#01-황교준ok

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재숙 선우
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1 KOR J CEREBROVASCULAR SURGERY June 2OO9 Vol. 11 No 2, page 종설 - 중대뇌동맥악성뇌경색의두개감압술 분당서울대학교병원뇌신경센터황교준 오창완 한정호 김재용 권오기 박석규 한문구 배희준 Decompressive Craniectomy for Malignant Middle Cerebral Infarction Gyojun Hwang, MD 1, Chang Wan Oh, MD 1, Jeong- Ho Han, MD 1, Chae- Yong Kim, MD 1, O-Ki Kwon, MD 1, Suk Que Park, MD 1, Moon-Ku Han, MD 2, Hee-Joon Bae, MD 2 Clinical Neuroscience Center, Seoul National University Bundang Hospital, 1 Department of Neurosurgery, Seoul National University College of Medicine, 2 Department of Neurology, Seoul National University College of Medicine ABSTRACT Decompressive craniectomy is used to treat increased intracranial pressure due to brain swelling in middle cerebral artery infarction. Recently, 3 European multicenter, prospective, randomized trials and a pooled analysis were published. In the pooled analysis, decompressive craniectomy did not appear to increase the risk of complete dependency, misery, and hopelessness. Exactly 2 patients in the surgical and medical groups (5%) were bedbound and severely disabled (mrs 5) at 1 year. The proportion of patients alive with minimal-tomoderate disability (mrs 0-3), however, was significantly increased from 21% to 43%. Decompressive craniectomy resulted in a 49% absolute risk reduction in death, and an absolute increase in the proportion of patients rated as mrs 2 of 12%, mrs 3 of 10%, and mrs 4 of 29%. But, this can be applied in cases with relative young age and early surgical procedure. Therefore, the indication for decompressive craniectomy should be individualized and its potential implications on long-term outcomes should be comprehensively discussed with the caregivers. (Kor J Cerebrovascular Surgery 11(2):49-54, 2009) KEY WORDS : Decompressive craniectomy Malignant middle cerebral artery infarction Intracranial hypertension. 