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1 KISEP Overview 대한정신약물학회지 : 제 18 권제 1 호 2007 ABSTRACT 연세대학교의과대학정신과학교실, 의학행동과학연구소 Korean Traditional Medicines as Novel Drugs for Neuropsychiatric Disorders Sung Kil Min, MD, PhD and Chang Hyung Hong, MD Department of Psychiatry, Institution of Behavioral Science in Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea This paper reviews history of new drug development in Korea as well as researchs on development of new psychotherapeutic drug from traditional medicines or natural products in Korea. Korea has a long history of traditional medicine and accumulated knowledge of natural resources. However, only a few new drug have been developed from those natural products. Now many researchers in Korea are devoting themselves to test the possibility of natural products as antipsychotic drugs, antidepressants, anxiolytic drugs and cognitive enhancers. However, only a few graduates from traditional medical schools in Korea are engaging in research on developing new drug from natural products and they are not familiar to research methods of western medicine and pharmacology. For research and development of new drug from natural products or traditional medicines, many researchers should be trained for methodology of basic medicine, pharmacology, pharmacognosy, and oriential pharmacy. Government and pharmaceutical companies need to provide more investment for R & D for new drug from natural products including establishment of data base for component of traditional medicines and natural products, system development integrating information technology, bio-technology and nanotechnology, and international collaboration with advanced countries which have common interest in new drug development from natural products. (Korean J Psychopharmacol 2007;18(1):5-17) KEY WORDS:Korean traditional medicine New drug Neuropsychiatric disorders. 서 현재전세계적으로많은신약이개발되고있는데보통한개의신약을개발하기위해평균 10~15 년정도의 접수일자 :2006 년 9 월 8 일 / 심사완료 :2006 년 11 월 29 일교신저자 : 민성길, 서울서대문구신촌동 134 연세대학교의과대학정신과학교실, 의학행동과학연구소전화 :(02) 전송 :(02) skmin518@yumc.yonsei.ac.kr 론 장기간이소요되고, 개발비용은보통 2~10억달러정도가소요된다. 또한수천종의신약후보물질중정작시판의단계에이르는것은전체의 0.01~0.1% 에불과하다. 그러나, 신약개발이성공할경우연간 10~50 억달러의매출및 20~50% 의순이익창출이가능하기때문에신약개발산업은대표적인고위험-고수익 (high riskhigh return) 산업이다. 1,2) 세계의약품시장은연평균 8% 의증가추세를보이고있는바, 2001 년에는 4,100 억달러를기록하고있으며, 향후 2010 년까지는연간평균 5

