Advanced Course: 혈액종양 다발골수종은정말불치병인가? 전남대학교의과대학내과학교실 이제중 다발골수종 (multiple myeloma) 이란무엇인가? 다발골수종은골수에서단일클론으로부터유래된악성형질세포 (clonal malignant plasma cell) 가증

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희경 준
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지난 20년간 10배가증가하였고, 최근 10년사이에 2배가증가하였다 (Fig. 1). 2012 년국내혈액암발생률통계에서다발골수종이전체혈액암의 13% 를차지해서, 림프종다음으로 2번째로흔한혈액암이되었다. 원인은불명이다. 2차세계대전시핵에노출된사람들에서 20년후에발생빈도가증가하였다. 농부, 벌목공, 가죽제품노동자그리고석유제품에노출되는사람에게서발생률이증가한다.

1 Advanced Course: 혈액종양 다발골수종은정말불치병인가? 전남대학교의과대학내과학교실 이제중 다발골수종 (multiple myeloma) 이란무엇인가? 다발골수종은골수에서단일클론으로부터유래된악성형질세포 (clonal malignant plasma cell) 가증식하여, 고칼슘혈증, 신부전, 빈혈, 골병변등의증상이나면역기능저하로인하여감염등이초래되는질환이다. 국내에서는인구 10만명당 2.5명정도발생하며, 발병연령은평균 67세이다. 50대이상의환자가 80% 이고, 이중 70대이상의고령환자가 30% 를차지한다. 지난 20년간 10배가증가하였고, 최근 10년사이에 2배가증가하였다 (Fig. 1) 년국내혈액암발생률통계에서다발골수종이전체혈액암의 13% 를차지해서, 림프종다음으로 2번째로흔한혈액암이되었다. 원인은불명이다. 2차세계대전시핵에노출된사람들에서 20년후에발생빈도가증가하였다. 농부, 벌목공, 가죽제품노동자그리고석유제품에노출되는사람에게서발생률이증가한다. 또한, 다양한염색체이상이발견되는데고배 수성 (hyperdiploidy), 13q14 결손, t(11;14)(q13;q32), t(4;14) (p16;q32), t(14;16), 17p13 결손등이있으며, N-ras, K-ras와 B-raf 유전자변이가비교적흔하게나타난다. 다발골수종에서악성전환은형질세포보다초기의 B-세포분화기에일어나며, IL-6가골수종세포의증식을유도하는역할을하고있다. 다발골수종세포는세포표면의 adhesion molecule 을통하여 bone marrow stromal cell의 extracellular matrix protein과상호작용하여 adhesion-mediated signaling과 cytokine-mediated signaling을통하여다발골수종세포의성장, 생존, 약제내성, 골수환경으로의이동을유발한다 (Fig. 2). 진단기준은 Revised IMWG diagnostic criteria (Table 1) 가이용되며, 1) 골수내클론성형질세포가 10% 이상이거나조직학적으로입증된형질세포종이있으면서 2) 골수종과연관된소견 (myeloma defining event) 이하나이상보이면진단을할수있다. 다발골수종과연관된소견으로는다음과같 Figure 1. Changes in the age-standardized incidence rate and mortality rate of multiple myeloma in Korea (Korean J Intern Med 2016;31: ). Figure 2. Pathogenesis of multiple myeloma. Multiple myeloma (MM) cells interact with bone marrow stromal cells (BMSCs) and extracellular matrix proteins via adhesion molecules, triggering adhesion-mediated signaling as well as cytokine production. This triggers cytokine-mediated signaling that provides growth, survival, and antiapoptotic effects as well as development of drug resistance (Harrison s 19 th edition, chapter 136)

