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병호 갈
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1 병원약사회지 (2013), 제 30 권제 1 호 J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 30, No. 1, 1 ~ 11 (2013) 특집 바이오의약품의안전한사용 - 항체의약품중심으로 한양대학교약학대학 바이오의약품 (Biologics, biological products, biological agents) 은생물의약품이라고도불리며, 사람이나다른생물체에서유래하는세포, 단백질, 유전자등을원료또는재료로하여제조한의약품을말하며, 생물학적제제, 백신, 인슐린, 성장호르몬, 인터페론과같은단백질의약품, 유전자재조합의약품, 항체치료제, 세포치료제, 유전자치료제등이포함된다. 협의의바이오의약품은유전자재조합기술로생성된의약품으로한정되어사용되기도하며, 여기에는인슐린, 성장호르몬, 에리스로포이에틴과같은호르몬제, 단일클론항체의약품, 퓨전단백이포함되며, 본글에서는협의의바이오의약품, 이중에서단일클론항체의약품과퓨전단백을한정해서다루며, 이를바이오의약품으로지칭한다. 항체란인체내에들어온외부유래물질인항원에대응하여면역반응에의해서유도되는체내물질을말하며, 항체의약품은세포주를이용하는대량생산시스템을통하여인공항체를만들어의약품으로활용하는의약품을의미한다. 초기에는여러종류의형질세포로부터유래된다클론항체 (polyclonal antibody) 의약품 ( 예, antithymocyte globulin) 이개발되었지만 1975 년 Kohler 와 Millstein 등에.. 의해 B-림프구 ( 쥐의면역세포 ) 와골수종세포를융합시켜서하이브리도마 (hybridoma) 라는새로운형태의세포를만드는방법을발표한이후로는여러종류의단일클론항체 (monoclonal antibodies) 의약품이개발되어사용되고있다. 단일클론항체의약품은면역체계, 표적세포표면, 예를들어사이토카인수용체, 종양특이항원또는인터페론, 사이토카인과같은가용성매개체와특이적인상호작용을통하여효과를나타내어진단및치료목적으로다양한염증질환, 자가면역질환, 종양치료에사용되고있다. 첫번째 FDA 승인을받은치료목적으로사용되는단일클론항체의약품은 1986년에승인받은이식거부반응치료제인 OKT3 (muromonab) 이며, 단일클론항체의약품의개발및승인은급속도로증가하고있다. 현재시판되는단일클론항체중가장많이사용되는의약품은 bevacizumab, trastuzumab ( 종양치료제 ), adalimumab, infliximab ( 자가면역, 염증질환치료제 ), rituximab ( 종양및자가면역, 염증질환치료제 ) 등이있다. 현재국내에서사용중이거나최근승인되어국내도입될가능성이있는항체의약품의예가 Table 1에정리되어있다

2 JKSHP, VOL.30, NO.1 (2013) Table 1. Monoclonal antibodies and fusion protein available in Korea Abciximab Omalizumab Palivizumab Basiliximab Eculizumab Adalimumab Certolizumab Infliximab Golimumab Etanercept Abatacept Tocilizumab Ustekinumab Bevacizumab Ranibizumab Alemtuzumab Rituximab Cetuximab Panitumumab Trastuzumab Natalizumab Target Platelet glycoprotein IIb/IIIa Immunoglobulin E (IgE) Respiratory Syncytial Virus Interleukin-2 receptor-α Complement C5 Tumor necrosis factor (TNF)-α B7-1(CD80) & B7-2 (CD86) Interleukin-6 receptor IL-12, IL-23 Vascular endothelial growth factor (VEGF) Vascular endothelial growth factor (VEGF) CD52 on mature B, T and natural killer cells CD20 on B cells Epidermal growth factor receptor (EGFR, HER1, c-erbb-1) Epidermal growth factor receptor (EGFR, HER1, c-erbb-1) Epidermal growth factor receptor 2 protein (HER-2) Alpha-4 subunit of integrin Indication Percutaneous coronary interventions Unstable angina