대한임상병리사회지 : 제 24 권 1 호 1992 당뇨병에서탄수화물 및지방질의대사적변화와끼 O À.:J 즈 L 서울보건전문대학임상병리과 대전전문대학임상병리과 * 윤기은 정헌근 * Key words : Hyperglycemia, DKA, Osmotic diuresis,

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1 대한임상병리사회지 : 제 24 권 1 호 1992 당뇨병에서탄수화물 및지방질의대사적변화와끼 O À.:J 즈 L 서울보건전문대학임상병리과 대전전문대학임상병리과 * 윤기은 정헌근 * Key words : Hyperglycemia, DKA, Osmotic diuresis, Hpertriglyceridemia, Lipoprotein 1. 서 당뇨병은현재우리나라에서중요한건강문제가 되고있다. 이것은당뇨병지 체가만성적인경과를 취하는질환이므로장기간에걸친치료가필요하 다는점이외에최근우리나라에서당뇨병의발생 빈도가급격히증가하고있기때문이다 1, 2) 이러한 당뇨병환자의급증은우리나라뿐만이아니라일 본및구미에서도마찬가지이다 3, 4). 현재당뇨병이라함은유전적인요소위에비만, 운동부족, 스트레스와같은여러가지환경인자가 가중되어발생하는질환으로그것의병태상특징 은인슐린 (insulin) 의분비저하또는인슐린의작 용부족에의한탄수화물, 지방질그리고단백질대 사이상으로서임상적으로는고혈당증 (hyperglycemia) 을주요징후로하고있다. 당뇨병에서는당 뇨병에특이한당뇨병성망막증, 당뇨병성신증그 리고당뇨병성신경증과같은당뇨병성모세혈관증뿐만아니라허혈성심장질환, 뇌경색또는폐 색성동맥경화증같은동맥경화성혈관장애가많 이일어난다 3). 한국인에서가장흔한당뇨병성합병증은당뇨 병성신경증, 당뇨병성망막증, 당뇨병성신증의 순으로많이나타났으며, 그다음으로대혈관장해 가많이나타났다 5, 6). 일본및구미에서의당뇨병 사인은혈관장애가가장많으며그중에서도허혈 성심장질환사가가장높은것드로나타났다 4, 7). 한국인당뇨병의유병률은농촌지역보다는도시 지역의유병률이더높으며그중에서도대도시의 중상류층이가장높아당뇨병의유병률이소득수 준과관련된식생활개선과관련이있음을알수 있다 8,9). 성별에따른유병률은남자가여자보다 높으며또한연령이증가할수록증가하며, 특히 40 대이후현저히증가한다 10) 당뇨병을생화학적관 점에서고려하면에너지대사작용의항상성이깨 어진것이라할수있다. 다시말하면당뇨병은탄 수화물, 지방질, 그리고단백질의대사질환인것이 다. 이러한대사의이상은폴리펠티드호르몬 (polypeptide hormone) 인인슐린의분비저하또는 인슐린의작용부진즉, 인슐린수용체의결함에기 인한다. 따라서인체의혈액에는이러한대사이상 의결과로서대사물질의축척또는신생을초래하 여인체의생리적상태를변화시킨다 11,12) 본연구에서는당뇨병에서발생하는탄수화물 및지방질의대사적변화양상과그발생기전에대 해그리고인체가이런변화에대헤어떻게반응 하는가를최근의보고들과문헌들을중심으로소 개하고자한다. 미국의 National Diabetes Data Group 은특발성 당뇨병 (idiopathic diabetes mellitus) 을인슐린의존 형당뇨병 (insulin dependent diabetes mellitus, IDDM) 과비인슐린의존형당뇨병 (noninsulin dependent diabetes mellitus, NIDDM) 으로분류하였다. IDDM 은대개 20 세이전에갑자기발병하며, 특 징은훼장 β 세포의선택적탈락에있지만그탈락 의메카니즘은아직확실치않은점이많다.IDDM 발병과어떤특정한 HLA 항원 (human leucocyte associated antigen) 이밀접하게관계된다 13, 14) HLA 항원은면역계의세포가자기 (self) 조직인가 아니면타인의조직인가를구별할때에중요한역 할을한다는것은주지의사실이다. 각종의 HLA 항원중 IDDM 에는 HLA-DR4 와 9 가많고, 아미노 산이변화하여입체구조가정상과는다른 DQ 항원 2. 당뇨병의종류론- 14-

2 이 1DDM 과관계가깊은것으로밝혀졌다 15-21) 그러나이러한 HLA 항원을지니고있는모든 사람이 1DDM~ 로되는것은아니다. 그렇다면 1DDM 의발증요인으로서디 - 른것이있다는것이 된다. 그중에서가장주목받는것이바이러스 (virus) 감염이다. 특이유행성이히 - 선염비 이러스, 풍진바이러스, Epstein-Barr(EB) 바이러스, Cytomegalo 바이러스등이 1DDM 발증과관련이있는 것으로추정된다. 이러한바이러스감염에의히 1 훼 장 3 세포가피 - 괴되는것이 1DDM 의주된발증메 카니즘으로생각된다 22). 특히발증즉시 1DDM 에서는훼장랑게르한스섬 (Langerhan s islet) 에대한자가항체, 즉훼도항체 가고빈도로검출되기때문에 IDDM 의발증에는 자가면역반응이중요하다고생각되고있다 23) 자 가면역반응이생기는메카니즘은아직까지명확치 않다. 