대한내과학회지 : 제 85 권제 4 호 2013 http://dx.doi.org/10.3904/kjm.2013.85.4.341 특집 (Special Review) - 드문암의최신치료 위장관기질종양의진단과치료 1 울산대학교의과대학서울아산병원종양내과, 2 성균관대학교의과대학강북삼성병원혈액종양내과 강윤구 1 구동회 2 Diagnosis and Treatment of Gastrointestinal Stromal Tumor Yoon-Koo Kang 1 and Dong Hoe Koo 2 1 Department of Oncology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul; 2 Division of Hematology/Oncology, Department of Internal Medicine, Kangbuk Samsung Hospital, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea Gastrointestinal stromal tumors (GISTs), which are the most common mesenchymal tumors of the gastrointestinal tract, have represented an important advance in oncology field with the success of molecular targeted therapy. Since the approval of the tyrosine kinase inhibitor (imatinib) in 2002, the survival of patients with advanced GISTs has significantly increased. Accurate histopathologic diagnosis of GISTs and multidisciplinary approach has become more important for successful management of GISTs. Recently, imatinib has become a standard treatment even in adjuvant setting, and regorafenib has been approved for advanced GIST after failure of imatinib and sunitinib. This review presents here the updated results of relevant clinical studies for the further revision to the guideline of Korean GIST study group. We hope this review will help enhance the quality of diagnosis, treatment, and care of patients with GIST in Korea. (Korean J Med 2013;85:341-353) Keywords: GIST; Diagnosis; Treatment; Imatinib; Sunitinib; Regorafenib 서론위장관기질종양은일반적으로위장관및복막에서발생하는종양으로선암에비하면비교적드물지만, 위장관에서발생하는육종중가장흔하며전체육종의 5% 를차지한다. 국소위장관기질종양의경우완전절제술로완치가가능하나수술이후에도간이나복막으로재발될수있으며, 2000년이전까지는절제가불가능하거나재발또는전이가있는경 우고식적인세포독성항암화학요법이시도되었으나치료에반응하지않아그예후가매우불량하였다. 그러나위장관기질종양의발생과관련된특정세포신호전달체계가밝혀지고이를차단할수있는표적항암제인 imatinib (Glivec, Novartis) 이도입되면서괄목할만한치료성적의향상이있었다. 위장관기질종양은그발생빈도가드물고비교적최근에서야발생기전이알려지고효과적인약제가도입되었기때 Correspondence to Yoon-Koo Kang, M.D., Ph.D. Department of Oncology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, 88, Olympic-ro 43-gil, Songpa-gu, Seoul 138-736, Korea Tel: +82-2-3010-3230, Fax: +82-2-3010-8772, E-mail: ykkang@amc.seoul.kr * Dr Yoon-Koo Kang has received honoraria for lectures from Novartis, Pfizer, and Bayer, and research grant from Novartis and Bayer. Copyright c 2013 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution - 341 - Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 85, No. 4, 2013 - 문에국내에서는그진단과치료에대한지침이 2000년대중반까지제시되어있지않았다. 이에 2006년 12월병리과, 영상의학과, 외과, 소화기내과및종양내과로구성된다학제연구회인대한위장관기질종양연구회 (Korean GIST Study Group, www.koreagist.org) 를결성하여기존에발표된해외진료지침및관련문헌고찰과국내환자들에서의경험을바탕으로국내실정에맞는위장관기질종양의진단과치료지침이수차례개정발표하였다. 