aminobutyric acid) 수용체의아고니스트, 및 GAT1(GABA transporter 1) 의안타고니스트중어느하나 ; 로구성된군으로부터선택되는 2 이상의물질을유효성분으로함유하는건강기능성식품조성물, 화장료조성물, 통증억제, 소양증또는아토피피부염의치료 / 예방용

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1 (19) 대한민국특허청 (KR) (12) 공개특허공보 (A) (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) A61K 31/445 ( ) A23L 33/10 ( ) A61K 31/166 ( ) A61K 31/198 ( ) A61K 31/505 ( ) A61K 36/884 ( ) A61K 45/06 ( ) A61K 8/41 ( ) A61K 8/49 ( ) A61Q 19/00 ( ) (52) CPC 특허분류 A61K 31/445 ( ) A23L 33/10 ( ) (21) 출원번호 ( 분할 ) (22) 출원일자 2016 년 12 월 20 일 심사청구일자 없음 (62) 원출원특허 원출원일자 심사청구일자 (30) 우선권주장 2012 년 06 월 28 일 2015 년 04 월 02 일 년 06 월 28 일대한민국 (KR) (11) 공개번호 (43) 공개일자 2016년12월30일 (71) 출원인 주식회사비보존 서울특별시성동구아차산로 49, 604 호 ( 성수동 1 가, 서울숲코오롱디지털타워 3 차 ) (72) 발명자 이두현 서울특별시중구다산로 32 남산타운아파트 12 동 905 호 조선영 경기도성남시분당구정자로 56, 109 동 403 호 ( 정자동, 상록마을라이프 1 단지아파트 ) (74) 대리인 이처영 전체청구항수 : 총 28 항 (54) 발명의명칭다중타겟팅의상승효과를유발하는유효물질의조합및그용도 (57) 요약 본발명은다중타겟팅에의한상승효과를유발하는유효물질의조합및그용도에관한것으로, 보다상세하게는 (a) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체에대한안타고니스트 ; (b) P2X 수용체에대한안타고니스트 ; 및 (c) Glycine 수용체의아고니스트, GlyT(Glycine Transporter) 안타고니스트, GABA(gamma- ( 뒷면에계속 ) 대표도 - 도 1-1 -

2 aminobutyric acid) 수용체의아고니스트, 및 GAT1(GABA transporter 1) 의안타고니스트중어느하나 ; 로구성된군으로부터선택되는 2 이상의물질을유효성분으로함유하는건강기능성식품조성물, 화장료조성물, 통증억제, 소양증또는아토피피부염의치료 / 예방용조성물에관한것이다. 이러한다중수용체를타겟 (multi-targeting) 으로하는복합조성물 ( 특히, 천연물복합조성물 ) 의상승적효과 에의하여, 개별물질의처리시보다조합하여처리시에, 상기개별물질이관여하는메커니즘에의한생물학적효 과를증진시킬수있어, 예컨대, 통증을더뛰어나게억제할수있을뿐만아니라, 소양증과아토피성피부염과 같은피부질환의증상완화, 우울증예방또는개선, 기분전환, 모공축소, 주름개선, 피부재생, 피부건강, 피부상태회복, 미백, 무좀예방또는개선, 두피건강회복및재생, 발모촉진, 새치방지, 치아, 치주질환 개선등과같은효능이증대되는효과가있다. (52) CPC 특허분류 A61K 31/166 ( ) A61K 31/198 ( ) A61K 31/505 ( ) A61K 36/884 ( ) A61K 45/06 ( ) A61K 8/41 ( ) A61K 8/4953 ( ) A61Q 19/00 ( ) A61K 2800/10 ( ) - 2 -

3 명세서청구범위청구항 1 (a) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체에대한안타고니스트 ; (b) P2X 수용체에대한안타고니스트 ; 및 (c) Glycine 수용체의아고니스트, GlyT(Glycine Transporter) 안타고니스트, GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의아고니스트및 GAT1(GABA transporter 1) 의안타고니스트중어느하나 ; 로구성된군으로부터선택되는 2 이상의물질을유효성분으로함유하는통증억제용조성물. 청구항 2 (1) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체에동시에작용하는안타고니스트 ; (2) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체의안타고니스트이면서, 동시에 Glycine 수용체의아고니스트 ; (3) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 GlyT(Glycine Transporter) 에동시에작용하는안타고니스트 ; (4) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체의안타고니스트이면서, 동시에 GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의아고니스트 ; (5) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 GAT1(GABA transporter 1) 에동시에작용하는안타고니스트 ; (6) P2X 수용체의안타고니스트이면서, 동시에 Glycine 수용체의아고니스트 ; (7) P2X 수용체와 GlyT(Glycine Transporter) 에동시에작용하는안타고니스트 ; (8) P2X 수용체의안타고니스트이면서, 동시에 GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의아고니스트 ; (9) P2X 수용체와 GAT1(GABA transporter 1) 에동시에작용하는안타고니스트 ; (10) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체에동시에작용하는안타고니스트이면서, 동시에 Glycine 수용체의아고니스트 ; (11) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체및 GlyT(Glycine Transporter) 에동시에작용하는안타고니스트 ; (12) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체에동시에작용하는안타고니스트이면서, 동시에 GABA(gamma-aminobutyric acid) 의아고니스트 ; 및 (13) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체및 GAT1(GABA transporter 1) 에동시에작용하는안타고니스트로구성된군에서선택되는하나이상의물질을유효성분으로하는통증억제용조성물. 청구항 3 제2항에있어서, (a) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체에대한안타고니스트 ; (b) P2X 수용체에대한안타고니스트 ; 및 (c) Glycine 수용체의아고니스트, GlyT(Glycine Transporter) 안타고니스트, GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의아고니스트및 GAT1(GABA transporter 1) 의안타고니스트중어느하나 ; 로구성된군으로부터선택되는하나이상의물질을추가로함유하는것을특징으로하는통증억제용조성물

4 청구항 4 제 1 항에있어서, 상기 (c) 의아고니스트또는안타고니스트중어느하나이상의물질을추가로함유하는것을 특징으로하는통증억제용조성물. 청구항 5 제 1 항내지제 3 항중어느한항에있어서, 상기 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체는 5-HT2A, 5- HT2B 및 5-HT2C 로구성된군으로부터선택되는것을특징으로하는통증억제용조성물. 청구항 6 제 1 항내지제 3 항중어느한항에있어서, 상기 P2X 수용체는 P2X3, P2X2/3, P2X2 및 P2X7 으로구성된군으로 부터선택되는것을특징으로하는통증억제용조성물. 청구항 7 제 1 항내지제 3 항중어느한항에있어서, 상기 GlyT(Glycine Transporter) 는 GlyT1 및 GlyT2 로구성된군으 로부터선택되는것을특징으로하는통증억제용조성물. 청구항 8 제 1 항내지제 3 항중어느한항에있어서, 상기 GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체는 GABA A 및 GABA B 로구 성된군으로부터선택되는것을특징으로하는통증억제용조성물. 청구항 9 제1항또는제3항에있어서, 상기 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체에대한안타고니스트는알탄세린하이드로클로라이드 (Altanserin hydrochloride); 클로자펜 (Clozapine); 4F 4PP 옥살레이트 (4F 4PP oxalate); 파난세린 (Fananserin); 케탄세린탈트레이트 (Ketanserin tartrate); MDL 11,939; 멜페론하이드로클로라이드 (Melperone hydrochloride); 메술레르진하이드로클로라이드 (Mesulergine hydrochloride); 네파조돈하이드로클로라이드 (Nefazodone hydrochloride); PNU 96415E; R 하이드로클로라이드 (R hydrochloride); 리스퍼리돈 (Risperidone); 사르포글레이트하이드로클로라이드 (Sarpogrelate hydrochloride); 스피세론하이드로클로라이드 (Spiperone hydrochloride); 지프라시돈클로라이드 (Ziprasidone hydrochloride); 조테핀 (Zotepine); ORG 50081; ACP-103; LY ; 로나센 (Lonasen(Blonanserin)); Lu ; TS-032; SLV 313; 올란자핀 (Olanzapine); 퀴티아핀 (Quetiapine); 리스퍼리돈 (Risperidone); 지프라시돈 (Ziprasidone); 아리피프라졸 (Aripiprazole); 아세나핀 (Asenapine); 아미트립틸린 (Amitriptyline); 클로미프라민 (Clomipramine); 시프로헵타딘 (Cyproheptadine); 에프리반세린 (Eplivanserin); 에토페리돈 (Etoperidone); 일로페리돈 (Iloperidone); 케탄세린 (Ketanserin); 메틸세르지드 (Methysergide); 미안세린 (Mianserin); 미르타자핀 (Mirtazapine); 네파조돈 (Nefazodone); 피마반세린 (Pimavanserin); 피조티펜 (Pizotifen); 트라조돈 (Trazodone); ATC 0175 하이드로클로라이드 (ATC 0175 hydrochloride); LY 하이드로클로라이드 (LY hydrochloride); RS 하이드로클로라이드 (RS hydrochloride); SB 하이드로클로라이드 (SB hydrochloride); SB ; SB 하이드로클로라이드 (SB hydrochloride); SB ; SB ; SDZ SER 082 푸마레이트 (SDZ SER 082 fumarate); 아고멜라틴 (Agomelatine); 아세나핀 (Asenapine); BZP; 테가세로드 (Tegaserod), 요힘빈 (Yohimbine); N-데스메틸클라자핀 (N-Desmethylclozapine); RS 하이드로클로라이드 (RS hydrochloride); SB ; 디메보린 (Dimebolin); 엘토프라진 (Eltoprazine); 플록세틴 (Fluoxetine); 리술라이드 (Lisuride); 망고스틴 (Mangosteen) 추출물 ; 감마-망고스틴 (γ-mangostin) 추출물 ; 사이콜라딘 (psychollatine); 꼭두선이과 (Psychotria umbellata) 추출물 ; 조등구 - 4 -

5 (Uncaria rhynchophylla) 추출물 ; 린코필린 (rhynchophylline); 이소린코필린 (isorhynchophylline); 코리녹세인 (corynoxeine); 히르수틴 (hirsutine); 팔테노리드 (Parthenolide); 조구등 ( 釣鉤藤 )(Uncaria sinensis (Oliv.) Havil.); 합환피 ( 合歡皮 )(Albizia julibrissin Durazz.); 치자 ( 梔子 )(Gardenia jasminoides J. Ellis); 원지 ( 遠志 )(Polygala tenuifolia Willd.); 백화사설초 ( 白花蛇舌草 )(Oldenlandia diffusa (Willd.) Roxb.); 현호색 ( 玄胡索 )(Corydalis ternata Nakai); 길초근 (Valeriana fauriei Briq.); 산조인 ( 酸棗仁 )(Zizyphus jujuba Mill); 백강잠 (Bombyx mori L.); 천마 ( 天麻 )(Gastrodia elata Bl.); 천초근 (Rubia akane Nakai); 청피 ( 靑皮 )(Citrus unshiu Markovich); 영지 ( 靈芝 )(Ganoderma lucidum (Leyss. ex Fr.) Karst.) 및연자 ( 蓮子 )(Nelumbo nucifera Gaertner) 로구성된군으로부터선택되는것을특징으로하는통증억제용조성물. 청구항 10 제1항또는제3항에있어서, 상기 P2X 수용체에대한안타고니스트는 RO-3; NF 449; TNP-ATP 트리에틸암모니움 (TNP-ATP triethylammonium); A ; RO-85; NF 110; NF 023; NF 279; NF 449; PPADS 테트라소이둠솔트 (PPADS tetrasodium salt); 스피노르핀 (Spinorpin); AF 219; AF 220, AF 792; AZ 004; INS-48506; 에보텍 AG(Evotec AG); A 하이드로클로라이드 (A hydrochloride); A ; AZ 디하이드로클로라이드 (AZ dihydrochloride); 5-BDBD; GW 하이드로클로라이드 (GW hydrochloride); KN 62; 수라민 (Suramin); 팔미지황환 ; 모로니시드 (morroniside); 로가닌 (loganin); 패오니플로린 (Paeoniflorin); 산수유 (Corni fructus) ; 뚜깔 (Uncaria rhynchophylla) ; 마전자나무 (Strychnos nux-vomica) ; 조름나물 (Menyanthes trifoliata L.) ; 인동덩굴 (Lonicera japonica Thunb.); 작약 (Paeonia lactiflora Pall.); 백작약 (Paeonia japonica (Makino) Miyabe & Takeda); 모란또는목단피 (Paeonia suffruticosa Andr.); 및택사 (Alismatis rhizoma); 패장 (Patrinia villosa (Thunb.) Juss); 참작약 (Paeonia albiflora Pallas var. trichocarpa Bunge); 우질두 (Rubus crataegifolius Bunge); 백과 (Ginkgo biloba L.); 장미근 (Rosa multiflora Thunb.); 복분자 (Rubus coreanus Miq.); 파고지 (Psoralea corylifolia L.); 보골지 (Psoralea corylifolia L.); 연수 (Nelumbo nucifera Gaertner); 및야관문 (Lespedeza cuneata G. Don) 로구성된군으로부터선택되는것을특징으로하는통증억제용조성물. 청구항 11 제1항또는제3항에있어서, 상기 Glycine 수용체의아고니스트 (agonist) 는 β-알라닌 (β-alanine); D-알라닌 (D-alanine); L-알라닌 (L-alanine); 히포타우린 (hypotaurine); 글라이신 (Glycine); D-시클로세린 (Dcycloserine); DMG(Dimethylglycine); 사르코신 (Sarcosine); 세린 (Serine); TMG(Trimethylglycine); 타우린 (Taurine); 택사 (Alisma orientalis (Sam) Juzep) ; 콩 (Glycine max (L.) Merr.); 대두 (Glycine max); 밀 (Triticum aestivum L.); 참마 (Dioscorea japonica Thunb.); 토란 (Colocasia esculenta (L.) Schott); 밀라세마이드 (Milacemide); 산조인 (Zizyphus jujuba Mill); 백강잠 (Bombyx mori L.) 및감초 (Glycyrrhiza uralensis Fisch) 로구성된군으로부터선택되는것을특징으로하는통증억제용조성물. 청구항 12 제1항또는제3항에있어서, 상기 GlyT(Glycine Transporter) 안타고니스트는아라키돈산 (Arachidonic acid); LY ; ALX 5407; FPPSBPAA; Lu AA20465; Merck 7C; MTHMPNMglycine; ORG 24461; OEF 24598; ORG 25935; 사르코신 (Sarcosine); SSR ; SSR ; CP ; ALX 1393; ALX 1405; 아모자핀 (Amoxapine); 에모딘 (Emodin); ORG 25543; 프로피오닐프로마진 (Propionylpromazine); 트립포틴 AG528(Tyrphostin AG528); 아미트리틸린 (Amitrityline); 클로프로마진 (Chlorpromazine); 클로자핀 (Clozapine); 독세핀 (Doxepin); 할로페리돌 (Haloperidol); 노르트립틸린 (Nortriptyline); 티올리다진 (Thioridazine); N-아라키도닐글라이신 (Narachidonyl glycine, NAGly); 및 LY 로부터선택되는것을특징으로하는통증억제용조성물. 청구항 13 제 1 항또는제 3 항에있어서, 상기 GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의아고니스트는가바펜틴 - 5 -

