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세윤 순
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1 원저 고려대학교의과대학의학통계학교실, 을지대학교을지병원신경과 a, 서울의료원신경과 b, 순천향대학교병원신경과 c, 을지대학교을지대학병원신경과 d, 인제대학교일산백병원신경과 e, 서울대학교의과대학분당서울대학교병원신경과 f 이지성박종무 a 박태환 b 이경복 c 이수주 d 조용진 e 한문구 f 배희준 f 이준영 Development of a Stroke Prediction Model for Korean Ji Sung Lee, Jong-Moo Park a, Tai Hwan Park b, Kyung Bok Lee c, Soo Joo Lee d, Yong-Jin Cho e, Moon-Ku Han f, Hee-Joon Bae f, Juneyoung Lee Department of Biostatistics, Korea University College of Medicine, Departments of Neurology a, Eulji General Hospital, Eulji University, Department of Neurology b, Seoul Medical Center, Department of Neurology c, Soonchunhyang University Hospital, Seoul, Korea, Department of Neurology d, Eulji University Hospital, Eulji University, Daejeon, Korea, Department of Neurology e, Ilsan Paik Hospital, Inje University, Goyang, Korea, Department of Neurology f, Seoul National University Bundang Hospital, Seoul National University College of Medicine, Seongnam, Korea Background: Assessing an individual s risk of stroke can be a starting point for stroke prevention. The aim of this study was to develop a stroke prediction model that can be applied to the Korean population, using the best available current knowledge. Methods: A sex- and age-specific stroke prediction model that is applicable specifically to Koreans was developed using Gail s breast cancer prediction model, which is based on competing risk theory. Results: The relative risks for major stroke risk factors, including hypertension, diabetes, hypercholesterolemia, atrial fibrillation, ischemic heart disease, previous stroke, obesity, and smoking status, were obtained from a recent systematic review of stroke risk factors among Koreans. The results were incorporated into the concept of a proportional hazard regression model. For baseline age- and sex-specific hazard rates for stroke, we employed Jee s 0-year stroke-risk prediction model with its reference categories for predictor variables. Death-certificate data from the Korea National Statistical Office were used to calculate competing risks of stroke in our model. Conclusions: Our prediction model for stroke incidence may be useful for predicting an individual s risk of stroke based on his/her age, sex, and risk factors. This model will contribute to the development of individualized risk-specific guidelines for the prevention of stroke. J Korean Neurol Assoc 28():3-2, 200 Key Words: Korean, Stroke, Risk Prediction 서론 세계보건기구 (World Health Organization, WHO) 는 2004 Received February 8, 2009 Revised September, 2009 Accepted September, 2009 *Juneyoung Lee, PhD Department of Biostatistics, Korea University College of Medicine 26- Anam-dong 5-ga, Seongbuk-gu, Seoul, Korea Tel: Fax: jyleeuf@korea.ac.kr * 본연구는보건복지가족부보건의료기술진흥사업의지원에의하여이루어진것임 ( 과제고유번호 : A0607). 