는경우고려되며, 2 대사성근육병, 근이영양증, 악성고열증등이대표적인질환들이다. 횡문근융해증과관련하여주의가필요한또다른원인은악성고열증이다. 이경우흡입성마취제와근육이완제인 succinylcholine이촉발제가될수있으므로마취가필요한수술시매우주의가필요하다. 악성고열증의대부분의경우, RYR-1 유전자의돌연변이에의한 ryanodine 수용체의결함이원인이며, 열이나운동으로유발되는횡문근융해증뿐만아니라운 동후근육통이자주쉽게나타나는경우 RYR-1 병적변이를가지고있는경우가보고되었다 횡문근융해증과그원인에대한임상적접근횡문근융해증환자를볼때무엇보다가장중요한것은상세한병력청취이다. 우선횡문근융해증진단을위해아급성혹은급성발병, 일시적인근력약화, 갈색소변등을병력으로확인이필요하다. 병력을청취할때그원인에대한감별을위해, 감염, 금식, 최근운동의강도와시간, 체온, 전신마취유무 ( 전신마취시부작용확인 ), 사용하는약물, 술이나약물의남용여부, 독성물질에대한노출등의확인이필요하다. 대사상병증에대한증상은환자가먼저언급하기힘들기때문에 McArdle s disease 에서가능한 second-wind 현상이나 phosphofructokinase 결핍으로인한환자에서발생가능한 out-of-wind 현상에대해구체적으로물어보는방식의병력청취도필요하다. 그리고지방산과관련된대사성근육병환자의증상은주로 30분이상지속적으로낮은강도의운동을할때나타나므로운동의강도나지속시간들을세밀하게물어보는것이중요하다. 2 이후, 신경학적검사및혈청 CK 상승과미오글로빈뇨를검사로확인하고, 횡문근융해증이확인되면, 추가검사를통하여횡문근융해증의원인을명확히밝혀내는것이필요하다. 앞에서기술한바와같이이전보고에서 75% 의경우후천성원인이많으며, 보통환자가횡문근융해증을처음겪으며, 병력청취상뚜렷한원인이확인되는경우추가검사가대부분필요없으나, 신경과로협의진료가의뢰되는환자의경우대부분병력으로확인가능한원인들이배제된경우가많으므로, 신경과에서그러한상황에서환자를볼경우이후앞에서기술한원인들을참고하여이후적절한검사계획을하고, 확인하는것이필요하다. 이단계에서혈청 CK가상승하는정도에따라일부감별이가능한질환들이있다. 일반적으로 CK가매우높게 ( 정상상한치의 배까지도가능함 ) 상승하는경우디스트로핀병증 ( 듀센형혹은베커형근이영양증 ), 악성고열, 염증성근육병 ( 특히다발성근염 ), 일부지대형근이영양증 ( 대표적으로디스펄린근병증 ) 등을의심할수있다. 그리고일시적혈청 CK가오르는경우가반복된다면, 대사성근병증의가능성이높다고알려져있다. 환자병력상대사성근육병이의심되는경우우선혈액검사를통해내분비장애및전해질이상을확인해야한다. 그리고, Phosphofructokinase 혹은 phosphoglycerate kinase 결핍은용혈성빈혈, phosphofructokinase 혹은 my- Korean Journal of Neuromuscular Disorders

5 Korean Journal of Neuromuscular Disorders Vol. 8 No. 1, 2016 ophosphorylase 결핍은고요산혈증이나타날수있으니, 확인이필요하다. 15,16 또한, 비허혈성팔운동테스트및 acylcarnitine 프로파일에대한공복혈액검사도필요하다. 위의검사들에서이상이보인다면피부의섬유아세포, 림프구 ( 최근엔전체백혈구 ) 에서의의심되는효소검사를시행하고, 효소검사의이상이보일경우그에대한유전자변이확인이필요하다. 혈액검사등으로도뚜렷한병명이의심되지않는다면, 근조직검사를하는것이도움이될수있으나, 그시기는횡문근융해증이호전된이후시행하는것이추천된다. 그이유는횡문근융해증직후조직검사가시행될경우근육괴사외에기저질병을확인할만한특이적인조직학적소견을보일가능성이떨어지기때문이다. 조직검사를통하여근육자체의병에대한감별을할수있다. 마지막으로근조직검사에서도특이양상이보이지않는다면, 이후 RYR1 유전자돌연변이를확인하는것이도움이될수있다 환자의관리횡문근융해증환자에게있어서원인에대한검사뿐만아니라횡문근융해증의합병증을막기위한기본적인환자관리역시매우중요하다. 급성기치료에서무엇보다가장중요한것은신장기능의보존이다. 빠르고적절한생리식염수의공급이급성신부전예방에가장중요하다. 혈액양을늘려줌으로써사구체여과및신장혈액양을증가시켜신부전을예방할수있다. 주입은보통 200 ~ 300 ml /h의소변을유지하는 1.5 L/h의속도로시작하며, 혈청 CK 1000 IU / L 이하정도로감소될때까지계속하는것이좋다. 2 다만, 노인혹은울혈성심부전환자는폐부종으로이어질가능성이높기때문에체액량에대한주의깊은모니터링이필수적이다. 