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1 안면견갑상완형근이영양증의임상적특징과유전학적분석 연세대학교대학원 의학과 홍지만

2 안면견갑상완형근이영양증의임상적특징과유전학적분석 지도교수최영철 이논문을석사학위논문으로제출함 2007 년 12 월 연세대학교대학원 의학과 홍지만

3 홍지만의석사학위논문을인준함 심사위원 인 심사위원 인 심사위원 인 연세대학교대학원 년 12 월

4 감사의글 너무나도많은가르침을주시고항상성심성의껏지도해주신최영철지도교수님과김원주, 이종은교수님께크나큰감사를드립니다. 또한영동세브란스병원신경과교실과장님이신이명식교수님께감사드리며자료를수집하고정리하는데많은도움을준의국원이승엽, 서권덕선생님에게도진심으로감사의뜻을전합니다. 앞으로도더욱노력하고발전하는모습을갖도록하겠습니다. 감사합니다. 저자씀

5 차례 국문요약 1 Ⅰ. 서론 2 Ⅱ. 재료및방법 3 1. 대상 3 2. 방법 3 가. 임상증상및병력기록 4 나. 유전학적분석 4 다. 통계 5 Ⅲ. 결과 5 Ⅳ. 고찰 8 Ⅴ. 결론 11 참고문헌 12 영문요약 16 i

6 표차례 표 1. 임상양상및유전학적검사결과 6 표 2. 경증환자군과중증환자군의첫증상자각 시기와 EcoRI 절편크기 8 ii

7 국문요약 안면견갑상완형근이영양증의임상적특징과유전학적분석 안면견갑상완형근이영양증 (Facioscapulohumeral muscular dystrophy, FSHD) 는상염색체우성의유전질환이다. FSHD 는 probe p13e-11 을이용하여 3.3-kb KpnI 반복배열 (D4Z4) 을 포함하는염색체 4q35 유전자자리에서조각난 EcoRI 절편들이밝혀져유전학적으로진단할수있다. FSHD 의임상 특징에도불구하고실제임상에서는근육쇠약의진행방향이나 침범위치가다양하기때문에임상적으로진단을내리기는 어려우며따라서 FSHD 의임상양상에대한충분한관찰및 고찰이필요하다. 한국에서는아직이에대한논의가전무한 실정이다. 이에유전학적으로 FSHD 가확진된 34 명의환자를 대상으로고찰한바점점하행하는임상양상과비대칭적인 근육쇠약이특징적이었으며그외에도외국의사례와 비교하였을때비슷한수준의신경학적징후가관찰되었다. 임상양상의중증도에따른그룹화를시행하여중증도와 EcoRI 절편들의크기및첫증상자각시기에대한통계학적분석 상에서는각그룹간에의미있는차이가없었다 핵심되는말 : FSHD, 임상양상, 유전학적진단 1

8 안면견갑상완형근이영양증의임상적특징과유전학적분석 < 지도교수최영철 > 연세대학교대학원의학과 홍지만 Ⅰ. 서론안면견갑상완형 근이영양증 (Fascioscapulohumeral muscular dystrophy, FSHD) 은약 20,000명중한명꼴의유병율로뒤시엔느 형근이영양증 (Duchenne muscular dystrophy) 과근육긴장근이영 양증 (Myotonic muscular dystrophy) 에이어세번째로흔한근이영 양증으로알려져있지만아직국내에서는이질환에대한연구및논 의가충분히진행된적이없다. 1 FSHD 는상염색체우성으로유전되 는신경근질환으로 1885 년에처음으로 Landouzy 와 Dejerine 에의 해서기술되었다. 대부분의경우가족력이있는경우이지만전체환 자의약 10% 정도는새로운돌연변이에의한것으로도알려져있 다. 2 몇몇연구에서는새로운돌연변이에의한산발적인경우가약 30% 라고보고하기도한다. 3 알려진 FSHD의임상특징은안면과견갑대부위근육부터골반과하지의근육으로점차적으로근력약화가진행하는것으로골반근육보다발폄근 (foot extensor muscle) 이증상이더심한경우도있다. 심폐기능과음식물을삼키는기능은일반적으로침범되지않기때문에평균수명은정상적이라고알려져있고약 20% 의경우에서보행장애가생겨독립적인보행을못한다는보 고도있다. 1 FSHD 환자는대개 10 대들어처음으로견갑주위근육 2