2 10% 내외의증가를보일것으로전망되고있다. 3) 그중에서도신경정신계약물의신약개발은매우활발한편이다 년미국에서처방된약물매출액중상위 20위중 5개가정신과약물이고, 4) 스탠다드 & 푸어스 (S & P) 가 2005 년연 10억달러이상의매출이기대되는신약으로발표한 10품목중 5개품목이모두신경정신계에작용하는약물 5) 이라는면에서볼때향정신성신약의개발은매우높은비중을차지한다. 신약개발중에서도천연물을이용한신약개발은매우중요한분야이다. 여기서천연물 (natural product) 이란육상및해양에생존하는동, 식물등의생물과생물의세포또는조직배양산물등생물을기원으로하는산물을말하며, 천연물신약은천연물성분을이용하여연구개발한의약품으로서조성성분, 효능등이새로운의약품을말한다. 6) 특히일반적으로신약개발의실패요인중 13~ 25% 가독성및안정성문제로개발이실패한다는사실을고려할때, 초기연구개발비용을감소시킬수있는장점이있다. 7) 현재국내에서도천연물을이용한신약개발이상당한수준에이르고있다. 우리나라는오랜역사와경험을축적한전통의학이있어전통의약품을이용하는천연물신약개발은서양에비해상대적으로우위를확보하고있다고본다. 최근우리나라에서는한약재및전통의학에서사용되어온재료를이용하여신경정신질환을대상으로항불안효과, 8-17) 항정신병효과, 18-21) 항우울효과, 11,22) 항치매효과 23-28) 등에대한신약개발연구가활발해지고있다. 이에본논문은, 천연물을이용한신약개발에대한정신의학자들의이해를돕고자, 1 외국및국내의천연물신약개발의역사와현황, 2 신경정신질환을대상으로한국내천연물신약후보물질의종류와그기전, 3 그리고천연물신약개발을위한정부의지원현황등에대해고찰해보고자한다. 천연물신약개발의역사및현황 천연물신약개발은과거인류가경험적으로사용했던것으로부터분리하여개발하게되므로화학합성신약개발에비해상대적으로독성이적어신약개발성공의가능 성이높은것으로알려져있다 년대초까지는전체의약품의 90% 이상이천연물로부터유래된물질이었으나, 2차대전이후유기합성에의한의약품개발이활발해지면서 1940년부터 1985년사이에개발된대부분의신약은유기합성물질로천연물유래의약품은전체의 25% 에불과하였다. 그러나유전공학기법의발달및동물, 식물, 또는미생물등의천연생물자원의탐색과새로운성분에대한탐색과효능을파악하는분석기법이발달하면서 1980 년대중반이후에는개발된신약중천연물신약이전체의 60% 를차지하게되었다. 7,29) 미국의경우 1958 년부터국립암연구소 (NCI:National Cancer Institute) 를주축으로항암제개발을위한연구개발사업을시작하여 1,550 속, 3,390 종의식물로부터 114,000개의추출물을제조하였고예를들어 Cartharanthus roseus로부터 vincristine, vinblastine, leurosine, leurosidine 등다수의항암제를개발하였다. 30) 또한 BMS (Bristol-Myers Squibb) 사는주목 ( 朱木, Taxus brevifolia) 의껍질로부터유래한항암제탁솔 (Taxol, paclitaxel) 을개발하였다. 31) 1960년대에는고혈압의원인에대해연구하고있던 John R Vane 연구팀에브라질산독사 Bothrops jararaca의독성분인 teprotide의 bradykinin potentiating factor(bpf) 의역할을연구하던 Sergio Ferreira 가합류함으로써 angiotensin converting enzyme(ace) 억제제인 captopril 이개발되었다. 32) 2001 년 FDA 에서항치매약으로승인을받은레미닐 ( 성분명 Galantamine) 은 1952년수선화과에속하는스노우드롭 (snow drop, Galanthus woronowi) 으로부터주요성분을추출하여합성된제제로, 경도및중등도의알츠하이머병환자의치료에효과가있는것으로보고되고있다. 33) 독일의경우일찍부터천연물분야에집중적인투자와연구를시작하여획기적인업적을많이이룩하였다. Bayer 사의연구원이었던 Felix Hoffman 은 1887년버드나무로부터유래된 salicin 을화학적으로가공하여아세틸살리실릭산 (acetylsalicylic acid, ASA) 을합성하였고, 1900 년부터 Bayer 사는아스피린을정제로판매하기시작하였다. 34) 또한, 엉겅퀴 (milk thistle, Silybum marianum) 종자로부터간장질환치료제인 silymarin 을개발하고, 은행잎에서 biflavonoid 등의화합물로표준화시킨 6 Korean J Psychopharmacol 2007;18(1):5-17

3 혈액순환개선제 Ginkgo bilioba 추출물 (EGb761) 을개발하기도하였다. 35,36) 최근독일정부는천연물성분물질과유도체를수집하여대단위생리활성검색을통하여신의약품, 신농약등의개발을목적으로하는 Natural Product Pool 을시작하였다. 7) 신경정신계약물로항우울효과가있다고알려진세인트존스풀 (St. John s wort, Hypericum perforatum, 성요한초, 고추나물 ) 은오래전부터독일에서사용되어온약초로최근미국에서도그사용이급증하고있다. 세인트존스풀은약리학적기전에대한연구가다양하게진행되어온천연물중의하나로 hypericin, pseudohypericin, quercetin, isoquercitrin, rutin, amantoflavone, hyperforin과같은다양한화학물질이포함되어있고, 사람의송과선에서만들어지는멜라토닌도함유하고있다. 37) 활성형물질중하나인 hyperforin 은세로토닌의재흡수를억제하고, hypericin 은 MAO 와세로토닌의재흡수를억제하는작용을하여그작용이선택적세로토닌흡수억제제 (SSRI:selective serotonin reuptake inhibitor) 와유사한것으로알려져있다. 39,40) 그중에서어떤물질이주된약효를나타내는지에대해아직까지밝혀지지않고있으나, 아마도이들성분들이주로 adenosine, GABA A, GABA B, glutamate 수용체와높은친화성을가지고있는것으로알려져있다 ) 세인트존스풀의임상연구결과 8개의무작위대조군연구중 4개의연구에서대조군에비해우울증지표를현저히호전시킨것으로나타났고, 또다른 4개의연구에서는전통적인항우울제인삼환계항우울제와비교하여그효과가차이가없음을보고하였다. 42) 그러나최근발표된 Hyperium Depression Trial Study 에서는주요우울증이있는환자를대상으로 8주간투여한결과위약이나 sertraline 에비해더나은결과를보이지않아중등도의주요우울증환자에서는효과적이지못한것으로나타났다. 43) 한국을비롯한중국과일본은동양의학또는한방의약학분야에서수천년에걸친경험과매우풍부한천연약물의자원을가지고있다. 