2 년대한내과학회춘계학술대회 - 다 : 1) 여러장기의손상증거 (1 고칼슘혈증, 2 신부전, 3 빈혈, 4 단순 x-선촬영 /CT/PET-CT 에서한개이상의골융해성병변 [osteolytic lesion]), 2) 악성을시사하는한개이상의다음의마이오마커 (biomarker) 소견 (1 골수내클론성형질세포 60%, 2 침범 : 비침범혈청유리경쇠비율 100, 3 MRI 검사에서국소골병변 > 1). 상기의소견중에서골수종과연관된증상이없는경우를무증상다발골수종 (smoldering multiple myeloma, SMM) 이라고명명하는데, SMM은일반적으로치료의대상이되지는않지만, 근래에는고위험도 SMM의경우임상연구의일환으로서치료가권고되기도한다. 병기는근래에개정된국제병기 (Revised-International Staging System, R-ISS) 를사용하며, 1) 혈청베타-2 마이크로글로블린 (< 3.5 mg/l) 과알부민 ( 3.5 g/dl) 이정상이면서 FISH 검사에서표준위험군이고 LDH치가정상인경우를 1기, 2) 1 기나 3기에속하지않는군을 2기, 3) 혈청베타-2 마이크로글로블린 ( 5.5 mg/l) 이증가되어있으면서 FISH 검사에서고위험군 (del(17p), t(4;14), t(14;16)) 이거나 LDH치가상승되어있는경우를 3기로구분하여서, 예후를예측하는데사용한다 (Table 2). 다발골수종환자에대한치료접근법은? 치료는 1) 다발골수종에대한전신치료 (systemic therapy) Table 1. Definition of multiple myeloma (Lancet Oncol 2014;15:e538-48) Clonal bone marrow plasma cells 10% or biopsy-proven bony or extramedullary plasmacytoma and any one or more of the following myeloma defining events: Myeloma defining events: Evidence of end organ damage that can be attributed to the underlying plasma cell proliferative disorder, specifically: Hypercalcaemia: serum calcium > 0.25 mmol/l (> 1 mg/dl) higher than the upper limit of normal or > 2.75 mmol/l (> 11 mg/dl) Renal insufficiency: creatinine clearance < 40 ml per min or serum creatinine > 177 μmol/l (> 2 mg/dl) Anaemia: haemoglobin value of > 20 g/l below the lower limit of normal, or a haemoglobin value < 100 g/l Bone lesions: one or more osteolytic lesions on skeletal radiography, CT, or PET-CT Any one or more of the following biomarkers of malignancy: Clonal bone marrow plasma cell percentage 60% Involved:uninvolved serum free light chain ratio 100 > 1 focal lesions on MRI studies Table 2. Standard risk factor for MM and the R-ISS (J Clin Oncol 2015;33: ) Prognostic Factor ISS stage I II III CA by ifish High risk Standard risk LDH Normal High A new model for risk stratification for MM R-ISS stage I II III Criteria Serum β2-microglobulin < 3.5 mg/l, serum albumin 3.5 g/dl Not ISS stage I or III Serum β2-microglobulin 5.5 mg/l del(17p) and/or translocation t(4;14) and/or translocation t(14;16) No high-risk CA Serum LDH < the upper limit of normal Serum LDH < the upper limit of normal ISS stage I and standard-risk CA by ifish and normal LDH Not R-ISS stage I or III ISS stage III and either high-risk CA by ifish or high LDH CA, chromosomal abnormalities; ifish, interphase fluorescent in situ hybridization; ISS, International Staging System; R-ISS, revised International Staging System