Severe allergic asthma Prevention of Respiratory Syncytial Virus Prophylaxis of renal transplant allograft rejection Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Rheumatoid arthritis Ankylosing spondylitis Crohn s disease Ulcerative colitis Psoriatic arthritis Psoriasis Rheumatoid arthritis Rheumatoid arthritis Plaque psoriasis Metastatic colon cancer Unresectable, locally advanced, recurrent or metastatic nonsquamous, nonsmall cell lung cancer Metastatic or advanced Renal Cell Carcinoma Progressive glioblastoma Wet age-related macular degeneration (intravitreal) B-cell chronic lymphocytic leukemia Non-Hodgkin s lymphoma CD20-positive chronic lymphocytic leukemia Rheumatoid arthritis Granulomatosis with polyangiitis (Wegener s granulomatosis) Microscopic polyangiitis (MPA) KRAS mutation-negative EGFR (+) metastatic colorectal cancer Squamous cell cancer of the head and neck KRAS mutation-negative EGFR (+) metastatic colorectal cancer HER2-positive breast cancer HER2-positive metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma Multiple Sclerosis - 2 -

3 이주연 : 바이오의약품의안전한사용 - 항체의약품중심으로 바이오의약품 ( 항체의약품 ) 의특성저분자물질의의약품과비교할때단일클론항체는정확한약리작용이나타날수있게하는고도의특이성 (specificity) 과긴반감기로투여횟수를줄일수있다는장점이있다. 더욱이분자공학기법의발전으로작용에대한특이성이더증가되고, 면역원성을감소시켜서 위험-효과비 (risk-benefit ratio) 가개선되고있다. 단일클론항체의명명법은일정한규칙을따르도록규정되어있는데단클론항체의접미사는 mab으로끝나며, 접미사앞의음절은항체의종의기원 (species origin) 을나타내며, 이앞에는표적기관이나질병상태를나타내는접두사를표시하여명명한다 (Table 2). Table 2. Nomenclature of monoclonal antibody, fusion protein Stem suffix used to identify classes of drugs Suffix -mab -cept Drug Class Monoclonal antibody Fusion protein Infixes for the determination of species origin or source Abbreviation - o - - xi - - zu - - u - Species Murine Chimeric Humanized Human Comments Entirely murine amino acids About 75% human, 25% other species, often murine About 90% human, 10% other species 100% human Infixes for target structures or organs Abbreviation -anibi- -ba(c)- or -b(a)- -ci(r)- or -c(i)- -fung- or -f(u)- -ki(n)- or -k(i)- -les- -li(m)- or -l(i)- -mul- -ne(u)(r)- or -n(e)- -os- or -s(o)- -toxa- or -tox(a)- -co(l)- -go(t)- -go(v)- -mel- -mar- -tu(m)- Disease type or target molecule Angiogenesis (inhibitor) Bacterium Circulatory system Fungal Interleukin Infectious lesions Immune system, Immunomodulator Musculoskeletal system Nervous system Bone Toxin Colonic tumor Testicular tumor Ovarian tumor Melanoma Mammary miscellaneous tumor Examples Target Li(m) Tu(m) Source xi zu Stem mab mab generic basiliximab alemtuzumab - 3 -