서 론 중대뇌동맥의뇌경색은천막상부뇌경색의 1~10% 을차지중증뇌부종과종괴효과로뇌압을상승시켜뇌헤르 하며 23)31) 논문접수일 : 2009 년 05 월 30 일심사완료일 : 2009 년 06 월 17 일교신저자 : 오창완, , 경기도성남시분당구구미동 300 분당서울대학교병원뇌신경센터전화 : (031) 전송 : (031) wanoh@snu.ac.kr 본연구는보건복지가족부보건의료기술진흥사업의지원에의하여이루어진것임. ( 과제번호 : A B N B) 니아 (brain herniation) 을유발한다. Osmotic therapy, barbiturate coma therapy, 과호흡, 스테로이드등내과적치료는현재까지실험연구나무작위임상실험에서그효과가입증된바가없으며이런치료를한다하더라도사망률은약 80% 에이른다. 2)3)15)20)26)28-30) 이런내과적치료에도반응을하지않는두개강내압항진 (intracranial hypertension) 의경우고려해볼수있는치료가두개감압술 (decompressive craniectomy) 이다. 두개감압술은두개골의일부를일시적으로제거하여두개강내압항진을완화시키는수술이다. 외상성두부손상 (traumatic brain injury), 중대뇌동맥의악성뇌경색 (malignant middle cerebral artery infarction), 및지주막하출혈 (subarachnoid hemorrhage) 등이흔한적응증 49

2 중대뇌동맥악성뇌경색의두개감압술 이된다. 이수술로사망률을감소시킬수있다는것은이미많은연구에서일관되게보고되어왔으며오래전부터신경외과영역에서는구명 (life-saving) 을위한수술로잘알려져있지만이수술후생존한환자의예후에대해서는그간잘알려진바가없었다. 과거몇몇후향적연구나적은수의전향적연구에서질환의초기에시행될경우좋은결과를얻었다는보고는있었으나 5)9)17)27) 이에대한다기관전향적연구는악성뇌경색의경우최근에발표되었으며외상성두부손상과지주막하출혈에서두개감압술의다기관전향적연구는진행중이다. 본저자들이이논문에서다루고자하는것은중대뇌동맥의악성뇌경색에대한두개감압술이다. 여기서최근의다기관전향적연구결과를분석하고몇가지관련된주제에대해논하고자한다. 다기관전향적연구분석 Sequential-Design, Multicenter, Randomized, Controlled Trial of Early Decompressive Craniectomy in Malignant Middle Cerebral Artery Infarction (DECIMAL Trial) 이연구는프랑스 13개뇌졸중센터에서진행되었으며결과는 2007년에발표되었다. 33) 55세이하의환자중증상발현 24시간이내에 National Institutes of Health stroke scale(nihss) 16점이상이며 CT상중대뇌동맥분포부위의 50% 이상의뇌경색을보이고확산강조영상에서 145cm 3 을초과하는경우를연구대상으로하였다. 두개감압술을받은환자는증상발현 30시간이내에수술을받았다. Primary endpoint는 6개월시점에서조사된 modified Rankin score(mrs) 3점이하로정의된 favorable outcome으로정했으며 secondary endpoint는 12개월시점에서의생존율, mrs 3점이하혹은 Barthel index(bi) 85 이상으로정의된 favorable outcome이었다. 하지만대상군모집이너무느리고수술적치료군과내과적치료군의사망률의차이가크다는이유로 63명의대상자 (38명이연구에포함되었으며내과적치료 18명, 수술적치료 20명으로랜덤할당되었다.) 가모인시점에서연구종료되었다. 6개월시점에서조사된 favorable outcome은수술적치료군이 25%, 내과적치료군이 5.6% 로통계적차이를보이지않았으며 (p=0.18) 12개월시점에서도수술적치료군 50%, 내과적치료군 22.2% 로역시통계적유의성을보이지않았다 (p=0.10). 하지만 mrs의분포에있어서는두군간의차이가통계적유의성을보였다 (Fig. 1A, 6개월 p=0.011, 12개월 p=0.0024). 사망률에서는두개감압술이 52.8% 의 absolute reduction 효과를보였으나 (p ) 1년후 BI 85점이상인환자비율 ( 수술적치료군 50%, 내과적치료군 33.3%, p=0.6) 과평균 NIHSS( 수술적치료군 10.3±4, 내과적치료군 10.3±5.2) 에서는역시두군간의차이는없었다. 확산강조영상에서의뇌경색용적은두군모두에서 6개월시점 mrs와양의상관관계 ( 수술적치료군 R=0.38, 내과적치료군 R=0.52) 을보였으나, 나이와 6개월시점 mrs는수술적치료군에서만양의상관관계를보였다 (R=0.64). 