그러나현재비 - 이러스감염에의허 1 β 세포에 는존재하지않는새로운항원이나타나고있다. 특히원래 β 세포에나타나지않는 HLA-DR 항원 이나타나서그것이 β 세포에대한자가면역반응을 일으킨다고하는메카니즘이주목받고있다 24) N1DDM 의발병은유전인자의영향이 1DDM 보다 강한것으로알려져있다. 예를들면일란성쌍생 아에서 1DDM 의일치율이 50% 정도인데비해 N1DDM 의일치율은 80% 에서 100% 로매우높다. 그러나많은연구들에서 NIDDM 의발병은과식, 비만, 운동부족, 스트레스같은환경인자도또한 중요한역할을한다는것이밝혀졌다. NIDDM 의 병태상특징은글루코오스자극에의한인슐린분 비, 특히초기분비의저하 25) 와목표조직에대한 인슐린작용의부족, 즉저항성에있다 26) 이런요 인이유전인자에의해일어나고있다는최근의보 고들이있다 27, 28) 3. 정상탄수화물대사 혈장글루코오스 (plasma glucose) 는식이성녹 말과다당류의가수분해, 식이성육탄당들의글루 코오스로의전환, 그리고아미노산또는피루브산 (pyruvate) 으로부터글루코오스의합성에의해생 겨난다. 음식을섭취한후글루코오스가상승하는데이 때과잉의글루코오스는간의글리코겐합성효소 (glycogen synthetase) 에의해글리코겐으로형성 되어저장된다 ( 글리코겐합성, glycogenesis). 이와 는반대로혈액글루코오스수준이떨어지기시작 하면글리코젠은서로다른일련의효소들의연쇄 만응 (cascade reaction) 에의해글루코오스로전환 된다 ( 글리코겐분해, glycogenolysis). 따라서혈액 글루코오스수준조절은글리코겐합성 - 글리코겐 분해반응에의헤이루어진다. 글리코겐을저장하는 기관은주로간이며골격근과심근도소량을저장 한다. 지방세포 (adipose cell) 는과잉의글루코오스 를지방으로전환하여저장한다. 글루코오스분자에저장된에너지는주로 ATP (adenosine triphosphate) 를생성하는몇가지이화 경로를통하여생물이이용할수있도록되어있 다 ( 그림 1 ). 글루코오스산화의주경로는혐기와호기적산 화로구성되며이들은둘다여러가지많은효소 단계로이루어진다. 혐기적단계는보통해당반응 (glycolysis) 으로더잘알려져있다. 글루코오스는 해당반응을통하여 2ATP, 2NADH 그리고 2 pyruvate를생성한다. 혐기상태하에서피부르산은 NADH 를재이용하여락트산 (lactate) 으로전환된 다. 호기상태하에서해당반응에의해글루코오스가 더욱더산화되면 NAD+ 가산화적인산화반응 (oxidative phosphorylation) 을통하여재생성된다. 해당경로를통한대사물질의흐름은주로프룩토 오스 6- 인산 (fructose 6-phosphate, F6P) 이프룩토 오스 -1, 6- 비스인산 (fructose1, 6-phosphate, F1, 6P) 으로전환함을촉매하는포스포프룩토키나아제 (phosphof ructokinase, PFK) 의활성에의해조절 된다 29, 30). PFK 는 AMP (adenosine monophosphate) 와 ADP (adenosine diphosphate) 에의해서활성화되고반면에 ATP와시트르산 (citrate) 에의해서 저해된다. PFK 는또한프룩토오스 2, 6- 비스인산 (fructose 2,6-bisphosphate, F2,6P) 에의해서도활 성화된다. F2, 6P 의농도는중간매개체인 camp (cyclic adenosine monophosphate) 를통하여글루차 곤 (glucagon), 에피네프린 ( epinephrine), 그리고노 르에피네프린 (norepinephrine) 의수준에의해조절 된다. 간과근육에서 F2,6P 농도가조절되는메카 니즘은서로반대인데간에서는 camp 농도의증 가로인하여 F2,6P 농도가감소하고, 근육에서는 camp 농도의증가로인하여 F2,6P 농도가증가 한다. 인체는주로간과신장에서피르부산, 락트산, 글리세롤 (glycerol) 그리고글루코오스생성성아 미노산 (glucogenic amino acid) 을포함한여러가지 전구물질로부터글루코오스를합성할수있다 31). 많은이전구체들은옥살아세트산 (oxaloacetate) 으로전환되고그다음옥살아세트산은포스포엔 올피르부산 (phosphoenolpyruva te) 으로전환된후 1 l 4 F D