한방의약학의이론이서양의약학과달라천연약물을그대로서양의학에서시용하기에는문제가있으나, 한방치료가증상에따른치료 ( 隨證辨治 ) 이므로한방의학에서기술된신경정신의학적 증상을치료해왔던한방약물을선택하여신약개발의후보물질로탐색할수있을것이다. 더구나한방의학에서신경정신계질환의병리학적기전에대한설명은인간의감정상태를칠정 ( 七情 ) 으로구분하여이해하고있다는데그기초를두고있으며, 이러한감정에대한조절이원활히이루어진다면인간은건강한상태를유지할수있다는이론으로, 약물로부터정신신경계질환을치료하고자하는방향으로전개되고있어신경정신계약물개발에한방에서사용된천연물이더욱유리한입장에있다고할수있다. 중국의경우한방의종주국으로상한론, 신농본초경, 본초강목등수많은고전적문헌과다양한민간요법을보유하고있으며상해약물연구소, 북경중약연구소등의많은연구소와경험이많은풍부한인적자원을보유하고있다. 최근개똥쑥 (Artemisia annua) 으로부터말라리아치료제인 artemisinin(quinine 내성에유효약물 ) 을개발하였고, 생약 천층탑 으로부터알츠하이머병치료활성물질을, 오미자 로부터 schizandrin 을, 돌나물 로부터 sarmentosin 을분리하여간장질환치료제로개발을시도하고있다고알려져있다. 7) 일본의경우 1990년에의약품산업진흥기금이설치되었고, 1991 년에는 Human Science 진흥재단이발족되었으며, 1992 년에는 Pharma Dream 계획이시작되는등천연물분야에적극적인연구개발투자가진행되고있다. 현재버섯에서추출된레치난은암화학요법제병용약으로개발되었다. 또한미생물에서유래한혈중콜레스테롤저해제 mevastatin(compactin) 을개발한 Sankyo 사는연간 1000 억엔이상수출을하고있다. 7) 1998년부터 2004년까지미국, 유럽, 일본에서발매된천연물신약으로 1988 년에 Orlistat(Xenical), Cefoselis (Wincel), 1999년에 Dalfopristin/quinupristin(Synercid), Valrubicin(Valstar), Colforsin daropate(adele), Arteether(Artemitil), 2000년에 Ertapenem(Invanz), 2001년에 Caspofungin(Cancidas), Telithromycin(Ketek), Pimecrolimus(Elidel), 2002년에 Galantamine (Reminyl), Amrubicin hydrochloride(calsed), Micafungin(Funguard), Biapenem(Omegacin), Nitisinone (Orfadin), 2003년에 Miglustat(Zavesca), Mycophe- 7

4 nolate sodium(myfortic), Rosuvastatin(Crestor), Pitavastatin(Livalo), Daptomycin(Cubicin), 2004년에 Overolimus(Certican) 가있다. 44) 국내천연물신약후보물질의종류와그기전 1. 우리나라신약개발의역사및현황 1970 년대에들어서야비로소원료의약품국산화를이루었으며 1987년물질특허제도도입이후부터본격적으로신약개발의역사가시작되었다 년대에는제약회사와대학그리고정부가서로협력하여공동으로연구하는신약개발협력사업이진행되기시작하였고 1992 년부터 1997 년까지과학기술부의 G7 프로젝트가진행되면서다양한성과가나타나기시작했다 년 7월 에우리나라최초의신약항암제선플라가탄생한이래 2003년우리나라최초로미국 FDA 의승인을받은글로벌신약항생제팩티브를비롯하여 2005년연말개발된발기부전치료제자이데나까지 2006 년현재총 15개의국산신약이개발되었다 ( 표 1). 7,45) 현재까지우리나라에서개발된향정신성신약후보물질은모두 5개로, SK 바이오팜에서개발한항우울제 (YKP- 10A2), 항경련제 (YKP509), 항정신병제 (YKP1358), 항불안제 (YKP3089) 등이다. 그외과기부 아주대 뉴로테크등이공동지원 개발한 AAD-2004는알츠하이머병신약후보물질로보건복지부 대형국가연구개발실용화사업단 을통해임상단계진입이추진되고있다 ( 표 2). 2. 천연물신약개발우리나라는 1939년경성제국대학부속생약연구소가설 Table 1. New drug developed in Korea since 1999 Year Pharmaceutical company Brand name Indication Category 1999 SK Chemical Sunpla inj. Gastric cancer NCE based 1999 CJ SS cream Premature ejaculation Cellontech Chondron Knee joint Biotechnology based 2001 Daewoong Easyef sol. Diabetic ulcer Biotechnology based 2001 SK Chemical Joins Arthritis NP 2001 Donghwa Milican inj. Liver cancer NCE based 2001 Joongwe Q-roxin Simple urethral infection NCE based 2002 Dong A Stillen Gastritis NP 2002 LG Factive Respiratory infection NCE based 2003 Guju Apitoxin inj. Arthritis NP 2003 CJ Pseudovaccine inj Pseudomonas prevention Bio technology based 2003 Jonfgundang Camtobell inj. Ovarian ca, small cell lung cancer NCE based 2004 Yuyu Maxmavil Osteoporosis Combination compound 2005 Yuhan Levanex Duodenal