4 JKSHP, VOL.30, NO.1 (2013) 부작용관점에서볼때바이오의약품은기존합성의약품 (xenobiotics) 과는상당한차이를보인다. 기존합성의약품이저분자량이고, 화학합성에의한화합물인데비해서바이오의약품은고분자단백제제이다. 또한기존합성의약품은주로대사를받아서체내에서소실되는데, 바이오의약품은대사를받지않는특성을가지고있으며, 주사제로만투여가가능한차이가있다. 면역반응에있어서는기존의합성의약품은고유의면역활성은없으나 T 세포매개면역반응을나타내는반면, 바이오의약품은고유의면역활성을가지고있으며, 그자체가항원으로작용하여체액성면역반응을나타낸다 (Table 3). 바이오의약품의유해반응바이오의약품의사용이증가함에따라서이의안전에관한염려가제기되고있다. 바이오신약의빠른개발과적응증의확대뿐아니라비허가적응증에의사용으로유해반응, 이중일부는새로운유해반응의보고또한증가하고있다. 이들의유해반응에는면역억제, 전신및피부감염, 자가항체유도와같은장기또는표적특이적인부작용과주입반응또는특이 항체유도, 과민반응과같은물질특이적인부작용이있다. 작용기전에따른유해반응분류일반적인약물의부작용을분류할때약리작용에의해서설명될수있고, 용량의존적인부작용은 type A, 의약품에대한환자의감수성과관련이있고예측이불가한부작용인경우에는 type B로분류한다. 대부분의 type B 부작용은면역반응과관련이있다. 이러한분류를좀더확대하면, 화합물의구조나약물의대사와관련된부작용을 type C, 치료후수년후에나타나는지연형유해반응을 type D ( 예를들어 cyclophosphamide의방광암부작용 ), 약물중단후에발생하는반응을 type E ( 예를들어, phenytoin 중단으로인한경련 ) 으로분류하기도한다 (Fig. 1). 이러한부작용세부분류는저분자화합물에초점이맞춰져있고, 바이오의약품의부작용분류에의적용성은다소떨어진다. 바이오의약품의부작용을면역독성과알레르기학적관점에서병태생리적으로다음의 5개의유형으로구분하는것이제안된바있다. 이의명칭은일반의약품과달리그리스알파벳을붙여서일반의약품과구분한다. Table 3. Differences between biological agents and classic xenobiotics related to adverse side effects Production Structure Metabolism Application Drug Interaction Immune Response Biologics Biotechnology by host cell line Proteins High molecular weight Digested and processed Not metabolized Parenteral Rare Immune mediated effects are inherent, Hypersensitivity are rare, mostly humoral (antibodies), antigen itself Xenobiotics Chemical synthesis Chemical compound Low molecular weight Metabolized, Reactive Metabolite Oral, Parenteral, Topical Common Immune mediated side effects are unexpected, differ from main action most cellular (T-cell) mediated (pro-) hapten - 4 -

5 이주연 : 바이오의약품의안전한사용 - 항체의약품중심으로 Type α: 과자극, 사이토카인과다 / 사이토카인분비증후군평상시체내에존재하는사이토카인보다약물투여로인한면역자극 (immunostimulation) 으로고농도의사이토카인이혈중에존재하고, 이로인해서발생하는부작용으로약리학적인독성반응에해당되는것이다. 일반적으로대부분의사이토카인은국소적으로생성되고, 국소활성을나타내며, 대부분의경우사이토카인의국소농도는높은반면혈중농도는상대적으로낮다. 그러나치료목적으로약물을투여할경우표적부위국소농도를높이기위해서순환하는혈중농도가상대적으로높아지게되고, 이러한전신농도가높아서발열, 근육통, 두통등의증상을초래할수도있고, 때로는중증부작용이부작용을야기시켜그사용이제한되기도한다. 단일클론항체의약품에의한주입반응은대부분이사이토카인분비에의해발생하는것으로가장예측가능한부작용이다. 이의한예로는 T 세포의 CD28 에대한단일클론항체인 TGN1412은 6명의건강한지원자를대상으로한 1상임상시험에서거의치명적인 사이토카인폭풍 (cytokine storm) 을야기 시켜바이오의약품의부작용에대한경각심을일깨워주는계기가되었다. Type β: 과민반응과민반응 / 면역원성 (hypersensitivity/immunogenicity) 반응으로 Coombs와 Gell의분류에따른 type I-IV의과민반응이이에해당한다. 