뇌경색의좌우여부는 1년시점의예후와관련이없었다. Decompressive Surgery for the Treatment of Malignant Infarction of the Middle Cerebral Artery(DESTINY) A Randomized, Controlled Trial 독일에서진행된연구로 188명을대상으로시행되려고하였으나당시진행되고있던다른연구와 pooled analysis을위해 2006년 4월에중단되었으며그결과는 2007년에발표되었다. 12) 대상자는 18세에서 60세까지로비우성반구의경우 NIHSS 18점, 우성반구의경우 20점을초과하는급성뇌경색환자로하였으며 CT상중대뇌동맥분포부위의 2/3 이상의뇌경색이관찰되고증상발현 12시간이상이며 36시간미만에수술적으로감압을받을수있는환자로정하였다. 연구가중단되기전까지총 32명이모집되었으며수술적치료군 17명, 보존적치료군 15명으로랜덤할당되었다. Primary endpoint는 6개월시점에서조사된 functional outcome으로하였으며 mrs 0~3과 4~6으로이분화하였다. 30일시점에서조사된사망률은수술적치료군이 12%, 보존적치료군이 53% 로의미있는차이를보였다 (p=0.02, 대응위험도 [odd ratio, OR] 6.37). 하지만 6개월시점 mrs는 3 점이하인경우가수술적치료군이 47%, 보존적치료군이 27% 로통계적으로유의한차이가없었고 (p=0.23, OR 2.44) mrs 4점이하로두군을비교했을때 ( 수술적치료군 76%, 보존적치료군 34%, p=0.01, OR 6.5) 와사망률 ( 수술적치료군 18%, 보존적치료군 53%, p=0.03, OR 5.33) 에서만유의한차이를보였다 (Fig. 1B). 12개월에서조사되었을때도 mrs 3점이하가수술적치료군 48%, 보존적치료군 27% 로역시통계적차이는보이지않았고 (p=0.23, OR 2.44), 4점이하 ( 수술적치료군 77%, 보존적치료군 34%, p=0.01, OR 6.5) 와사망률 ( 수술적치료군 18%, 보존적치료군 53%, p=0.03, OR 5.33) 만유의한차이를보였다 (Fig. 1B). mrs 분포에있어서는 6개월과 12개월시점에서각군간에유의한차이를보였다 (Fig. 1B, p=0.04). Surgical decompression for space-occupying cerebral infarction (the Hemicraniectomy After Middle Cerebral Artery infarction with Life-threatening Edema Trial [HAMLET]): a multicentre, open, randomized trial 50 Kor J Cerebrovascular Surgery 11(2):49-54, 2009

황교준 오창완 한정호 김재용 권오기 박석규등 2002년부터네덜란드에서시작된이연구는 primary endpoint로 1년시점에서조사된 mrs 3점이하의 good outcome으로정의하였으나시행도중수술적치료군과내과적치료군사이에통계적차이가나타나지않을것으로판단되어 2007년 10월에중단되었다.

연구대상자는증상발현 96 시간이내의중대뇌동맥분포부위의급성뇌경색환자로 18~60세로하였으며우측반구는 NIHSS 16, 좌측반구는 21 점이상을보이고 CT상 2/3 이상의뇌경색이관찰되는환자들이포함되었다. 중단되기전까지 64명이포함되어각각 32 명씩수술적치료군과내과적치료군에랜덤할당되었다. 1년시점에서조사된 mrs의분포는그림 1C와같다.

3 황교준 오창완 한정호 김재용 권오기 박석규등 2002년부터네덜란드에서시작된이연구는 primary endpoint로 1년시점에서조사된 mrs 3점이하의 good outcome으로정의하였으나시행도중수술적치료군과내과적치료군사이에통계적차이가나타나지않을것으로판단되어 2007년 10월에중단되었다. 다른두개의연구와 pooled analysis가되었으며이결과는 2007년에발표되었고 HAMLET 자체의결과는 2009년에발표되었다. 11) 이연구의 secondary outcome measure에 1년후사망률, BI, 우울증증세, 삶의질이포함되었다. 연구대상자는증상발현 96 시간이내의중대뇌동맥분포부위의급성뇌경색환자로 18~60세로하였으며우측반구는 NIHSS 16, 좌측반구는 21 점이상을보이고 CT상 2/3 이상의뇌경색이관찰되는환자들이포함되었다. 