9 의약화와연관된증상을처음으로호소한다. 근육위약외의증상으 로는고주파영역에서의난청 (high frequency hearing loss), 망막모 세혈관확장증 (retinal telangiectasias), 심방부정맥 (atrial arrhythmias) 등이있다 년에최초로 4 번장완 35 염색체위치 에 FSHD 와연관된유전적결함이밝혀졌고이후프로우브 13E-11 에의하여 EcoRI 절편크기의감소가진단적가치를인정받게되었 다. 5 정상인에게는 4 번장완염색체 35 위치에 D4Z4 라하는 15 개이 상의 KpnI 단위반복서열이있는데 FSHD 환자에게는 12 개미만의 반복서열만을갖게된다. 6 따라서 FSHD 의진단은 DNA 제한효소를 이용한절편의크기로 (38 kb 이하 ) 약 95% 에서확진을내릴수있 다. 7,8 본저자는의심되는한국형 FSHD 환자들의임상양상과유전 학적분석을고찰해보고자한다. Ⅱ. 재료및방법 1. 대상 2004년 3월부터 2007년 5월까지영동세브란스병원에내원한임상적으로 FSHD라판단된환자들중유전학적으로확진된 34명을대상으로하였다. 이들환자들은 1994년에 Tawil 등이발표한 FSHD 진단기준에의해선별되었다. 9 이들중 8 명은가족력이없는경우 였고나머지 26명은적어도한명이상의 FSHD 증상이의심되는증상을가진혈족이있는가족력이있는경우였다. 환자들은그들의가족몇몇을포함하여신경학적검사및임상적특성에대한분석을위한전반적정보, 병력등의의학적기록을만들었다. 2. 방법 3

10 가. 임상증상및병력기록본저자들은아래와같이각환자들에대한의학적소견및정보를기록하였다 : (1) 병력 - 발현시기, 첫증상과증후, 발달력등, (2) 임상양상 - 안면견갑등의비대여부, 진행양상, 구축, 심장질환, 청력소실, 망막질환, 정신지체여부, (3) 신경학적징후 - 족지보행 (toe gait), 가로미소 (transverse smile), 비이보어징후, 날개견갑 (winged scapula), 돌출등세모근 (prominent trapezius), Popeye 팔, 흉부함몰 (chest retraction), 척추전만증, 척추후만증, 척추측만증, (4) 임상검사자료 - 크레아틴키나제, 근전도, 근육생검, (5) 근력평가 (MMT: manual muscle testing) 또한통계적분석을위해평가된임상증상을토대로 2개의환자군으로아래와같이나누었다. (1) 경증환자군 : 증상이심하지않은환자군 ( 안면근침범여부와상관없이보행장애가없는경우 ) (2) 중증환자군 : 증상이심한환자군 ( 보행장애가있는경우 ) 나. 유전학적분석프로우브 p13e-11이 D4Z4 반복서열이있는 4번염색체장완 35 위치를인식하여유전학적진단이가능하다. 하지만 10번염색체의장완 26은 4번염색체장완 35와동종이기때문에프로우브 p13e- 11은 10번염색체장완 26에도부합하게된다. 따라서 FSHD를진단 하는데있어서잘려진절편의크기만으로는확진할수없다. 10 이를 감별하기위하여프로우브를부합시킨후에 EcoRI 제한효소처리후다시 BlnI 제한효소처리하는두가지절차가필요하다. BlnI 제한효소의작용은 10번염색체장완 26의반복서열에는제한효소작용을하지만 4번염색체장완 35의반복서열에는작용하지않는다. 11 4