특이적인항체의생성은단일클론항체의인간화 (humanization) 정도, 투여경로, 투여빈도에따라서달라질수있다. 또한항체의생성은병용투여하는약물에의해서도달라질수있다. 예를들어 methotrexate를병용투여하는경우 infliximab에의한항체생성의발생빈도가감소된다. 뮤린기원 (murine origin) 단일클론항체를반복투여하게되면인체의면역반응에의해서항체를생성하는데, 이를 HAMA (human antimurine antibody) 라고한다. 키메릭항체, 인간화항체또는인간항체의경우에도정도는낮지만 HAMA가생성될수있다. 완전인간기원의항체 (fully human antibody) 의경우에도항원결합부위에외인성아미노산서열을갖고있어이경우에도인간 (Cyclophosphamide) Fig. 1 Classification for ADR to classic xenobiotics (Data From Reference 4). *Type C,D,E are rare

6 JKSHP, VOL.30, NO.1 (2013) 항뮤린항체가생성될수있는것으로알려져있다. 이는치료항체의효과를소실시키거나과민반응을유발할수있다. 바이오의약품의경우에는아나필락시스포함 Ig E 매개알레르기반응의빈도는비교적드물다. 일반적으로알레르기반응은첫번째노출에서는잘발생하지않는데 cetuximab의경우에는특이하게 galactose-α-1,3-galactose에대한기존의환경으로부터획득된 Ig E와 cetuximab의일부분과교차반응을나타내어첫번째투여에서아나필락시스가발생할수있다. 이러한감작은우유와소고기를통해서일어나서미국의특정지역에서빈도가높은것으로알려져있다. T 세포항체매개지연형과민반응의경우발진을동반하지않는전신소양감에서부터독성표피괴사까지다양한피부반응이나타날수있다. 항체의생성은부작용의증상을나타낼수도있지만약품에대한효과소실을나타낼수도있다. Type γ: 면역결핍 / 면역불균형일부바이오의약품은정상면역반응에미치는고유의활성에의해서또는투여한항체가특정사이토카인 ( 예, TNF-α) 의활성을없애는작용을나타내어면역결핍, 사이토카인불균형증후군, 그리고면역억제효과를나타내어결과적으로감염의부작용을초래할수있다. 이의대표적인예로는, TNF-α억제제치료로인해서잠복결핵의재활성화를들수있다. 이러한면역억제작용은기회감염의발생뿐아니라바이러스감염과관련된종양발생도포함된다. 또다른측면으로는면역시스템의불균형으로인해서바이오의약품의사용으로새로운자가항체의생성, 자가면역질환이발생하기도한다. 즉, 알레르기질환이없던환자에서알레르기가새로발생하기도하고, 드물지만전신루프스홍반이발생했다는보고도있다. Type δ: 교차반응종양치료의영역에서종양세포에과별현된표적세포의항원이피부나장관점막과같은다른건강한조직에도동시에존재하는경우가있으며, 따라서이 를표적으로하는단일클론항체의경우에는표적이외의조직손상을나타낼수있다. 대표적인예가상피세포성장인자수용체 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 억제제인 cetuximab 투여시여드름양피부부작용인데, 이는표적이되는 EGFR 이암세포뿐아니라피부표피의항상성에도중요한역할을하기때문이다. Type ε: 비면역학적부작용단일클론항체, 사이토카인또는면역학적효과로추정할수없는부작용이여기에속한다. TNF-α억제제의심장부작용, 인터페론제제의신경정신학적, 망막부작용이이에속한다. 임상에서접하는바이오의약품의부작용및이에대한대처법급성주입반응 (acute infusion reaction) 급성주입반응은단일클론항체의약품투여시임상에서가장흔히접하게되는부작용으로사이토카인분비증후군 (cytokine release syndrome, CRS), 종양융해증후군 (tumor lysis syndrome, TLS), 급성아나필락시스 (Ig E 매개 ), 아나필락시스양반응, 혈청병등의다양한기전에의해서나타날수있으며, 임상양상은주사부위의국소피부반응, 발열, 독감유사증후군에서부터치명적일수있는급성아나필락시스, 전신염증성반응증후군까지나타날수있다. 단일클론항체의주입반응은대부분이비알레르기반응 (Ig E non-mediated) 으로사이토카인분비와관련이있다. 보통첫번째투여시발생하며, 투여를반복할수록발생빈도는감소하게된다. 급성주입반응이흔히나타나는대표적인예로는항암제로첫번째 FDA 승인받은 rituximab을들수있다. Rituximab의경우주입반응이첫번째투여시환자의 77% (3-4 등급의중증반응, 7%) 에서발생하고, 4번째주입시에는 30% (3-4 등급의중증반응, 2%) 에서나타나고, 8번째주입시에는 14% (3-4 등 - 6 -