3 Glucose Glycogen Triacylglycerols glucose-6- phosphatase glycogen triacylglycerol 1111 hormone phosphorylase symhesis 1111 sensitive" triacylglycerol lipase Glucose-6-phosphate Fattyacids synthesis NAI'DH NADH+FADH, Lactate NADH+FADH, Fig. 1. The major energy metabolism pathway 해당반응의경로와거의반대로일련의반응을거은몇가지선택적인운명을겪을수있다. 우선, 쳐글루코오스로전환된다. PFK 와헥소키나아제간에서 G6P 는글루코오스 -6- 포스파타아제의작용 (hexokinase) 에의해촉매되었던해당반응의비가에의해글루코오스로전환되어혈액을경유하여 역단계들은각각프룩토오스 -1, 6- 비스포스파타아말초기관으로운반되며그리고만일글루코오스에 제 (f ructose-1,6 -bisphospha tase, FBPase) 와글루코대한인체의요구가낮을때는글리코겐으로전환 오스 -6- 포스파타아제 (glucose-6-phosphatase) 에의될수있다. 또한 G6P 는해당반응과피르부산탈수 해촉매되는가수분해에의해글루코오스신생합소효소 (pyruvate dehydrogenase) 의작용에의해 성으로우회된다, PFK 및 FBPase 의상호조절은아세틸 -CoA (acetyl-coa) 로전환되어대부분은지 해당반응과글루코오스신생합성을통한유동률과방산합성그리고인산지방질 (phospholipid) 및콜 방향을조절하는데중요하다. 레스테롤을합성하는데이용된다. 마지막으로 G6P 혈액글루코오스농도가낮아지변호르몬이활는지방산생합성과간에서일어나는많은여러 성화되어 F2,6P 농도의조절을통하여글루코오스가지생합성에요구되는 NADPH (nicotinamide 신생합성이일어난다 32), adenine dinucleotide phosphate, reduced form) 의 탄수화물대사에있어서글루코오스 -6- 인산 (glu- 생성을위하여펜토오스인산경로 (pentose phoscose 6 phosphate, G6P) 은대사경로의교차로에있 phate pathway or hexose monophosphate shunt, 는물질로서글루코오스수요에의해서다음과같 HMP) 를경유하여분배될수있다. 간에서글루코 1 l 4 b

4 η오스의흡수는글루코키니아제 (glucokinase) 에의 히 1 G6P 로전환됨으로써이루어진다. 간이외의세 포에서 G6P 로의전환은헥소키니아제에의헤이 루어지는데이는디른세포에서의글루코키니아제 는헥소키나아제보디 - 훨씬더낮은친화성즉, 글 루코키니아제의 Km 은약 10mM 이고헥소키니 - 제 의 Km 은약 0.1 mm 이기때문이다. 글루코키나아 제는 G6P 에 세포및 의해저해되지않는다. 간세포는근육 지방조직세포와는대조적으로글루코오 스에대하여투괴성이있기때문에인슐린이간세 포의흡수에영향을주지못한다. 혈액글루코오스 농도는정상적드로글루코키나아제의 Km 보다작 기 때문에간에서글루코오스인산화율은혈액글 루코오스수준에디 - 소비례한디 _33, 34) 아무튼해당 반응에서 G6P 는몇단계를거쳐트리오스인산 (triose phosphate) 즉, 글리세르알데히드 -3- 인산 (glyceraldehyde-3-phospha te ) 으로, 그다음엔피루 브산으로전환된다. 이러한반응들은모두세포형 질에서일어난다. 피루브산의어느정도는젖산탈 수소효소 (l actate dehydrogenase, LD) 에의해락트 산으로전환되지만그러나에너지가요구되며산 소공급이충분할때그것의대부분은미토콘드리 아막을통과하여 TCA 회로 (tricarboxylic acid cycle or citric acid cycle) 로들어간다. TCA 회로는 글루코오스, 지방산, 그리고케톤생성성아미노산 (ketogenic ami-no acid) 의공통분해산물인아세틸 -CoA 를 CO 2 와 H 20 로산화하면서 NADH 와 FADH 2 를생성한다. 많은글루코오스생성성아미 노산들은또한 TCA 회로의중간물질들로분해되 어이회로를경유히 - 판서산화된다. 시트르산합성 효소 (citrate synthetase), 이소시트르산탈수소효소 (isocitra te dehydrogenase), 그리고 a- 케토글루타 르산 탈수소효소 (a-ketoglutarate dehydrogenase) 는시트르산회로의조절효소들인데이들은기질이 용성과회로중간물질의저해적 해조절된다 35). 되먹엄작용에의 미토콘드리아의산화적인산화반응경로는 ATP 를중복합성하고 NADH 와 FADH 2 를 NAD+ 와 FAD 로산화시킨다. 4. 당뇨병에서발생되는탄수화물대사의 이상 코오스의농도가증가할때 합성분비되어삐 르게 세포표면에있는수용체와결합하여세포속으로 ( 특히근육, 지방, 간세포 ) 글루코오스유입을증가 시킨다 36) 인슐린은간에서글루코오스를글리코겐 로전환시키며, 지방세포에서는지방질분헤 (Iipolysis) 를저해하고트리글리세리드 ( triglyceride) 의 합성을촉진시킨다. 