6 (Gabapentin); (RS)-바클로펜((RS)-Baclofen); 프리가발린 (Pregabalin); 아캄프로세이트칼슘 (Acamprosate Calcium); 알로프리그나놀린 ( Allopregnanolone); rac BHFF; CGP 13501; CGP 7930; 가낙솔론 (Ganaxolone); GS 39783; 인디플론 (Indiplon); 이소구바신하이드로클로라이드 (Isoguvacine hydrochloride); L ; L ; 무스시몰 (Muscimol); ORG 20599; ZAPA 설페이트 (ZAPA sulfate); THIP 하이드로클로라이드 (THIP hydrochloride); TPMPA; U98943A; 발레린산 (Valerenic acid); SKF 97541; TACA; TCS 1105; TCS 1205; 프리미돈 (Primidone); 알콜 (alcohol); 바비튜레이트 (barbiturate); 벤조디아제핀 (benzodiazepine); 카리소프로돌 (carisoprodol); 클로랄하이드레이트 (chloral hydrate); 에토미데이트 (etomidate); 글루에티민 (glutethimide); L-티아닌 (L-theanine); KAVA; 메타쿠알린 (methaqualone); 프로포폴 (propofol); 바클로펜 (Baclofen); 페니부트 (phenibut); 피카밀론 (Picamilon); GHB(-hydroxybutyric acid); 티아가빈 (Tiababine); 프리그놀린 (Pregnanolone); 길초근 (Valeriana fauriei Briquet); 산조인 (Zizyphus jujuba Mill); 황금 (Scutellaria baicalensis Georgi) ; 육계 (Cinnamomum cassia Blume); 및천마 (Gastrodia elata Bl.) 로구성된군으로부터선택되는것을특징으로하는통증억제용조성물. 청구항 14 제1항또는제3항에있어서, 상기 GAT1(GABA transporter 1) 의안타고니스트는비가바트린 (Vigabatrin), NNC711, (S)-SNAP5114, β-알라닌 (β-alanine), CI966 하이드로클로라이드 (CI966 hydrochloride), (±)-니페코틴산 (((±)-Nipecotic acid), NNC 하이드로클로라이드 (NNC hydrochloride), NNC711, 릴루졸하이드로클로라이드 (Riluzole hydrochloride), SKF89976A 하이드로클로라이드 (SKF89976A hydrochloride), (S)- SNAP5114 및 TACA로구성된군으로부터선택되는것을특징으로하는통증억제용조성물. 청구항 15 (a) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체에대한안타고니스트 ; (b) P2X 수용체에대한안타고니스트 ; 및 (c) Glycine 수용체의아고니스트, GlyT(Glycine Transporter) 안타고니스트, GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의아고니스트및 GAT1(GABA transporter 1) 의안타고니스트중어느하나 ; 로구성된군으로부터선택되는 2 이상의물질을유효성분으로함유하는소양증또는아토피성피부염의치료또는예방용조성물. 청구항 16 (1) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체에동시에작용하는안타고니스트 ; (2) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체의안타고니스트이면서, 동시에 Glycine 수용체의아고니스트 ; (3) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 GlyT(Glycine Transporter) 에동시에작용하는안타고니스트 ; (4) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체의안타고니스트이면서, 동시에 GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의아고니스트 ; (5) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 GAT1(GABA transporter 1) 에동시에작용하는안타고니스트 ; (6) P2X 수용체의안타고니스트이면서, 동시에 Glycine 수용체의아고니스트 ; (7) P2X 수용체와 GlyT(Glycine Transporter) 에동시에작용하는안타고니스트 ; (8) P2X 수용체의안타고니스트이면서, 동시에 GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의아고니스트 ; (9) P2X 수용체와 GAT1(GABA transporter 1) 에동시에작용하는안타고니스트 ; (10) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체에동시에작용하는안타고니스트이면서, 동시에 Glycine 수용체의아고니스트 ; - 6 -

7 (11) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체및 GlyT(Glycine Transporter) 에동시에작용하는안타고니스트 ; (12) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체에동시에작용하는안타고니스트이면서, 동시에 GABA(gamma-aminobutyric acid) 의아고니스트 ; 및 (13) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체및 GAT1(GABA transporter 1) 에동시에작용하는안타고니스트로구성된군에서선택되는하나이상의물질을유효성분으로하는소양증또는아토피성피부염의치료또는예방용조성물. 청구항 17 제16항에있어서, (a) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체에대한안타고니스트 ; (b) P2X 수용체에대한안타고니스트 ; 및 (c) Glycine 수용체의아고니스트, GlyT(Glycine Transporter) 안타고니스트, GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의아고니스트및 GAT1(GABA transporter 1) 의안타고니스트중어느하나 ; 로구성된군으로부터선택되는하나이상의물질을추가로함유하는것을특징으로하는소양증또는아토피성피부염의치료또는예방용조성물. 청구항 18 제 15 항에있어서, 상기 (c) 의아고니스트또는안타고니스트중어느하나이상의물질을추가로함유하는것을 특징으로하는소양증또는아토피성피부염의치료또는예방용조성물. 청구항 19 (a) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체에대한안타고니스트 ; (b) P2X 수용체에대한안타고니스트 ; 및 (c) Glycine 수용체의아고니스트, GlyT(Glycine Transporter) 안타고니스트, GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의아고니스트및 GAT1(GABA transporter 1) 의안타고니스트중어느하나 ; 로구성된군으로부터선택되는 2 이상의물질을유효성분으로함유하는건강기능성식품조성물. 청구항 20 (1) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체에동시에작용하는안타고니스트 ; (2) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체의안타고니스트이면서, 동시에 Glycine 수용체의아고니스트 ; (3) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 GlyT(Glycine Transporter) 에동시에작용하는안타고니스트 ; (4) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체의안타고니스트이면서, 동시에 GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의아고니스트 ; (5) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 GAT1(GABA transporter 1) 에동시에작용하는안타고니스트 ; (6) P2X 수용체의안타고니스트이면서, 동시에 Glycine 수용체의아고니스트 ; (7) P2X 수용체와 GlyT(Glycine Transporter) 에동시에작용하는안타고니스트 ; (8) P2X 수용체의안타고니스트이면서, 동시에 GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의아고니스트 ; (9) P2X 수용체와 GAT1(GABA transporter 1) 에동시에작용하는안타고니스트 ; (10) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체에동시에작용하는안타고니스트이면서, 동시 - 7 -

8 에 Glycine 수용체의아고니스트 ; (11) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체및 GlyT(Glycine Transporter) 에동시에작용하는안타고니스트 ; (12) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체에동시에작용하는안타고니스트이면서, 동시에 GABA(gamma-aminobutyric acid) 의아고니스트 ; 및 (13) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체및 GAT1(GABA transporter 1) 에동시에작용하는안타고니스트로구성된군에서선택되는하나이상의물질을유효성분으로하는건강기능성식품조성물. 청구항 21 제20항에있어서, (a) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체에대한안타고니스트 ; (b) P2X 수용체에대한안타고니스트 ; 및 (c) Glycine 수용체의아고니스트, GlyT(Glycine Transporter) 안타고니스트, GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의아고니스트및 GAT1(GABA transporter 1) 의안타고니스트중어느하나 ; 로구성된군으로부터선택되는하나이상의물질을추가로함유하는것을특징으로하는건강기능성식품조성물. 청구항 22 제 19 항에있어서, 상기 (c) 의아고니스트또는안타고니스트중어느하나이상의물질을추가로함유하는것을 특징으로하는건강기능성식품조성물. 청구항 23 제 19 항내지제 22 항중어느한항에있어서, 통증억제, 소양증개선또는아토피피부염개선용인것을특징 으로하는건강기능성식품조성물. 청구항 24 (a) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체에대한안타고니스트 ; (b) P2X 수용체에대한안타고니스트 ; 및 (c) Glycine 수용체의아고니스트, GlyT(Glycine Transporter) 안타고니스트, GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의아고니스트및 GAT1(GABA transporter 1) 의안타고니스트중어느하나 ; 로구성된군으로부터선택되는 2 이상의물질을유효성분으로함유하는화장료조성물. 청구항 25 (1) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체에동시에작용하는안타고니스트 ; (2) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체의안타고니스트이면서, 동시에 Glycine 수용체의아고니스트 ; (3) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 GlyT(Glycine Transporter) 에동시에작용하는안타고니스트 ; (4) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체의안타고니스트이면서, 동시에 GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의아고니스트 ; (5) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 GAT1(GABA transporter 1) 에동시에작용하는안타고니스트 ; - 8 -

9 (6) P2X 수용체의안타고니스트이면서, 동시에 Glycine 수용체의아고니스트 ; (7) P2X 수용체와 GlyT(Glycine Transporter) 에동시에작용하는안타고니스트 ; (8) P2X 수용체의안타고니스트이면서, 동시에 GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의아고니스트 ; (9) P2X 수용체와 GAT1(GABA transporter 1) 에동시에작용하는안타고니스트 ; (10) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체에동시에작용하는안타고니스트이면서, 동시에 Glycine 수용체의아고니스트 ; (11) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체및 GlyT(Glycine Transporter) 에동시에작용하는안타고니스트 ; (12) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체에동시에작용하는안타고니스트이면서, 동시에 GABA(gamma-aminobutyric acid) 의아고니스트 ; 및 (13) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체및 GAT1(GABA transporter 1) 에동시에작용하는안타고니스트로구성된군에서선택되는하나이상의물질을유효성분으로하는화장료조성물. 청구항 26 제25항에있어서, (a) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체에대한안타고니스트 ; (b) P2X 수용체에대한안타고니스트 ; 및 (c) Glycine 수용체의아고니스트, GlyT(Glycine Transporter) 안타고니스트, GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의아고니스트및 GAT1(GABA transporter 1) 의안타고니스트중어느하나 ; 로구성된군으로부터선택되는하나이상의물질을추가로함유하는것을특징으로하는화장료조성물. 청구항 27 제 24 항에있어서, 상기 (c) 의아고니스트또는안타고니스트중어느하나이상의물질을추가로함유하는것을 특징으로하는화장료조성물. 청구항 28 제 24 항내지제 27 항중어느한항에있어서, 통증억제, 소양증개선또는아토피피부염개선용인것을특징 으로하는화장료조성물. 발명의설명 [0001] 기술분야발명은다중타겟팅에의한상승효과를유발하는유효물질의조합및그용도에관한것으로, 보다상세하게는 (a) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체에대한안타고니스트 ; (b) P2X 수용체에대한안타고니스트 ; 및 (c) Glycine 수용체의아고니스트, GlyT(Glycine Transporter) 안타고니스트, GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의아고니스트, 및 GAT1(GABA transporter 1) 의안타고니스트중어느하나 ; 로구성된군으로부터선택되는 2 이상의물질을유효성분으로함유하는건강기능성식품조성물, 화장료조성물, 통증억제, 소양증또는아토피피부염의치료 / 예방용조성물에관한것이다. [0002] 배경기술종래의각종질병치료및예방은특정호르몬을조절하거나, 단일수용체를타겟팅하는 " 하나의표적-하나의질환 " 접근법을이용해왔다. 그러나이러한접근법으로는많은질환들이여전히충분히치료및예방되지않고있으며, 예상치못한부작용을초래할수있다

10 [0003] [0004] [0005] [0006] [0007] [0008] [0009] [0010] [0011] [0012] [0013] 일예로, 현재항우울증약물의작용메커니즘은인체신경전달물질 5-HT의양을늘림으로써우울증증상을감소시키고완화시키는방식이며, 이러한항우울증약물은자살률의증가, 두통, 설사, 다리통증, 피부발진, 떨림, 반복성경련, 다한증, 부종, 성욕 (sexual appetite), 발기부전등심각함을수반하는여러부작용을가지고있다. 또한, 아토피성피부염의치료에는부신피질호르몬등의약제가사용되고있는데, 부신피질호르몬제의사용중지에의하여리바운드 ( 약물의사용정지후에일어나는극적인환부의병세악화 ) 가생길위험이있어, 부신피질호르몬등의호르몬을포함하지않는비스테로이드성항염증제또는항히스타민제등이사용되고있으나효능이약해완치가어려운문제가있다. 이러한문제점의해소를위해, 새로운신약개발방향의제시로써, Multi-target( 다중타겟 ) 에관한연구가시도되고있으나, 현재로써는대부분항암치료등에서두세가지약물의 combination drug 정도에그치고있으며, 어떠한타겟들을조합해야하는지등에관하여알려진바가극히국한되어있는실정이다. 한편, 이러한질병의치료나예방을위해, 최근건강기능식품들이활력증진, 비만예방뿐만아니라, 아토피, 피부건강, 두피건강, 통증감소, 기분전환등의목적으로, 건강기능식품이나음료등다양한형태로연구, 생산되고있으며, 이러한건강기능식품이외에도, 피부미백, 주름방지, 탄력에서부터, 모발, 두피에이르기까지미적, 치료적, 예방적목적을달성하기위해화장료조성물에관한연구는계속해서발전되고있다. 다만, 대부분각종유형의화학성분을제제화하여화장품에그러한성분의대응하는작용을부여하거나또는독창적으로기본성분을가공함으로써각종유형의제제를창조하는방식인데, 이것또한, 보다다양하고높은효능을갖는화장료조성물개발이필요하며, 피부내안전성을위한독성문제해결등이과제로남아있다. 이러한관점에서, 최근질병에대해효능을지니는천연물에대한연구가활발해지고있다. 일예로, 연자육추출물을우울증치료제로써이용하거나, 통증, 항염증치료를위해씨놀을원료로한크림을제조하는기술등이알려져있으며, 또한, 피부염증예방및치료를위해소금, 오죽추출물등을제공하고있고 ( 한국특허공개 ), 아토피피부개선을위하여호장근추출물, 지유추출물, 황련추출물등을제공하고있으며 ( 한국특허공개 ), 치주질환예방을위하여, 감초, 녹차, 세신추출물등을키토산과함께적용한사례도있다. 이러한천연물은기존화합물함유조성물이가지는독성문제등을해결할수있을뿐만아니라, 건강기능식품, 화장품, 의약품등에쉽게적용이가능하여, 최근에는천연물을약제, 화장품, 건강기능식품으로다양하게적용하고자한다. 하지만, 종래에는오래된문헌에기재된내용이나경험에근거한정보를토대로건강기능식품조성물을제조하거나, 알려진메커니즘에근거하여조성물을제조하여임상시험을적용하는것이일반적이었을뿐, 본발명에서처럼특정수용체관련메커니즘을기반으로하여천연물또는화합물의상승효과를유발하는특정조합을연구한사례는거의없다. 한편, 통증이란우리몸에이상이생긴것을알려주는일종의경고장치로정상적인생명을유지하기위해서꼭필요한증상으로대표적으로급성통증및만성통증으로구분될수있다. 통증의신경병리학에대한연구가활발하게진행되고치료법에대한다양한연구가이루어져왔으나, 현재까지도통증치료의대부분을과거에이미개발된마약성진통제에의존하고있는실정이다. 통증을담당하는신경계는상당히복잡하고병렬적인구조로서, 단일타겟에대하여선택적이고 (selective) 결합력이높은 (potent) 약물은애초예상했던만큼효능을보이지않을수있고오히려심한부작용을일으킬가능성이크다. 따라서다수의타겟을조절하여통증신호처리나중추민감화기제를동시다발적으로조정하는다중-타겟약물의개발이요구된다. 지금까지개발된통증완화제는말초신경또는중추신경에작용하여통증을완화하는작용을하며, 대표적으로비스테로이드성항염제 (NSAID), COX-2 저해제, 오피에이트 (Opiate) 및모르핀유사작용제 (morphinomimetics), 플루필틴 (flupirtin) 등으로구분될수있으나, 이들통증완화제의경우여러가지부작용및중독성의문제가보고되고있다. 이에상기통상의통증완화제가가진여러가지부작용및중독성의문제를해결하고, 통증특이적으로증상을완화시킬수있는약제의개발이시급한상황이다. 통증의분자생물학적기전과그에근거한약물타겟들의기능은비교적명확히밝혀져왔으나, 소양증 ( 가려움증 ) 을야기하는기전에대한이해는아직까지많이부족한실정이다. 말초조직과척수수준에서통증과가려움증을담당하는기전에있어서상당히유사한양상이관찰되면서, 통증에서확립된기전과치료개