7 이주연 : 바이오의약품의안전한사용 - 항체의약품중심으로 급의중증반응 0%) 의환자에서발생하는것으로알려져있다. 주입반응은주입시작후 30분에서 2시간이내에발생하며, 속도를늦추거나멈추면해소된다. 주입반응의위험성을감소시키기위해서는주입전전처치약물 (acetaminophen, 항히스타민제 ) 투여가권장되며, 초기주입속도를 50 mg/hr로서서히시작하고, 30분간격으로속도를높여서최대 400 mg/hr까지투여속도를점차적으로증가시켜야한다. 주입후첫3회의투여기간동안에는 2시간, 이후에는최소 30분동안에는환자를모니터링해야한다. 경증의주입반응은 acetaminophen, ibuprofen, 항히스타민제의전처치로감소될수있으며, 투여를중단하고, 증상이소실된후다시투여속도를감소시켜재투여를시도해볼수있다. 그러나아나필락시스가의심되는경우에는재투여를시도해서는안되며, 전처지약물로도예방할수없다. 아나필락시스반응이의심되는경우 ( 투여 10분이내, 두드러기, 혈관부종을동반하는경우, 저혈압, 호흡곤란이나타나는경우등 ) 에는신속하게에피네프린투여를시작하고, 필요시정맥수화, 항히스타민제, 스테로이드투여, 기관지확장제를투여해야한다. 감염임상에서바이오의약품의사용이증가함에따라서정상면역기능을억제하는특정약품에의한감염에관한우려가증가하게되었다. 대부분의단일클론항체와관련바이오의약품은일반적으로안전하지만이들의약품과관련된감염합병증에대한지식은이들의약품의치료를시작하는환자에게관련위험성을설명하고, 이들부작용에대한감시를유지하는데중요하다. 바이오의약품과감염의인과관계를확인하는것은기저질환자체의진행과면역억제를유발하는다른약품의병용때문에어렵지만 TNF-α억제제, rituximab, alemtuzumab 등의경우에는중대한감염의발생률이약 2배정도증가하는것으로보고된바있다. 결핵재활성화결핵은 TNF-길항제와가장상관성이잘밝혀진기회감염이다. Mycobacterium tuberculosis에잠복감염된환자의활동성결핵위험성은 TNF-α 억제제치료후에증가하는것으로알려져있다. 이는 TNF-α가 Mycobacterium tuberculosis에대한면역성에핵심적인역할을하기때문이다. TNFα억제제사용으로인한결핵의패턴은일반결핵과다르고, 심각도도더크다. 폐외결핵과파종성결핵이면역기능정상환자보다더흔히발생한다. 대부분의경우가 TNF-α억제제치료 2-4개월이내에발생하는것으로알려졌으며, 대부분의경우가결핵의발생빈도가낮은지역에서발생한것으로보고되어새로이획득된감염이라기보다는잠복감염의재활성화인것으로판단된다. TNF 길항제중에서 infliximab, adalimumab이 etanercept보다결핵감염의발생률이더높은것으로보고된바있다. 질병관리본부는 TNF-α억제제치료를받는대상에서잠복결핵에대해스크리닝, 진단, 치료할것을권고하고있다. TNF-α억제제치료를시작하는환자들은결핵에대한위험인자평가, 투베르쿨린피부검사나인터페론감마분비능검사 (IGRA), 치료전흉부 X 선촬영을반드시시행해야한다. 또한치료중에는잠복결핵음성환자를포함하여활동성결핵에대한모니터링을시행해야한다. 잠복결핵의진단에서는정상면역인에서투베르쿨린피부검사 (TST) 나인터페론감마분비능검사 (IGRA) 를사용한다. 결핵검사양성일경우에는활동성결핵인가를감별해야한다. 피부검사음성이라도잠복결핵감염의가능성을완전히배제할수없는데이는 TNFα억제제치료대상자의대상자가무반응 (anergic) 상태일수있기때문이다. 잠복결핵으로판명될경우에는치료를시행해야한다. 또한피부검사음성이라도고위험환자 ( 예, 노숙자, 수감자, 발현율높은국가에서태어난경우 ) 로판단될경우에는치료가추천된다. 잠복결핵의치료는 isoniazide 9개월치료가추천된다. 잠복결핵치료시작후 TNF-α억제제치료시작시기에대해서논란의여지가있지만국내결핵및호흡기학회에서는잠복결핵치료시작 - 7 -

8 JKSHP, VOL.30, NO.1 (2013) 3주후로권고하고있다. 단, TNF-α억제제사용이급할경우에는동시에시작하는방안에대해서도고려하도록했다. TNF-α억제제사용중에활동성결핵이진단되면 TNF-α억제제치료를중단하고, 결핵치료를시작해야하며, TNF-α억제제치료는결핵치료종료후재시작할것을우선권고하고있다. 단치료반응이양호하고, 중증결핵이아니며, 약제감수성결핵인경우 2개월집중치료후 TNF-α억제제투여시작을고려할수있다고나와있다. Abatacept도길항 TNF-α억제제와마찬가지로치료시작전투베르쿨린피부반응검사를권고하고있다. B형간염바이러스일부단일클론항체의약품치료환자에서 B형간염바이러스의재활성화의증가도보고된바있다. Rituximab, TNF-α억제제, alemtuzumab 치료를시작하는환자들은 B형간염에대한혈청학적검사를시작해야하고, 필요시에는 2주전부터투여종료후 6-12개월간경구용항바이러스제를투여해야한다. 기회감염 TNF 길항제투여후보고된침습적기회감염성진균감염으로는히스토플라스마증, 콕시디오이데스증, 전신칸디다증, 중증진균감염, Pneumocystic jirovecii pneumonia 감염증, 침습성폐아스페르질루스증, 파종성스포로트리쿰증, 노르카르디아감염, 크립토콕쿠스증이보고된바있다. 