본종설은 2012년에발표된진료지침 [1] 을기본으로작성하였다. 드의자극이없는경우에도 KIT 및 PDGFRα 수용체단백이스스로활성화되고계속세포분열이촉진되어종양이발생한다. 위장관기질종양의약 10-15% 는 KIT 또는 PDGFRα 유전자돌연변이가없는야생형 (wild type) 인데, 이들중일부에서숙신산탈수소효소 (succinate dehydraogenase) 의소실및돌연변이, RAS 유전자돌연변이, BRAF 유전자돌연변이또는 1형신경섬유종증 (neurofibromatosis) 이관찰되고이러한변형들이또한위장관기질종양을유발하는것으로판단된다. 위장관기질종양의정의와발생기전 위장관기질종양의임상상 위장관기질종양은영어로 gastrointestinal stromal tumor 에해당하며약어는 GIST로표기한다. 이종양은위암, 폐암등과같이상피세포에서발생된암종과는달리뼈, 근육등중배엽세포에서발생된육종으로분류된다. 위장관기질종양은위장관벽의근육층에존재하며위장관의운동을조율하는 Cajal 간질세포에서발생하는것으로생각되고있다 [2]. 이종양의대부분은이전에평활근종또는평활근육종으로분류되었으나, 1990년대들어새로운종양으로밝혀졌다. 1998년일본의 Hirota 등이 KIT 유전자의돌연변이로인해 KIT 단백이계속활성화되는것이이종양의중요한병리기전임을제시하였으며 [3] 이후 KIT 뿐아니라 PDGFRα 유전자의돌연변이역시이종양을일으키는것으로밝혀졌다 [4]. 위장관기질종양의 85-90% 에서 KIT 또는 PDGFRα 유전자의돌연변이가발견되는데, 이중 KIT 유전자의돌연변이가 75-80% 의빈도로가장흔하다. 특히 KIT 유전자의돌연변이중엑손 11의돌연변이는약 70% 를차지하고, 엑손 9는약 15%, 엑손 13과 17의돌연변이는 5% 미만으로드물다. PDGFRα 유전자의돌연변이는 KIT 돌연변이가없는위장관기질종양의약 1/3 (7% 내외 ) 에서관찰된다. KIT 및 PDGFRα 는모두세포막에존재하는수용체단백으로서, 정상적으로는줄기세포인자 (stem cell factor) 등리간드가수용체세포외부분에결합하는경우두개수용체의결합이유도되며, 순차적으로세포내티로신인산화효소 (tyrosine kinase) 가활성화된다. 이렇게활성화된수용체는세포내하부신호전달체계를활성화시켜세포분열을촉진하고세포사멸을방해하여세포수를증가시키게된다 [5]. 위장관기질종양에서는 KIT 또는 PDGFRα 유전자돌연변이에의해리간 위장관기질종양은세계적으로인종에관계없이발생빈도가유사한것으로알려져있다. 위장관기질종양은비교적드문종양으로연간인구 100만명당 10-20명이발생하며, 전체위장관기질종양의약 20-30% 가임상적으로악성의경과를보이는것으로알려져있다 [6]. 우리나라인구가약 5,000만명임을고려하면연간 500-1,000명의위장관기질종양환자가새로발생하며악성경과를갖는환자는연간약 100-300명이될것으로추산된다. 남자에서여자보다조금더많이발생하며 55-65세에서가장많이발생하나 20-30대및소아연령에서도발생하고있다. 위장관기질종양은주로복강내위장관및복막에서발생한다. 위 (60-70%) 에가장많이발생하고, 소장 (20-30%) 이다음으로많이발생하며, 이외에대장 (5%), 식도, 그물막 (omentum) 및복막에도소수발생한다. 위장관기질종양은증상이없이우연히발견되는경우가많은데, 이는이종양이복강내에서발생하며위장관의점막층이아니라근육층에서발생하므로상당히커질때까지증상이없는경우가많기때문이다. 따라서다른질환으로수술또는검사중에우연히발견되는경우가많다. 반면종양이많이커지면증상이나타날수있는데, 복부에종괴가촉지된다든지복통을호소할수있으며종양이위장관내부로커지면장폐색을일으킬수도있고장관내로파열되는경우장출혈을그리고복강내로파열되는경우복막염및복강내출혈을유발할수있다. 악성위장관기질종양은타장기로전이를하는데, 주된전이장기는간과복막이다. 드물게뼈, 폐, 뇌에전이가되는경우가있으나이러한장기로의전이는 5% 미만으로드물어증상이없는경우검사를할 - 342 -
- Yoon-Koo Kang, et al. Diagnosis and treatment of GIST - 필요는없다. 1% 미만의빈도로드물지만위장관기질종양이유전적으로발생하거나특정증후군에동반되어발생할수있는데, 가족성위장관기질종양, 1형신경섬유종증, Carney 삼주징 (Carney s triad) 및 Carney-Stratakis 증후군이여기에해당한다. 가족성위장관기질종양은여러장기에동시에또는순차적으로위장관기질종양이다발성으로발생하기는경우의심해보아야한다. 위장관기질종양은대개종양조직에서만 KIT 유전자돌연변이가있는데반해가족성위장관기질종양에서는종양조직뿐아니라혈액등모든체세포에서 KIT 유전자의돌연변이가관찰된다 [2]. 즉, 가족성위장관기질종양의경우에는 KIT 유전자의돌연변이가부모로부터자손으로유전된것으로태어난후시간이경과함에따라위장관기질종양이다발성으로발생한다. 그러나이가족성위장관기질종양은매우드물어전세계적으로몇예만이보고되어있다. 가족성위장관기질종양이의심되면환자의말초혈액에서 KIT 유전자의돌연변이가있으면진단이되고이런경우환자가족도검사를하여유전자돌연변이가관찰되는경우위장관기질종양의발병가능성이높으므로정기적으로주의깊은관찰을요한다. 1형신경섬유종증에서위장관기질종양이병발할수있는데, 한보고에의하면 1형신경섬유종증환자의약 7% 에서위장관기질종양이동반될수있다 [7]. 