3 - 이제중. 다발골수종은정말불치병인가? - Table 3. Determinants of therapy in relapsed or relapsed/refractory multiple myeloma (Leukemia 2016;30: ) Figure 3. Summary of frontline therapy (Blood 2015;125: ). 와 2) 여러동반되는증상에대한지지요법 (symptomatic supportive care) 으로구분할수있다. 진단후전신치료를시행하는데있어서가장먼저고려되어야할것이자가조혈모세포이식의가능여부이며, 1) 이식대상군과 2) 비이식군으로구분하여치료를접근한다 (Fig. 3). 이식대상군에서 1차유도요법의목표는치료에대한반응율의깊이를최대한증진시키면서, 조혈모세포채집에악영향을줄수있는약제의노출을최소화하고, 치료에따른부작용을줄이는것이다. 1차유도요법으로는흔히 botezomib (V) 을이용하는 VD, VTD, VCD 요법 (D, dexamethasone; T, thalidomide; C, cyclophosphamide) 등이있으며, lenalidomide (R) 를이용한 Rd 요법이나 VRd 요법이있다. 1차유도요법의치료기간은 3-6주기 ( 흔히 4주기 ) 를사용한다. 그후항암제와 G-CSF 병합요법또는 G-CSF 단독요법으로조혈모세포를가동화시킨후자가말초혈액조혈모세포를채집한다. 조혈모세포가충분히채집되면, melphalan 등을이용한고용량항암화학요법으로전처치 (conditioning) 한후에자가말초혈액조혈모세포이식 (autologous peripheral blood stem cell transplantation) 을시행한다. 이후에공고요법 (consolidation) 이나유지요법 (maintenance therapy) 이시행되기도하지만, 임상의사마다치료여부나약제선택에있어서다양한의견이있다. 비이식군에서는 1차요법으로흔히 VMP 요법 (bortezomib, melphalan, prednisolone, 9주기 ) 이이용되고, 이외에도 Rd 요법도이용된다. 1차치료에반응을보인후에재발 (relapsed) 하거나 1차치료에불응 (refractory) 을보이는경우구제요법 (salvage therapy) 이시행되는데, 치료제를선택하는데있어서다음의몇가지사항이고려되어야한다 : 1) 질환의생물학적특징, 2) 선행치료의특징 ( 치료반응기간이나반응정도, 신경병증과같은독성 ), 3) 환자의특징 ( 전신상태, 동반질환등 ) (Table 3). 구제요법은선행치료후 6개월이경과하여재발을보이는경우에는동일한약제로재치료 (re-treatment) 를시행할수있다. 치료약제로는 proteasome 억제제 (bortezomib, carfilzomib, ixazomib 등 ), 면역조절제 (immunomodulatory drug) (thalidomide, lenalidomide, pomalidomide 등 ), 기타항암요법 ( 복합항암요법, bendamustine 등 ) 등이이용되며, 자가조혈모세포이식이나동종조혈모세포이식도구제요법의옵션으로사용할수있다. 최근여러신약들이개발되어서다양한분야에임상연구가활발히진행되고있다. 대표적인치료법으로는 1) 차세대프로테아좀억제제 (carfilzomib, ixazomib, marizomib 등 ), 2) HDAC 억제제 (panobinostat 등 ), 3) 암면역치료 (cancer immunotherapy): 1 종양항원표적단클론성항체 (elotuzumab, daratumumab, isatuximab 등 ), 2 면역체크포인트차단제 (nivolumab, pembrolizumab, durvalumab 등 ), 3 세포치료제 ( 수지상세포, 자연살해세포, CAR T-세포등 ) 등이임상연구단계에있고, 이외에수많은약제들 (venetoclax, selexinor, nelfinavir 등 ) 이개발단계에있어서, 향후신약에대한전망이매우밝겠다. 다발골수종에서는동반되는여러증상에대한적절한지지요법 (symptomatic supportive care) 이매우중요하다. 1) 골병변 (bone disease) 은진단시환자의 80% 정도에서보이는가장흔한증상이며, 골융해성 (osteolytic) 병변부터척추나다

$- 2017 년대한내과학회춘계학술대회 - 른뼈의병절골절 (pathologic fracture) 을유발한다. 치료는진통제, bisphosphonate, 방사선치료, 척추성형술, 수술등이있다.$ 부작용으로턱뼈의괴사 (osteonecrosis of the jaw, ONJ) 가발생하면 bisphosphonate 투여가중지되어야한다. 2) 면역기능저하로인하여감염 ( 폐렴이나요로감염 ) 이흔히발생해서적절한항생제요법이요한다.

부작용으로턱뼈의괴사 (osteonecrosis of the jaw, ONJ) 가발생하면 bisphosphonate 투여가중지되어야한다. 2) 면역기능저하로인하여감염 ( 폐렴이나요로감염 ) 이흔히발생해서적절한항생제요법이요한다.