ulcer NCE based 2005 Dong A Zydena Impotence NCE based NCE : New chemical entity, NP : Natural product Table 2. Candidates for new drug for psychiatric disorders developed in Korea Year Category Name Development institute 1996* Antidepressant YKP10A SK Bio-Pharmaceutical 1998* Anticonvulsant YKP509 SK Bio-Pharmaceutical 2003* Antipsychotics YKP1358 SK Bio-Pharmaceutical 2004* Anti-dementia drugs AAD-2004 Neuro-Tech 2005* Anxiolytics YKP3089 SK Bio-Pharmaceutical *:year of FDA (food and Drug Administration) IND (Investigational New Drug) filing 8 Korean J Psychopharmacol 2007;18(1):5-17

5 립되어해방을맞이하기까지한반도및중국의한약자원을조사했던적이있었다. 이후 1970년까지는신약후보물질의가능성을탐색하는연구가개별적으로이루어졌다. 일반적으로한국전통의학에서효과가있다고널리알려진한약재에대한정보를모아약물의근원과물리화학적성질을파악하는생약학적연구 (pharmacognostical study) 와약물을생체에투여했을때그약물로인하여일어나는생체현상의변동을연구하고나아가질병의진단, 치료및예방을위한합리적약물응용을목적으로하는다양한약리학적연구 (pharmacological study) 를통해천연물신약후보물질이결정되게된다. 식품의약품안정청은 2000 년에 천연물신약연구개발촉진법 을제정 시행함으로써천연물신약개발에대한중요성제고와업계의연구개발투자에대한토대를마련하였다. 46) 2006년현재국내제약사가시판중인천연물신약은모두 5개 ( 스티렌, 조인스정, 아피톡신, SS 크림, 편자 환 ) 이고, 전임상단계및임상단계에서개발중인약물은모두 8개 ( 아스망정, SCD-DKY, SCD-UKG, AG , SBP365, JeES-9501, 기타 2종 ) 이다. 47) 국내에서시판중이거나임상실험중인천연물신약을표 3에제시하였다. 47,48) 현재우리나라에서는뇌염, 관상동맥질환, 혈액순환, 위궤양, 빈혈, 암, 패혈증, 천식등을치료하기위해오래전부터사용되어온한국전통의학을응용한천연물 ( 큰까치수염, 측백엽 ( 側栢葉 ), 은행잎, 애엽, 녹용, 달팽이, 부자 ( 附子 ), 목련 ) 추출물등이현재다양하게천연물신약후보물질로개발중에있다 ( 표 4). 48) 천연물신경정신계신약개발후보물질 1. 한방의약물에대한신경정신약리학적연구한국전통의학에서사용되는다양한약물의효능중안신 ( 安神 ) 은진정수면작용, 익지 ( 益智 ) 는기억력증가효과, Table 3. New drug from natural product in development or on sale in Korea Year Brand name Lead compound (Korean) 2002 Stillen Leaf of mugwort ( 애엽 ), Artemisia asiatica ( 약쑥 ) 2001 Joins Clematidis radix ( 위령선 ), Trichosantes kirilowii Max ( 괄루근 ), Prunella vulgaris ( 하고초 ) Pharmaceutical company Dong A SK Chemical Disease area Gastritis Arthritis 1999 Apitoxin inj Beevenom ( 봉독 ) Guju Arthritis 1999 SS Cream Ginseng ( 인삼 ), Angelicae gigas ( 당귀 ), Cistanche deserticola ( 육종용 ), etc Yuhan Angelicae gigas ( 당귀 ), Goljeopsan Lingustieum chuangxiong ( 천궁 ), etc. Taepyoungyang/CJ Premature ejaculation Yuhan Fracture 1992 Ginexine Ginko extract ( 은행잎 ) SK Chemical Blood circulation 1983 Pyunjahwan Moschus moschiferus ( 사향 ), Gwang dong Hepatitis Bezoar ( 우황 ), etc. P3 stage Asmang Magnolia extract Hankook sinyak Asthma P2 stage SCD-DKY ( 동용강당령 ) Cordyceps militaris ( 동충하초 ), Ephedra sinica Stapf ( 마황 ), Astragalus membranaceus Bunge ( 황기 ), etc. Samchundang Diabetes P2 stage SCD-UKG ( 을간강캅셀 ) Curcuma longa Linne ( 강황 ), Polygonum cuspidatum siebold et Zucarinii ( 호장근 ), Sophora subprostrata Chun et T. Chen ( 산두근 ), etc. Samchundang Liver disease P2 stage AG Anguk Asthma P1 stage SBP365 Pulsatilla koreane Nakai ( 백두옹 ), SBP Cancer Ginseng ( 인삼 ), etc. P1 stage JES-9501 Evodia rutaecarpa ( 오수유 ) extract Jeil Dementia Pre stage - Derivative from green tea ( 녹차추출물 ) Sam A Antiplatelet 9