11 이런 DNA 이중제한효소처리를이용하여 10 에서 35kb 사이의절 편크기를갖는다면 FSHD 의대립유전자를갖고있다고확진할수 있다. 8 기록작성후에환자들의혈액채취를하여영동세브란스병원 신경과연구실에서 DNA 를얻은후에일본의 National Center of Neurology and Psychiatry, National Institute of Neuroscience 에유 전자분석을의뢰하였다. 다. 통계첫증상자각시기와 EcoRI 절편의크기가각환자군간의차이가있는지에대한통계학적비교를위해유의수준 0.05이하의독립적 T 검사를통해이루어지고피어슨상관관계검사 (Pearson correlation test) 를통해 EcoRI 절편의크기와첫증상자각시기사이에상관관계가있는지확인한다. 통계프로그램은 SPSS(version 11.0) 을사용하였다. Ⅲ. 결과본연구에서는유전자검사를통하여확진된한국의 FSHD 환자의임상양상들에대해정리하였다 ( 표1.). 임상증상의진행양상은안면근육에서부터시작하여견갑대근육의위약, 그다음으로골반대근육의위약으로진행되는위에서아래로의진행양상이뚜렷하였다. 무증상인대상을제외한 FSHD 환자 32명중 22명이안면근육의이상이첫자각증상이었다 (22/32; 68.8%). 안면근육의이상증상은안면근육의위약뿐만아니라눈을뜬채로수면을하는경우, 가로미소, 휘파람이잘불어지지않는것등을환자에게첫자각하게된때를기준으로하였 5

12 표 1. 임상양상및유전학적검사결과 F: 안면, S: 견갑대, TP: 정강종아리근육, P: 골반대, ND: 시행하지않음, A: 무증상, * : 비대칭 다. 9명의환자가첫자각증상으로견갑대주위근육의약화를보였다고하였으며 (9/32; 28.1%) 그외단 1명의환자가안면근육의이상이나견갑대부위의약화가아닌골반대근육의약화, 즉보행장애가첫자각증상으로나타났다고하며이후견갑대와안면근육의이상이나타난것으로보고하였다 (1/32; 3.1%). 안면과견갑대부위에서의근육의비대칭성이두드러지게관찰되었다. 32명의증상이있는 FSHD 환자중에서 23명이안면의비대칭성이관찰되었고 (23/32; 71.9%) 특히견갑대주위근육의약화가동반되어있는환자 30명중에서 27명이육안적으로도견갑대부위의비대칭성이관찰되었다 (27/30; 90.0%). 6

13 본연구의대상이된 FSHD 환자의대부분에서날개겹갑 (28/32; 84.4%), 비이보어증후 (22/32; 68.8%), 가로미소 (27/32; 84.4%), 눈을뜬채로의수면 (19/32; 59.3%) 이관찰되었다. 혀의위축 (6/32; 18.8%) 과주관적인청력감소 (5/32; 15.6%) 등의근육외의증상들도임상양상으로조사되었다. 크레아틴키나제측정치는약간증가된정도 ( U/L; 평균 U/L) 였으나측정하지못한환자들을제외하면 15명이정상범위였고 11명이정상치보다높았다. 근전도는 21명의환자에게서시행되었는데이들중 20명이근육병증소견이었고 1명은정상소견이었다. 확인된근생검소견은모두 9명의환자로부터얻었으며다양한소견을보여주었다. 34명의유전학적확진을한 FSHD 환자들중에서 26명의환자들이가족력을가진열다섯가족으로구성되어있었고 (26/34; 76.5%, 이들중 2명은무증상 ) 나머지 8명의환자들의경우는가족력이없는산발성인경우였다. 모든대상환자들은 EcoRI 절편크기가 13kb에서 25kb까지의다양한범위로모두 35kb 미만이었다. 환자들의 EcoRI 절편의크기와증상자각시기의연관성에대한통계학적결과는피어슨상관계수가 0.261로밀접한상관관계를보여주지못하였다 (p>0.05). 무증상인 2명의경우를제외하고경증환자군으로분류된환자는모두 14명으로증상자각시기는 6세부터 22세였고 EcoRI 절편크기는 14 kb에서 25 kb로다양하였다. 중증환자군은 20명으로 1세부터 22세까지다양한첫증상자각시기를보였고 EcoRI 절편크기는 13 kb에서 23 kb 였다. 경증환자군과중증환자군의첫증상자각시기는각 12.7±3.2세와 11.1±2.9세로통계적차이가관찰되지않았고 (p=0.414) EcoRI 절편크기역시각 20.0±5.2 kb와 18.4± 7