년심장병, 정신질환또는뇌졸중과같은비전염성질병이전세계사망의 60%, 질병부담의 47% 를차지한다고보고하였다. 장기간에걸친인구증가와경제발전, 환경의변화가질병의발생형태와속도, 범위에영향을끼친다는역학적변천설에따르면우리나라는일제말기부터 980 년대까지극히짧은시기에퇴행성질환과인조질환 (degenerative and man-made disease) 의시대로전환하는가속형변천을겪었다. 2 통계청의발표에따르면우리나라의 2005 년노령화지수는 47로, 3 이는곧우리사회가급격히고령화되고있음을의미하며, 따라서이제우리나라는만성질환의폭발적증가를피하기어려운상황이라할수있다. 여러가지만성질환중특히뇌졸중은우리나라 65세이상 J Korean Neurol Assoc Volume 28 No., 200 3

2 이지성박종무박태환이경복이수주조용진한문구배희준이준영 고령자에서사망과장애의주요원인중하나이다 년한국인조사망률인인구십만명당 449 명중뇌졸중 (ICD-0 I60- I69) 으로인한사망이 6.4 명으로전체사망의 3.7% 였고, 4 매년뇌졸중으로인한진료비는총진료비의 3.8% 이상을차지하고있다. 5 뇌졸중의위험요인은많은의학자들의노력으로이미지난세기말에대부분규명되었다. 또한여러임상시험을통해뇌졸중의위험요인들은조절이가능하며, 이러한조절이실질적인뇌졸중의발생감소로이어질수있음도입증되었다. 그러나이러한발전이실제일반대중의건강상태개선으로연결되었는지에대해서는의문의여지가있다. 미국의경우, 국민건강영양조사 (The National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES) 연구에의하면, 고혈압환자의 3.6% 는본인이고혈압을가지고있는지모르고있었고, 4.8% 는이를알고있지만투약하지않고있었으며, 26.2% 는약을복용하고있음에도불구하고고혈압이잘조절되지않고있는것으로나타났다. 6 국내의현황역시이와크게다르지는않아, 비록뇌졸중환자들만을대상으로한연구이긴하지만, 한국뇌졸중등록체계연구에서고혈압이있는뇌졸중환자의 44.5% 가뇌졸중발병당시정기적인치료를받고있지않았으며, 0.% 는자신에게고혈압이있음을모르고있었다고보고하고있다. 7 따라서이를개선하기위한정부와의료계모두의관심과노력이필요하며, 인구의고령화와더불어다가올뇌졸중의폭발적증가에대비한정부차원의대책마련이시급하다. 뇌졸중발생위험요인에대한수많은연구에도불구하고개별적인위험요인을정의하는방식이나위험요인과특정질병의발병가능성간의상관성을결정하는방법론의차이에대해서는아직도이견이많다. 이가운데심뇌혈관질환에대한전향적인코호트연구들중가장오래된연구인 Framingham Heart Study 는뇌졸중발생위험요인규명에가장크게기여한연구로서뇌졸중위험도예측모형을개발, 제시하였다. 8,9 그러나 Framingham Heart Study 는 55~84 세의연령층이대상이었으므로이를근거로개발된뇌졸중위험도예측모형을젊은연령층에적용하기에는부적절할수있다. 또한서유럽인구집단및중국인에서 Framingham study 모형으로예측한심장병발생률과실제관찰된심장병발생률사이에커다란불일치가있다는최근의연구결과도있다. 0-2 따라서 Framingham study 의대상자들과생활양식, 사회문화적환경및유전적특성등에서많은차이가있는한국인에게이모형을바로적용하기에는한계가있으며, 이는곧우리나라사람들에게도적절한뇌졸중발생예측모형이구축할필요성이있음을의미한다. 한국인을대상으로뇌졸중발생예측모형을구축한연구로는 Jee 등의연구가있다. 3 Jee 등은국민건강보험공단의건강검진자료를토대로뇌졸중위험요인들중연령, 수축기혈압, 당뇨병, 총콜레스테롤, 흡연, 운동, 체질량지수, 음주량등을이용해 0년이내에뇌졸중이발생할평균위험에관한예측모형 (0-year average stroke risk prediction model) 을개발하였다. 그러나이연구역시 Framingham Heart Study 의뇌졸중위험도예측모형구축방법과동일한방식을사용하였고, 뇌졸중의주요위험요인들중일부를고려하지않았으며, 뇌졸중이외의원인으로인한사망가능성, 즉경쟁위험 (competing risk) 을고려하지않았다는한계를가지고있다. 989 년 Gail 등은연령및유방암관련위험요인에대한상대위험도를사용하여일반여성의유방암발생위험도를계산할수있는예측모형 ( 이하 Gail 모형 ) 을개발하였다. 4 Gail 모형은, 먼저연구대상모집단의유방암에대한기여위험 (population attributable risk) 값을사용해일반여성의연령-특이기저위험률 (age-specific baseline hazard rate) 을계산한뒤, 이정보와모집단중일부를대상으로진행된환자 -대조군연구결과 6 를경쟁위험분석 (competing risk analysis) 에근거한생존분석이론에적용해유방암발생위험을예측한모형이다. Gail 모형의특징은유방암발생예측모형구축시유방암의경쟁위험, 즉, 유방암이외의원인으로인한사망위험도를감안했다는점과기저위험및각개인별유방암관련위험요인들에대한상대위험 (relative risk) 을사용해개인별유방암발생확률을예측할수있도록해주었다는점이다. 본연구에서는뇌졸중발생률과위험요인들에관한국내외연구자료를토대로 Gail 모형과동일하게경쟁위험분석 (competing risk analysis) 에근거한질병발생예측확률을적용하여한국인에게적절한뇌졸중발생예측모형 (stroke incidence prediction model) 을개발하였다. 본연구에서개발된모형은 25세이상성인을대상으로성별, 연령별로각개인이가지고있는뇌졸중발생위험요인의종류에따라향후에해당개인에게뇌졸중이발생하게될위험도를예측하고자하는모형이다. 본연구진이뇌졸중발생예측모형을개발한목적은일차적으로보건복지가족부지원뇌졸중임상연구센터 (Clinical Research Center For Stroke, CRCS) 제5 세부과제의연구중하나인 한국인에서뇌졸중주요위험요인에대한인구집단기반환자-대조군연구 에참여하는일반인들에게적용하고자하는것이며, 궁극적으로는이예측모형을각개인이가지고있는뇌졸중위험요인들의크기에근거해개인별뇌졸중발생위험도를예측하고, 개인별뇌졸중예방지침을제시하는데활용하고자하는것이다. 4 대한신경과학회지제 28 권제 호, 200