또한인슐린이말초조직에작 용함으로서말초조직에서는글루코오스의이용, 즉 해당반응이증진된다. 인슐린은피부르산으로부터 아미노산의합성을자극하는것으로알려져있다 37) ( 표 1). 따라서당뇨병에서는인슐린부족으로인 하여대사경로가변화된다. Table 1. Effect Rapid Membrane transport of glucose Membrane transport of amino acids Intermediate Carbohydrate metabolism Glycogen synthesis Glycogenolysis G luconeogenesis Lipid metabolism Lipogenesis Esterification Lipolysis Cholesterol synthesis Ketogenesis Utilization of dietary lipid Fatty acid oxidation Protein metabolism Protein synthesis Proteolysis Long term Promotion of cell growth Promotion of cell division Promotion of DNA synthesis Promotion of RNA synthesis Effects of insulin on target tissue Tissue Muscle, Adipose Muscle, Adipose, Liver Muscle, Liver Muscle, Liver Liver Liver, Adipose Liver, Adipose Adipose Liver Liver Liver, Adipose Liver, Adipose Liver, Muscle, Adipose Liver, Muscle IDDM 과 NIDDM 에서는각각인슐린의절대척결핍과상대적결핍이일어난다. 이미알려진바와같이인슐린은분자량이 6000정도의폴리웹티드로훼장의랑게르한스섬 ß-세포에의해서혈장글루 인슐린부족에서는우선근육조직을포함한뇌조직에서의글루코오스홉수가저해된다. 따라서혈액에는글루코오스가증가하여고혈당증이된다. 이렇게되면이들조직에서는에너지연료로서우

5 mr m 댔m 선저장탄수화물인글리코겐을이용하지만이양 은 1 일공급량에도미치지못하기때문에이들조 직에서의애너지요구는지방산의동원으로층족 된다. 심한당뇨병에서는글루코오스신생합성 (gluconeogenesis) 으로인하여간의옥살로아세트산 (oxaloacetate) 이고갈되어아세틸 -CoA 가 TCA 회로를 통하여대사화되는것이급격히감소한다. 반면에 h & m m J a e m B - a e l e 씨니Mi y o 없댔씨U씨 피UW m m p ketogenesis J Ketonuria Decreased alkali reserve Acidosis vn 야mωr 없m Stimulates Gluconeogenesis 아세틸 -CoA 는오히려간의미토콘드리아에서뚜 분자가축합되어아세토아세털 -CoA (acetoacetyl CoA) 로형성된후케톤체 (ketone body) 인아세토 아세트산 (acetoaceta te), β- 히드룩시부티르산 (βhydroxybutyrate), 아세톤 (acetone) 으로전환되어 혈액으로방출되든지또는간에서콜레스테롤을 생합성히 - 는데이용된다 ( 그림 2). J J Decreased glucose uptake proteolysis Inoreased plasma amino acids(bun) amino acid to Hyperglycemia ---- llver 떼y 대 Osmotic diuresis 따mLoss of electrolytes Cellular dehydration Volume depletion g 願g ψhyperglycemia Impaird renal function Osmotic diuresis rωfig. 2. Metabolic consequences of insulin deficiency and increased counterregulatory in diabetic ketoacidosis. FFA, free fatty acid ; TG, triglyceride. 아물튼당뇨병에서는글루코오스의이용이제한 되어과잉의지방산이분해되기때문에혈액에케 톤체가흔히나타난다. 케톤체생성이조직게서의 대체에너지연료로서사용하는용량을초과하게 되면케톤증 (ketosis) 을일으키며케톤혈증 (ketonemia) 이되고또한케톤산으로인하여케톤산혈 증 (ketoacidosis) 이되어혈액 ph 가낮아진다. 글 루코오스와케톤산이다량뇨속으로배설되면수 분과전해질의다량손실이있는삼투적이뇨 (osmotic diuresis) 를생산한다. Kitabchi 풍 38) 은당뇨병성케톤산혈증 (diabetic ketoacidosis, DKA) 의 3 대증상으로서고혈당증 (hyperglycemia), 산혈증 (acidosis), 케톤혈증 (ketosis) 을말하였고 DKA 에서인슐린의결핍과증가 된역 - 조절호르몬 (counter - regulatoryhormone) 의대사결과를그림 3 과같이설명하였다 39). 특히 당뇨병에서는글루코오스의과이용으로인하여당 화헤모글로빈 (glycosylated hemogolbin,g Hb) 이형 성된다 40) 이것은글루코오스가헤모글로빈 β 사슬의 N