11 념이가려움증에적용되고있다. [0014] [0015] [0016] [0017] 통증과가려움증간에는복잡한상호작용이존재한다. 우리는흔히가려운부위를세게긁음으로써가려움증을없애려고하는데이와같이통증자극으로가려움을억제한다거나오피오이드진통제가가려움증을유발하는등길항적상호작용이알려져있다. 이에더하여통증과가려움증을담당하는기전 ( 중추 / 말초민감화 (sensitization), 이질감각, 과민감각등 ) 과이를매개하는신경조절자 (NGF (nerve growth factor), TRPV1 (transient receptor potential vanilloid receptor 1), PARs (protease-activated receptors) 등 ) 간에상당히일치함이밝혀지면서, 이를치료개념에적용하고있다. 두감각간의말초기제가긴밀히관련되어있음을이용하여 anti-ngf와같이진통효능과항소염효능을나타내는치료제가개발되고있으며, 또한이미신경병증성통증치료제로널리사용되는가바펜틴 (gabapentin) 을만성가려움증치료제로적용하여성공한예들이있다. 아토피피부염은발병원인이명확치않아유전적, 환경적, 면역학적요인등이관여한다고보고되고있다. 현재사용되고있는아토피치료제는주로증상을완화하기위한치료제로써, 근본적이며획기적인치료제의개발이절실한실정이다. 아토피피부염의발병은가려움 => 긁기 => 더가려움의주기를그리면서초기의가려움을치료하거나참지못하고긁게되면더가려운상태로계속악화되어, 결과적으로소양증 ( 국한성또는전신성가려움 ) 이외의발진, 만성적재발등과같은아토피피부염의다른특징들이나타난다. 따라서초기가려움단계를억제, 치료하여긁기단계이후의피부손상이나염증반응을막을수있는약물을개발하는것이아토피를근본적으로치료할수있는방법이될수있다. 이러한연구를기초로, 본발명자들은적은양을사용하더라도물질들간의상승효과에의하여효능이증폭될수있는복합조성물및멀티-타겟팅기전을이용하여약물들간의상승효과에의한진통효능에더불어항소양효능및아토피성피부염치료효능을가지는약학조성물을제공하고자예의노력한결과, 시너지효과가입증된세가지타겟에작용하는각각의물질들을조합하여 ( 특히, 이러한수용체에아고니스트또는안타고니스트로작용할수있는천연물의적절한조합 ) 다중타겟팅에의한상승효과에의해, 통증억제, 소양증, 아토피피부염과같은피부질환완화, 우울증예방또는개선, 기분전환, 주름개선, 미백, 무좀예방또는개선, 발모촉진등과같은효능이증대됨을확인하고본발명을완성하였다. 본배경기술부분에기재된상기정보는오직본발명의배경에대한이해를향상시키기위한것이며, 이에본발명이속하는기술분야에서통상의지식을가지는자에게있어이미알려진선행기술을형성하는정보를포함하지않을수있다. 발명의내용 [0018] [0019] [0020] [0021] 해결하려는과제본발명의목적은다중타겟팅의상승효과를유발하는유효물질의조합및그용도를제공하는데있다. 본발명의목적은다양한수용체에작용하는물질의조합을유효성분으로함유하는건강기능성식품조성물을제공하는데있다. 본발명의다른목적은다양한수용체에작용하는물질의조합을유효성분으로함유하는화장료조성물을제공하는데있다. 본발명의다른목적은다양한수용체에작용하는물질의조합을유효성분으로함유하는통증억제, 소양증또는아토피피부염의치료 / 예방용조성물을제공하는데있다. [0022] [0023] [0024] 과제의해결수단상기와같은목적을달성하기위하여, 본발명은크게는다중타겟팅의상승효과를유발하는유효물질의조합및그용도를제공한다. 구체적으로, 본발명은 (a) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체에대한안타고니스트 ; (b) P2X 수용체에대한안타고니스트 ; 및 (c) Glycine 수용체의아고니스트, GlyT(Glycine Transporter) 안타고니스트, GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의아고니스트, 및 GAT1(GABA transporter 1) 의안타고니스트중어느하나 ; 로구성된군으로부터선택된 2 이상의안타고니스트또는아고니스트를유효성분으로함유하는건강기능성식품조성물, 화장료조성물, 통증억제, 소양증또는아토피피부염의치료 / 예방용조성물을제공한다. 본발명은또한, (1) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체에동시에작용하는안타고니

12 스트 ; (2) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체의안타고니스트이면서, 동시에 Glycine 수용체의아고니스트 ; (3) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 GlyT(Glycine Transporter) 에동시에작용하는안타고니스트 ; (4) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체의안타고니스트이면서, 동시에 GABA(gammaaminobutyric acid) 수용체의아고니스트 ; (5) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 GAT1(GABA transporter 1) 에동시에작용하는안타고니스트 ; (6) P2X 수용체의안타고니스트이면서, 동시에 Glycine 수용체의아고니스트 ; (7) P2X 수용체와 GlyT(Glycine Transporter) 에동시에작용하는안타고니스트 ; (8) P2X 수용체의안타고니스트이면서, 동시에 GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의아고니스트 ; (9) P2X 수용체와 GAT1(GABA transporter 1) 에동시에작용하는안타고니스트 ; (10) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체에동시에작용하는안타고니스트이면서, 동시에 Glycine 수용체의아고니스트 ; (11) 5-HT2(5- hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체및 GlyT(Glycine Transporter) 에동시에작용하는안타고니스트 ; (12) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체에동시에작용하는안타고니스트이면서, 동시에 GABA(gamma-aminobutyric acid) 의아고니스트 ; 및 (13) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체및 GAT1(GABA transporter 1) 에동시에작용하는안타고니스트로구성된군에서선택되는물질을유효성분으로건강기능성식품조성물, 화장료조성물, 통증억제, 소양증또는아토피피부염의치료 / 예방용조성물을제공한다. [0025] 발명의효과본발명의복합조성물에따르면, 각물질의개별처리시보다조합하여처리시다중타겟팅에의한상승적효과에의해, 통증억제, 소양증과아토피성피부염과같은피부질환의증상완화, 우울증예방또는개선, 기분전환, 모공축소, 주름개선, 피부재생, 피부건강, 피부상태회복, 미백, 무좀예방또는개선, 두피건강회복및재생, 발모촉진, 새치방지, 치아, 치주질환개선등각물질들이개별적으로타겟하고있는메커니즘이관여하는모든생물학적효과에대한효능이증대되는특징이있다. [0026] 도면의간단한설명도 1은신경병증성통증흰쥐모델 (SNL) 에서 5HT2A의선택적인안타고니스트인 MDL 11,939과 GlyT2의선택적인안타고니스트인 ORG-25543의개별처치에따른효과와두약물의조합처치에의한통증억제효능의시너지효과를나타낸다 ( 각집단 n=8). 도 2는포르말린을흰쥐의발바닥에주사하여통증을유발시킨포르말린모델에서 5HT2A 안타고니스트인 MDL 11,939와 P2X3 안타고니스트인 RO-3를개별처치한경우에비하여두약물을조합처치한경우포르말린에의해유도된통증억제효능이증대됨을보여주는그래프이다 ( 각집단 n=2~6). 도 3은신경병증성통증흰쥐모델 (SNL) 에서 5HT2A의선택적인안타고니스트로천연물인 " 망고스틴 " 추출물, P2X에대한안타고니스트인 " 팔미지황환 (HMJG)" 및 Glycine 아고니스트 " 글라이신 " 을조합처치한경우통증억제효능에있어서시너지효과가나타남을보여준다 (n=8, 도 3a). 이와대조적으로, 망고스틴단독처리시 (n=4, 도 3b), 혹은팔미지황환단독처리시 (n=5, 도 3c) 에는통증억제효능이발견되지않았다. 매실험마다 positive control인 Gabapentin (60mpk, i.p.) 결과와비교하였다. 도 4는신경병증성통증흰쥐모델 (SNL) 에서 5HT2A의선택적인안타고니스트로천연물인 " 치자 " 추출물, " 원지 " 추출물혹은 " 망고스틴 " 추출물중한가지, P2X에대한안타고니스트인 " 산수유및택사 " 추출물및 Glycine 아고니스트 " 글라이신 " 을조합처치한경우통증억제효능에대한시너지효과가나타남을보여준다 (n=3~4). 매실험마다 positive control인 Gabapentin (60mpk, i.p.) 결과와비교하였다. 도 5는가려움증흰쥐모델에서 5HT2A 안타고니스트인 MDL 11,939와 P2X3 안타고니스트인 RO-3를조합처치한경우 RO-3 개별처치에비하여가려움증이현저히줄어듦을보여준다 (n=7~8). 도 6은가려움증흰쥐모델에서 5HT2A 안타고니스트로천연물인 " 망고스틴 " 추출물, P2X에대한안타고니스트인 " 팔미지황환 (HMJG)" 을조합처치한경우가려움증완화효과에대하여시너지효과가나타남을확인할수있었다 (n=3~4). [0027] 발명을실시하기위한구체적인내용 다른식으로정의되지않는한, 본명세서에서사용된모든기술적및과학적용어들은본발명이속하는기술 분야에서숙련된전문가에의해서통상적으로이해되는것과동일한의미를갖는다. 일반적으로, 본명세서에서

13 사용된명명법은본기술분야에서잘알려져있고통상적으로사용되는것이다. [0028] [0029] [0030] [0031] [0032] [0033] [0034] [0035] [0036] [0037] [0038] [0039] 본발명의상세한설명등에서사용되는주요용어의정의는다음과같다. 본발명의 ' 물질 ' 또는 ' 유효물질 ' 은 (a) 특정화학식으로한정된화합물, 천연추출물, 또는지표성분 ; (b) 화학적특성은규명되지않은천연물유래의추출물, (c) 단백질또는펩티드, (d) 항체일수있으며, 각수용체에대해안타고니스트또는아고니스트의활성을나타낸다. 본발명에서 ' 물질의조합 ' 또는 ' 유효물질의조합 ' 이라는것은 (i) 상기와같은특정화학식으로한정되거나, 화학적특성이규명된화합물, 천연추출물또는천연추출물내의유효성분또는지표성분, (ii) 화학적특성이규명되지않은천연유래의추출물, (iii) 단백질, 펩티드, 항체, 또는각수용체에대한안타고니스트또는아고니스트들간의조합 (combination) 에의해이들의개별물질들이타겟하는수용체가관여하는메커니즘에상승효과를발휘하도록하는조합을의미한다. 이러한조합은화학적, 물리적결합반응을통한단순혼합, 또는다양한링커등을이용하거나, 화학적변환을통하여새롭게얻어지는복합체등다양한형태의조합을모두포함한다. 본발명에서, 상기천연물유래추출물은냉침, 온침, 열탕추출등예로부터전통적으로전해내려오거나한의서에기재되어있는통상적인추출방법 ; 초음파추출, 초임계유체추출등교과서에기재되어있는추출방법 ; 물또는알코올추출물을헥산, 클로로포름, 에틸아세테이트, 부탄올등의유기용매를사용한추출추출방법 ; 또는목적으로하는대상성분추출방법으로서, 알칼로이드성분추출을위한 Stass Otto 추출법, 정유성분추출을위한수증기증류법등의방법을통하여수득할수있으며, 이에한정된것은아니다. 본발명의 ' 동시에작용 ' 은본발명의물질이복수의수용체에공통적으로작용하여, 안타고니스트 (antagonist) 또는아고니스트 (agnoist) 로서의활성을나타내는것이다. 본발명에서 ' 다중수용체를타겟으로함 ( 멀티-타겟팅, multi-targeting)' 은 5HT2a, P2X3, GlyT2 등의수용체에동시에작용하여시너지효과 ( 상승효과 ) 를유발함을의미하는것으로, 다중수용체에안타고니스트또는아고니스트로기능함에따라상호작용으로인해효능이증폭될뿐만아니라, 조성물의용량을줄여부작용을감소시킬수있다. 이러한멀티-타겟팅기전은천연물복합체에도적용되어, 단일생약으로는효능이크지않으나, 복합제제로서이용시질병이나기능증진에효능을발휘하고부작용이적은천연물복합체로이용가능하다. * 본발명에서의용어 ' 통증 ' 은급성통증과만성통증, 염증성통증, 신경병증성통증, 편두통과관련된통증을포함하여, 침해성통증이거나신경병증성통증일수있다. 본발명의조성물을필요로하는질병이나상황은외상, 절단, 신경통, 섬유통 (fibromyalgia), 화상, 찰과상, 감염, 열상, 절개등과관련된통증과당뇨병, 대상포진, 후천성면역결핍증, 암환자의화학요법치료등의결과로발생하는통증을포함하지만, 이에한정된것은아니다. 본발명에서의용어 ' 소양증 ' 은전신적또는국소적소양증을포함하며, 그원인은당뇨병, 담도폐쇄증, 황달이동반된간질환, 신장염, 만성신부전을동반한신장질환, 백혈병, 갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증, 철결핍성빈혈, 루프스 ( 전신홍반성낭창 ) 등의자가면역질환, 호지킨병이나다발성골수종과같은암질환, 갱년기장애, 에이즈, 기생충질환, 심인성장애, 신경성피부염, 외이염, 알레르기성피부염을포함할수있으며, 이에한정된것은아니다. 본발명에서의용어 ' 아토피성피부염 ' 은유전적인요인으로인한것으로서, 습진, 건조피부등의증상으로나타날수있으며, 만성적소양성의특징을나타낸다. 본발명에서의용어 ' 피부건강 ' 및 ' 피부회복 ' 이란피부보습, 혈행촉진, 항균, 여드름, 기미, 주근깨의제거및구진, 농포는물론눈가의잔주름제거, 알레르기성피부질환의치료뿐만아니라, 피부미백, 피부재생, 흉터예방또는개선, 피부탄력강화, 피부노화예방또는개선을모두포함하는개념이다. 이하, 구체적으로본발명을설명한다. 본발명은일관점에서, (a) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체에대한안타고니스트 ; (b) P2X 수용체에대한안타고니스트 ; 및 (c) Glycine 수용체의아고니스트, GlyT(Glycine Transporter) 안타고니스트, GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의아고니스트및 GAT1(GABA transporter 1) 의안타고니스트중어느하나 ; 로구성된군으로부터선택되는 2 이상의물질을유효성분으로함유하는건강기능성식품조성물을제공한다