4 년대한내과학회춘계학술대회 - 른뼈의병절골절 (pathologic fracture) 을유발한다. 치료는진통제, bisphosphonate, 방사선치료, 척추성형술, 수술등이있다. Bisphosphonate 제제 (pamidronate, zoledronic acid) 는골파괴성골흡수를감소시키는데, 일상수행능력과삶의질을유지시켜주고, 골-관련합병증을줄여주며, 항종양효과도가지고있다. 증상이있는경우 3-4주간격으로투여하며, 치료에따른저칼슘혈증예방을위해서칼슘과비타민 D 복합체의병용투여와신기능에대한모니터링및치료전에철저한치아검진 / 치료가요한다. 부작용으로턱뼈의괴사 (osteonecrosis of the jaw, ONJ) 가발생하면 bisphosphonate 투여가중지되어야한다. 2) 면역기능저하로인하여감염 ( 폐렴이나요로감염 ) 이흔히발생해서적절한항생제요법이요한다. 예방적인조치로독감 ( 인플루엔자바이러스 ) 예방주사는매년, 폐렴구균에대한폐렴구균다당체백신은 3-5년간격으로권고되지만, 이에대한항체반응이없을수있다. 반복되는중증감염이발생하면예방적인감마글로블린정 맥주사가필요하며, bortezomib이나 lenalidomide 등을투여하는경우대상포진예방을위한항바이러스제제와세균감염예방을위한예방적인항생제요법이필요하다. 3) 빈혈이흔히발생되는데빈혈원인에따라철분, 엽산, 코발라민과적혈구조혈촉진인자 (recombinant erythropoietin) 투여가요하며, 수혈치료도이용된다. 다발골수종에서치료를어느단계까지하여야완치가가능한지? 다발골수종에서치료에대한반응의평가는 revised uniform response criteria (Table 4) 가이용되는데, 다른질환에서와같이완전반응 (complete response, CR), 부분반응 (partial response), 안정성질환 (stable disease) 그리고진행성질환 (progressive disease) 등으로평가한다. 이외에도다발골수종에서는엄격한완전반응 (stringent CR, scr), 면역표현형완 Table 4. Response criteria (J Clin Oncol 2014;32: )

5 - 이제중. 다발골수종은정말불치병인가? - Figure 4. Schematic representation to illustrate the paradigm of the deeper the response, the longer the (progression-free) survival (filled lines). However, distinct biological subgroups exist, and their clinical course may differ from the paradigm (dotted lines): a, those patients with a baseline MGUS-like signature and prolonged survival irrespectively of CR; b, those patients with unsustained CR (high-risk cytogenetics and persistent MRD); c, MRD-positive patients who may also experience extended outcomes if small residual clones are quiescent (MGUS-like) or under control (eg, by immune cells); d, an MRD-negative result does not preclude the risk of relapse, and optimization of MRD monitoring together with follow-up MRD studies are likely crucial to predict relapses early on; e, long-term disease control (ie, functional cure) could potentially be achieved if therapy eradicates (detectable) MRD levels. This is a hypothetical model, which does not translate to the real behavior of individual patients (Blood 2015;125: ). 전반응 (immunophenotypic CR), 분자학적완전반응 (molecular CR), 아주좋은부분반응 (very good partial response, VGPR) 그리고미세반응 (minimal response, MR) 등이추가로이용된다. 2000년대중반부터새로운약제들이임상에도입되면서환자의생존율이급격히향상되었으며, 특히신약이투여되었던환자들에서생존율의유의한증가를가져왔다. 또한, 치료에의해서미세잔존질환 (minimal residual disease, MRD) 이검출되지않을정도의깊은반응이장기간 ( 최소한 1년이상 ) 유도된환자에서생존율이유의하게증가되어서, MRD 의중요성이임상에대두되었다 (Fig. 4). MRD 를검출하는방 법으로는 next-generation sequencing (NGS), multiparametric flow cytometry (MFC), allele-specific oligonucleotide (ASO)-PCR 등이있으며, 각기법마다장단점이있고, MFC 와 NGS 기법이흔히이용된다. 현재 MRD negativity는 10-5 sensitivity로정의하며, MRD 검사의적절한시기는치료에의해서환자가완전반응에도달하였을때이검사를시행한다. 최근여러신약들이임상에이용됨으로인해서많은환자들이장기생존이가능해졌고, 또한많은약제들이개발단계에있어서, 향후다발골수종환자를완치할수있는날이도래할것으로기대된다

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( )Jkstro011.hwp 비인강암의방사선치료결과및생존율에관한예후인자분석 2005 2 1 2005 3 28. :, Tel: 053)250-7665, Fax: 053)250-7984 E-mail: jhkim@dsmc.or.kr 정영연외 2 인 : 비인강암의예후인자분석 정영연외 2 인 : 비인강암의예후인자분석 Carcinoma of the nasopharynx treated by radiotherapy