6 Glucose Ketone ßodies ßIOüd Liver t, t t- pft 젠 eipjuv 짧쓴뺏 olesteroia 따 Yl oa j i i TCA Cycle Fig. 3. Metabolic changes characteristic of diabetes mellitus. The overproduction of acetyl CoA, which comes from the accelerated catabolism of amino acids and fatty acids, is diverted to the synthesis of ketone bodies and cholesterol instead of entering the TCA cycle ; the supply of oxaloacetate in the TCA cycle is limited because of the depressed glucose catabolism. 말단아미노산인발린 (valine) 의 NH 2 기와느리게 결합하여생성되는데이반응률은글루코오스의 농도와직접비례하여변화한다. GHB 는전체적으 로 HbA 1 이라불리는세가지밀접한관계까있는 ketoamine 즉, HbA1a, HbA1b, HbA1c 로구성된다. 이중에서주된 ketoamine 은 HbA1c 이다. HbA1c 는헤모글로빈분자의평균수명이약 3 개 월이기때문에앞선 6 주동안의평균혈장글루코 오스농도를반영한다. 정상인에서 HbA1c 는전체 헤모글로빈의 % 를차지하나조절이어려 운당뇨병에서 HbA1c 의비율은 15-20% 정도로 높이증가한다 ) 이외에글루코오스의과이용으 로당화단백질 (glycosylated protein) 도증가하는데 이것은글루코오스가알부민 (albumin) 및혈청총 단백질과결합하여형성된 glycoalbumin 및 total glycoprotein 을말한다. 알부민과총단백의 half-life 는각각약 17 일과 30 일이기때문에앞선 2-3 주 동안의글루코오스농도를반영한다 43, 45) 아울튼 글루코오스의과이용은신경에프룩토오스, 유리체 ( vitreous humor) 에 glucosamine-protein, 신장에 글리코챈, 그리고신장의 Glc-Gal-Hyl 기저막의증 가를초꽤한다 31) 5. 정상지방질대사 섭취된읍식물속의지방질은 triglyceride 형태로 위장을 7~ 져소장으로들어간다. 소장에들어온지 방질은소장의연동운동에의한유화작용으로큰 지방과립이작은지방과강 ".., 파괴된다. 동시에 담낭과훼장에서각각당줍파춰 l 장액이분비되어 섭이지장으로들어가고 : 깨춰 I 장액에는 pancreatíc lipase 가있어서이에의해 triglycerüμ 가 monoglyceride 와 free fatty acid(ffa) 로분해되며, 담즙에 는담즙산염과 lecithin 이있어서소화된지방질을 m

7 cholesterol QP -부한 chylomicron remnant 가된다. 이후 chylomicm ω더욱더유화시킨다. 다시말하면소화된식이지 triglyceridc 를재형성한다. 방질이담즙산염과 lecithin 의 micelle 소수성부위재형성된 triglyceride 는인산지방질 (phospholip- 로들어가용해성으로된다 id), 콜레스테롤에스테르 (cholestery 1 ester), 그리고 1) Chylomicron 대사 장점막세포는일부소화된식이지방질괴 함께 micelle 을흡수하여 monoglyceride 와 FFA 로부터 특수단백질과함께지방단백질 (lipoprotein) 의한 종류인킬로미크론 (chylomicron) 이라불리우는거 대한 ( 입자의직경 Å) 구상구조블만든다 ( 그럼 4). A C B ιnνnu mm Exogenous pathway 빼@ul니Bile acids and HDL /," 0 觸總 - IDL R oro BFrm o-uo HDL a 역 ApoA- 1 뀐 A-ll lipaprotein lipase Free fatty acids Adipose tissue, nluscle lipoprotein lipase Free fatty acids A dipose tissue, muscle Fig.4. The metabolism for plasma triglyceride and cholesterol transport in humans 킬로미크론의표면은친수성분자인인산지방질 과단백질로이루어져있고소수성부위인중심부 의핵은대부분이 triglyceride 가차지하고있다 46). 