14 5.9 kb 로중증도로나눈각환자군사이에유의미한차이가없었다 (p=0.164)( 표 2.). 표 2. 경증환자군과중증환자군의첫증상자각시기와 EcoRI 절편크기 경증환자군 (14) 중증환자군 (18) 전체 (32) 첫증상자각연령 ( 세 ) 12.7± ± ±3.1 EcoRI 절편크기 (kb) 20.0± ± ±5.6 평균 ± 표준편차. ( ) 안의숫자는대상인원수임. Ⅳ. 고찰가장주목할만한 FSHD의임상증상은근육위약의비대칭성이다. 본연구에서도견갑대주위근육의약화가있는환자 30명중 27명이견갑대주위의비대칭성을뚜렷하게보여주었고안면의비대칭또한뚜렷한특징중하나였다 (23/32; 71.9%). 본연구에서의안면의비대칭성은안면근육의위약만판단한것이아니라표정에서의이상소견도포함하여판단하였다. 견갑대주위근육의비대칭성은과거의한연구에서는손잡이에따라생기는결과라고주장하고있지만다른연구에서는손잡이와는상관없음을보여주기도한다. 12 FSHD의다른중요한임상적특징은신체상부에서하부로내려가는양상의근위약진행방식이다. 본연구에서는증상이있는 FSHD 환자의대부분이안면근육의이상이첫자각증세였으며 (22/32; 68.8%) 그다음으로견갑대주위근육의약화가첫자각증상인경 8

15 우였다 (9/32; 28.1%). 보행장애후에안면과견갑대주위의위약감을호소한경우가 1명이었다. European Neuromuscular Centre FSHD Consortium 의진단법에의하면 FSHD의발병시에안면또는견갑주위근육부터침범된다하고있다. 1959년 Chung 등이발표한연구에의하면첫증상으로약 20% 에서만안면근위약이보인다고하나자신이안면근위약을인식하지못할수있는정도를감안하면 60% 정도까지도볼수있을것으로보고했다. 그외견갑대주위근위약과골반허벅다리근위약이첫증상인경우를각각 77% 와 12% 로 보고하였다. 13 Padberg 등은 73 명의 FSHD 환자를연구하여안면근 위약을갖고있는환자가 10%, 견갑대주위근위약은 82%, 발폄근위 약이 8% 였다고보고하였고골반근육이나종아리근육의위약이있 는경우는없었다고보고하였다. 1 본연구에서첫자각증상으로안 면근의이상이견갑근주위근육의위약보다많은이유는근위약뿐만이아니라표정의비대칭, 잠을잘때눈을뜨고잔다든지하는증상도포함하여조사하였기때문으로생각된다. 지금까지알려진바로는 FSHD의경우혀에대한증상은없는것으로알려져있고또한혀에대한근위약이나위축이있는경우에는 FSHD 의배제기준으로되어있다. 14 하지만본연구에서는특이하게 도 6명의환자에게서혀근육의위축이관찰되었다. 2001년에 Yamanaka 등은혀근육의위축을가진 7명의 FSHD 환자들을근전도를시행하여근병증적소견을보인것과그들의혀 MRI 소견을발표하면서임상적인 FSHD의진단기준에서혀의근위축이나근위약소견이있다하더라도 FSHD를배제하지말것을권고한바있다. 보통 FSHD의첫증상은소아기때부터시작되는것으로알려져있고적어도 20세까지는신경학적검사상에서이상소견이밝혀지는경 우가 90% 이상이라한다. 16 본연구에서도두명을제외하고는모두들 9