특히히스토플라스마증의위험성이증가될수있으며, 이의위험성이높은경우에는항진균제의경험적사용도권고하고있다. Alemtuzumab의경우에는중증, 지속적인림프구감소증을야기시키기때문에심각한세균감염, 바이러스감염 (CMV, VZV, HSV, 등 ), Pneumocystic jirovecii pneumonia 감염, 크립토콕쿠스증, 아스페르질루스증을포함한침습적진균감염, 마이코박테리아감염을야기시키기때문에 PCP 감염예방, 단순포진예방약을치료종료후 최소 2개월또는 CD4 수치가 200 cells/ μl가될때까지지속해야한다. 진행성다초점백색질뇌증 (Progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) 진행성다초점백색질뇌증은중추신경계 John Cunningham virus (JCV) 으로불리는폴리오마 (polyoma) 바이러스의잠복감염이면역기능저하로인해서재활성화되어서생기는치명적이고, 빠르게진행되는뇌의탈수초성질환이다. 이는후천성면역결핍증후군, 장기면역억제치료제투여환자, 류마티스관절염, 전신홍반성루프스와같은자가면역질환에서도발생할수있다. 단일클론항체 (natalizumab, rituximab, infliximab, efalizumab) 등의사용후 PML로인한사망이보고된바있다. Efalizumab은이로인해서제조회사에서판매철수하였다. 따라서이들단일클론항체를투여받는환자에게감염위험의증가, 진행성다초점백색질뇌증에관한안전성정보을알려주어야한다. PML과관련된신경학적증상및징후 ( 쇠약감, 사지마비, 시력상실, 언어장해, 인지기능악화등의인지신경정신계증상 ) 가새롭게발생하였거나악화되었는지정기적으로모니터해야한다. 환자가인지하지못하는증상을주변사람이인지할수있으므로, 환자는주변사람에게이약의치료에대해알려야한다. PML이의심되면 PML이아닌것으로확인될때까지투여를중단해야한다. 전문의는나타난증상이신경학적장애를나타내는것인지를확인하고, 확인된경우이증상이 PML과관련된것인지를평가해야한다. PML이의심될경우, 자기공명영상스캔, 뇌척수액 JC viral DNA 검사, 반복신경학적평가가고려되어야한다. PML이나타난환자에서는이약의투여를영구적으로중단해야한다. 감염예방을위한일반적인주의사항감염의위험성이증가와관련된바이오의약품을사용하는환자에대해서감염에대한환자교육내용을 - 8 -

9 이주연 : 바이오의약품의안전한사용 - 항체의약품중심으로 정리해보면다음과같다. 감염의위험성이증가됨을설명하고, 감염의증상이나징후가나타나면병원을방문해야한다. 그러나대부분의경우감기나독감증상은경증으로중단까지필요한경우는많지않다. 수술예정인경우에는 etanercept나 adalimumab은수술 2주전에, infliximab이나 abatacept의경우수술 4주전에중단해야함을알린다. 수술후실밥을제거하고감염의징후가없을때까지이들바이오의약품투여를재시작해서는안된다. 감염치료로항균제를복용하고있는경우에는항균제를종료한후에바이오의약품을시작하는것이바람직하므로의료진과상의해야한다. 만약유의한개방형상처가생긴경우에는이들제제의중단여부를확인하기위해서의사에게알려서이를결정해야한다. 예방접종의경우에폐구균백신, 매년독감인플루엔자백신, 그리고 B형간염항체가없는경우 B형간염백신은추천되며, 모든생백신은삼가야한다. 독감백신중에코로흡입하는백신은생균제제이므로이는삼가야한다. 혈소판및혈전질환단일클론항체사용으로약물에의한면역성혈소판감소증이야기될수있다. Infiximab, efalizumab, rituximab의경우급성, 중증, 저절로치유되는 (self-limiting) 혈소판감소증이보고된바있다. Abciximab의경우에첫번째주입후약1% 의환자에서급성혈소판감소증이발생하며, 두번째투여후에는 10% 이상의환자에서발생한다. 혈소판감소증은 7일정도까지지연되어서나타날수도있으며, 치명적일수있다. Alemtuzumab도다발성경화증환자치료목적으로투여했을때 3% 의환자에서혈소판감소증의부작용이발생했으며, 치명적일수도있다. Bevacizumab의경우에는동맥및정맥혈전색전증의위험성을증가시키는것으로알려져있다. 자가면역질환단일클론항체는면역조절작용으로인해서다양한자가면역질환을야기시킬수있다. TNF 특이단일클론항체의사용은항핵항체 (anti-nuclear antibodies, ANA), 이중나선유전자에대한항체생성, 루프스양증후군의발생과관련이있다. 자가항체의발생은흔하지만근골격계증상이나루프스양증후군의발생은드물고, 치료중단후에는회복된다. 다른자가면역합병증으로는피부및전신혈관염, 신염, 탈수초증후군을들수있다. Alemtuzumab의경우자가항체생성에의한갑상선질환을야기시키는것으로보고된바있으며, ipilimumab의경우에도 CTLA4의차단으로인해서자가면역장염을야기시킨것으로보고된바있다. 종양일부 mab는다른면역억제제와마찬가지로종양진행에기여하는것으로나타났다. TNF 길항제투여환자에서림프종발생위험성이증가하는것으로나타났으나전체종양발생의위험성이증가되는지는명확하지않다. 피부질환피부부작용은단일클론항체특이적인부작용이아니고, 이의표적물질, 즉 EGFR과관련된부작용이다. EGFR 특이적인단일클론항체 cetuximab과 panitumumab은흔히치료첫 2주일간경증에서중등도의얼굴, 상체부위여드름양피부발진을야기시킨다. 이는 EGFR의약리학적기전에의해서나타나는것으로피부상피세포에 EGFR이발현되어있기때문이고, 발진의존재와약의치료반응이상관성있는것으로나타났다. 심장독성유방암치료에사용되는 HER2/neu에대한단일클론항체인 trastuzumab은치료환자의 4% 에서 - 9 -