중단되기전까지 64명이포함되어각각 32 명씩수술적치료군과내과적치료군에랜덤할당되었다. 1년시점에서조사된 mrs의분포는그림 1C와같다. mrs 4~6점인경우가수술적치료군과내과적치료군모두 75% 로차이가없었으며 (p=1.00) absolute risk reduction(arr) 0% 였다. mrs 5~6으로조정하였을때도수술적치료군 41%, 내과적치료군 59% 로통계적차이는없었다 (p=0.13, ARR 19%). 단지사망률만이수술적치료군 22%, 내과적치료군 59% 로차이를보였고 (p=0.002) ARR은 38% 였다. 이런결과는나이와랜덤할당시간등으로보정해도차이가없었 DECIMAL Pooled analysis HAMLET Pooled analysis Fig. 1. The distribution of scores on modified Rankin Scale in various trials. A. DECIMAL, B. DESTINY, C. HAMLET, D. a pooled analysis. Kor J Cerebrovascular Surgery 11(2):49-54,

4 중대뇌동맥악성뇌경색의두개감압술 다. 다른 secondary outcome measure들도 SF-36의 physical summary을제외하고두군간의차이가없었다. 나이및실어증유무로나누어시행된 subgroup analysis에서도의미있는결과는없었으나 mrs 5~6과사망률에있어 48시간이내에랜덤할당된경우 (mrs 5~6, ARR 30%; mortality, ARR 59%) 가이후에랜덤할당된경우 (mrs 5~6, ARR 8%; mortality ARR 8%) 보다수술적감압술로얻는효과가컸다. Early decompressive surgery in malignant infarction of the middle cerebral artery: a pooled analysis of three randomised controlled trials 비교적비슷한시기에연구된위 3개의다기관전향적연구는 pooled analysis가진행되었으며그결과가 2007년에발표되었다. 32) 3개의연구는그목적이나결과측정에있어비슷하였으나포함조건이조금씩차이가있어새로 inclusion criteria을새로정하고여기에합당한대상자를각연구에서뽑았다. 여기에포함된대상들은 18세이상 60 세미만의중대뇌동맥의급성뇌경색환자로 NIHSS 15점을초과하고 CT상중대뇌동맥분포부위 50% 이상혹은확산강조영상에서 145cm 3 이상의뇌경색이있는경우로하였다. 증상발현 45시간내에치료가결정되어 48시간부터는랜덤할당된방법으로치료가시작되었다. Pooled analysis가시행되면서 HAMLET trial에서증상발현 45시간이넘어랜덤할당이된 34명이제외되어총 93명이이 pooled analysis 에포함되었고수술적치료 51명, 보존적치료 42명으로나뉘어비교되었다. 12개월후조사된 mrs 분포는두군간에의미있는차이를보였다 (p=0.001, Fig. 1D). 또한 12개월 mrs 4~6으로정의된 unfavorable outcome의분포에서도수술적치료군 (56.9%) 이내과적치료군 (78.6%) 에비해의미있게적었고 (p=0.014, ARR 22.7%) 사망률도수술적치료군 (21.6%) 과내과적치료군 (71.4%) 사이에의미있는차이를보였다 (p , ARR 50.3%). 나이 50세기준, 랜덤할당 24시간기준, 실어증유무에따른소그룹비교에서감압술효과에큰차이를보이지않았다. 몇가지관련주제 나이일반적으로나이가많을수록두개감압술의효과가떨어진다고알려져있으며 Gupta 등이최근에시행한체계적리뷰 (systematic review) 에서나이가 50세이상일경우두개감압술후 80% 에서사망하거나심한장애가남지만 50세이하의 경우 32% 만이이런예후를보여나이가가장중요한예후인자라보고하였다. 10) 위에언급한다기관전향적연구의가장큰약점이바로 60세이상의고령자에대한자료가없다는점이다. 사실대부분의뇌경색환자들이 60세이상의고령자인것을고려한다면위의결과들은실제임상에적용하는데어렵다. 중대뇌동맥급성뇌경색환자에서신경학적악화의예측중대뇌동맥급성뇌경색환자모두에서뇌부종으로인한종괴효과로신경학적악화가나타나는것은아니다. 영상을바탕으로연구된바에따르면, 증상발현 12시간이내에중대뇌동맥분포부위 50% 이상의저음영이 CT에서관찰되는경우, hyperdense MCA sign이신경학적악화의독립적예후인자라고알려져있다. 