16 20세이하에서첫증상을자각한것으로조사되었다. 날개견갑과비이보어증후는 FSHD의매우중요한징후들로알려져있고본연구에서도마찬가지였다 ( 날개견갑 28/32; 87.5%, 비이보어징후 22/32; 68.8%). 1990년에 Awerbuch 등이보고한바에의하면 FSHD 환자 30명중 27명이비이보어증후 (Beevor s sign) 을보인반면대조군 40명의정상인들에게는보이지않았다고하며따라서비이보어증후가 FSHD를다른비슷한임상증상을갖는증후군과감 별하는데도움이되는간단한선별검사라고결론낸바있다. 17 본연 구에서는가로미소 (27/32; 84.4%) 와눈을뜬채로의수면 (19/32; 59.3%) 도 FSHD에서의미있게중요한징후로조사해야할소견으로판단되었다. FSHD의근육외증상으로고주파영역에서의청력감소, 망막모세혈관확장증 (retinal telangiectasias), 그리고심방부정맥이생기는 경향등이포함된다. 4 이들증상은대부분증상이심하지않거나자각 하지못하는것으로알려져있다. 본연구에서는 32명의환자중 16 명에게서심전도검사를시행하였지만대부분은정상소견이었고약간의좌심실비대소견과이소성 P파 (ectopic P wave) 가각각 2명, 1명있었다. 유전학적으로확진된 FSHD 환자들중심전도상에서심장전도장애가있는약 5% 가증상이있으며심실위빈맥으로의경향 도높은것으로알려져있다. 18 또한 5 명의환자에서주관적인청력 감소를호소하였는데본연구에서는청력도를시행하지않았다. 하지만 FSHD와연계되어있는경우청력의감소를대부분의환자는자각하지못한다고하며자각하는경우에는고주파영역에서의청력감소가있어이에대한선별검사도필요하다는보고도있다. 19 본연구에서모두 9명의환자에게서근생검소견을확인하였다. 골격근에서이들의비특이적조직병리학적변화는가능한대사성또 10

17 는구조적인비정상소견에대한진단적가치를제공해주지못하였 다. FSHD 의근생검소견으로특이적소견은없는것으로알려져있 지만약 40% 정도에서염증세포들의침윤이관찰되었다는보고가 있고 1 때로는이런염증소견이염증성근육병증에대한진단적가치 를가질정도로심할경우도있는것으로알려져있다. 20 한국형 FSHD 환자에서표현형과유전형과의관계에대한분석에서중증도에따른환자군사이에서첫증상자각시기와 EcoRI 절편크기에대한연관성이의미있지않다는결과가나왔지만다른인종에서의연구결과를보면 EcoRI 절편크기의감소가크면클수록임상적으로표현형발현시기가빠르고병의경과가더욱심한것으로보고되어져있다. 21,22 Ⅴ. 결론한국형 FSHD 환자의중요하고전형적인임상양상은근육의비대칭성과위에서아래로진행하는임상경과이며이와더불어비이보어징후, 날개견갑, 가로미소, 눈을뜬채로의수면등도 FSHD를임상적으로진단하는데있어지지적인기준이될수있을것으로생각된다. 마지막으로 DNA을통한진단의확진은앞으로 FSHD의임상양상의범위를확대시킬수있을것으로기대되어진다. 11

18 참고문헌 1. Padberg GW. Facioscapulohumeral disease[dissertation]. Leiden, The Netherlands: Leiden Univ.; Lunt PW, Harper PS. Genetic counseling in facioscapulohumeral muscular dystrophy. J Med Genet 1991;28: Padberg GW, Frants RR, Brouwere OF, Wijmenga C, Bakker E, Sandkuij1 LA. Facioscapulohumeral muscular dystrophy in the Dutch population. Muscle Nerve 1995;2 suppl: Padberg G, Brouwer OF, de Keizer RJ, Dijkman G, Wijmenga C, Grote JJ, et al. On the significance of retinal vascular disease and hearing loss in facioscapulohumeral muscular dystrophy. Muscle Nerve 1995;2 suppl: Wijmenga C, Hewitt JE, Sandkuiji LA, Clark LN, Wright TJ, Dauwerse HJ, et al. Chromosome 4q DNA rearrangements associated with facioscapulohumeral muscular dystrophy. Nat Genet 1992;2: Tawil R, Figlewicz DA, Griggs RC, Weiffenbach B. Facioscapulohumeral dystrophy: a distinct regional myopathy with a novel molecular pathogenesis. Ann Neurology 1998; 43:

19 7. Upadhyaya M, Maynard J, Rogers MT, Lunt PW, Jardine P, Ravine D, et al. Improved molecular diagnosis of facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD): validation of the differential double digestion for FSHD. J Med Genet 1997;34: Orrell RW, Tawil R, Forrester J, Kissel JT, Mendell JR, Figlewicz DA. Definitive molecular diagnosis of facioscapulohumeral dystrophy. Neurology 1999;52: Tawil R, McDermott MP, Mendell JR, Kissel JT, Griggs RC. Facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD): design of natural history study and results of baseline testing. The FSH- DY Group. Neurology 1994;44: Bakker E, Wijmenga C, Vossen RH, Padberg GW, Hewitt J, van der Wielen M, et al. The FSHD linked locus D4F104S1 (p13e- 11) on 4q35 has a homologue on 10qter. Muscle Nerve 1995;2 suppl: Deidda G, Cacurri S, Piazzo N, Felicetti L. Direct detection of 4q35 rearrangements implicated in facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD). J Med Genet 1996;33: Tawil R, Forrester J, Griggs RC, Mendell J, Kissel J, 13