14 [0040] [0041] [0042] [0043] [0044] [0045] [0046] [0047] 본발명의건강기능성식품조성물은상기안타고니스트또는아고니스트의복합적길항또는활성화작용및천연물들이갖는효능의시너지효과에의해, 통증억제, 소양증과아토피성피부염과같은피부질환의증상완화, 우울증예방또는개선, 기분전환, 모공축소, 주름개선, 피부재생, 피부건강, 피부상태회복, 미백, 무좀예방또는개선, 두피건강회복및재생, 발모촉진, 새치방지, 치아, 치주질환개선등각물질들이개별적으로타겟하고있는메커니즘이관여하는모든질환에대한치료 / 예방, 신진대사재생, 회복등을비롯한모든생물학적효과에대한효능이증대되는특징이있다. 본발명은다른관점에서, (a) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체에대한안타고니스트 ; (b) P2X 수용체에대한안타고니스트 ; (c) Glycine 수용체의아고니스트, GlyT(Glycine Transporter) 안타고니스트, GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의아고니스트및 GAT1(GABA transporter 1) 의안타고니스트중어느하나 ; 로구성된군으로부터선택되는 2 이상의물질을유효성분으로함유하는화장료조성물에관한것이다. 본발명의화장료조성물은상기안타고니스트또는아고니스트의복합적길항또는활성화작용및천연물들이갖는효능의시너지효과로통증을감소시킬뿐만아니라, 소양증과아토피성피부염과같은피부질환의증상완화, 우울증예방또는개선, 기분전환, 모공축소, 주름개선, 피부재생, 피부건강, 피부상태회복, 미백, 무좀예방또는개선, 두피건강회복및재생, 발모촉진, 새치방지, 치아, 치주질환개선등각물질들이개별적으로타겟하고있는메커니즘이관여하는모든질환에대한치료 / 예방, 신진대사재생, 회복등을비롯한모든생물학적효과를증진시킬수있다. 본발명은또다른관점에서, (a) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체에대한안타고니스트 ; (b) P2X 수용체에대한안타고니스트 ; 및 (c) Glycine 수용체의아고니스트, GlyT(Glycine Transporter) 안타고니스트, GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의아고니스트및 GAT1(GABA transporter 1) 의안타고니스트중어느하나 ; 로구성된군으로부터선택되는 2 이상의물질을유효성분으로함유하는예방 / 치료용조성물에관한것이다. 본발명의예방 / 치료용조성물은상기안타고니스트또는아고니스트의복합적길항또는활성화작용및천연물들이갖는효능의시너지효과로통증을감소시킬뿐만아니라, 소양증과아토피성피부염과같은피부질환의증상완화, 우울증예방또는개선, 기분전환, 모공축소, 주름개선, 피부재생, 피부건강, 피부상태회복, 미백, 무좀예방또는개선, 두피건강회복및재생, 발모촉진, 새치방지, 치아, 치주질환개선등각물질들이개별적으로타겟하고있는메커니즘이관여하는모든질환에대한예방 / 치료용조성물일수있다. 특히, 본발명에있어서, 상기예방 / 치료용조성물은통증억제용조성물임을특징으로할수있다. 또한, 상기예방 / 치료용조성물은소양증또는아토피피부염의치료또는예방용조성물일수있다. 이때, 상기건강기능성식품조성물, 화장료조성물및예방 / 치료용조성물은상기 (c) 항목의아고니스트또는안타고니스트중어느하나이상의물질을추가로함유하는것을특징으로할수있다. 본발명은또다른관점에서, 두개이상의타겟에동시에작용하는아고니스트또는안타고니스트를포함하는것을특징으로할수있다. 본발명은 (1) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체에동시에작용하는안타고니스트 ; (2) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체의안타고니스트이면서, 동시에 Glycine 수용체의아고니스트 ; (3) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 GlyT(Glycine Transporte r) 에동시에작용하는안타고니스트 ; (4) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체의안타고니스트이면서, 동시에 GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의아고니스트 ; (5) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 GAT1(GABA transporter 1) 에동시에작용하는안타고니스트 ; (6) P2X 수용체의안타고니스트이면서, 동시에 Glycine 수용체의아고니스트 ; (7) P2X 수용체와 GlyT(Glycine Transporter) 에동시에작용하는안타고니스트 ; (8) P2X 수용체의안타고니스트이면서, 동시에 GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의아고니스트 ; (9) P2X 수용체와 GAT1(GABA transporter 1) 에동시에작용하는안타고니스트 ; (10) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체에동시에작용하는안타고니스트이면서, 동시에 Glycine 수용체의아고니스트 ; (11) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체및 GlyT(Glycine Transporter) 에동시에작용하는안타고니스트 ; (12) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체에동시에작용하는안타고니스트이면서, 동시에 GABA(gamma-aminobutyric acid) 의아고니스트 ; 및 (13) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체및 GAT1(GABA transporter 1) 에동시에작용하는안타고니스트로구성된군에서선택되는하나이상의물질을유효성분으로하는건강기능성식품조성물, 화장료조성물및통증억제, 소양증또는아토피피부염의예방 / 치료용조성물에관한것이다. 본발명에있어서, 두개이상의타겟에동시에작용하는아고니스트또는안타고니스트로는, 예시적으로 5HT 안타고니스트및 GABA 아고니스트로작용하는육계, 5HT 안타고니스트및 GABA 아고니스트로작용하는천마,

15 P2X3 안타고니스및글라이신아고니스트로작용하는택사를들수있다. [0048] [0049] [0050] [0051] [0052] [0053] 또한, 상기조성물들에더하여 (a) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체에대한안타고니스트 ; (b) P2X 수용체에대한안타고니스트 ; 및 (c) Glycine 수용체의아고니스트, GlyT(Glycine Transporter) 안타고니스트, GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의아고니스트및 GAT1(GABA transporter 1) 의안타고니스트중어느하나 ; 로구성된군으로부터선택되는하나이상의물질을추가로함유하는것을특징으로할수있다. 본발명은또다른관점에서, 시너지효과가입증된세가지타겟에각각작용하는천연물을조합하여, 이러한멀티-타겟팅작용기전에의해시너지효과를갖는유효물질의조합, 또는천연물복합체를제공할수있다. 본발명에있어서, 5-HT(5-hydroxtryptamine) 는세로토닌수용체로서, 중추신경및말초신경계에존재하는수용체로서, 글루타메이트 (glutamate), GABA, 도파민 (dopamine), 에피네프린 / 노르에피네프린 (epinephrine/norepinephrine), 아세틸콜린 (acetylcholine), 코르티코트로핀 (corticotropin), 옥시토신 (oxytocin), 프로락틴 (prolactin) 및기질 P(substance P) 등의신경전달물질의분비조절에관여하여호전성, 불안, 식욕, 인지능, 학습능력, 기억, 체온조절등의생물학적및신경학적과정에영향을미치는것으로알려져있다. 특히, 5-HT2는 5HT2A, 5HT2B 및 5HT2C로분류되며, 그중에서 5-HT2A는혈관, 중추신경계, 소화장관계, 혈소판, 평활근등에존재하여, 중독증상, 불안, 식욕, 인지능, 상상력, 학습력, 기억, 기분변화, 체온조절등에관여한다. 또한 5-HT2A는유전자의 polymorphism이통증반응과관련되어있다고알려져있다. 5HT2A는말단감각신경세포에널리분포하는데대부분은펩타이드성신경원 (peptidergic neuron) 과비펩타이드성신경원 (non- peptidergic neuron) 양자를포함하여통각신경원 (nociceptive neuron) 에서발현되며, 침해성자극이나염증반응에의해서방출된세로토닌에대해반응한다. 5HT2A는중뇌의하행경로흥분성투사신경원 (descending facilitatory projection neuron) 의말단에도발현되며이는척수배측각세포의통증신호의증폭과관련이있다. 5HT2A 수용체에대한억제효과는폭넓은약리학적인프로파일을갖는항정신병약이나우울증치료약물에있어서중요한역할을한다. 이는부정적인생각이나불안감, 우울한증상을완화시키고통증을억제하고, 부작용을감소시키는데효과적이다. 뇌전반에걸쳐흥분성신경전달물질과억제성신경전달물질간의미세한균형을유지하는세로토닌수용체의복잡한기능과이러한균형이다른수용체에의해조절된다는사실은선택적으로 potent한약물의효과가제한적일수있으며심각한부작용의원인이될수있다는것을말해준다. 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체에대한안타고니스트로작용하화합물및천연물의예는하기와같다

16 [0054] 5-HT2(5-hydroxtryptam ine subtype 2) 수용체에대한안타고니스트기능을하는화합물 5-HT2 (5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체에대한안타고니스트기능을하는천연물 표 1 알탄세린하이드로클로라이드 (Altanserin hydrochloride); 클로자펜 (Clozapine); 4F 4PP 옥살레이트 (4F 4PP oxalate); 파난세린 (Fananserin); 케탄세린탈트레이트 (Ketanserin tartrate); MDL 11,939; 멜페론하이드로클로라이드 (Melperone hydrochloride); 메술레르진하이드로클로라이드 (Mesulergine hydrochloride); 네파조돈하이드로클로라이드 (Nefazodone hydrochloride); PNU 96415E; R 하이드로클로라이드 (R hydrochloride); 리스퍼리돈 (Risperidone); 사르포글레이트하이드로클로라이드 (Sarpogrelate hydrochloride); 스피세론하이드로클로라이드 (Spiperone hydrochloride); 지프라시돈클로라이드 (Ziprasidone hydrochloride); 조테핀 (Zotepine); ORG 50081; ACP-103; LY ; 로나센 (Lonasen(Blonanserin)); Lu ; TS-032; SLV 313; 올란자핀 (Olanzapine); 퀴티아핀 (Quetiapine); 리스퍼리돈 (Risperidone); 지프라시돈 (Ziprasidone); 아리피프라졸 (Aripiprazole); 아세나핀 (Asenapine); 아미트립틸린 (Amitriptyline); 클로미프라민 (Clomipramine); 시프로헵타딘 (Cyproheptadine); 에프리반세린 (Eplivanserin); 에토페리돈 (Etoperidone); 일로페리돈 (Iloperidone); 케탄세린 (Ketanserin); 메틸세르지드 (Methysergide); 미안세린 (Mianserin); 미르타자핀 (Mirtazapine); 네파조돈 (Nefazodone); 피마반세린 (Pimavanserin); 피조티펜 (Pizotifen); 트라조돈 (Trazodone); ATC 0175 하이드로클로라이드 (ATC 0175 hydrochloride); LY 하이드로클로라이드 (LY hydrochloride); RS 하이드로클로라이드 (RS hydrochloride); SB 하이드로클로라이드 (SB hydrochloride); SB ; SB 하이드로클로라이드 (SB hydrochloride); SB ; SB ; SDZ SER 082 푸마레이트 (SDZ SER 082 fumarate); 아고멜라틴 (Agomelatine); 아세나핀 (Asenapine); BZP; 테가세로드 (Tegaserod), 요힘빈 (Yohimbine); N- 데스메틸클라자핀 (N-Desmethylclozapine); RS 하이드로클로라이드 (RS hydrochloride); SB ; 디메보린 (Dimebolin); 엘토프라진 (Eltoprazine); 플록세틴 (Fluoxetine); 리술라이드 (Lisuride) 망고스틴 (Mangosteen); 감마 - 망고스틴 (γ-mangostin); 사이콜라딘 (psychollatine); 꼭두선이과 (Psychotria umbellata); 조등구 (Uncaria rhynchophylla); 린코필린 (rhynchophylline); 이소린코필린 (isorhynchophylline); 코리녹세인 (corynoxeine); 히르수틴 (hirsutine); 팔테노리드 (Parthenolide); 조구등 ( 釣藤 )(Uncaria sinensis (Oliv.) Havil.); 합환피 ( 合皮 )(Albizia julibrissin Durazz.); 치자 ( 梔子 )(Gardenia jasminoides J. Ellis); 원지 ( 遠志 )(Polygala tenuifolia Willd.); 백화사설초 ( 白花蛇舌草 )(Oldenlandia diffusa (Willd.) Roxb.); 현호색 ( 玄胡索 )(Corydalis ternata Nakai); 길초근 (Valeriana fauriei Briq.); 산조인 ( 酸棗仁 )(Zizyphus jujuba Mill), 백강잠 (Bombyx mori L.); 천마 ( 天麻 )(Gastrodia elata Bl.); 천초근 (Rubia akane Nakai); 청피 ( 皮 )(Citrus unshiu Markovich); 영지 ( 芝 )(Ganoderma lucidum (Leyss. ex Fr.) Karst.); 연자 ( 蓮子 )(Nelumbo nucifera Gaertner) [0055] [0056] [0057] 본발명의 5-HT2 수용체에대한안타고니스트로작용하는천연물중대표적인것으로 ' 망고스틴 ' 을들수있다. 망고스틴은고추나무과의상록교목으로 " 과일의여왕 " 이라고불리우는열대과일이다. 원산지는말레이시아이고그외인도네시아, 타이완, 필리핀, 인도, 스리랑카등지에분포한다. 자생하는곳에서는주로망고스틴껍질을오래전부터설사, 이질, 습진, 화상, 열, 장질환, 가려움및피부질환등을치료하는민간요법의재료로사용해왔다. 최근망고스틴껍질추출물은약용비누와항노화화장품등의원료로개발이시도되고있다. 망고스틴추출물이각종항산화성분들을다량함유하고있는데다취급이용이하다는장점이있기때문이다. 망고스틴에는 40여종이넘는크산톤 / 잔톤 (xanthones) 성분이포함되어있는데, 대부분다양한약리작용을보이는생물학적활성물질이다. 이중 α-mangostin과 γ-mangostin에대한연구가활발히진행되어항산화, 항균, 항바이러스, 항염, 항종양, 항암기능등에대한자료가축적되어있다. 크산톤이외에도카테킨, 폴리페놀, 폴리사카라이드등항산화, 항균기능을지닌성분들과다당류, 미네랄성분, 비타민이포함되어있다. 이중 γ- mangostin의경우, 5-HT2A 수용체에대한길항작용이여러논문을통해입증되었다 (Chairungsrilerd et. al, γ-mangostin, a novel type of 5-hydroxytryptamine 2A receptor antagonist, Naunyn-Schmiedebergs Archives of Pharmacology, 357: 25-31, 1998). 조구등은화구등 ( 華鉤藤 ) Uncaria sinensis (Oli.) Havil 또는기타동속근연식물 ( 꼭두서니과 Rubiaceae) 의가시가달린어린가지이다. 조등 ( 釣藤 ), 조등구 ( 釣藤鉤 ) 으로도불린다. 원산지는중국이며우리나라에서는경북영천지방에서약재로재배된다. 조구등은중추신경을억제하며혈압을떨어뜨리고, 말초혈관을확장시키는작용을하며, 동의보감 ( 東醫寶鑑 ) 에고혈압과두통등을치료하는약재로등재되어있다. 주요성분으로는아쿠아