10 JKSHP, VOL.30, NO.1 (2013) 심장기능부전을야기시키는것으로나타났으며, anthracycline을병용투여한환자에서그발현율이증가된다. Trastuzumab에의한심기능부전은증상이없이좌심실기능저하이고, 가역적인경향을보인다. 만약심장부전이발생할경우에는표준치료에잘반응한다. TNF 길항제를투여받는환자에서울혈성심부전증의악화가보고된바있으며, TNF 길항제중단후심부전이호전되거나해소되었다는보고도있었다. Infliximab, adalimuab의처방정보에서는울혈성심부전이있는환자에서는신중투여하도록나와있으며, infliximab의경우 5 mg/kg 이상의용량을중등도에서중증울혈성심부전환자에서는사용하지말것을권고하고있다. 새로운심부전증상이발생할경우또는증상의악화를보이는경우에는투여를중단해야한다. 임산부에서의바이오의약품의사용임신중에질병의활성화가임신의결과에부정적인영향을미치기때문에일부자가면역질환 ( 류마티스질환, 염증성장질환등 ) 의경우에는임신중질병악화를막기위해서 TNF-α억제제의사용이관심이되어왔다. 임산부에서의무작위대조임상시험에대한한계때문에대부분의연구결과는관찰연구또는등록자료를활용한연구이다. TNF-α억제제의태반통과에관한연구에서는바이오의약품의분자구조가영향을미치며, IgG1을갖는항체의약품이최기형성의위험성이높은임신 1기보다는임신 2-3기에더잘일어나는것으로되어있으며, infliximab, adalimumab, golimumab보다 etanercept의태반통과가적고, 페길화 (pegylation) 제제인 certolizumab의경우태반통과가가장적다. 현재까지의자료에따르면초기임신기의 TNF-α억제제의사용은비교적안전하다고할수있다. 그러나일반적으로신생아, 태아감염의위험성증가때문에 30주이후에는중단이추천된다. 임신중바이오의약품의사용은태아나임신유지에의위험성과약물치료로인한질병조절의유익성을판단하여개별적으로사용여부를판단해야하며, 불응성질환이거나임신중악화가문제가되는경우에는 TNF-α억제제를지속하거나시작하는것이 TNF-α억제제의위험성을상회할수있어이를고려해볼수있다는의견도있다. 참고로, infliximab, adalimumab, etanercept, certolizumab, golimumab은 FDA 임신카테고리 B에속하여필요시임신중사용이고려될수있으나 tocilizumab, abatacept, anakinra의경우 FDA 임신카테고리 C에속하여임신중사용이추천되지않는다. 결론바이오의약품, 특히단일클론항체의약품은자가면역질환과종양치료에있어서점차더중요한치료제로그사용이증가되고있기때문에, 이의유해반응에대한지식을향상시키는것이필수적이다. 바이오의약품은단백제제로전형적인저분자합성의약품과는유해반응발생에있어서도차이가있으며, 대부분이들의표적분자와관련이있어이들을활성화시키거나억제시키는것에의해서발생하게된다. 급성주입반응, 감염등특정단일클론항체의약품개별부작용의위험성을인지하고잠재적인부작용을확인하고이를최소화시키기위해서노력을해야할뿐아니라지속적인시판후약물유해반응감시활동이필요할것으로사료된다. 참고문헌 1) Scherer K., Spoerl D., Bircher A.J. Kathrin Scherer, David Spoerl, Andreas J. Bircher : Adverse drug reactions to biologics, J Dtsch Dermatol Ges, 8(6), (2010) 2) AMA (USAN) Monoclonal antibodies. United States Adopted Names, Available from: org/ama/pub/about-ama/our- people/coalitions-consortiums/united