3 대상과방법. 뇌졸중발생예측모형구축에필요한기초정보및 Gail 모형 본연구에서개발한뇌졸중발생예측모형은 Gail 등이제안한유방암발생예측모형을기초로사용하되, 4 뇌졸중발생예측모형구축에필요한정보들로다음과같은자료원들을사용하였다. 첫째, 성별, 연령대별뇌졸중발생기저위험 (baseline risk of stroke) 에관한정보로 Jee 등 3 이제시한한국인의뇌졸중발생모형을보완, 활용하였다. 둘째, 뇌졸중발생위험요인들의상대위험도 (relative risk of risk factors for stroke) 에관한정보로 Park 등 7 이수행한체계적고찰 (systematic review) 연구결과를사용하였다. 셋째, 뇌졸중이외의원인으로인한사망위험도인경쟁위험은 2005 년통계청사망원인자료 (National Statistical Office, 2005) 를대상으로생명표방법을사용해추정하였다. 전술한대로 Gail 모형은유방암환자들을대상으로위험요인들의크기에따른일반여성의유방암발생위험을예측하기위해개발된통계적모형이다. 4 이모형을간단히설명하면다음과같다 : 표준경쟁위험분석이론 (standard competing risk theory) 에따르면 5 현재연령이 a세이고연령 t에의존하는값인유방암발생에관한전반적상대위험이 r(t) 인여성에게, 연령 a+τ세이전에, 유방암이발생할확률은다음과같이예측할 수있다. Pr a+ τ t { a, τ, r( t) } = h ( t) r( t)exp{ h ( u) r( u) du} a a S 2 ( t) dt S2( a) 여기서 h (t) 는아무런위험요인이없는여성이연령 t세에서유방암이발생할연령-특이기저위험이며, r(t) 는연령 t세에서각개인이가지고있는위험요인들, 즉, 초경연령, 첫출산연령, 유방조직검사횟수, 이형성결과, 대가족력등이유방암발생에영향을끼치는개인의전반적상대위험 (overall individual relative risk for stroke) 값이다. Gail 등은각개인이가지고있는위험요인별유방암상대위험인 r (t) 들을승법적으로반영하여개인의전반적상대위험을추정하였다 [ 즉, k r( t) = r i ( t) ]. 그리고 S2(t) 는각여성이연령 t세까지유방암의 i= 경쟁위험과관련해생존할확률 (probability of surviving competing risks up to age t), 즉, -( 유방암의경쟁위험으로인한사 t 망확률 ) 이며, S t) = exp{ h ( u) du} 2 ( 로계산된다. 이때 h 2 (t) 는각 0 2 여성이연령 t세에서경쟁위험으로인해사망할연령 -특이위험률 (age-specific hazard of dying of causes other than breast cancer) 이다. 연령은구간간격이 Δ j 인 3개연령구간 [0, τ ), [τ, τ 2 ),, [τ 2, τ 3 ) 으로다시나누었고이를이용하여유방암발생확률을다음과같이예측하였다 ( 참고 : Gail 등이연령을 3개구간으로나눈이유는연령-특이기저위험이 3개구간에대해서얻어졌기때문이다 ). Pr S ( τ j j j 2 j { a, τ, r( t) } = { j h r h jrj + h 2 j S ( τ ) S( a) S2( a) { exp{ Δ ( h r + h ) } j j j 2 j 사실이 Gail 모형은단지유방암만의발생가능성을예측하기위한모형이라고할수없다. 왜냐하면다른질병발생예측모형구축에관한연구와마찬가지로 Gail 모형역시유방암발병에대한위험요인의상대위험도를감안하여해당질병의장기간에걸친발생위험을예측하고자하였으며, 이때해당질병의경쟁위험으로인한생존확률을고려하는경쟁위험분석법을적용한모형이기때문이다. 이러한측면에서본연구에서는 Gail 등이제시한, 경쟁위험분석법에기초하여, 질병발생예측모형을뇌졸중에적용해한국인의뇌졸중발생예측모형을구축하고자하였다. 2. 뇌졸중발생예측모형의구축본연구에서는뇌졸중발생위험요인들로미국뇌졸중학회가 2006 년에허혈뇌졸중의일차예방을위해발표한, 조절가능한, 대표적인위험요인 개중저자들의토의를거쳐고혈압, 당뇨병, 고지혈증, 심방세동, 허혈성심질환, 뇌졸중과거력, 비만및흡연여부등 8개를선택하였다. 8 여기에연령과성별을고려한 0개의뇌졸중위험요인들을대상으로, 앞절에서언급한 Gail 모형에근거해, 우리나라사람에게적절한뇌졸중발생예측모형을구축하기위해다음과같은정보를사용하였다. 첫째, 뇌졸중위험요인이없는사람의연령 t세에서의뇌졸중발생기저위험 h (t) 에관한정확한정보는현재구할수없기때문에이에대한대안으로 Jee 등이구축한 0년뇌졸중위험예측모형을활용하여다음과같이추정하였다 ; 연령, 흡연, 음주, 신체활동여부, 수축기혈압, 총콜레스테롤수치, 체질량지수, 당뇨병등의위험요인을사용하여먼저해당위험요인이없는사람을정의하고, 이에근거해 Jee 등의모형으로부터뇌졸중발생기저위험을예측하였다. 위험요인이없는사람은당뇨병, 흡연, 음주등은 아니오 를, 신체활동은 예 를, 총콜레스테롤은 200 mg/dl 미만 을, 수축기혈압은 2005 년국민건강영양조사 ( 이하국건영 ) 9 자료중고혈압진단을받은경우혹은고혈압약을복용하는경우, 혹은수축기혈압 40 mmhg 혹은이완기혈압 90 mmhg 인사람을제외한후의각연령별평균수축기 ) J Korean Neurol Assoc Volume 28 No., 200 5