17 미긴, 3알파-다이하이드로카다민, 카다민, 코리난테인, 코리녹세인, 히르수테인, 히르수틴, 이소코리녹세인, 이소미트라필산, 이소발레시아코타민, 미트라필산베타 D 글루코피라노실에스테르, 리노필린, 스트릭토시딘, 빈코사이드등이포함되어있다. 조구등은 in vitro에서 5-HT 흡수억제효과가보고되었다 (Hyun Mi Cho et. al, Inhibitory Effects of Extracts from Traditional Herbal drugs on 5 - Hydroxytryptamine Uptake in Primary Cultured Rat Brainstem Neurons, Kor. J. Pharmacogn, 26(4): , 1995). [0058] [0059] [0060] [0061] [0062] [0063] [0064] [0065] 합환피 ( 合皮 )(Albizia julibrissin Durazz.) 는자귀나무 (Albizzia julibrissin) 의껍질이며, 야합피 ( 夜合皮 ) 및야합수피 ( 夜合樹皮 ) 라고도불린다. 효능으로통증억제와심신안정등이동의보감 ( 東醫寶鑑 ) 에등재되어있다. 또한합환피가 5-HT 작용을통하여항불안효과를가지는것으로보고되었다 (Won-Ki Kim et. al, Anxiolytic-like effects of extracts from Albizzia julibrissin bark in the elevated plus-maze in rats, Life Sciences, 75: , 2004). 치자 ( 梔子 )(Gardenia jasminoides J. Ellis) 는치자나무 (Gardenia jasminoides Ellis) 또는기타동속식물 ( 꼭두서니과 Rubiaceae) 의열매이다. 일본, 오키나와, 타이완및중국에서자라며우리나라에서는남쪽에서자란다. 동의보감 ( 東醫寶鑑 ) 에서이약은찬성질로이뇨작용과해독작용을가지고있는것으로기록되어있다. 주성분은색소인 crocin과 iridoid배당체인 genipin, geniposide, gardenoside이다. 또한치자추출물은세로토닌의생합성을조절하는효소인 Monoamine oxidase (MAO) 저해활성을가지고있는것으로보고되었다 (Hwang K.H., Park T.K., Inhibitory Activity of the Fruit Extract of Gardenia jasminoides on Monoamine Oxidase, Kor. J. Pharmacogn, 38: , 2007). 원지 ( 遠志 )(Polygala tenuifolia Willd.) 는원지 Polygala tenuifolia Willdenow ( 원지과 Polygalaceae) 의뿌리이다. 주요산지는만주, 몽고, 아무르, 우수리, 시베리아등이다. 원지에는 polygalitol, tenuigenin, polygalasaponin, xanthone derivatives가포함되어있다. 동의보감 ( 東醫寶鑑 ) 에서이약은심신의안정, 건망증, 불면증및피부질환개선등의효능을가진것으로등재되어있다. 원지가실험을통해 5-HT2 수용체를억제하는효과가있다고보고되었다 (Chung IW et al, Behavioural pharmacology of polygalasaponins indicates potential antipsychotic efficacy, Pharmacol Biochem Behav, 71: , 2002). 또한 in vitro에서 5-HT 흡수억제효과가보고되었다 (Hyun Mi Cho et. al, Inhibitory Effects of Extracts from Traditional Herbal drugs on 5 - Hydroxytryptamine Uptake in Primary Cultured Rat Brainstem Neurons, Kor. J. Pharmacogn, 26(4): , 1995). 백화사설초 ( 白花蛇舌草 )(Oldenlandia diffusa (Willd.) Roxb.) 는백운풀 Oldenlandia diffusa (Willd.) Roxburgh ( 꼭두서니과 Rubiaceae) 의전초이다. 분포지는한국, 중국, 일본, 대만, 말레이지아, 인도등이며, 운곡본초학 ( 耘谷本草學 ) 에서는해독, 항균, 소염효능을가진것으로기록되어있다. 현호색 ( 玄胡索 )(Corydalis ternata Nakai) 은들현호색 Corydalis ternata Nakai 또는기타동속근연식물 ( 양귀비과 Papaveraceae) 의덩이줄기이다. 동의보감 ( 東醫寶鑑 ) 에통증억제의효능으로등재되어있으며성분으로는 corydaline, dl-tetrahydropalmatine, corybulmine, coptisine, l-coryclamine, conadine, protopine, l- tetrahydrocoptisine, dl-tetrahydrocoptisine, l-isocorypalmine, dehydrocorydalmine 등을포함하고있다. 이중 dl-tetrahydropalmatine이 serotonin 방출억제를중재하는것으로밝혀졌다 (Chueh FY et al, Hypotensive and bradycardic effects of dl-tetrahydropalmatine mediated by decrease in hypothalamic serotonin release in the rat, Jpn J Pharmacol, 69(2):177-80, 1995). 또한 in vitro에서 5-HT 흡수억제효과가보고되었다 (Hyun Mi Cho et. al, Inhibitory Effects of Extracts from Traditional Herbal drugs on 5 - Hydroxytryptamine Uptake in Primary Cultured Rat Brainstem Neurons, Kor. J. Pharmacogn, 26(4): , 1995). 길초근 (Valeriana fauriei Briq.) 은쥐오줌풀 Valeriana fauriei Briquet 또는기타동속근연식물 ( 마타리과 Valerianaceae) 의뿌리및뿌리줄기이다. 힐초근 ( 草根 ) 으로도불리며일본, 중국, 대만에분포하고통증억제, 심신안정등의효능을가진것으로운곡본초학 ( 耘谷本草學 ) 에기록되어있다. 산조인 ( 酸棗仁 )(Zizyphus jujuba Mill) 은묏대추 Zizyphus jujuba Miller ( 갈매나무과 Rhamnaceae) 의씨이다. 중국, 몽고및우리나라전국각처의산지대개건조한곳에서자생한다. 정신을안정시키며, 불면증에효과가있는것으로동의보감 ( 東醫寶鑑 ) 에기록되어있다. 주성분은 betuline, betulic acid, jujuboside, jojobogenin, sajoinine A-K, canaverine, methylasimilobine, Vit C 등이다. 백강잠 (Bombyx mori L.) 은누에 Bombyx mori (Linne) ( 누에과 Bombycidae) 의유충이백강병균 Beauveria

18 bassiana (Bals.) Vuill. 의감염에의한백강병으로경직사한충체이다. 일본, 중국, 프랑스, 이탈리아에서많이사육된다. 동의보감 ( 東醫寶鑑 ) 에는해독작용과두통등에효능이있는것으로기록되어있다. 또한누에고치의섬유를구성하는섬유상단백질인 Fibroin은 Serotonin의생합성을조절하는효소인 Monoamine oxidase (MAO) 저해활성을가지고있는것으로보고되었다 (J. H. Choi et al, Effects of Silk Fibroin Powder on Lipofuscin, Acetylcholine and Its Related Enzyme Activities in Brain of SD Rats, Korean J. Seric. Sci, 42(2): , 2000). [0066] [0067] [0068] [0069] [0070] [0071] 천마 ( 또는수자해좃 (Gastrodia elata Bl.) 추출물 ) 는천마 Gastrodia elata Blume ( 난초과 Orchidaceae) 의덩이줄기이다. 한국, 일본, 중국등에서식하며, 동의보감 ( 東醫寶鑑 ) 에는경련, 두통등에효능이있는것으로기록되어있다. 주성분은 gastrodin이고, 그밖에 vanillyl alcogol, 4-ethoxymethyl phenol, phydroxybenzyl alcohol, 3,4-dihydroxybenzaldehyde 등이함유되어있다. 중추신경계와관련하여천마의유효성분인 p- hydroxybenzyl alcohol, vanillin, gastrodin 등이 serotonergic receptor antagonist 작용, GABA agonist 작용이있다고발표되었다 (Huang NK et al, Gastrodiaelata prevents rat pheochromocytoma cells from serumdeprived apoptosis: the role of the MAPK family, Life Sci. 75(13): , 2004), (Xu X et al, Protective effects of gastrodin on hypoxia-induced toxicity in primary cultures of rat cortical neurons, Planta Med, 73(7):650-4, 2007). 천초근 (Rubia akane Nakai) 은꼭두서니 Rubia akane Nakai 또는기타동속근연식물 ( 꼭두서니과 Rubiaceae) 의뿌리이다. 운곡본초학 ( 耘谷本草學 ) 에서는혈액순환과통증에효능이있는것으로기록되어있다. 청피 ( 皮 )(Citrus unshiu Markovich) 는귤나무 Citrus unshiu Markovich 또는기타동속근연식물 ( 운향과 Rutaceae) 의덜익은과피이다. 동의보감 ( 東醫寶鑑 ) 에서는가슴의통증및유방염등에효능이있는것으로기록되어있다. 청피는 in vitro에서 5-HT 흡수억제효과가보고되었다 (Hyun Mi Cho et. al, Inhibitory Effects of Extracts from Traditional Herbal drugs on 5 - Hydroxytryptamine Uptake in Primary Cultured Rat Brainstem Neurons, Kor. J. Pharmacogn, 26(4): , 1995). 영지 ( 靈芝 )(Ganoderma lucidum (Leyss. ex Fr.) Karst.) 는영지 Ganoderma lucidum Karsten 또는기타근연종 ( 잔나비걸상과 Polyporaceae) 의자실체이다. 불로초과로한국, 일본등북반구온대이북에분포하며, 동의보감 ( 東醫寶鑑 ) 에심신안정, 건망증, 불면증및고혈압에효과가있는것으로기록되어있다. 또한영지추출물은 Serotonin의생합성을조절하는효소인 Monoamine oxidase (MAO) 저해활성을가지고있는것으로보고되었다 (Hwang K.H. et. al, Screening of Inhibitory Activity of Edible Mushrooms on the Monoamine Oxidase, Kor. J. Food sci. Technol, 29; , 1997). 연자 ( 蓮子 )(Nelumbo nucifera Gaertner) 는연꽃 Nelumbo nucifera Gaertner ( 수련과 Nymphaeaceae) 의씨로서종피를벗긴것이다. 주성분으로는 Anonaine, Armepavine, Asimilobine, Liensinine, Linalool, Lirinidine, Liriodenine, Lotusine, Phytol, Pronuciferine, Quercetin 등이포함되어있다. 동의보감 ( 東醫寶鑑 ) 에는심신안정과불면증에효과가있는것으로기록되어있다. 5-HT의자극은 MAPK의활동을증가시키는데연자는이 MAPK 활동을증가시켜신졍자극을증가시키는것으로보고되었다 (Lee Jin woo et al, Comparison of Nelumbinis Semen Extract with Hypericum Perforatum and Fluoxetine in Animal Model of epression, Korean J. Oriental Physiology & Pathology, 20(4): , 2006). 본발명에있어서, P2X 수용체는 P2X3, P2X2/3, P2X2 및 P2X7으로분류되는리간드게이트이온채널 (cationpermeable ligand gated ion channels) 로서, 외부에존재하는 adenosine 5'-triphosphate(ATP) 와의결합에의하여, 심장박동변화, 통각 (nociception) 등에관여하는것으로알려져있다. P2X 수용체에대한안타고니스트로작용하는화합물및천연물의예는하기와같다. [0072] P2X 수용체에대한안타고니스트기능을하는화합물 표 2 RO-3; NF 449; TNP-ATP 트리에틸암모니움 (TNP-ATP triethylammonium); A ; RO-85; NF 110; NF 023; NF 279; NF 449; PPADS 테트라소이둠솔트 (PPADS tetrasodium salt); 스피노르핀 (Spinorpin); AF 219; AF 220, AF 792; AZ 004; INS-48506; 에보텍 AG(Evotec AG); A 하이드로클로라이드 (A hydrochloride); A ; AZ 디하이드로클로라이드 (AZ dihydrochloride); 5-BDBD; GW 하이드로클로라이드 (GW hydrochloride); KN 62; 수라민 (Suramin)