19) 또 6시간이내에시행된뇌관류 CT 영상에서, 조영증강 CT상중대뇌동맥분포부위 2/3 이상의 hypoattenuation, perfusion map상 2/3 이상의 hypoperfusion이중대뇌동맥악성뇌경색의예측인자라보고한연구도있으며민감도 91%, 특이도 94% 를보였다. 24) 이런소견들은악성뇌경색환자를조기에예측할수있어수술적치료가필요한환자들을선별하는데도움이될것이다. 두개감압술의적정시기 Cho 등은 52명의중대뇌동맥급성뇌경색에대해두개감압술의시기에따라서 6시간이내, 6시간이후, 수술을하지않은 3개의코호트로나누어그결과를비교하여발표하였다. 5) 사망률은 6시간이전에두개감압술을한경우 8.3%, 6시간이후가 36.7%, 수술을시행하지않은경우 80% 였으며 6시간이전에수술한환자들의평균중환자실입원일수가 12일로다른환자들보다 6일정도짧았고, 평균 BI 또한통계적으로유의한차이를보였다 (70 vs. 53). 6시간이전에수술한환자들은 92% 에서증상발현 7일이내에의식을회복하였으며 6 시간이후에수술한환자들은 55% 만이이기간안에의식회복이되었고수술을하지않은환자들은 7일이내에의식회복된환자는없었다. 위에언급한 pooled analysis에서는랜덤할당 24시간기준으로, HAMLET에서는 48시간을기준으로소그룹비교를하였으며 24시간기준시두개감압술의효과에는차이가없었으나 48시간기준시차이를보였다 (mrs 5~6, ARR 30% vs. 8%; mortality, ARR 59% vs. 8%). Cho 등의보고에서 6시간이전수술군의감압술까지걸린시간이평균 4.25시간이었고 6시간이후군이 68.25시간이었으므로두개감압술의효과를얻기위해서는적어도뇌경색발생후 48시간이전에시행되어야한다는것을알수있다. 우성반구에서의두개감압술두개감압술이사망률을감소시키는효과는있으나우성반 52 Kor J Cerebrovascular Surgery 11(2):49-54, 2009

5 황교준 오창완 한정호 김재용 권오기 박석규등 구의경우생존자의삶의질을떨어뜨리고의존도를높힐것으로생각되기때문에우성반구에대한두개감압술은쉽게보호자에게권하기가어렵다. 6)18)25) 하지만사실우성반구의두개감압술이나쁜예후와관련있다는근거는많지않다. 22) DECIMAL 연구에서는생존자의 1년 mrs에서우성반구와비우성반구에서차이를보지않았으며 pooled analysis와 HAMLET에서도실어증의유무가감압술의효과와무관한것으로밝혀졌다. 한연구에서는우성반구의두개감압술을받은 14명중 13명에서평균 470일후에실어증의호전이있었으며나이가젊고빨리수술할수록회복가능성이높다고보고하였다. 14) 또한다른연구에서도역시수술후양쪽반구사이에 functional outcome의차이가없는것을보고하였다. 4)16)27) 우성반구의뇌경색의경우비우성반구에비해초기 GCS나 NIHSS이높게평가되기때문에비우성반구에비해일찍수술적감압술을시행하게되고이것이허혈성손상을최소화하여결국환자의예후가좋아질수있다는것이이들의주장이다. 하지만, 현재연구에서사용되는예후측정방법이환자들의모든신경학적장애를평가할수없고일반적인뇌졸중환자의나이인 60세이상에서는이런회복을기대하기어려울수도있다. 따라서일선에서느끼는의사들의입장에서는이런결과들을받아들이기쉽지않다. 두개감압술의합병증초기두개감압술에서발생하는수술합병증은매우드물다. 대신수술이후발생되는합병증은여러가지가보고되어있다. Hygroma가가장흔한합병증이며보고에따르면 26~50% 정도로알려져있다. 1)8) 뇌수막염이 22% 정도로보고되어있으며 20~37% 에서간질이발생했다고알려져있다. 1)13)21) 두개성형술후 bone resorption 또한많은수에서관찰된다. 1)7)13) 결론 유럽에서시행된다기관전향적연구의 pooled analysis을통해, 두개감압술이보호자의전적인도움없이는생존하기어려운환자 (mrs 5점 ) 를양산할것이라는우려를벗어나게해준것은사실이다. 즉, 내과적치료를받은환자군이나두개감압술을받은환자군모두에서약 5% 만이 mrs 5점환자였다. 생존률은두개감압술을통해 71% 에서 22% 로감소되었고이감소된환자수만큼 mrs 5점이아닌중등도장애이하의환자의수가 21% 에서 43% 로증가되었다. 따라서 10명의중대뇌동맥악성뇌경색환자가두개감압술을받게되면, 5명은생존할수있으며 1년뒤생존한환자중한명은경도의장애 를, 다른한명은중등도의장애를, 나머지 3명은중등도내지중증의장애를보일것이라고예측이가능해졌다. 