6 Table 4. Candidates for new drug from natural product for general medical diseases in Korea Year Lead compound (Korean) Pharmaceutical company Disease area 1990 Extract from lysimachia clethroides duby ( 큰까치수염 ) 1991 Pinosolide from biota orientalis endlicher ( 측백엽 ) 1998 Substance from deer antler ( 녹용 ) Ulsan Univ. and Ewha Univ. Anemia 1998 Scutellaria baicalensis ( 황금 ), Coptis chinensis ( 황련 ), Corydalis turtschaninovii besser ( 현호색 ) Yonsei Univ. and Hanwha Pharm. Co Japanese B encephalitis PAF (Platelet activating factor) for coronary heart disease and pain of rheumatic arthritis Inhibition of sterol 14-reductase 1999 Snail ( 달팽이 ) MHW for New Drug Development Anti-cancer substance 2001 Derivative from aconitum carmichaeli debeaux ( 부자 ) SNU Institue for Natural Products and Jongkundang Pharm. Co. Septicemia 2003 Extract from magnolia ( 목련, NDC-052) Hankook Sinyak Pharm. Co Asthma 보 ( 補 ) 는항스트레스작용과연관된것으로임상에서인식되어왔다. 그외에도일반적으로한방에서는신경정신계질환에대한치료약물에대해청심 ( 淸心 ), 온담 ( 溫膽 ), 양혈 ( 養血 ), 정심 ( 定心 ), 정지 ( 定志 ), 보신 ( 補身 ), 익기 ( 益氣 ), 해울 ( 解鬱 ), 청신 ( 淸神 ) 등과같은명칭이붙는다. 49) 일반적으로신경정신계질환을대상으로처방되는상용처방은다른질병의경우에서와같이주역할또는보조역할을하는수개내지십수개의약물로구성되는바, 약 100 개이상의처방이알려져있다. 대표적으로신경정신계약물은안신 ( 安神 ) 약물이라는약물군으로분류하는데, 안신약물에속하는약물들은각각약물들고유의특성이있기는하지만공통적으로신경안정의효능을갖는다고알려져있다. 50) 예로부터정신질환의치료에사용되었던한약재및천연약물은 Acorus graminens( 창포 ), Anemarrhena asphodeloides( 지모 ), Angelica acutiloba ( 일당귀 ), Atractylodes koreana( 용원삽주 ), Bupleurum chinense( 시호 ), Chrysanthemum indicum( 감국 ), Cimicifugae davurica( 승마 ), Citrus aurantium( 지각 ), Citus unshiu( 귤피 ), Cnidium officinale( 천궁 ), Coptidis japonica( 일황련 ), Gardenia jasminoides( 치자나무 ), Ginseng radix( 인삼 ), Glycyrrhizae uralensis( 감초 ) 로알려져있다. 18) 그리고신경보호 (neuroprotection) 효과가있다고알려져뇌졸중 (stroke) 에사용되었던한약재및천연약물은 Acanthopanax senticosus( 가시오가피 ), Aconitum 10 Carmichaeli( 부자 ), Angelicae gigas/a. sinensis( 당귀 ), Camelia sinensis( 녹차 ), Carthamus tinctorius( 홍화 ), Coptis japonica( 황련 ), Dioscorea batatas D. japonica ( 산삼 ), Gardenia jasminoides( 치자 ), Gastrodia elata ( 천마 ), Ligusticum chuanxiong( 천궁 ), Magnolia officinale ( 후박 ), Panax ginseng: ginsenosides( 인삼 ), Paeonia suffruticosa/p. lactiflora( 백작약 ), Pueraria thunbergiana/ P. lobata( 갈근 ), Rheum palmatum( 대황 ), Rhynchophylline: Schizandra chinensis( 오미자 ), Salvia miltiorrhiza ( 단삼 ), Scutellaria baicalenis( 황금 ), Uncaria rhynchophylla( 조구등 ) 등이있다. 51) 안신약물군에속하는약물등에대한신경약리학적연구가드물게보고되고있는데, 산조인 (Zizyphus jujuba Mill.) 과합환화 (Albizzia julibrissin Durazz.) 는 pentobarbital 수면연장작용과진정작용, 11,52) 조구등 (Uncaria sinensis Havil.) 은진정효과 53) 및항불안작용, 54) 천마 (Gastrodia elata Blume) 는기억력개선작용 55) 및항불안작용, 56) 원지 (Polygala tenuifolia Wildenow) 는항정신병효과가있다고보고되었다. 20) 정신장애에대한상용처방으로서몇가지예를들면다음과같다. 귀비탕 ( 歸脾湯 ) 은당귀, 황기, 인삼, 원지, 산조인등 10개의한약재로구성되어있으며수면및불안의진정작용뿐아니라만성경증스트레스모델에대해자당섭취량을증가시키고, 학습능력을회복시키며, 십자형미로에서오반응의빈도를감소시키는등항우울작용및학습능력회복의작용이있는것으로보고되 Korean J Psychopharmacol 2007;18(1):5-17