19 P2X 수용체에대한안타고니스트기능을하는천연물 팔미지황환 ; 모로니시드 (morroniside); 로가닌 (loganin); 패오니플로린 (Paeoniflorin); 산수유 (Corni fructus); 택사 (Alisma orientalis); 패장 ( 뚝갈 )(Patrinia villosa (Thunb.) Juss) ; 마전자 (Strychnos nux-vomica); 수채 (Menyanthes trifoliata L.); 인동 (Lonicera japonica Thunb.); 작약 (Paeonia lactiflora Pall.); 백작약 (Paeonia japonica (Makino) Miyabe & Takeda); 목단피 (Paeonia suffruticosa Andr.); 참작약 (Paeonia albiflora Pallas var. trichocarpa Bunge); 우질두 ( 산딸기 )(Rubus crataegifolius Bunge); 백과 ( 은행나무 )(Ginkgo biloba L.); 장미근 ( 찔레꽃 )(Rosa multiflora Thunb.); 양두 ( 복분자딸기 )(Rubus coreanus Miq.); 파고지 ( 개암풀 )(Psoralea corylifolia L.); 보골지 ( 개암풀 )(Psoralea corylifolia L.); 연수 ( 연꽃 )(Nelumbo nucifera Gaertner); 야관 ( 비수리 )(Lespedeza cuneata G. Don) [0073] [0074] [0075] [0076] [0077] [0078] [0079] [0080] [0081] 상기 P2X 수용체에대한안타고니스트로작용하는천연물중대표적인것으로, 팔미지황환을들수있는데, 이러한팔미지황환이 P2X 수용체에작용한다는내용은 Tetsuya Imamura et al., Neurourology and Urodynamics, 28:529,534, 2009 등에기재되어있다. 팔미지황환의주요성분은산수유추출물과택사추출물이다. 산수유는층층나무과의낙엽교목인산수유나무의과육 ( 果肉 ) 으로씨를될수있는대로제거한것이다. 주요기능성분은 morroniside와 loganin인데, morroniside는 7α체와 7β체의혼합물로존재하며이들성분의분리가어렵기때문에 loganin을산수유의지표성분으로정량하는것이일반적이다. 동의보감 ( 東醫寶鑑 ) 에는허리와무릎이아프고시린증상과요실금을치료하는약재로기록되어있다. 또한산수유를포함하는생약복합추출물이 P2X의발현을감소한다는보고가있다 (Yakugaku Zasshi, Pharmacological effects of Hachi-mi-jio-gan extract (Harncare) on the contractile response and on pharmacologically relevant receptors in the rat bladder, The pharmaceutical society of japan, Aug;129(8):957-64, 2009.). 택사는택사과 (Alismataceae) 식물로서신농본초경에는이명으로수사, 망간, 곡사등으로수록되어있으며대한약전에도수록된중요한생약이다. 택사는질경이택사 (Alisma orientale (Sam.) Juz.) 를기원식물로하며, 택사구경 (corm) 의성분으로알리솔 A와 B, 알리솔 A 모노아세트이트, 알리솔 B 모노아세테이트, 에피알리솔 A, 제르마크렌 C와 D 등이보고되었으며그외정유성분과소량의알카로이드, 아스파라긴, 지방산, 단백질및다량의전분 (25%) 등이함유되어있다. 동의보감 ( 東醫寶鑑 ) 에는열을내리며소변을나오게하는효능이기록되어있다. 또한택사를포함하는생약복합추출물이 P2X의발현을감소한다는보고가있다 (Yakugaku Zasshi, Pharmacological effects of Hachi-mi-jio-gan extract (Harncare) on the contractile response and on pharmacologically relevant receptors in the rat bladder, The pharmaceutical society of japan, Aug;129(8):957-64, 2009.). 패장 ( 敗醬 ), 뚝갈, 녹장근이라고도불리며, 뚝깔 Patrinia villosa Jussieu, 마타리 Patrinia scabiosaefolia Fischer ex Link ( 마타리과 Valerianaceae) 의뿌리이다. 동의보감 ( 東醫寶鑑 ) 에는통증억제와해독작용이효능으로기록되어있다. 주요성분으로는 Villosol, Villosolside, Oleanolic acid, Tetrapanax papyriferum saponin R-3, Loganin 등이포함되어있다. 마전자 (Strychnos nux-vomica) 는마전 ( 馬錢 ) Strychnos nux-vomica Linn( 마전과 Loganiaceae) 의잘익은씨이다. 관절염및통증억제등에효능이있는것으로운곡본초학 ( 耘谷本草學 ) 에기록되어있다. 주요성분은 Strychnine, Loganin, Vomicine, Brucine 등이포함되어있다. 수채 (Menyanthes trifoliata L.) 은쌍떡잎식물용담목용담과의여러해살이풀로조름나물이라고도부르며, 운곡본초학 ( 耘谷本草學 ) 에서는심신의안정, 이뇨효능, 위염, 불면증등을치료하는것으로기록되어있다. 인동 (Lonicera japonica Thunb.) 은인동덩굴 Lonicera japonica Thunberg ( 인동과 Caprifoliaceae) 의줄기와가지이다. 동의보감 ( 東醫寶鑑 ) 에는열을내림으로피부의가려움등에효능이있는것으로기록되어있다. 작약 (Paeonia lactiflora Pall.) 은동속근연식물 ( 작약과 Paeoniaceae) 의뿌리이다. 동의보감 ( 東醫寶鑑 ) 에통증을그치게하는효능이기록되어있다. 백작약은작약보다찬성질을지녀해열효능이더강하다. Albiflorin, Paeoniflorin 등을주요성분으로포함하고있다. 모란또는목단피 (Paeonia suffruticosa Andr.) 는목단 ( 작약과 Paeoniaceae) 의뿌리껍질이다. 동의보감 ( 東醫寶鑑 ) 에는통증을억제하고혈액순환개선효능이기록되어있다. 성분으로는 Paeoniflorin, Oxypaeoniflorin, Paeonol, Paeonoside, Paeonolide, Tannin 등이함유되어있다. 또한목단피를포함하는생약복합추출물이 P2X의발현을감소한다는보고가있다 (Yakugaku Zasshi, Pharmacological effects of Hachi-mi-jio-gan extract (Harncare) on the contractile response and on pharmacologically relevant receptors in the rat

20 bladder, The pharmaceutical society of japan, Aug;129(8):957-64, 2009.). [0082] [0083] [0084] [0085] [0086] [0087] [0088] [0089] 우질두 ( 산딸기 )(Rubus crataegifolius Bunge) 는복분자딸기 Rubus crataegifolius Bunge ( 장미과 Rosaceae) 의채익지않은열매이다. 운곡본초학 ( 耘谷本草學 ) 에는소변의양을줄여주고, 불임등의효능이기록되어있다. 백과 ( 은행나무 )(Ginkgo biloba L.) 는은행나무 Gingko biloba Linne ( 은행나무과 Ginkgoaceae) 의열매의속씨이다. 동의보감 ( 東醫寶鑑 ) 에는살충과소독및얼굴과손을윤택하게하는효능이기록되어있다. 장미근 ( 찔레꽃 )(Rosa multiflora Thunb.) 은찔레꽃 Rosa multiflora Thunberg ( 장미과 Rosaceae) 의뿌리이다. 동의보감 ( 東醫寶鑑 ) 에는살충효늘과각종통증및출혈을치료하는약재로기록되어있다. 복분자 ( 복분자딸기 )(Rubus coreanus Miq.) 는복분자딸기나무 Rubus coreanus Miq. 의뿌리이다. 운곡본초학 ( 耘谷本草學 ) 에는통증과출혈을치료하는약제로기록되어있다. 보골지 ( 개암풀 )(Psoralea corylifolia L.) 는보골지 ( 補骨脂 ) Psoralea corylifolia Linne ( 콩과 Leguminosa e) 의씨이다. 파고지 ( 破故紙 ), 호고자 ( 胡故子 ) 등으로도불린다. 동의보감 ( 東醫寶鑑 ) 에는설사를멈추고정신을추스르는효능이기록되어있고, 허리와무릎이차고아픈증상을치료하는약재로기록되어있다. 연수 ( 연꽃 )(Nelumbo nucifera Gaertner) 는연꽃 Nelumbo nucifera Gaertner ( 수련과 Nymphaceae) 의수술이다. 동의보감 ( 東醫寶鑑 ) 에는습진이나피부의가려움증을치료하는약재로기록되어있다. 야관문 ( 비수리 )(Lespedeza cuneata G. Don) 은비수리 Lespedeza cuneata G. Don ( 콩과Leguminosae) 의지상부이다. 운곡본초학 ( 耘谷本草學 ) 에는부종, 설사및외상으로인한온갖병증을치료하는약재로기록되어있다. 본발명에있어서, Glycine 수용체 (GlyR) 는아미노산의신경전달물질인 Glycine에대한결합능이있으며, 중추신경계의대표적인저해성수용체로알려져있다. Glycine 수용체에대한아고니스트로작용하는화합물및천연물의예는하기와같다. [0090] Glycine 수용체에대한아고니스트기능을하는화합물 Glycine 수용체에대한아고니스트기능을하는천연물 표 3 β- 알라닌 (β-alanine); D- 알라닌 (D-alanine); L- 알라닌 (L-alanine); 히포 타우린 (hypotaurine); 글라이신 (Glycine); D- 시클로세린 (D-cycloserine); DMG(Dimethylglycine); 사르코신 (Sarcosine); 세린 (Serine); TMG(Trimethylglycine); 타우린 (Taurine); 택사 (Alisma orientalis (Sam) Juzep); 콩 (Glycine max (L.) Merr.); 대두 (Glycine max); 소맥 (Triticum aestivum L.); 산약 (Dioscorea japonica Thunb.); 야우 (Colocasia esculenta (L.) Schott); 밀라세마이드 (Milacemide); 산조인 ( 묏대추 )(Zizyphus jujuba Mill); 백강잠 ( 누에나방 )(Bombyx mori L.); 감초 (Glycyrrhiza uralensis Fisch) [0091] [0092] [0093] [0094] 택사 (Alisma orientalis (Sam) Juzep) 는질경이택사 Alisma orientale Juzepczuk 또는기타동속근연식물 ( 택사과 Alismataceae) 의덩이줄기로서잔뿌리및주피를제거한것이다. 동의보감 ( 東醫寶鑑 ) 에는열을내리며소변을나오게하는효능이기록되어있다. 택사에는 Glycine이높게함유된것으로보고되고있다. (Hwang JB, Yang MO, Shin HK Survey for amino acid of medicinal herbs. Korean J Food Sci Technol 30: ) 상기콩또는대두에해당하는콩과식물로는대두황권 (Glycine max Merr.), 흑소두B(Glycine soja S. et Z.), 흑소두A(Glycine max Merr.), 황두 (Glycine max Merr.), 대두 (Glycine max Merr.), 흑두 (Glycine max Merr.), 두시 (Glycine max Merr.), 장청 (Glycine max Merr.), 청장 (Glycine max Merr.), 향시 (Glycine max Merr.), 담두시 (Glycine max Merr.)( 중국약전 ), 시 (Glycine max Merr.) 가있다. 이때, 대두황권은신장을다스리고습과열기를분산시키며, 흑두는해독과이뇨, 대두는당뇨치료와암예방등에효능이있다. 콩과의식물에는 Glycine이높게함유된것으로보고되고있다. (M. J. Kim, K. S. Kim, Functional and Chemical Composition of Hwanggumkong, Yakong and Huktae, Korean J. Food Coofery SCI. 2005, 21(6); ). 대두 (Glycine max) 는콩 Glycine max Merrill ( 콩과 Leguminosae) 의열매이다. 동의보감 ( 東醫寶鑑 ) 에는해독으로피부의상처에효능이있는약재로기록되어있다. 소맥 (Triticum aestivum L.) 은밀 Triticum aestivum Linne ( 벼과 Gramineae) 의씨이다. 동의보감 ( 東醫寶鑑 ) 에는통증을그치게하며국부적인종창을치료하는약재로기록되어있다. 또한밀은다른곡류보다 Glycine의함량이높은것으로보고되었다 (JS Choe, JY Youn, The Chemical Composition of Barley and Wheat Varieties,

21 J. Korean soc Food Sci Nutr, 34(2): , 2005) [0095] [0096] [0097] [0098] [0099] [0100] 산약 (Dioscorea japonica Thunb.) 은마 Dioscorea batatas Decaisne 또는참마 Dioscorea japonica Thunberg ( 마과 Dioscoreaceae) 의주피를제거한뿌리줄기 ( 담근체 ) 로서그대로또는쪄서말린것이다. 동의보감 ( 東醫寶鑑 ) 에는식욕부진, 설사를치료하는약재로기록되어있다. 주요성분으로는 Saponin, Mucin, Arginine, Allantoin, Amylase, Choline 등이포함되어있다. 야우 (Colocasia esculenta (L.) Schott) 는토란 Colocasia esculenta (L.) Schott ( 천남성과 Araceae) 의뿌리줄기이다. 동의보감 ( 東醫寶鑑 ) 에는해독및항염증작용이기록되어있다. 토란에는아미노산중 Glycine이높게함유된것으로보고되고있다. (J. H. Moon et al, Nutrient Composition and Physicochemical Properties of Korean Taro Flours According to Cultivars, Korean J Food Sci Technol, 42(5):613~619, 2010). 산조인 ( 묏대추 )(Zizyphus jujuba Mill) 은묏대추 Zizyphus jujuba Miller ( 갈매나무과 Rhamnaceae) 의씨이다. 중국, 몽고및우리나라전국각처의산지대개건조한곳에서자생한다. 정신을안정시키며, 불면증에효과가있는것으로동의보감 ( 東醫寶鑑 ) 에기록되어있다. 주성분은 betuline, betulic acid, jujuboside, jojobogenin, sajoinine A-K, canaverine, methylasimilobine, Vit C 등이다. 산조인에는 Glycine이높게함유된것으로보고되고있다 (Hwang JB, Yang MO, Shin HK, Survey for amino acid of medicinal herbs, Korean J Food Sci Technol, 30: 35-41, 1998). 백강잠 ( 누에나방 )(Bombyx mori L.) 은누에 Bombyx mori (Linne) ( 누에과 Bombycidae) 의유충이백강병균 Beauveria bassiana (Bals.) Vuill. 의감염에의한백강병으로경직사한충체이다. 일본, 중국, 프랑스, 이탈리아에서많이사육된다. 동의보감 ( 東醫寶鑑 ) 에는해독작용과두통등에효능이있는것으로기록되어있다. 또한누에고치의섬유를구성하는섬유상단백질인 Fibroin에는 Glycine의함량이매우높은것으로보고된다.(Lee KG et al, Studies on industrial utilization of silk protein, Kor J Food Sci Ind, 36:25-37, 2003). 감초 (Glycyrrhiza uralensis Fisch) 는감초 Glycyrrhiza uralensis Fischer, 광과감초 ( 光果甘草 ) Glycyrrhiza glabra Linné 또는창과감초 ( 脹果甘草 ) Glycyrrhiza inflata Batal. ( 콩과 Leguminosae) 의뿌리및뿌리줄기로서그대로또는주피를제거한것이다. 동의보감 ( 東醫寶鑑 ) 에는통증을그치게하며건망증을치료하는약재로기록되어있다. GlyT(Glycine Transporter) 는뇌, 척수및뇌간 (brainstem) 에존재하고, 위치와기능에따라 GlyT1 및 GlyT2로분류되며, 간극 (synaptic cleft) 의저해성신경전달물질인 Glycine 농도를유지능을가지고있고, 비정상적인활성에의하여 hyperekplexia를유발한다. GlyT 수용체에대한안타고니스트로작용하는화합물및천연물의예는하기와같다. [0101] 표 4 GlyT(Glycine LY ; ALX 5407; FPPSBPAA; Lu AA20465; Merck 7C; MTHMPNMglycine; ORG 24461; Transporter) 안타고니 OEF 24598; ORG 25935; 사르코신 (Sarcosine); SSR ; SSR ; CP ; 스트기능을하는화합물 ALX 1393; ALX 1405; 아모자핀 (Amoxapine); 에모딘 (Emodin); ORG 25543; 프로피오닐프로마진 (Propionylpromazine); 트립포틴 AG528(Tyrphostin AG528); 아미트리틸린 (Amitrityline); 클로프로마진 (Chlorpromazine); 클로자핀 (Clozapine); 독세핀 (Doxepin); 할로페리돌 (Haloperidol); 노르트립틸린 (Nortriptyline); 티올리다진 (Thioridazine); 및 LY GlyT(Glycine Transporter) 안타고니스트기능을하는천연물 N- 아라키도닐글라이신 (N-arachidonyl glycine, NAGly) [0102] GABA(γ-aminobutyric acid) 수용체는중추신경계에작용하는대표적인저해성신경전달물질인 γ-aminobutyric acid(gaba) 를리간드로하며, 리간드게이트이온채널 (ligand gated ion channels) 인 GABA A 및대사성수용체 (metabotropic receptor) 인 GABA B 로분류된다. GABA 수용체에대한아고니스트는항불안, 발작억제, 안정제로사용되며, 일부아고니스트에있어서는진행성기억상실 (anterograde amnesia) 및후진성기억상실 (reterograde amnesia) 을유발하는문제점이알려져있다. GABA 수용체에대한아고니스트로작용하는화합물및천연물의예는하기와같다