4 이지성박종무박태환이경복이수주조용진한문구배희준이준영 혈압을, 체질량지수는국건영자료중체질량지수 25 kg/m 2 인사람을제외한후의각연령별평균체질량지수를사용하여정의하였다. 이렇게계산된성별, 연령별 0년뇌졸중위험도는주어진연령하에서 0년내에뇌졸중이발생할기저위험에관한예측값이된다. 따라서각개인은평균적으로매년위에서얻은예측값의 /0 정도의기저위험을가지게될것으로기대할수있기때문에, 본연구에서는이값즉, 특정연령에서 0 년내뇌졸중발생기저위험예측값의 /0 을해당연령의 5년후의기저위험으로사용하는것이가장적절할것으로판단하였다. 예를들어, 위에정의한대로위험요인이없는 30세남자의 0년내뇌졸중발생기저위험은 Jee 등의모형에근거해 % 로예측되었고, 따라서본연구에서는이의 /0 에해당하는 % 를 35세남성의뇌졸중발생에관한해당연령에서의기저위험으로사용하였다. 추정된성별, 연령별뇌졸중발생기저위험은 Table 과같다. 둘째, 주어진연령 t세에서의뇌졸중발생에대한개인의전반적상대위험 r(t) 를구하기위해 CRCS 제5세부과제 뇌졸중의역학 : 일차예방지침, 발생예측및질관리모델의개발 에서수행한체계적고찰에서제시된뇌졸중위험요인들의상대위험값및 Rochester Epidemiology Project 및 Shibata study 의상대위험값을각위험요인별뇌졸중발생상대위험 r (t) 값으로사용하였다 (Table 2). 7,20,2 즉, 당뇨병, 고지혈증, 허혈성 심질환, 뇌졸중과거력, 비만및흡연여부등의위험요인에관한상대위험값은 Park 등이 Table 2에제시한각위험요인별상대위험값의범위중에서 cohort study scoring system 인 Newcastle-Ottawa Quality assessment score 가높은상대위험값들을선택하였다. 22 한편고혈압및심방세동에관한상대위험값은각각 Rochester Epidemiology Project 및 Shibata study 의결과를사용하였다. 본연구에서도 Gail 등의연구와동일하게각위험요인별뇌졸중발생상대위험 r (t) 들을승법적으로반영하여개인의전반적상대위험 r(t) 을추정하였다. 셋째, 각연령대별경쟁위험으로인한사망확률 (=-생존확률 ) 및연령 -특이위험률은 2005 년통계청사망원인자료를이용해다음과같이계산하였다 : 먼저사망원인자료에서 20 세미만과뇌졸중 (ICD 0-code: I60-I69) 으로인한사망을제외한뒤, 남아있는자료를대상으로생명표방법에의한연령별생존확률및연령- 특이위험률을구하여, 이를뇌졸중의경쟁위험에대한값으로사용하였다 (Table 3). 본연구에서는구축될뇌졸중예측모형의적용가능성을확보하기위해, 개인별상대위험도는연령과관계없이일정하게유지된다는 ( 즉, r(t)=r, t=25, 30,, 85) 가정하에뇌졸중발생예측위험도를다음과같이추정하였다 : 현재연령이 a세이고, 해당연령의뇌졸중발생기저위험이 h (a) 이면서, 개인이가지고있는위험요인들로인한전반적뇌졸중발생상대위험도가 r인사 Table. Baseline risk for stroke incidence (%)* Gender Gender Gender Age Male Female Age Male Female Age Male Female * One-tenth of a 0-year baseline risk for stroke incidence for a given age which is projected based on Jee, et al. (2008) s equation using reference categories for predictors of the model is used as a baseline risk for stroke incidence whose age is 5-years older than the given age. 6 대한신경과학회지제 28 권제 호, 200

5 람의경우, 연령이 a세에서 a+τ세로증가되는동안에뇌졸중이발생하게될예측위험도는다음과같다. Pr 2 { a, τ, r( t) } [ Table 2. Elative risk of stroke for risk factors estimated from systematic review Presence of each risk factor a h ( t) r S ( t) S ( t) = + τ t a h ( t) r + h2 ( t) S( a) S2 ( a) = [ exp{ ( h ( t) r + h ( ))}] 2 t Hypertension <50 50~59 60~69 70~79 80~89 >89 Men Women Age (yr) RR* Age (yr) RR <50 50~59 60~69 70~79 80~89 > Diabetes.4.72 Hypercholesterolemia Atrial fibrillation <50 50~59 60~69 70~79 80~89 >89 위의 h 2 (t), S (t), S 2 (t) 등은앞절에서정의한바와같으며, 연령은 Gail 모형처럼구간으로나누지않고일년단위를사용하였다. 결과 개인별전반적상대위험도는연령에관계없이일정하다는가정하에서해당개인의향후 5년및 0년이내에뇌졸중이발생할예측위험도 (%) 를계산하였다. Table 3과 Table 4는, 개인이가지고있는뇌졸중발생위험요인들에대한전반적상대위험도크기가, 2, 5, 0, 20인경우, 남녀별, 연령대 (25~85 세까지 5세간격 ) 별뇌졸중발생예측위험도에관한요약표이다. Table 3과 Table 4를사용하는방법은다음과같다 : 현재고혈압, 고콜레스테롤혈증및허혈성심질환이있는 50세여성의경우, 뇌졸중발생에관한개인의전반적상대위험도는 =0.4 로예상된다 (Table 2). 따라서이여성은, 5년이내에뇌졸중이발생할위험도는약 6.%, 0년이내에뇌졸중이발생할위험도는약 4.2% 로예상된다 (Table 4). 그리고고혈압을가지고있으면서비만인 55세남성이흡연을하고있다면, <50 50~59 60~69 70~79 80~89 > Ischemic heart disease Previous stroke Obesity.2.2 Smoking.58.6 * RR; relative risk. Values are quoted from Park, et al. (2008) s study. RR= for each of risk factors for those who has not 이남성의뇌졸중발생에관한전반적상대위험도는 =7.6 이며 (Table 2), 현재로부터 5년및 0년이내에뇌졸중이발생할위험도는최소한각각 5.2% 와 2.