17 체액공급과함께기본적인전해질이상교정이수반되어야하며, 만약심한고칼륨혈증및대사성산증이발생하면혈액투석이고려되어야한다. 그후, 횡문근융해증의근본적원인을확인하고, 원인이약물과독소라면제거하고, 가능하면해독하는것이바람직하다. 대사성근육병또는근이영양증이식별되면, 이후환자에게주의사항을주지시켜서횡문근융해증이재발되지않도록하는것이중요하다. 증상이유발되는상황을피해야하므로, 당대사장애환자의경우격렬한운동을피해야하고지방산산화장애환자의경우지방산대사가유발되는지속적인저강도운동이나금식을피해야한다. 마취와관련하여듀센형혹은베커형근이영양증환자의 경우마취시 succinylcholine 의사용을피해야하고, 악성고열증환자의경우마취시주의가필요하다 예후횡문근융해증의예후는횡문근융해증및근본원인으로인한합병증에따라다양하다. 현재까지보고에따르면, 초기에적극적으로치료하면, 우수한예후를보이지만, 급성신부전등이따를경우예후가나쁠수있다. 최근까지연구에따르면횡문근의사망률은 8-10 % 로보고있다. 2 Ward 등은급성신부전이동반되지않을경우 8% 의사망률에비해급성신부전이동반될경우 42% 로사망률이높다고기술하였다. 19 따라서횡문근융해증환자의관리에있어서가장중요한부분은수액보충에따른급성신부전예방이라고할수있다. 결론 횡문근융해증은다양한원인으로인한근육손상이후다량의근세포내물질들이전신순환을하게되면서나타나는일련의과정으로급성신부전과동반될경우사망률이높아지므로, 적절한환자관리가필요하며, 원인감별을위해서세심한병력청취와감별진단을위한적절한검사가필요하다. REFERENCES 1. Pasternak RC, Smith SC, Bairey-Merz CN, Grundy SM, Cleeman JI, Lenfant C, et al. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. Stroke 2002;33: Zutt R, van der Kooi AJ, Linthorst GE, Wanders RJ, de Visser M. Rhabdomyolysis: review of the literature. Neuromuscul Disord 2014;24: Torres PA, Helmstetter JA, Kaye AM, Kaye AD. Rhabdomyolysis: pathogenesis, diagnosis, and treatment. Ochsner J 2015;15: Holt S, Moore K. Pathogenesis of renal failure in rhabdomyolysis: the role of myoglobin. Exp Nephrol 2000;8: Veenstra J, Smit WM, Krediet RT, Arisz L. Relationship between elevated creatine phosphokinase and the clinical spectrum of rhabdomyolysis. Nephrol Dial Transplant 1994;9: Nanji AA. Serum creatine kinase isoenzymes: A review. Muscle Nerve 1983;6: Lee KN, Csako G, Bernhardt P, Elin RJ. Relevance of macro creatine kinase type 1 and type 2 isoenzymes to laboratory and clinical data. Clin Chem 1994;40: Khan FY. Rhabdomyolysis: a review of the literature. Neth J Med 2009;67: Bagley WH, Yang H, Shah KH. Rhabdomyolysis. Intern Emerg Med 2007;2: 대한신경근육질환학회지 2016

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<30382EC0C7C7D0B0ADC1C22E687770> 대한내과학회지: 제 76 권 제 2 호 2009 의학강좌-개원의를 위한 모범처방(Current Clinical Practice) 간기능검사의 이해와 적용 인제대학교 의과대학 일산백병원 내과학교실 김 경 아 Understanding and application of liver function tests Kyung-Ah Kim, M.D. Department of