따라서킬로미크론은혈액같은수성환경에서소수 성 triglyceride 를운반하는기능을담당하고있다. 일단장점막세포에서형성된킬로미크론은장림프 (intestinal lymph) 로방출되어림프관을통하여흉 관을경유정맥으로들어간다. 이후에킬로미크론 은두가지운명을겪게되는데그중하나는말 초조직으로운반되어에너지를생산하는데이용되 고, 다른하나는간으로운반되어다른지방단백질 ( 간성지방단백질 ) 을생합성하는데이용된다. 말 초조직 ( 골격근, 지방조직 ) 으로운반된킬로미크론 은이들조직에서모세혈관의내피 (endothelium) 위에있는결합부위에붙는다. 여기서킬로미크론 의주성분인 triglyceride 는 apoc- R 에의해활성화 되는세포외효소 (extracellular enzyme) cj lipoprotein lipase 의작용에의해가수분해된다 47 뼈 ). 조직 은가수분해반응산물인 monoglyceride와지방산을취한다. 이작용이계속되면킬로미크론속의 triglyceride 가줄어들고잔여물은콜레스테롤이풍

8 ron remnant 는내피에서떨어져혈액속으로디 - 시기전에의해방지된다. 즉세포내고콜레스테롤수 들어가간으로운만된다. 준은 LDL- 수용체의합성과콜레스테롤생합성을 2) VLDL 대사 저해한다. 지방질운만체로서간에서합성된초저밀도지 방단백질 (very low density lipoprotein, VLDL) 도킬 로미크론과마찬가지로말초조직의모세혈관에서 lipoprotein lipase 에의해분해된다 49). VLDL 잔여 물은처음엔중간밀도지방단백질 (intermediate density lipoprotein, IDL) 로서, 그다음엔저밀도지방단 백질 (low density lipoprotein, LDL) 로서순환계에 나타난다. VLDL 이 LDL 로변형될때 apob-100 을제외한 거의모든단백질들이제거되며또한많은콜레스 테롤이고. 밀도지방단백질 (high density lipoprotein, HDL) 연관효소인 lecithin-ch 이 esterol acyl transferase(lcat) 에의하여에스테르화된다. LCAT 는 lecithin 의 C(2) 로부터콜레스테롤로 lysolecithin 의형성과함께지방산을전달하고 lysolecithin을생성한다 50.51) 4) HDL 대사 HDL 은근본적으로 LDL 과반대기능을가지고 있다 55). HDL 은혈장에서주로다른지방단백질의 분해를통하여얻어진성분으로부터혈장에서만 들어진다. 순환하고있는 HDL 의작용은아마도 세포표면막으로부터콜레스테롤을추출함으로서 콜레스테롤을얻고 HDL 성분중한가지인 apoa I 에의헤활성화되는효소인 LCAT 의작용을통하 여콜레스테롤을 cholesteryl ester 로전환시킨다. 따라서 HDL 은콜레스테롤포획자로서작용한다 56) HDL 은 cholesteryl ester 전달단백질인 apod 의매 개에의해자신의 cholesteryl ester 를 VLDL 에전 달한다. VLDL 의약 1/2 이 IDL 과 LDL 로분해된 후 LDL- 수용체를통하여간에흡수된다. 간에서는 또한 HDL- 수용체를통하여직접 HDL 을흡수할 수도있다. 어떤경우에는간이콜레스테롤의유의 한양을처리할수있는 ( 담즙산으로서 ) 유일한기 3) LDL 대사 관이된다 57). 콜레스테롤은동물세포막의필수적인구성성분 이다. 이러한콜레스테롤은외부에서공급되지만 만일이것이불충분하면내부에서 ( 주로간에서 ) 합성된다. Goldstein 과 Brown 에따르면세포는 LDL 입자의 세포내유입 ( endocytosis) 을통하여주로외인성 콜레스테롤 (exogenous cholesterol) 을얻는다. 이과정을요약하면다음과같다 : LDL 은 apob- 100 과 apo-e 를특수적으로결합하는세포막의당 단백질 (glycoprotein) 인 LDL- 수용체 CLDL-receptor) 에의해접수된다. 이후 LDL- 수용체가밀집되 어피복구멍 (coated pits) 을형성해서세포내유입 을일으킨다. 피복구멍뒤쪽은 clathrin 을가지고 있어형질막속으로함입되면피복소포 (coated pits) 를형성한다 52.53) 그다음피복소포는 lysosome 과 융합한다. Lysosome 에서 apob-100 은빠르게그성분인아 미노산으로분해하며 cholesteryl ester 는 lysosomal lipase 에의하여가수분해되어콜레스태롤을생성 한다. 