20 McDermott M, et al. Evidence for anticipation and association of deletion size with severity of facioscapulohumeral muscular dystrophy. Ann Neurol 1996;39: Chung CS, Morton NE. Discrimination of genetic entities in muscular dystrophy. Am J hum Genet 1959;11: Padberg GW, Lunt PW, Koch M. Facioscapulohumeral muscular dystrophy. Diagnostic criteria for neuromuscular disorders, 2nd ed, The Netheralands, European Neuromuscular Center. 1997; Yamanaka G, Goto K, Matsumura T, Funakoshi M, Komori T, Hayashi YK, et al. Tongue atrophy in facioscapulohumeral muscular dystrophy. Neurology 2001;57: Kissel JT. Facioscapulohumeral dystrophy. Semin Neurol 1999;19: Awerbuch GI, Nigro MA, Wishnow R. Beevor s sign and facioscapulohumeral dystrophy. Arch Neurol 1990;47: Laforet P, de Toma C, Eymard B, Becane HM, Jeanpierre M, Fardeau M, et al. Cardiac involvement in genetically confirmed facioscapulohumeral muscular dystrophy. Neurology 1998;51:

21 19. Brouwer OF, Padberg GW, Ruys CJM, Brand R, de Laat JA, Grotte JJ. Hearing loss in facioscapulohumeral muscular dystrophy. Neurology 1991;41: Bates D, Stevens JC, Hodgson P. Polymyositis with involvement of facial and distal musculature. One form of the facioscapulohumeral syndrome? J Neurol Sci 1973;19: Tawil R, Forrester J, Griggs RC, Mendell J, Kissel J, McDermott M, et al. Evidence for anticipation and association of deletion size with severity in facioscapulohumeral muscular dystrophy. The FSH-DY Group. Ann Neurol 1996;39: Ricci E, Galluzzi G, Deidda G, Cacurri S, Colantoni L, Merico B, et al. Progress in the molecular diagnosis of facioscapulohumeral muscular dystrophy and correlation between the number of KpnI repeats at the 4q35 locus and clinical phenotype. Ann Neurol 1999;45:

22 Abstract Clinical Features and Genetic Analysis of Fascioscapulohumeral Muscular Dystrophy Ji Man Hong Department of Medicine The Graduate School, Yonsei University (Directed by Professor Young Chul Choi) Facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) is an autosomal-dominant muscular dystrophy with a distinctive clinical presentation. In 1990, linkage to a marker on chromosome 4q35 was found. Subsequently, affected people were shown to carry a small EcoRI fragment (including 3.3 kb KpnI repeats (D4Z4)) detected by p13e-11. Despite clinical characteristics, there are difficulties for practical diagnosis of FSHD for clinical diversity. Therefore discussion for clinical manifestations and diagnostic clues of FSHD are necessary, but have not been addressed yet in Korea. We reported the clinical features of 34 patients with genetically confirmed FSHD. They have distinctive clinical characteristics of descending progressive pattern and asymmetric muscle weakness. Also they have some important neurological signs. In the study of genotypephenotype correlation, we have found that onset ages and EcoRI allele sizes are not significantly and correlated between groups Key word : FSHD, Clinical manifestation, Genetic diagnosis 16

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untitled 대한정형외과학회지 : 제 43 권제 3 호 2008 J Korean Orthop Assoc 2008; 43: 379-384 조기발병안면견갑상완근이영양증 - 시상면상척추불균형에서골반신전근의중요성 - 황창주ㆍ강석중 * ㆍ이성우ㆍ안영준 ㆍ김영태ㆍ이동호ㆍ이춘성 울산대학교의과대학서울아산병원정형외과학교실, 인제대학교의과대학부산백병원정형외과학교실 *, 국립경찰병원정형외과