하지만이런결과는 60세이하의비교적젊은나이환자에서적용이가능하고대부분의환자군인 60세이상의고령에서는더나쁜결과가예상된다는것을알아야할것이다. 또한이연구들은증상발현 48시간이내에수술해얻은결과이기때문에이런결과를얻기위해서는증상발현후이른시기에수술이되어야할것이며악성뇌경색으로의진행가능성을미리영상검사를통해파악해놓는것이수술여부결정에도움이될것이다. 아직예후평가를위한도구들이환자의모든장애여부를파악할수없어우성반구에대한수술이비우성반구와비슷한결과를얻을수있을지는확실하지않지만, 예를들어실어증증세가조기에수술할경우호전이가능하듯다른우성반구의기능또한허혈성손상을최소화하고남은기능들을보존할경우, 모든환자에서는아니지만일부에서는기대이상의결과를얻을수있을것으로생각된다. 일부두개감압술과관련된합병증들이보고된바가있으나이질환의사망률과심각성을고려할때문제삼기는어렵다. 여기서논의된것들은반드시수술전보호자와충분한상의를거쳐야한다. 두개감압술을통해정상에가깝게회복될수있을것이라는보호자들의흔한오해를풀고질환의심각성과이후예후에대해동의하여환자에대한지속적인경제적, 정서적지지가가능하다고판단될때이수술이시행되어야할것이다. 중심단어 : 두개감압술, 중대뇌동맥악성뇌경색, 두개강내압항진. REFERENCES 11) Aarabi B, Hesdorffer DC, Ahn ES, Aresco C, Scalea TM, Eisenberg HM. Outcome following decompressive craniectomy for malignant swelling due to severe head injury. J Neurosurg 104:469-79, ) Adams HP, Jr., Brott TG, Crowell RM, Furlan AJ, Gomez CR, Grotta J, et al. Guidelines for the management of patients with acute ischemic stroke. A statement for healthcare professionals from a special writing group of the Stroke Council, American Heart Association. Stroke 25: , ) Bereczki D, Liu M, do Prado GF, Fekete I. Mannitol for acute stroke. Cochrane Database Syst Rev:CD001153, ) Chen CC, Cho DY, Tsai SC. Outcome of and prognostic factors for decompressive hemicraniectomy in malignant middle cerebral artery infarction. J Clin Neurosci 14:317-21, ) Cho DY, Chen TC, Lee HC. Ultra-early decompressive craniectomy for malignant middle cerebral artery infarction. Surg Neurol 60:227-32; discussion 32-3, ) Delashaw JB, Broaddus WC, Kassell NF, Haley EC, Pendleton GA, Vollmer DG, et al. Treatment of right hemispheric cerebral infarction by hemicraniectomy. Stroke 21:874-81, ) Grant GA, Jolley M, Ellenbogen RG, Roberts TS, Gruss JR, Loeser JD. Failure of autologous bone-assisted cranioplasty Kor J Cerebrovascular Surgery 11(2):49-54,

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대한신경집중치료학회 2015 추계학술대회 황교준방재승김택균한정호김영훈김재용권오기오창완한문구배희준김범준 Indication and Technique of Surgical Management for Increased Intracranial Pressure 분당서울대학교병원신경외과, 신경과 광역심뇌혈관질환센터 IICP 를유발하는질환 Trauma Tumor Intracerebral