이콜레스테롤은그다음에세포막으로포함 되지만어느정도과잉의세포내콜레스테롤은 acyl-coa-cholsterol acyltransferase(acat) 에의 해재에스테르화되어세포내에저장된다상 ). 세포 성 cholesteryl ester 의과축척은두가지의되먹임 6. 당뇨병에서발생되는지방질대사이상 당뇨병에서지방질대사이상의발생빈도나정 도는당뇨병의형태, 조절정도, 영양상태그리고 연령동에따라변화하지만일반적으로당뇨병환 자의 % 에서관찰되고있다 58). 앞서기술한 바와같이당뇨병성합병증중동맥경화성혈관장 애특히관상동맥질환은그발생빈도가일반인에 비해 배이상더높은것으로지적되고있다 59) 동맥경화증 (arteriosclerosis) 의가장흔한형태인 죽상경화 (a therosclerosis) 의발생에있어서고지혈 증 (hyperlipidemia) 이밀접하게관련되어있음은 이미잘알려져있다 60-62). 당뇨병에서동맥경화증이일반인에비해더빨 리, 더심하게진행되며그발생빈도와심한정도 는당뇨병의형태, 조절정도와관련있는것으로알 려졌다 63). 그러나당뇨병에서이러한동맥경화증이 발생되는기전에대한정립된이론은아직없으나 고지혈증이관련되어있음은주지의사실이다. 당뇨병에서관찰되는고지혈증중가장흔한형 태는고중성지방질혈증이며, 그외에고콜레스테롤 혈증과 HDL- 콜레스테롤의감소가흔히관찰되고 있다 ( 표 2)

9 Table 2. Patterns of serum lipoproteins and apoproteins in non-insulin dependent diabetic patients and insulin dependent diabetic patients. Non-insulin dependent diabetic patients poor glycemic control good glycemic control VLDL IDL LDL HDL Apoprotein B Apoprotein A - 1 Apoprotein A - n Reduced Reduced Normal or subnormal Slightlyelevated Slightly elevated Normal Reduced Slightlyelevated Normal or reduced Normal Insulin dependent diabetic patients VLDL IDL LDL HDL Apoprotein B Apoprotein A - 1 Apoprotein A - n Normal or increased Decreased Normal or decreased Normal or subnormal Normal or subnormal Normal Subnormal Normal or increased Decreased Normal 그러나실제당뇨병에서관찰되는고지혈증은 Fredrickson64) 분류의 Type 1 로부터 Type 5 까지 어떤형태로도다발생될수있으며그중에서도 Type 4 가가장흔하고그다음에 Type 2b, Type 5, Type 2a 순으로관찰된다58). 이러한고지혈증은당뇨병조절정도가불량할수 록그정도가더심하게나타나고반대로당뇨병 조절정도가양호할수록고지혈증이정상화혹은 개선된다. 이는당뇨병에서의동맥경화증발생에 당뇨병조절이직접적으로관련될수있음을시사 하는것이다,63). 당뇨병에서고지혈증을나타내는대사적원인은 인슐린의작용부족에기언한다. 앞의표 1 에서보 는바와같이지방질대사작용에대한인슐린의효 과는간및지방조직에서지방질합성 (lipogenesis), 지방질의에스테르화 (esterification), 식이지방질 의이용을촉진시키고또한간에서콜레스테롤합 성을촉진시킨다. 한편인슐린은지방조직에서일 어나는지방질분해 (lipolysis) 와간에서일어나는 케톤체합성 (ketogenesis) 을저해하며또한간및 지방조직에서일어나는지방산산화를저해한다. 따라서인슐린이결핍될경유에는지방질대사의 이상을초래하게된다. 1) Triglyceride 대사의이상 당뇨병에서가장흔히관찰되는지방질대사이 상은고중성지방질혈증 (hypertriglyceridemia) 으로 이의발생기전은 VLDL 과잉생산과혈중킬로미크 론및말초조직에서 VLDL의제거가감소되기때문인것으로설명되고있다. 이는인슐린부족정도 에따라그발생기전이상이하기때문이다. 즉, 경 미한 NIDDM 에서는말초인슐린저항성 ( 인슐린 수용체부족 ) 으로인하여혈중인슐린농도가높 아고인슐린혈증이동반되는경우는이로인하여 VLDL 이과잉생산되어고트리글리세리드혈증을초 래할수있다. 반면에인슐린결핍이심하여조절 이힘든 IDDM 이나 NIDDM 에서는킬로미크론및 VLDL 의대사에필수적인 lipoprotein lipase 활성 도가억제되어결국고중성지방혈증이발생되는 것으로생각되고있다. 이외에도당뇨병에서당뇨 병에기인되는 VLDL 구성성분의변화에의한고 중성지방혈증의발생도일부보고되고있다 65, 66). 2) 률례스해률대사의이상 당뇨병에서콜레스테롤의대사이상은흔히관찰 되지는않지만 VLDL 의과잉생산이나 lipoprotein lipase 활성도저하의정도에따라결정된다. 즉 M