% 이상이될것으로예상된다 (Table 3). Table 3의세번째열 (r=5) 과네번째열 (r=0) 의뇌졸중발생위험도를사용해외삽 (extrapolation) 을하면이남성에대한좀더정확한뇌졸중발생위험도를구할수있다. 특정연령과특정전반적개인상대위험도값에대해, 일정연도가지난후의뇌졸중발생위험도예측값은저자들로부터얻을수있다. 본연구모형의신뢰성을평가하기위해현재뇌졸중발생위험예측모형으로가장많이사용하고있는 Framingham heart study 의뇌졸중발생예측모형 ( 이하 Framingham 모형 ) 과본연구에서제시한예측모형의결과를비교하는모의실험을제한적인범위내에서실시하였다. Framingham 모형에서고려한위험요인들은성별, 연령, 수축기혈압, 흡연여부, 당뇨병, 뇌졸 Table 3. Summary table for prediction probability (%) of stroke incidence for male Current age Years of follow-up (yr) Overall individual relative risk of stroke incidence * Overall individual relative risk can be estimated using Table 2 by multiplicatively applying relative risks of stroke for his risk factors. J Korean Neurol Assoc Volume 28 No., 200 7

6 이지성박종무박태환이경복이수주조용진한문구배희준이준영 중 /TIA 과거력, 울혈심부전혹은심근경색과거력, 심장잡음, 좌심실비대심전도등 9개이다. 본연구모형에서고려한뇌졸중발생위험요인 0개중 Framingham 모형과공통되는위험요인들로는연령, 고혈압 ( 참고 : Framingham 모형에서는고혈압정의를위해수축기혈압값자체를사용하였으나, 모의실험에서는본연구모형과의비교를위해수축기혈압이 60 mmhg 이상인경우를고혈압으로간주하였다 ), 당뇨병, 뇌졸중과거력, 성별, 흡연여부등 6개이다. 본연구에서만고려한위험요인은고지혈증, 비만, 허혈성심질환및심방세동등 4개인반면, Framingham 모형에서만고려한위험요인은울혈심부전혹은심근경색과거력, 심장잡음및좌심실비대심전도등 3개이다. 이두모형을비교하기위해뇌졸중임상연구센터 (Clinical Research Center For Stroke, CRCS) 에등록된대조군중 55~59 세에해당하는 8명과 60~75 세에해당하는 8명등총 6명을무작위로 Table 4. Summary table for prediction probability (%) of stroke incidence for female Current age Years of follow-up (yr) Overall individual relative risk of stroke incidence* * Overall individual relative risk can be estimated using Table 2 by multiplicatively applying relative risks of stroke for her risk factors. 선택한뒤, 각모형에이들이가지고있는공통된 6개의위험요인에대한값을적용하였다. 먼저 Framingham 모형을평가하기위해, 본연구모형에서만사용한 4개위험요인의각수준을일정하게유지한상태에서, Framingham 모형에서만사용한 3개위험요인의각수준별모든가능한조합을고려한 5년뇌졸중발생위험률을계산하였다. 다음으로본연구모형을평가하기위해, Framingham 모형에서만사용한 3개위험요인의각수준을일정하게유지한상태에서, 본연구모형에서만사용된 4개위험요인의각수준별모든가능한조합을고려한 5년뇌졸중발생위험률을계산하였다. 이상의모의실험결과얻어진, 각 6명개인별, 뇌졸중발생위험예측값들의범위 (range) 는 Table 5와같다. 참고로모의실험대상 6명중 명에대한모의실험결과는 Table 6과같다. 모의실험결과, Framingham 모형의경우, 고려되는위험요인의모든가능한조합에대해 5년뇌졸중발생위험값의변화가거의없게나타났지만, 본연구모형의경우에는고려되는위험요인의종류및크기에따라발생위험이상당히달라지는것을볼수있다 (Table 5). 예를들어, 고혈압이없고, 당뇨병은있으며, 뇌졸중과거력은없고흡연을하지않은 56세여성의경우 (Table 6), 본연구모형에기초한뇌졸중발생위험이 0% 일때 Framingham 모형에기초한 5년뇌졸중발생위험은 ( 나머지 3개위험요인의각수준별조합에따라 ) ~3% 로거의변화하지않았지만, Framingham 모형에기초한뇌졸중발생위험이 3% 일때본연구모형에기초한 5년뇌졸중발생위험은 ( 나머지 4개위험요인의각수준별조합에따라 ) 2~9% 까지변화하는양상을보였다. 이는곧본연구에서제시한예측모형이 Framingham 모형에비해위험요인의종류및크기에상대적으로더민감하게반응하는모형 (sensitively reacting model) 이라고할수있겠다. 또한 Framingham 모형을적용하는경우, 55세미만의사람들에대해서는뇌졸중발생확률을예측할수없지만, 본연구에서제시한예측모형은 25~85 세까지보다넓은연령층에대해적용할수있다는장점도가지고있다. 고찰 본연구에서개발한뇌졸중발생예측모형은기존에알려진주요뇌졸중위험요인에관한각개인별보유여부를토대로개인별뇌졸중발생위험도를예측하는데활용할수있다. 따라서본연구결과는현재뇌졸중임상연구센터제5세부과제에서수행중인 한국인에서뇌졸중주요위험요인에대한인구집단기반환자 -대조군연구 에참여하는일반인들에게적용하여개인별예방지침의일부로사용되고있다 ( 웹사이트주소 8 대한신경과학회지제 28 권제 호, 200