7 었다. 57,58) 보혈안신탕 ( 補血安神湯 ) 은근래의경험방으로혈허 ( 血虛 ) 에효과가있다고알려진사물탕을보완하여만들어진처방으로항스트레스, 항우울효과가보고되었다. 59) 사물안신탕 ( 四物安神湯 ) 은동의보감에기재되어있는처방으로사물탕을중심으로당귀, 백작약, 생지황, 숙지황, 맥문동, 산조인, 인삼, 백출등의한약재로구성되어있으며항스트레스효과가보고되었다. 60,61) 온담탕 ( 溫膽湯 ) 은반하, 진피, 백복령, 지실, 죽여, 감초등의한약재로구성되어있으며진정및항스트레스효과가있다고보고되었다 ) 황련해독탕은쥐에서진정작용이있는것으로보고되었으며, 65) 보양환오탕은쥐에서학습과기억감퇴에영향을주는것으로보고되었다. 66) 우황청심원은오래전부터현재까지수백년동안사용되어왔으며 1107 년태평혜민화제국방에최초로수재되었던처방으로중추신경계진정및항스트레스작용이보고되었다. 67) 이상의안신약물들은신경보호작용이있을것으로추정되며임상적으로소위중풍 (stroke), 두통, 경련, 진전, 현훈등신경계증상에주로사용되어왔다. 51) 안신약물들의신경보호효과는익지 ( 益知, enhancing memory), 안신 ( 安神, tranquilizing), 진통 ( 鎭痛, analgesic), 해열 ( 解熱, anti-pyretic), 항피로 ( 抗疲勞, anti-fatique) 효과등으로설명한다. 그밖에항산화효과, 뇌혈류량의증가, glutamate 에의해유도된뇌세포손상방지, 항염증, 면역조절효과등에대해연구가되고있지만아직까지한방에서사용하는천연물들이어떠한작용기전을가지고임상적반응을나타내는지는여전히불명확한상태이다. 51) 보익약소위보약은중추신경계의흥분과억제를조절하는데특히인삼, 두충, 녹용, 자오가 ( 刺五加 ) 등은중추신경계에대하여양방향으로작용한다. 자오가는고용량에서생쥐자발활동을억제하고 picrotoxin 경련에길항한다. 음양곽 ( 淫羊藿 ) flavonoid는 caffeine에의한경련을억제하고 barbiturates 수면을연장시킨다. 많은보약들이학습기억능력을높이는작용이있다고알려져있는데이는보약의신경계흥분작용, 뇌의미세순환개선, 뇌혈류량증가등과관련된것으로보이며, 또뇌내단백질합성증가, 대뇌발육촉진등의작용도학습능력을높이는데기여한다고보고되고있다. 49) 보익약의대표격인인삼은중추신경계의흥분과억제작용을모두가지고있는데저용량에서는흥분시키는효과를고용량에서는억제시키는효과를나타내어중추신경의과도한쇠약상태와과도한긴장상태를회복시키는것으로보고되었다. 68) 다른한편인삼의흥분및억제작용은용량보다는끓이는시간에따라다르다는보고도있으며인삼의성분중 Ginsenoside Rb류는중추신경에대한억제작용이있고, Rg류는흥분작용이있으며고용량에서경미한억제작용을나타낸다고알려져있다. 69) 이하항정신병효과가보고된천연물, 항우울효과가보고된천연물, 항불안효과가보고된천연물, 인지기능개선효과가보고된천연물등의분류는저자의편의에따라나눈것으로실제로한가지천연물이여러가지다른기능을나타내기때문에분류가명확치않는경우도있다. 2. 항정신병효과가보고된천연물올란자핀, 클로자핀, 리스페리돈과같은비전형적항정신병약물은중추신경계내에서다양한신경수용체와의상호관계를통해효과를나타내는것으로알려져있다. 그중에서도도파민과세로토닌수용체는이들새로운약물의비전형적특성을가지게하는데중요하다고보고되고있다 ) 한국전통의학에서오랫동안사용되어왔던한약재또한중추신경계내에서다양한부위에서활성을나타내는것으로알려져있다. 오래전부터원지 ( 遠志, Polygala tenuifolia) 는신경안정및항정신병효과를가진천연약물로사용되어왔다. 19) 원지의뿌리에는 polygalitol, tenuigenin, polygalasaponin, xanthone derivatives가포함되어있다. 이중 polygalasaponin은 camp의활성을의미있게억제하는것으로알려져있다. 73) Chung 등 19,20) 은원지가 in vitro, in vivo 실험을통해 D 2 수용체와 5-HT 2 수용체를모두억제하는효과가있는등항정신병약물의가능성이있다고보고하고있다. 창포 ( 菖蒲, Acorus graminens) 는전통적으로정신적으로예민해져있거나흥분되어있을때전통의학에서사용되어왔던약재로창포의추출물은선조체 D 1, D 2 수용체와 cortical GABA A 수용체와높은친화성을가질뿐아니라, 74) NMDA 수용체의억제를통해쥐의피질 11

8 에있는신경세포가과흥분성세포사멸을하는것을억제하는것으로보고되었다. 21) 그러나이들정신분열병에사용되는한약재로엄격한임상연구를한예는매우드물다. 무작위대조시험을비교한 6개의연구에의하면정신병적증상이있을때한약재단독으로는효과가없지만항정신병약물과함께복용하였을경우정신상태, 일반적인기능, 부작용의감소의측면에서장점이있을가능성을보고하였다. 75) 3. 항우울효과가보고된천연물나포마 ( 羅布麻, Apocynum venetum) 는처음에는고혈압치료제로한방에서사용된약재로노르에피네프린과도파민의신경전달과관련이있는것으로보고되었는데, 76) 흰쥐를강제로수영시키게한후항부동효과로평가하는우울증동물모델에서 imipramine 과동등한효과를나타내어항우울제로서의개발가능성이시사되었다. 77) 합환피 ( 合歡皮, Albizzia julibrissin) 는자귀나무껍질로예로부터불안과우울등에효과가있는것으로알려져왔으며, 합환피의진정효과 11) 와항불안작용, 10) 5- HT1 A 수용체와의관련성을밝혀작용기전을파악하려는시도가있었다. 22) 4. 