10 VLDL 생산이증가되고 lipoprotein lipase 활성도 가정상인경우에는 VLDL 의대사산물인 LDL 생성이증가하고, 이에따라혈중콜레스테롤이증가 할수있다 67) 또한인슐린결핍으로인해수용체 활성도가저하되고얘 ) LDL- 수용체의합성에유전 적인결함이있으며또한고혈당에기인되는 LDL 수용체의당화 (glycosylation) 로인하여혈중 LDL 의제거가감소하고이로인하여혈중콜레스테롤 이증가될수있다 69). LDL apoprotein 의당화혹은 LDL 구성성분의변화에기인되는 LDL 의제거율 감소도고콜레스태를혈중 (hypercholesterolemia) 의 원인이될수있다. 마지막으로심한당뇨병에서는 탄수화물대사이상에서도기술한바와같이간세 포에서당신생합성의증가로인한 oxaloacetate 의 감소와함께중성지방및단백질의분해증가로 인하여간세포에 acetyl-coa 가증가하여콜레스태 룹합성이증가되어결국혈중콜레스테롤농도가 증가될수있다 ( 그림 2). 3) HDL 대사이상 당뇨병에서흔히관찰되는 HDL 대사이상은혈 중 HDL 의감소이다. 이에대한기전은아직활실 치않으나 Abrams 동 (1 982) 은 HDL 내의중성지 방함량이증가되어당뇨병에서증가된 hepatic triglyceride lipase(htgl) 활성도에의해그파괴 가증가되고, 혈중 VLDL 대사감소에의해 HDL 생산감소가초래된다고하였다 66). 이러한혈중 HDL 의감소는혈중 HDL 농도와관상동맥질환발 생률과의역상관관계를고려하면그임상적의의 는크다 55, 70) 7. 결론 당뇨병에서고혈당증이일어나는메차니즘은인 슐린의작용부족으로인한글루코오스의세포유입 감소가주된원인이된다. 이럴경우세포는에너 지 (ATP) 를생산하기위하여글리코겐을분해하며 또한지방조직에서의 triglyceride ( 근육에서는 glucose-6-phosphatase 의결여로당신생합성이일어 나지못함 ) 분해와근육같은조직에서의단백질 분해가일어나게된다. 특히간에서는당신생합성이활발히일어나서 TCA 회로의옥살로아세트산이점차감소되는현상 이일어난다. 결국이때문에 tr땅 lyceride와단백질분해로부 터일어나는아세틸 -CoA 가과축척되어케톤산을 형성하여서 diabetic ketoacidosis (DKA) 를일으킨 다. 또한고혈당증은 glycosuria 를일으키고이로 인하여전해질의손실이일어나며결국은 osmotic diuresis 를일으키게된다. 심한당뇨병인경우케 톤산들도뇌및근육같은조직에서어느정도에 너지연료로서이용된다. 당뇨병에서지방질대사의이상으로서가장흔 한것은고트리글리세리드혈증으로이의발생기전 은 VLDL 의과잉생산과혈중키로미크론및 VLDL 이말초조직에서멀제거되기때문인것으로 알려졌다. 또한흔히관찰되지는않지만혈중콜레스테롤이 증가하는것은 VLDL 생산이증가되고 lipoprotein lipase 의활성도가정상인경우에는 VLDL 의대사 산물인 LDL 생성이증가하여따라서콜레스테롤 이증가되는것과아세틸 -CoA 의과축척으로인하 여간에서콜레스테롤합성의증가가혈중콜레스 테롤의증가원인이된다. 마지막으로당뇨병에서혈중 HDL 은감소한다. 이에대한기전은확실치는않지만 HTGL 에의한 파괴와혈중 VLDL 대사감소에의한 HDL 생산 감소가원인이된다. REFERENCES 1. 민헌기, 유형준, 이홍규, 김응진 : Changing pat- ble, A., Krall, L.P., Bradley, R. F., et al ed. terns of the prevalence of diabetes mellitus in LEA & Febiger, Philadelphia, pp , korea. 당뇨병 6 : 1, 이광우, 손호영, 강성구, 방병기, 박주호, 민병 5. 이이형, 윤정한, 임승길, 윤급석, 김원중, 김현 석 : 한국인 18, 201 명에서당뇨병과관련된질만, 이현철, 허갑범 : 당뇨병의병형에따른합 환에관한연구. 당뇨병 8 : 5, 병증에관한연구. 당뇨병 9 : 5, 井藏英喜 : 體民病. 檢훌 & 技術 20 : 2, 고경수, 오태근, 김철회, 박경수, 이문규, 김성 4. Entmacher, P. S., Kranczen, S. N. and Krall, L. 연, 조보연, 이홍규, 고창순, 민헌기 : 한국인 P.: Diabetes mortality vital statistics. In : Mar- 인슐린비의존형당뇨병합병증에관한연구. ω

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