7 Table 5. Simulation results for comparing predictability of Framingham heart study model with that of stroke prediction model Simulation case Age SBP (mmhg) or HTN Risk factors commonly employed in both models Diabetes Prior Stroke/TIA Gender Cigarette Smoker in Past Year Framingham heart study model (5 yr) Our stroke prediction model (5 yr) Case no no F no 8% ~% Case no yes M no 7% 3~40% Case yes no F no ~3% 2~9% Case yes yes F no 0~23% 5~56% Case no no M yes 6% 7~72% Case no yes M no % 3~00% Case yes no F no 4~8% 6~69% Case yes yes F yes 28~34% 34~00% Case no no F no % 3~32% Case no yes M yes % 9~00% Case 7 00 yes no M no % 5~59% Case yes yes M no 5% 8~7% Case no no F no 7% 8~78% Case no yes F no 28% 2~00% Case yes no M no 7% 4~00% Case yes yes F no 39~45% 36~00% stroke-crc.or.kr/prediction/guide.asp 에서 자가진단참여하기 단추를눌러연구에참여하면본인의 0년, 5년, 20년후의뇌졸중발생위험도계산결과를볼수있다 ). 또한궁극적으로이모형은개인별뇌졸중예방지침을제시하는데에도활용할수있을것이다. 현재국내자료를활용한유일한뇌졸중예측모형연구로는 Jee 등이수행한한국인뇌졸중예측모형 (Korean Stroke Prediction Model) 이있다. 3 이연구는국민건강보험공단의건강검진자료를이용해, 한국인을대상으로, 각성별, 연령대별, 0년평균뇌졸중발생률을계산하고, 각위험요인에따른 0년동안의뇌졸중발생예측모형을구축한연구로서대규모전향적코호트연구자료라는장점이있지만, 연구모형에심방세동, 허혈성심질환, 뇌졸중과거력등뇌졸중에관한주요위험요인들이포함되지않았고, 뇌졸중에대한경쟁위험으로인한사망위험도가고려되지않았으며, 연구대상이건강검진에참여한비교적건강한인구집단이라는점에서해당연구모형을일반인에게직접적용하기에는한계가있다. 따라서본연구에서는이러한단점을극복하면서가능한한현재가용한국내외자료를최대한이용하고자하였다. 그럼에도불구하고본연구에서제시한뇌졸중발생예측모형역시다음과같은제한점을가지고있다. 첫째, 본연구모형에서는연령별뇌졸중발생기저위험으로개인의생애전반에걸친뇌졸중발생에관한기저위험대신, Jee 등의연구모형에근거해 0년이내에뇌졸중이발생할기저위험을사용했기때문에과소추정된기저위험값이사용되었을우려가있다. 둘째, 뇌졸중발생에관한개인의전반적상대위 험은해당개인이가지고있는위험요인별상대위험이승법적으로반영된값일것이라는가정에대한타당성이평가되지않았다. 그러나본예측모형에서사용된비례위험회귀모형은, 가법모형 (additive model) 인선형회귀모형과는달리, 승법모형 (multiplicative model) 이라는점을고려할때이가정은연구에사용된통계모형에기초한가정이라할수있다. 셋째, 각위험요인별뇌졸중발생상대위험과뇌졸중의경쟁위험으로인한사망위험도등에대한값으로일차정보가아닌이차정보를사용한것이지적될수있다. 그러나위험요인별뇌졸중발생상대위험값으로허혈뇌졸중위험요인들의국내외자료에체계적검토결과를사용했으므로현단계에서는최선의자료를사용하였다고판단하였다. 뇌졸중의경쟁위험으로인한사망위험도에대해서는독립적인연구가추가적으로필요할것이다. 넷째, 개인별전반적상대위험도가연령에관계없이일정하게유지된다는가정은각개인별로생활패턴이가변적이라는점을고려할때현실성이부족한가정일수있다. 따라서본연구결과는현재연령에서의참고자료로만활용할필요가있다. 마지막으로본연구에서구축한뇌졸중발생예측모형은유방암환자들을대상으로한 Gail 등의연구에서제시된유방암발생예측모형을기초로했기때문에이를뇌졸중환자들에적용할수있는지에대한모형의타당성에의문이제기될수있다. 또한 Gail 모형이가지고있는제한점, 예를들면각사람이경쟁위험으로인해사망할위험은모두동일하다는제한점역시본연구모형에도동일하게적용된다. 그러나 Gail 모형은유방암에대해서만적용할수있는모형이아니라유방암발생에관한예측모형 J Korean Neurol Assoc Volume 28 No., 200 9

8 이지성박종무박태환이경복이수주조용진한문구배희준이준영 Table 6. Simulation results for comparing predictability of Framingham heart study model with that of stroke prediction model for a 56-years old female whose SBP is 00 mmhg, with DM, without stroke history and non-smoking Risk factors employed in Framingham s model only History of CHF or MI Sig. murmur ECG LVH Risk factors commonly employed in both models Age SBP (mmhg) DM Stroke Gender Smoking Risk factors employed in our strike prediction model only Hyperch olesterol emia BMI IHD AF Framingh am