22 [0103] 표 5 GABA(gamma-aminobutyri 가바펜틴 (Gabapentin); (RS)-바클로펜((RS)-Baclofen); 프리가발린 (Pregabalin); 아캄 c acid) 수용체의아고프로세이트칼슘 (Acamprosate Calcium); 알로프리그나놀린 ( Allopregnanolone); rac 니스트기능을하는화 BHFF; CGP 13501; CGP 7930; 가낙솔론 (Ganaxolone); GS 39783; 인디플론 (Indiplon); 합물이소구바신하이드로클로라이드 (Isoguvacine hydrochloride); L ; L ; 무스시몰 (Muscimol); ORG 20599; ZAPA 설페이트 (ZAPA sulfate); THIP 하이드로클로라이드 (THIP hydrochloride); TPMPA; U98943A; 발레린산 (Valerenic acid); SKF 97541; TACA; TCS 1105; TCS 1205; 프리미돈 (Primidone); 알콜 (alcohol); 바비튜레이트 (barbiturate); 벤조디아제핀 (benzodiazepine); 카리소프로돌 (carisoprodol); 클로랄하이드레이트 (chloral hydrate); 에토미데이트 (etomidate); 글루에티민 (glutethimide); L-티아닌 (L-theanine); KAVA; 메타쿠알린 (methaqualone); 프로포폴 (propofol); 바클로펜 (Baclofen); 페니부트 (phenibut); 피카밀론 (Picamilon); GHB(-hydroxybutyric acid); 티아가빈 (Tiababine) GABA(gamma-aminobutyri c acid) 수용체의아고니스트기능을하는천연물 프리그놀린 (Pregnanolone); 길초근 (Valeriana fauriei Briquet); 산조인 ( 묏대추 )(Zizyphus jujuba Mill); 황금 (Scutellaria baicalensis Georgi) ; 육계 ( 계피나무 )(Cinnamomum cassia Blume); 천마또는수자해좃 (Gastrodia elata Bl.) [0104] 길초근 (Valeriana fauriei Briquet) 은쥐오줌풀 Valeriana fauriei Briquet 또는기타동속근연식물 ( 마타리과 Valerianaceae) 의뿌리및뿌리줄기이다. 힐초근 ( 草根 ) 으로도불리며일본, 중국, 대만에분포하고통증억제, 심신안정등의효능을가진것으로운곡본초학 ( 耘谷本草學 ) 에기록되어있다. 길초근의 GABAergic mechanism에의한진정효과가보고되었다 (Cavadas C et al, In vitro study on the interaction of Valeriana officinalis L. extracts and their amino acids on GABA A receptor in rat brain, Arzneimittelforschung, 45: , 1995). [0105] [0106] 산조인 ( 묏대추 )(Zizyphus jujuba Mill) 은묏대추 Zizyphus jujuba Miller ( 갈매나무과 Rhamnaceae) 의씨이다. 중국, 몽고및우리나라전국각처의산지대개건조한곳에서자생한다. 정신을안정시키며, 불면증에효과가있는것으로동의보감 ( 東醫寶鑑 ) 에기록되어있다. 주성분은 betuline, betulic acid, jujuboside, jojobogenin, sajoinine A-K, canaverine, methylasimilobine, Vit C 등이다. 산조인은 GABA의생합성관련효소인 Glutamate dehydrogenase(gdh), 의활성을증가시키는것으로보고되었다 (E. M. Ahn et al, Effects of Several Medicinal Plants on the Activity of GABA-metabolizing Enzymes, Kor. J. Pharmacogn, 31:23-27, 2000). 황금 (Scutellaria baicalensis Georgi) 은속썩은풀 Scutellaria baicalensis Georgi ( 꿀풀과 Labiatae) 의주피를벗긴뿌리이다. 동의보감 ( 東醫寶鑑 ) 에는태기를안정시키며, 지혈작용이기록되어있다. 주요성분으로는 Baicalin, Baicalein, Woogonin, Woogonoside, Neobaicalein, -Sistosterol 등이포함되어있다. 또한황금이 GABA A 신경계를경유하여항불안작용을나타낸다는보고가있다 (Jung. J. W. et al, The Anxiolytic-like Effects of Scutellaria baicalensis Using Elevated Plus-Maze in Rats, Kor. J. Pharmacogn, 35(1):22-27, 2004). [0107] 육계 ( 계피나무 )(Cinnamomum cassia Blume) 는이약은육계 ( 肉桂 ) Cinnamomum cassia Blume ( 녹나무과 Lauraceae) 의수간피이다. 동의보감 ( 東醫寶鑑 ) 에는허리와무릎이차고아픈증상과자궁의냉통등을치료하는 약재로기록되어있다. 또한육계는 GABA A 수용체와작용함으로써항불안효과를나타낼가능성이있음이보고되 었다 (Yu HS, Lee SY, Jang CG, Involvement of 5-HT1A and GABAA receptors in the anxiolytic-like effects of Cinnamomum cassia in mice, Pharmacol Biochem Behav, May;87(1):164-70, 2007). [0108] 천마또는수자해좃 (Gastrodia elata Bl.) 은천마 Gastrodia elata Blume ( 난초과 Orchidaceae) 의덩이줄기이다. 한국, 일본, 중국등에서식하며, 동의보감 ( 東醫寶鑑 ) 에는경련, 두통등에효능이있는것으로기록되어있다. 주성분은 gastrodin이고, 그밖에 vanillyl alcogol, 4-ethoxymethyl phenol, phydroxybenzyl alcohol, 3,4-dihydroxybenzaldehyde 등이함유되어있다. 중추신경계와관련하여天麻의유효성분인 p-hydroxybenzyl alcohol, vanillin, gastrodin 등이 5HT 안타고니스트작용, GABA 아고니스트작용이있다고발표되었다 (Huang NK et al, Gastrodiaelata prevents rat pheochromocytoma cells from serum-deprived apoptosis: the role of the MAPK family, Life Sci. 75(13): , 2004), (Xu X et al, Protective effects of gastrodin on hypoxia-induced toxicity in primary cultures of rat cortical neurons, Planta Med, 73(7):650-4, 2007)

23 [0109] GABA 수용체에대한아고니스트와더불어 GAT1(GABA transporter 1) 은 Na 및 Cl 의존성 GBAB transporter 1 로 서, 시냅스간극 (synaptic cleft) 로부터 GABA 를제거하는역할을한다. GAT1 의안타고니스트로작용하는화합물 의예는하기와같다. [0110] GAT1(GABA transporter 1) 의안타고니스트기능을하는화합물 표 6 비가바트린 (Vigabatrin); NNC711; (S)-SNAP5114; - 알라닌 (-Alanine); CI966 하이드로클로라이드 (CI966 hydrochloride); ()- 니페코틴산 (()-Nipecotic acid); NNC 하이드로클로라이드 (NNC hydrochloride); NNC711; 릴루졸하이드로클로라이드 (Riluzole hydrochloride); SKF89976A 하이드로클로라이드 (SKF89976A hydrochloride); (S)-SNAP5114; TACA [0111] [0112] [0113] [0114] [0115] [0116] [0117] [0118] [0119] [0120] 중추신경계 ( 뇌와척수 ) 에존재하는대부분의억제성신경세포는 Glycine과 GABA를동시에신경전달물질로사용하고있으며이둘의기능은유사하다 (Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al., editors. Neuroscience. 2nd edition. Sunderland (MA): Sinauer Associates; GABA and Glycine. Available from: 따라서상기 Glycine 수용체아고니스트, GlyT 안타고니스트, GABA 수용체아고니스트, GAT1 안타고니스트는유사한작용을하는같은집단으로분류하였다. 본발명의일실시예에서는 5HT2A 수용체에대한작용과 GlyT2 수용체에대한작용의시너지효과를확인하기위하여, 5-HT2A 안타고니스트인 MDL11939와더불어 GlyT2 안타고니스트인 ORG2553을단독으로또는병용하여통증동물모델에처리하였다. 그결과, 5-HT2A 안타고니스트또는 GlyT2 안타고니스트를단독으로처리한경우에는통증완화효과가거의없거나미미함에비하여, 두가지를병용처리하였을때에는통증완화효과가크게향상됨을확인하였다 ( 도 1). 본발명의다른실시예에서는, 5-HT2A 안타고니스트인 MDL11939와 P2X3 안타고니스트인 RO-3를각각단독으로또는병용하여통증동물모델에처리한결과, 단독처리한경우에비하여병용처리한경우에통증완화효과가더큼을확인하였다 ( 도 2). 본발명의일실시예에서는, 5-HT2 수용체에대한안타고니스트로작용하는천연물인 " 망고스틴 " 추출물과, P2X 수용체에대한안타고니스트로작용하는천연물인 " 팔미지황환 " 과 Glycine 수용체에대한아고니스트로작용하는 " 글라이신 " 을조합하여신경병증성통증모델에처리한결과, 천연물간의다중타겟팅에의한상승효과로통증이현저히완화되는것을확인하였다 ( 도 3(a)). 이때망고스틴단독이나팔미지황환단독처치시에는통증억제효능이거의나타나지않았다 ( 도 3(b), (c)). 본발명의또다른실시예에서는, 5-HT2 수용체에대한안타고니스트로작용하는천연물인 " 치자 ", " 원지 " 혹은 " 망고스틴 " 추출물과, P2X 수용체에대한안타고니스트로작용하는천연물인 " 산수유 / 택사 " 추출물및 Glycine 아고니스트인 " 글라이신 " 을조합하여처치한경우에도통증억제시너지효능을확인할수있었다. ( 도 4). 이에본발명의치료 / 예방용조성물은통증억제용조성물임을특징으로할수있다. 본발명의일실시예에서는 5-HT2A 안타고니스트인 MDL11939와 P2X3 안타고니스트인 RO-3를각각단독으로또는병용하여가려움증동물모델에처리한결과, 단독처리한경우에비하여병용처리한경우에가려움증완화효과가상승됨을확인하였다 ( 도 5). 본발명의다른실시예에서는, 5-HT2 수용체에대한안타고니스트로작용하는천연물인 " 망고스틴 " 추출물과, P2X 수용체에대한안타고니스트로작용하는천연물인 " 팔미지황환 " 을조합하여가려움증동물모델에처리한결과, 망고스틴단독이나팔미지황환단독처치시와비교하여조합처치시다중타겟팅에의한상승효과로가려움증이현저히완화되는것을확인하였다 ( 도 6). 이에본발명의치료 / 예방용조성물은소양증또는아토피피부염의치료 / 예방조성물임을특징으로할수있다. 본발명의실시예는본발명에따른안타고니스트또는아고니스트의단독처리에비하여병용처리한경우, 통증억제효과및소양증또는아토피피부염의치료및예방효과가우수함을제시하는바, 이러한결과는본발명에따른두개이상의타겟에동시에작용하는아고니스트또는안타고니스트를사용하여서도동일한통증억제효과와, 소양증또는아토피피부염의치료및예방효과가우수할것임을제시한다. 본발명의건강기능성식품조성물은약제, 식품및음료등을포함할수있으며, 구체적으로는각종식품류,

24 캔디, 초콜릿, 음료, 껌, 차, 비타민복합체, 건강보조식품류등이있고, 분말, 과립, 정제, 캡슐또는음료의형태로사용될수있다. 또한, 상기식품또는음료에첨가되는상기조성물의양은특별히제한되는것은아니나, 전체식품중량의 1 내지 80 중량 %, 바람직하게는 10 내지 30 중량 % 로사용할수있고, 건강음료의경우, 100ml 당 1 내지 10g, 바람직하게는 4 내지 8g의비율로사용할수있다. [0121] [0122] [0123] [0124] [0125] [0126] [0127] [0128] [0129] 이때, 상기건강기능성식품조성물은본발명의조성물과함께식품학적으로허용가능한식품보조첨가제를추가적으로포함할수있다. 예를들어, 상기조성물을포함하는건강음료에사용되는액체성분은특별히제한되는것은아니며, 통상적인음료와같이여러가지의향미제또는천연탄수화물등을추가적인성분으로함유할수있다. 이때, 상기천연탄수화물의예로는포도당, 과당등의모노사카라이드 ; 말토오스, 수크로오스등의디사카라이드 ; 덱스트린, 시클로덱스트린등의폴리사카라이드등과같은통상적인당및자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨등의당알코올등이있다. 또한, 상기향미제로는천연향미제 [ 타우마틴, 스테비아추출물 ( 예를들면, 바우디오시드 A, 글리시르히진 (glycyrrhizin) 등 ] 또는합성향미제 ( 사카린, 아스프르탐등 ) 를사용할수있다. 이때, 상기천연탄수화물의비율은건강음료조성물 100ml 당 1 내지 20g, 바람직하게는 5 내지 12g 이다. 아울러, 상기건강기능성식품조성물은여러가지의영양제, 비타민, 광물 ( 전해질 ), 천연또는합성풍미제, 착색제또는충진제 ( 치즈, 초콜릿등 ), 펙트산또는그의염, 알긴산또는그의염, 유기산, 보호성콜로이드증점제, ph 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올또는탄산음료에사용되는탄산화제등을함유할수있으며, 이외에도천연과일또는야채음료를제조하기위해과육을함유할수도있다. 이때, 상기성분들은단독또는조합하여사용될수있다. 또한, 상기첨가제의비율은특별히제한되는것은아니나, 건강기능성식품에대하여 1 내지 50 중량 % 의범위에서선택할수있다. 본발명의화장료조성물은 ph 조절제, 향료, 유화제, 방부제등을필요에따라부가하여통상의화장료제조방법으로화장수, 젤, 수용성파우더, 지용성파우더, 수용성리퀴드, 크림또는에센스등으로제형화할수있다. 본발명의화장료조성물은피부외용조성물로도이용될수있는데, 본발명의조성물을유효성분으로하는도포제는통상적인제조방법에따라어떤형태로든용이하게제조할수있다. 일례로서크림형도포제를제조함에있어서는일반적인수중유형 (O/W) 또는유중수형 (W/O) 의크림베이스에본발명의천연물조성물을함유시키고여기에향료, 킬레이트제, 색소, 산화방지제, 방부제등을필요에따라사용하는한편, 물성개선을목적으로단백질, 미네랄, 비타민등합성또는천연소재를병용할수있다. 이러한피부외용조성물은얼굴뿐만아니라, 두피, 발등을포함하는신체여러부위에적용될수있다. 또한, 본발명의화장료조성물은스킨겔, 크림, 로션, 파우더, 파운데이션, 에센스, 젤, 팩, 폼클렌징, 클린싱, 오일, 분말파운데이션, 유탁액파운데이션, 또는왁스파운데이션제형일수있다. 상기화장료조성물은비누, 샴푸, 린즈, 바디로션, 바디클린저, 치약, 경구용스프레이등의의약외품을포함한다. 본발명의화장료조성물에포함되는성분은유효성분으로서상기물질이외에화장료조성물에통상적으로이용되는성분들을포함할수있으며, 예를들면, 비타민, 아미노산, 단백질, 계면활성제, 유화제, 안정제, 증점제, 방부제, 보습제, 항산화제, 향료, 색소, 안정화제및방부제로이루어지는군에서선택된 1종이상의첨가제를추가로포함할수있다. 본발명의치료 / 예방용조성물은상기안타고니스트또는아고니스트는단독으로투여될수있으나, 부형제, 결합제, 활택제, 붕해제, 코팅물질, 유화제, 현탁제, 용매, 안정화제, 흡수촉진제및 / 또는연고기재를혼합함으로써특정사용및바람직한목적에적당하도록제형화된약제학적혼합물의형태로일반적으로투여될수있다. 상기혼합물은경구용, 주사용, 직장용또는외용투여용으로사용될수있다. 상기경구투여용의제형인경우, 예를들어, 정제, 코팅정제, 드라지 (dragees), 경질또는연질젤라틴캡슐제, 액제, 유화제또는현탁제같은제형일수있다. 투여는또한직장으로투여, 예를들어, 좌제를사용하여투여될수있으며 ; 국소적또는경피적으로투여, 예를들어, 연고, 크림, 겔또는액제로사용하여투여될수있으며 ; 또는비경구적으로투여, 예를들어, 전신투여또는척수투여용의주사용용액을사용하여투여될수있다. 정제, 코팅정제, 드라지 (dragees), 경질또는연질젤라틴캡슐제의제조를위해, 본발명의길항체는약제학적으로불활성인무기또는유기부형제 ( 약제학적으로허용되는담체 ) 와함께혼합될수있다. 정제, 코팅정제, 드라지 (dragees), 경질젤라틴캡슐제에적당한부형제의예에는락토오즈, 메이즈 (maize) 전분또는그