11 이주연 : 바이오의약품의안전한사용 - 항체의약품중심으로 states-adopted-names-council/namingguidelines/naming-biologics/monoclonalantibodies.shtml. 3) International Nonproprietary Names (INN) for biological and biotechnological substances : World Health Organization, Available from : (2011) 4) Pichler W.J. : Adverse side-effects to biological agents, 61, (2006) 5) Hausmann O.V., Seitz M., Villiger P.M., Pichler W.J. : The Complex Clinical Picture of Side Effects to Biologicals Med Clin North Am, 94(4), (2010) 6) Hansel T.T., Kropshofer H., Singer T., Mitchell J.A., George A.J. : The safety and side effects of monoclonal antibodies. Nat Rev Drug Discov, 9(4), (2010) 7) Lenz H-J. : Management and preparedness for infusion and hypersensitivity reactions, 12, (2007) 8) Agarwal S.K. : Biologic Agents in Rheumatoid Arthritis : An Update for Managed Care Professionals, J Manag Care Pharm, 17(9-b), S14-S18 (2011) 9) Kavanaugh.A., Keystone E.C. : The safety of biologic agents in early rheumatoid arthritis, Clin Exp Rheumatol, 21 (Suppl. 31), S203-S208 (2003) 10) Vogel W.H. : Infusion Reactions : Diagnosis, Assessment, and Management. Clin J Oncol Nurs, 14(2), E10-21 (2010) 11) Mastroianni C.M., Lichtner M., Citton R., Del Borgo C., Rago A., Martini H., Cimino G., Vullo V. : Current trends in management of hepatitis B virus reactivation in the biologic therapy era, World J Gastroenterol, 14, 17(34), (2011) 12) Tocchetti C.G., Ragone G., Coppola C., Rea D., Piscopo G., Scala S., De Lorenzo C., Iaffaioli R.V., Arra C., Maurea N. : Detection, monitoring, and management of trastuzumab-induced left ventricular dysfunction: an actual challenge. Eur J Heart Fail, 14(2), (2012) 13) Suntharalingam G., Perry M.R., Ward S., Brett S.J., Castello-Cortes A., Brunner M.D., Panoskaltsis N. : Cytokine Storm in a Phase 1 Trial of the Anti-CD28 Monoclonal Antibody TGN1412 N Engl J Med, 355(10), (2006) 14) Saraceno R., Chimenti S. : How to manage infections in the era of biologics Dermatol Ther, 21(3), (2008) 15) El Mourabet M., El-Hachem S., Harrison J.R., Binion D.G. : Anti-TNF Antibody Therapy for Inflammatory Bowel Disease During Pregnancy : A Clinical Review. Curr Drug Targets, 11(2), (2010) 16) Ostensen M., Forger F. : Treatment with biologics of pregnant patients with rheumatic diseases, Curr Opin Rheumatol 23, ) Korea Food and Drug Administration (KFDA) Homepage, EZ drug Database

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<B0E6C8F1B4EBB3BBB0FA20C0D3BBF3B0ADC1C E687770> 2012 개원의와함께하는임상강좌 경희대학교의과대학종양혈액내과학교실 백선경 한국인사망원인 평균수명까지생존시암발생확률 길라잡이 : 개정된가이드라인을중심으로 History of anti-cancer chemotherapy Chabner BA & Roberts TG Jr. Nat Rev 2005 Use standard therapies 2012 개원의와함께하는임상강좌