항불안효과가보고된천연물후박나무 ( 厚朴, Magnolia officinalis) 의줄기껍질로부터추출된 honokiol과 magnolol은 GABA A 수용체와 GABA C 수용체와높은친화성을가지고있어 central GABAergic 계통을통해항불안작용을나타낼것으로보고되었다 ) 철목 ( 鐵木, Cassia siamea) 으로부터추출된 barakol 을처리하면선조체 (striatum) 에서도파민의분비가억제되고, 이러한억제작용은 D 2 수용체길항제 (antagonist) eticlopride 에의해다시억제되는모습을보여 barakol 의항불안작용은 D 2 수용체의길항작용과관련이있을것으로보고되었다 ) 예로부터불안과불면에주로사용되었던대추씨또는산조인 (Ziziphus jujube) 의주요구성성분중하나인 jujuboside A는 calmodulin과 sodium 채널을억제함으로써해마의 glutamatergic 신경전달을억제하는것으로보고되었다. 84,85) 천마 ( 天麻, Gastrodia elata) 는뽕나무버섯균 (Armillaria mellea) 에공생하는다년생난과식물로서 5-HT1 A 수용체및 GABA A 수용체에작용함으로써항불안효과를나타낼가능성이있음이보고되었다. 8,9,15) 합환피 ( 合歡皮, Albizzia julibrissin) 도항우울효과뿐아니라항불안효과도가지는것으로보고되었다. 11,22) 육계 ( 肉桂, Cinnamomum cassia) 는 5-HT1 A 및 GA- BA A 수용체와작용함으로써항불안효과를나타낼가능성이있음이보고되었으며, 12,16) 육계의구성물질인 phenylpropanoid 계열화합물중 cinnamic acid 유도체인 p-coumaric acid, caffeic acid, ferulic acid의항불안효과가보고되기도하였다. 13) 황금 ( 黃芩, Scutellaria baiclenis) 은순형과 (Labiatae) 에속하는다년생초본인황금의뿌리를건조한것으로최근쥐실험에서운동활성화및근육이완이나진정등의부작용없이항불안효과를나타냄이보고되기도하였다. 14) 원지 ( 遠志, Polygala tenuifolia) 는동물실험을통해 Serotonergic 신경계통을통해항불안효과를나타낼가능성이있음이보고되었다. 17) 5. 인지기능개선효과가보고된천연물현재까지국내에서기억증진제로서의천연물신약을개발되지않았지만기억증진효과가있는천연물을이용한건강보조식품은몇가지가개발되어시판되고있다. 한림대학교의과대학천연의약연구소 (Institute of Natural Medicine) 와주식회사사이제닉 (Scigenic) 은당귀추출물인 ferulic acid 를주성분으로한제품 ( 싸이젠 INM176) 을개발하여시판하고있으며, 현재신약으로등록되기위해 8개대학병원에서제 3 상임상시험이진행중에있다. 당귀 ( 當歸, Angelical sinensis) 는오래전부터배양된신경세포의세포사멸과시냅스막의산화적손상을보호하는강력한항산화효과가있는것으로알려져왔다. 86,87) 국내연구진에의하여쥐에뇌속에아밀로이드 Aβ 1-42 를투여하여수행능력을손상시킨후당귀에서추출된 ferulic acid 를 4주동안투여한쥐는생리식염수를투여한쥐보다 Y-미로, 수중미로검사에서유의하게수행능력이향상되었음이보고되어당귀가기억력증진효 12 Korean J Psychopharmacol 2007;18(1):5-17

9 과가있을가능성을시사하였다. 23) 경희대학교한의대한방신약개발팀연구진을중심으로세워진주식회사뉴메드는과학기술부 21세기프론티어연구개발사업, 자생식물이용기술개발사업의지원을받아인삼농축액, 가시오가피, 지황, 황금, 오미자, 복령, 꿀등이원재료인건강보조식품인뇌보 ( 腦保 ) 153 을개발하여시판하고있다. 서울대학교의과대학약리학연구팀과주식회사제일약품은오수유 ( 吳茱萸, Evodia rutaecarpa) 추출물인 DHEA (dehydroevodiamine) 를주성분으로한제품 (JES9501) 을개발하여현재신약등록을위한임상시험연구가진행중에있다. DHEA 는용량의존적이면서비경쟁적인방식으로기존항치매제인 tacrine 보다강력한 acetylcholinesterase 억제효과를가지는것으로보고되었다. 24) 또한 DHEA 는쥐의해마부위에서 muscarinic 수용체와 NMDA 수용체모두의활성에의존하여시냅스전달의장기지속성촉진을유도할수있는것으로보고되었으며, 25) 선택적으로뇌혈류량을증가시키고전기자극과뇌동맥결찰로유발된해마의신경세포손상을예방하는것으로보고되기도하였다. 88) 또한 DHEA 는인지장애가있는쥐에서기억력등학습장애와신경세포손상을예방하는것으로보고되기도하였다. 26) 서울대학교약학대학생약학연구팀과주식회사엘컴사이언스 (Elcomscience) 는당귀 (Angelica gigas), 오미자 (Schizandra chinensis), 삼백초 (Saururus chinensis) 에서각각약효성분을추출하여만든천연복합물질 (ESP-102) 을개발하였다. Scopolamine 으로기억장애를유도한쥐에게 ESP-102 를투여하였을때수동적회피와 Morris 수중미로수행검사에서인지기능향상효과가나타났으며, ESP-102를전처치할경우쥐의신경세포에서아밀로이드베타펩티드 (Aβ 25-35) 와 glutamate 에의한신경독성을보호하는효과가있음이보고되었다. 27) 부경대생화학연구팀과미국텍사스의대연구팀은갈대뿌리추출물 (p-coumaric acid) 과인삼의노화억제성분 (maltol) 의에스테르화반응을통해 MPC(maltol p-coumarate) 라는합성물을개발하였는데 maltol 과 p- coumarate 는강력한자유기청소활성작용을가지는 것으로보고되었다. 28) 아주대의대연구팀과주식회사뉴로테크 (NeuroTech) 는 2003년부터 2005년까지과학기술부 뇌연구프론티어사업 을통해뇌질환치매치료후보물질 AAD- 2004를개발하였는데, 현재보건복지부는 AAD-2004 를알츠하이머뇌질환치료제로개발하고자전임상시험및인체에대한 1단계임상시험수행을위해 2006년부터 2009년까지 200억의연구개발비를투자할예정이다. 