25 들의유도체, 탈크또는스테아르산또는그들의염들이포함된다. 연질젤라틴캡슐제에사용되는적당한부형제에는예를들어식물성오일, 왁스, 지방, 반-고형 (semi-solid) 또는액체폴리올등이포함된다. 그러나활성성분의성질에따라연질젤라틴캡슐제에어떠한부형제도필요하지않는경우가있을수있다. 액제및시럽제의제조를위해, 사용될수있는부형제에는예를들어, 물, 폴리올, 사카로오즈, 전화당 (invert sugar) 및글루코오즈가포함된다. 주사용용액의제조를위해, 사용될수있는부형제는예를들어, 물알코올, 폴리올, 글리세린및식물성오일이포함된다. 좌제및국소또는경피적용용의제조를위해, 사용될수있는부형제에는예를들어, 천연오일또는경화유, 왁스, 지방및반-고형또는액체폴리올이포함된다. [0130] [0131] [0132] [0133] [0134] [0135] 본발명의조성물은또한보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 색소, 방향제, 삼투압조절용염, 완충제, 코팅제, 긴장력완화제, 등장조절제또는항산화제를포함할수있고, 그들은또한다른치료학적으로가치있는약제를포함할수도있다. 결과적으로, 경구투여용약제학적제형은과립제, 정제, 당코팅정제, 캡슐제, 환제 (pill), 현탁제또는유화제일수있으며, 비경구용제형으로예를들어, 정맥내, 근육내또는피하제형용으로는멸균수용액의제형이사용될수있으며이는등장성용액을만들기위하여다른물질예를들어, 염들또는글루코오즈를포함할수있다. 또한좌제또는페서리 (pessary) 의제형으로투여될수있으며, 또는로션, 용액, 크림, 연고또는더스팅파우더 (dusting powder) 의형태로외용적으로적용될수있다. 본발명의조성물의적절한투여량은제제화방법, 투여방식, 환자의연령, 성별및체중, 병적상태, 음식, 투여시간, 투여경로, 배설속도및반응감응성등의여러관련인자에비추어결정되어야하는것으로이해되어야할것이며, 따라서, 투여량은어떠한면으로든본발명의범위를한정하지않는다. 실시예이하, 실시예를통하여본발명을더욱상세히설명하고자한다. 이들실시예는오로지본발명을예시하기위한것으로서, 본발명의범위가이들실시예에의해제한되는것으로해석되지는않는다는것은당업계에서통상의지식을가진자에게있어서자명할것이다. 특히, 하기실시예에서는 5HT2A의안타고니스트로 MDL 11,939와, GlyT2 안타고니스트로 ORG-25543, P2X의안타고니스트로 RO-3, Glycine 아고니스트로 glycine을예시하고, 천연물로는, 망고스틴, 치자, 원지추출물과팔미지황환, 산수유및택사추출물을이용하였으나, 기타다른화합물및천연물을제공한경우에도동일한결과를얻을수있다는것은본발명이속하는기술분야에서통상의지식을가진자에게자명한사항이라할것이다. [0136] [0137] [0138] [0139] [0140] 실시예 1 본발명의복합조성물의통증억제효과의확인 (1) 5HT2A의안타고니스트 (MDL 11,939) 와 GlyT2 안타고니스트 (ORG-25543) 의병용처리가신경병증성통증흰쥐모델 (SNL) 에서보이는진통효과에있어서상승효과를확인하고자하였다. 신경병증성통증모델 (spinal nerve ligation, SNL) 을제조하기위해, adult Sprague-Dawley 수컷레트를 isoflurane으로마취한다음 L5 척수신경을단단하게묶어주었다 (Kim and Chung, An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain, 50: , 1992). 수술후, 1주일이경과한후에, MDL 11,939과 ORG-25543의단독또는혼합물을투여하여, 통증완화효과를관찰하였다. MDL 11,939(Tocris Bioscience, USA) 와 ORG-25543(CBvest inc, Korea) 는 2:8 DMA/PG에용해시켜, 상기동물모델에 MDL 11,939은피하주사하여투여한다음, 즉각적으로 ORG-25543를다른쪽에피하주사하여투여하고, 투여이후, 30분과 60분에각각통증완화상태를동물모델에대한행동을통해분석하였다. 행동실험은임상시험의표준절차인무작위배정, 맹검, 대조군사용기준을엄격히준수하여실시하였다. 왼발바닥에기계적인자극을가하여이에대해발이움츠려드는반응을측정하였다. 이측정치는 von Frey monofilament를이용하여업다운방식에의해결정되었다 (Baik et al., 2003 E.J. Baik, J.M. Chung and K. Chung, Peripheral norepinephrine exacerbates neuritis-induced hyperalgesia, J Pain 4 (2003), pp ; Chaplan et al., 1994 S.R. Chaplan, F.W. Bach, J.W. Pogrel, J.M. Chung and T.L. Yaksh, Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw, J Neurosci Methods 53 (1994), pp ; Dixon, 1980 W.J. Dixon, Efficient analysis of experimental observations, Annu. Rev. Pharmacol

26 Toxicol. 20 (1980), pp ). [0141] 그결과, 도 1에나타난바와같이, 신경병증성통증흰쥐모델에서 5HT2A 안타고니스트인 MDL 11,939 (2 or 5 mg/kg, s.c) 와 GlyT2 안타고니스트인 ORG (10 or 20 mg/kg, s.c.) 의조합에의한시너지효과가나타남을확인하였다. ORG-25543이 10, 20mg/kg ( 도 1의하단 ) 에서효과를보이지않았지만적은용량은 MDL 11,939 와의조합에의해서용량의존적으로신경병증성통증흰쥐모델에의해유도된기계적인이질통을완화시키는진통효과를보였다 (*p < 0.05; **p < 0.01; 막대 = 평균 )( 도 1의상단 ). [0142] [0143] [0144] [0145] 실시예 2 본발명의복합조성물의통증억제효과의확인 (2) 5HT2A의안타고니스트 (MDL 11,939, Tocris Bioscience, USA) 와 P2X3 안타고니스트 (RO-3, Tocris Bioscience, USA) 의병용처리가포르말린으로유도된통증동물모델에서보이는진통효과에있어서상승효과를확인하고자하였다. 수컷의 Sprague-Dawley 레트 (230 ~ 260g) 에대해포르말린 (~35%, Samchun, Korea) 을 5% 식염수에희석하여 intra plantar (i.pl) injection 으로투여하여통증모델을제조하였다. 포르말린을동물의발에투여하면, 초기에는구심성신경이자극되며, 이후에는배각 (dorsal horn) 의중추적감작이함께반응하기때문에, 포르말린투여된발을흔들거나, 핥는행동을반복적으로하게되며, 이러한행동을관찰하여통증상태를파악하였다. 행동관찰은포르말린투여전 30분부터개시하였으며, 27-게이지의바늘을사용하여레트의왼쪽뒷발바닥에 50 의포르말린투여후 (n=2~6) 10분이경과된다음, 통증완화물질을 14% DSMO에용해한 2mM MDL 11,939, 10mM RO-3를단독또는혼합하여, 쥐에투여하고 60분간행동을관찰하였다. 그결과, 도 2에나타난바와같이, 5HT2A 안타고니스트인 MDL 11,939와 P2X3 안타고니스트인 RO-3의조합에의하여, 단독으로투여했을때보다, 신속하게완화되는것으로확인하였다 (*p < 0.05; **p < 0.01; 막대 = 평균 ). [0146] [0147] [0148] [0149] [0150] [0151] [0152] 실시예 3 본발명의복합조성물의통증억제효과의확인 (3) 본발명의다중타겟간상승효과를천연물복합조성에서확인하고자 5HT2A 안타고니스트인망고스틴, P2X3 안타고니스트인팔미지황환, Glycine 아고니스트인글라이신의조합을이용하여, 이들의병용처리가실시예 1과동일한신경병증성통증흰쥐모델 (SNL) 에서보이는진통효과에있어서상승효과를보이는지실험하였다. 실시예 1에서와같이, adult Sprague-Dawley 수컷레트를 isoflurane으로마취한다음 L5 척수신경을단단하게묶고수술후, 1주일이경과한후에, 하기와같이제조한망고스틴추출물및팔미지황환및글라이신혼합물을각각또는병용투여하여, 통증완화효과를관찰하였다. 세물질의조합을한차례또는두차례 (15분간격으로 2회, 마지막투여이후 30분, 60분, 120분에 test) 병용투여한경우 ( 도 3a) 의데이타를, 망고스틴 (50%/100%, 2.5ml/animal) 단독투여경우 ( 도 3b) 와, 팔미지황환 (0.5g/1g/2g) 단독투여경우 ( 도 3c) 의데이타와비교하였다. 각각의시험을실시할때마다 SNL 모델의정적대조물질로사용되는가바펜틴 (GBP) 그룹을추가하여실험의타당성을검증하였다. 그결과, 도 3에나타난바와같이, 망고스틴이나팔미지황환단독투여시에는통증완화효과가유의미하지않았으나, 세가지물질을병용하여두차례투여한경우에는통증완화효과가유의미하게증가하였다 (*p < 0.05; 막대 = 평균 ). 망고스틴추출물제조과정망고스틴의과육과과피 100 중량 % 건조분말을 99.9% 에탄올에첨가하여 3시간동안 에서 2회추출하였다. 1mm의 pore size fliter로여과한뒤, 1/10 부피로농축하였다. 그뒤 에서열풍건조로건조시킨뒤 100mesh 분쇄기를이용해분쇄하였다. [0153] [0154] 실시예 4 본발명의복합조성물의통증억제효과의확인 (4) 본발명의다중타겟간상승효과를천연물복합조성에서확인하고자 5HT2A 안타고니스트인치자, 원지또는망

27 고스틴, 그리고 P2X3 안타고니스트인산수유 / 택사추출물, Glycine 아고니스트인글라이신의조합을이용하여, 이들의병용처리가실시예 1 과동일한신경병증성통증흰쥐모델 (SNL) 에서보이는진통효과에있어서상승효 과를보이는지실험하였다. [0155] [0156] [0157] [0158] [0159] 실시예 1에서와같이, adult Sprague-Dawley 수컷레트를 isoflurane으로마취한다음 L5 척수신경을단단하게묶고수술후, 1주일이경과한후에, 하기와같이제조한치자추출물 (3.75ml/10ml/kg), 원지추출물 (2.81ml/10ml/kg), 또는망고스틴건조분말 (2g/kg) 중한가지와산수유 / 택사혼합추출물 (2ml/10ml/kg) 및글라이신 (2g/kg) 혼합물을두차례반복투여 (15분간격으로 2회, 마지막투여이후 30분, 60분, 120분에 test) 하여, 통증완화효과를관찰하였다. 그결과, 도 4에나타난바와같이, 이경우에도세가지종류의물질을병용하여투여한경우통증완화효과를확인하였다. 치자및원지, 산수유 / 택사추출물제조과정건조생약에 10배의증류수를첨가하고 3시간동안 50~60 에서 2회추출하였다. 1mm의 pore size fliter로여과한뒤, 1/10 부피로농축하였다.. 산수유 50 중량 % 와택사 50 중량 % 의혼합건조생약을 70% 에탄올에첨가하고 3시간동안 에서 2회추출하였다. 1mm의 pore size fliter로여과한뒤, 1/10 부피로농축하였다. 그다음 에서열풍건조로건조시킨뒤, 100mesh 분쇄기를이용해분쇄하였다. [0160] [0161] [0162] [0163] [0164] 실시예 5 본발명의복합조성물의가려움증완화효과의확인 (1) 가려움증흰쥐모델 (Rat itching model) 에서 5HT2A의안타고니스트 (MDL 11,939, Tocris Bioscience, USA) 와 P2X3 안타고니스트 (RO-3, Tocris Bioscience, USA) 의병용처리가가려움증완화에상승효과를보이는지확인하고자실험을진행하였다. 가려움증모델을제조하기위해, 세로토닌 (serotonin hydrocholoride, Sigma, H9523) 을 25μg / μl의농도로 adult Sprague-Dawley 수컷흰쥐의오른쪽견갑골아래부위의피부층내에주입하였다. 세로토닌을주입한이후 30분동안흰쥐의긁는행동 (scratching behavior) 을관찰하여가려움증의유발여부를확인하였다. MDL 11,939와 RO-3는 2:8 DMA/PG에용해시킨다음, 상기동물모델에세로토닌을주입하기 30분전에단독으로또는혼합물을피하주사하여가려움증완화효과를관찰하였다. 그결과, 도 5에나타난바와같이, 가려움증흰쥐모델에서 P2X3 안타고니스트인 RO-3를 3mg/kg의농도로단독으로투여하거나 5HT2A 안타고니스트인 MDL 11, mg/kg를단독으로투여하였을때에비하여, MDL 11, mg/kg와 RO-3 3mg/kg을병행투여하였을때에는긁는행동의기간이현저하게줄어들어가려움증이완화되었음을확인할수있었다. [0165] [0166] [0167] [0168] 실시예 6 본발명의복합조성물의가려움증완화효과의확인 (2) 본발명의다중타겟간상승효과를천연물복합조성에서확인하고자 5HT2A 안타고니스트인망고스틴과 P2X3 안타고니스트인팔미지황환의조합을이용하여, 이들의병용처리가실시예 5의가려움증흰쥐모델에서가려움증완화효과에있어서상승효과를보이는지실험하였다. 망고스틴의제조과정은실시예 3과동일하며, 가려움증흰쥐모델을유발시키는방법은실시예 5에서설명한바와동일하다. 세로토닌으로유발시킨가려움증흰쥐모델에망고스틴 (100%, 2ml/animal) 과팔미지황환 (1g) 의조합물을하루 4회병용투여한경우수돗물을먹인쥐에비해가려움증이완화되는경향을확인할수있었다 ( 도 6a). 그러나팔미지황환을 (0.5, 1g) 단독으로투여하였을때는가려움증이완화되는경향이나타나지않았다 ( 도 6b). 이상으로본발명의내용의특정한부분을상세히기술하였는바, 당업계의통상의지식을가진자에게있어서, 이러한구체적기술은단지바람직한실시양태일뿐이며, 이에의해본발명의범위가제한되는것이아닌점은명백할것이다. 따라서, 본발명의실질적인범위는첨부된청구항들과그것들의등가물에의하여정의된다고

28 할것이다. [0169] 부호의설명 부호없음 도면 도면

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