model (5 yr) Our stroke prediction model (5 yr) no no no yes no F no yes no no Yes % yes no no yes no F no yes no no yes 3% no yes no yes no F no yes no no yes 3% no no yes yes no F no yes no no yes 2% yes yes no yes no F no yes no no yes 3% 0% yes no yes yes no F no yes no no yes 3% no yes yes yes no F no yes no no yes 3% yes yes yes yes no F no yes no no yes 3% yes yes yes yes no F no no no no no 2% yes yes yes yes no F no yes no no no 3% yes yes yes yes no F no no yes no no 2% yes yes yes yes no F no no no yes no 3% yes yes yes yes no F no no no no yes 6% yes yes yes yes no F no yes yes no no 4% yes yes yes yes no F no yes no yes no 5% yes yes yes yes no F no no yes yes no 3% 3% yes yes yes yes no F no no yes no yes 7% yes yes yes yes no F no no no yes yes 9% yes yes yes yes no F no yes yes yes no 5% yes yes yes yes no F no yes no yes yes 6% yes yes yes yes no F no yes yes no yes 2% yes yes yes yes no F no no yes yes yes % yes yes yes yes no F no yes yes yes yes 9% AF; atrial fibrillation, BMI; body mass index, CHF; congestive heart failure, DM; diabetes mellitus, ECG; electrocardiogram, IHD; ischemic heart disease, LVH; left ventricular hypertrophy, MI; myocardial infarction, SBP; systolic blood pressure 구축시해당질병의경쟁위험으로인한생존확률을감안한경쟁위험분석방법에기초해구축된모형이기때문에뇌졸중발생위험요인들이충분히감안된다면해당모형을뇌졸중발생예측을위해사용하는데에는큰무리가없을것으로판단하였다. 또한해당모형은시간-의존적위험요인들 (time-dependent risk factors) 을감안하는모형인데도불구하고, Gail 등은연령-비의존적 (age-independent) 인위험요인들만을사용한반면, 본연구에서는고혈압및심방세동등연령-의존적 (agedependent) 인위험요인들의상대위험도가반영된예측모형을구축했기때문에오히려본연구모형이뇌졸중위험요인들의특성을더충실히반영했다고할수있다. 이에더불어 Gail 모형은 3개연령대로나누어유방암발생을예측한반면, 본연구에서는매연령별로뇌졸중발생을예측했기때문에연구결과역시상대적으로더정밀해졌다고할수있다. 위에언급한제한점에도불구하고본연구는뇌졸중의주요위험요인들을고려하고, 뇌졸중경쟁위험으로인한사망위험도 가감안된한국인에게적절한뇌졸중발생위험예측을위한새로운모형을국내에서는처음으로제시하였다는점, 그리고해당연구결과를개인별뇌졸중발생위험을예측하는데활용했다는점등에그의의가있다고하겠다. 향후 한국인에서뇌졸중주요위험요인에대한인구집단기반환자-대조군연구 에참여하는대조군에대한추적관찰연구를통해본연구의모형에대한신뢰도및타당도를검토하는추가연구를수행할계획이다. 궁극적으로는우리나라사람들을대상으로뇌졸중발생코호트가구축되어보다정확한뇌졸중예측모형의개발에한걸음더나아갈수있게되기를기대한다. REFERENCES. World Health Organization. World health report Vienna: WHO, 2004; 김정순. 역학원론. 제 5 증보판. 서울 : 신광출판사, 2000; 통계청인구동향과. 세계및한국의인구현황. 통계청, 2007; 대한신경과학회지제 28 권제 호, 200

9 4. 통계청인구동향과 년사망및사망원인통계결과. 통계청, 2007;5 ( 5. 국민건강보험공단 건강보험통계연보. 국민건강보험공단, 2008; Centers for Disease Control and Prevention. The Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III ) Reference Manuals and Reports. Bethesda, MD: National Center for Health Statistics; Yu KH, Bae HJ, Kwon SU, Kang DW, Hong KS, Lee YS, et al. Analysis of 0,8 Cases with acute ischemic stroke from Korean stroke registry: Hospital-based multicenter prospective registration study. J Korean Neurol Assoc 2006;24: Wolf PA, D Agostino RB, Belanger AJ, Kannel WB. Probability of stroke: a risk profile from the Framingham Study. Stroke 99;22: D Agostino RB, Wolf PA, Belanger AJ, Kannel WB. Stroke risk profile: adjustment