그밖에중국산이끼 (Huperzia serrata) 에서추출된 Huperzine A는 cholinesterase 억제제의역할을하여동물모델에서기억력개선에도움이될뿐아니라뇌허혈동물모델에서도신경보호효과가있는것으로보고되었다. 89,90) 인삼 ( 人蔘 ), 황기 ( 黃蓍 ), 하수오 ( 何首烏 ), 구기자 ( 枸杞子 ), 보골지 ( 補骨脂 ) 등은생쥐의 scopolamine 기억장애에대하여개선작용이있으며인삼은뇌기능을향상시켜노년의대뇌기능개선, 사유력제고, 기억력증대등에이용되는데이작용기전은콜린성신경계의개선과관련이있다고알려져있고, 사물탕 ( 四物湯 ), 귀비탕 ( 歸脾湯 ), 녹용 ( 鹿茸 ), 우귀환 ( 右歸丸 ) 등은생쥐의학습기억능력을높인다고알려져있다. 49) 천연물신약개발을위한정부의지원현황 1. 전반적신약개발지원그러나국내최대제약기업인동아제약의매출액 (4.7 억불 ) 은세계적기업화이자 (461 억불 ) 의약 1% 수준 (2004 년기준 ) 에불과하는등신약개발에있어세계적인다국적제약기업과경쟁하기에는제약회사차원의연구, 개발투자규모는매우취약한상태이다. 따라서정부는 10대차세대성장동력중하나로신약및바이오산업의육성을선정하는등정부차원의신약개발지원정책을활발히진행중에있다. 즉, 2015 년까지세계 7 위의의약품강국을실현하겠다는비전을가지고, 국무총리소속하의료산업선진화위원회에서의료산업발전에대한로드맵을만들어세계제약시장에서우리나라가차지하는비중을현 1% 에서 3% 이상으로끌어올리겠다는목표를세우고있다. 또한, 2006년 2월에열린제 13 회과학기술관계장관회의에서글로벌신약개발성공모델을 13

10 조기창출하기위하여범부처신약개발 R & D 추진전략을제시하기도하였다. 2. 천연물신약개발지원천연물신약개발부분에서는 2000년 1월에천연물신약연구개발촉진법이제정된이후에많은연구가진행되고있다. 특허청자료에의하면 1999년에는천연물의약품관련특허출원건수가 197 건에불과하였는데, 지난 2003 년에는모두 516 건으로 2배이상증가하였다. 특히, 2006년 4월에는보건복지부장관이위원장이고 7개관계부처차관및천연물분야민간전문가가위원으로구성된 < 천연물신약연구개발정책심의위원회 > 에서제 2 차천연물신약연구개발촉진계획을발표하여많은기대를불러왔다. 계획안에따르면 2010 년까지천연물신약을 6개이상개발하여세계 7대천연물신약강국으로도약하는것을목표로삼고있다. 91) 이러한계획에따라보건복지부는천연물연구개발을위한통합지원기능을강화하는등 5년간 250억원의연구비를실용화연구에지원하고, 교육인적자원부는대학, 연구소등을통해 4년간 65억을지원하고, 과학기술부는 2000년부터 2009년까지총 10년간추진되는 21세기프론티어사업 ( 자생식물이용기술개발사업단 ) 에총 1,175 억원을지원하고, 농림부는농림기술개발사업을통한천연물신약연구개발의기반조성및천연물신약, 신소재연구개발에 5년간 168억원을지원하고, 해양수산부는 2004 년부터 2013 년간마린바이오연구사업을통해해양미생물등을이용한인체의대사성질환, 면역퇴행성질환, 감염성질환치료제개발에 943 억을지원하고, 식품의약품안정청은천연물신약의제조공정표준화, 기기분석방법의개발등천연물신약의품질및약효분석을지원하기위해 5년간 25억원을지원하기로하였다. 보건복지부는제 2 차천연물신약연구개발촉진계획을실천하는과정에서정부부처와민간산 학 연기관과의협력관계를통해향후 5년간 1,677 억원의연구자금을투자할계획이있다. 91,92) 이러한계획을통해정부는정책적으로향후부처간역할분담을조정하고, 신약개발을위한연구개발체계를단순화하며, 산학연을연계시키고, 국가정책차원의신약개발전략수립을위한위원회를구 성하고, 하부구조를확충하는등신약개발을촉진하는시스템을구축하도록노력할예정이다. 요 외국및국내의천연물신약개발의역사와현황과그리고신경정신질환을대상으로한국내천연물신약개발현황에대해조사기술하였다. 현재우리나라는오랜전통의학의역사와풍부한천연물자원을가지고있으나개발된천연물신약은많지않은편이다. 국내에서는최근한약재및전통의학에서사용되어온재료또는기타천연물을이용하여신경정신질환을대상으로한항불안, 항정신병, 항우울, 항치매약효의가능성을연구중에있다. 그러나한국전통의학을연구하는한의대에서많은인재를배출하고있지만연구분야에종사하는경우가드물뿐아니라서양의학적내지약리학적연구방법에도익숙치않은형편이다. 앞으로한국전통의학에기반을둔천연물신약개발을위해서는서양의학, 약리학, 생약학및한약학등에익숙한기초의약학연구자들이많이배출되어야할것이다. 특히, 정부와제약회사는연구개발에많은투자를해야하며, 천연물과한약재의특성에대한데이터베이스구축뿐아니라정보기술 (information technology), 생명공학기술 (bio-technology), 나노기술 (nanotechnology) 를통합할수있는시스템구축과, 한국전통의약물을이용한천연물신약개발에관심이있는선진국과국제적협력교류에도많은관심을가져야할것이다. 중심단어 : 한국전통의약물 신약개발 신경정신계장애. 감사문본원고의고찰에도움을주신경희대학교약학대학한약학과류종훈교수님께감사드립니다. 약 참고문헌 1) DiMasi JA, Hansen RW, Grabowski HG. The price of innovation: new estimates of drug development costs. J Health Econ 2003;22: ) DiMasi JA, Bryant NR, Lasagna L. New drug development in the United States from 1963 to Clin Pharmacol Ther 1991; 50: Korean J Psychopharmacol 2007;18(1):5-17

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