for antihypertensive medication. The Framingham Study. Stroke 994;25: Hense HW, Schulte H, Lowel H, Assmann G, Kell U. Framingham risk function overestimates risk of coronary heart disease in men and women from Germany-results from the MONICA Augsburg and the RPOCAM cohorts. Eur Heart J 2003;24: Menotti A, Lanti M, Puddu PE, Kromhout D. Coronary heart disease incidence in northern and southern European populations: a reanalysis of the seven countries study for a European coronary risk chart. Heart 2000;84: Liu J, Hong Y, D Agostino RB Sr, Wu Z, Wang W, Sun J, et al. Predictive value for the Chinese population of the Framingham CHD risk assessment tool compared with the Chinese Multi-Provincial Cohort Study. JAMA 2004;29: Jee SH, Park JW, Lee SY, Nam BH, Ryu HG, Kim SY, et al. Stroke risk prediction model: a risk profile from the Korean study. Atherosclerosis 2008;97: Gail MH, Brinton LA, Byar DP, Corle DK, Green SB, Schairer C, et al. Projecting individualized probabilities of developing breast cancer for white females who are being examined annually. J Natl Cancer Inst 989;8: Prentice RL, Kalbfleisch JD, Peterson AV Jr, Flournoy N, Farewell VT, Breslow NE. The analysis of failure times in the presence of competing risks. Biometrics 978;34: Baker LH. Breast cancer detection demonstration project: five-year summary report. CA Cancer J Clin 982;32: Park TH, Kim MK, Lee KB, Park JM, Lee SJ, Jung KH, et al. Population attributable risk of ischemic stroke due to major risk factors in Korean population. Korean J Stroke 2008;0: Goldstein LB, Adams R, Alberts MJ, Appel LJ, Brass LM, Bushnell CD, et al. Primary prevention of ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council: cosponsored by the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease Interdisciplinary Working Group; Cardiovascular Nursing Council; Clinical Cardiology Council; Nutrition, Physical Activity, and Metabolism Council; and the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Stroke 2006;37: Ministry of Health and Social Welfare, Korea Institute for Health and Social Affairs. The Third Korea National Health and Nutrition Examination Survey (KNHANES III), Seoul: Korea Institute for Health and Social Affairs, Whisnant JP, Wiebers DO, O Fallon WM, Sicks JD, Frye RL. A population-based model of risk factors for ischemic stroke: Rochester, Minnesota. Neurology 996;47: Nakayama T, Date C, Yokoyama T, Yoshiike N, Yamaguchi M, Tanaka H. A 5.5-year follow-up study of stroke in a Japanese provincial city: The Shibata study. Stroke 997;28: Kashyap S, Moher D, Fung MF, Rosenwaks Z. Assisted reproductive technology and the incidence of ovarian cancer: a meta-analysis. Obstet Gynecol 2004;03: J Korean Neurol Assoc Volume 28 No., 200 2

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