일반적으로신경섬유종증에병발된위장관기질종양에서는 KIT 또는 PDGFRα 유전자돌연변이가관찰되지않는다. 소아에서발생하는위장관기질종양은전체위장관기질종양의 1% 미만으로드물고, 대부분 KIT이나 PDGFRα 유전자돌연변이를수반하지않으며비교적천천히진행하고 imatinib 에대한반응도떨어지는것으로알려져있으며이중상당수가폐의연골종또는부신경절종 (paraganglioma) 을동반하는 Carney 삼주징의형태로나타난다 [8]. Carney 삼주징은숙신산탈수소효소의소실과연관이있는것으로알려져있다 [9]. Carney-Stratakis 증후군에서는숙신산탈수소효소의생식계열돌연변이 (germline mutation) 에의해부신경절종과위장관기질종양이발생할수있다 [10]. 위장관기질종양의진단조직검사다른종양과마찬가지로위장관기질종양을최종진단하기위해서는조직검사가필수적이다. 그러나위장관기질종양은점막하의근육층에서발생하는종양이므로내시경검사를통한조직검사에서종양조직을얻지못하는경우가많다. 또한, 종양의크기가큰경우초음파유도하에조직을생검할수도있으나출혈및파열의위험그리고체외로부터생검하는경우바늘경로를통한종양세포의오염의위험을염두에두어야한다. 따라서내시경을통한조직검사에서종양조직을얻지못하거나조직검사의위험이큰경우에는개복또는복강경수술로치료와동시에조직을얻는방법을선택하는것이나을수있다. 위장관기질종양의형태학적소견과면역조직화학염색위장관기질종양은육안적으로경계가잘지어지는분홍혹은적색육질을갖는종양으로크기가클경우종양내부에출혈, 괴사또는낭성변성을보인다. 조직학적으로세포모양에따라방추형 (spindle), 상피양 (epithelioid) 및혼합형 (mixed) 으로분류할수있는데, 방추형이가장흔하고 (70%) 상피양이약 20%, 혼합형이약 10% 에서관찰된다. 위장관기질종양의진단에가장중요한면역조직화학적염색은 KIT (CD117) 이며그외에몇몇면역조직화학염색이진단및감별진단에도움을줄수있다 [11]. 약 95% 의위장관기질종양이 KIT 단백에양성을보이나약 5% 에서는 KIT 단백에대한면역조직화학염색이음성이다. CD34 는약 60-80% 에서양성을보인다. SMA 는 30-40% 에서양성인데특히소장에서양성으로염색되는빈도가높다. S-100 단백과 desmin 은각각 5% 와 1-2% 에서양성을보인다. 그러나이러한면역조직화학염색은다른종양에서도양성으로관찰되는경우가있어감별진단을요한다 (Table 1). KIT 단백음성위장관기질종양은위와위장관외원발부위의위장관기질종양에서흔하며이런경우 DOG-1, CD34, PKC-theta 등의면역염색및 KIT 또는 PDGFRα 유전자돌연변이를검사하여진단에도움을받을수있다. KIT 단백음성위장관기질종양중에 75% 는 PKC-theta 양성이고 36% 는 DOG-1 양성, 그리고 44% 는 CD34 양성이다 [12-16]. 최근에개발된항체인 DOG-1 (Discovered On GIST) 은 K9 clone에 - 343 -
- 대한내과학회지 : 제 85 권제 4 호통권제 638 호 2013 - Table 1. Recommended immunohistochemical markers for gastrointestinal stromal tumors (GIST) and some other immunoreactive tumors Antibody % positive in GIST Some other immunoreactive tumors KIT (CD117) 90-95 Melanoma, PEComa, clear cell sarcoma DOG-1 87-98 Retroperitoneal leiomyoma (uterine type), Peritoneal leiomyomatosis, Synovial sarcomas CD34 60-85 of gastric GIST SFT, spindle cell lipoma, 50 of small intestinal GIST PNST, vascular lesion PKC-theta 90 PNST, smooth muscle tumor, desmoid H-caldesmon 60-80 Smooth muscle tumor SMA 30-40 Smooth muscle/myofibroblastic tumor S-100 5 Melanoma, PNST, granular cell tumor Desmin 1-2 Smooth muscle tumor PEComa, perivascular epithelioid cell tumor; PNST, peripheral nerve sheath tumors; SFT, solitary fibrous tumor; DOG-1, discovered on GIST-1; PKC, protein kinase C; SMA, smooth muscle actin. 대한항체로 KIT 음성위장관기질종양의진단에유용할것으로판단되고, 실제 KIT과 DOG-1의조합으로위장관기질종양의진단율을 99% 이상으로까지높일수있다 [17]. 돌연변이분석 KIT 또는 PDGFRα 유전자의돌연변이검사는위장관기질종양의예후예측및치료방침에영향을줄수있기때문에가능하다면진단시점에돌연변이분석을고려하는것이필요하다. 전형적인조직학적소견과면역조직화학적염색결과를보이는위장관기질종양에서는진단목적으로돌연변이분석이요구되지는않는다. 그러나 KIT 단백음성으로진단이확실하지않은경우 KIT 또는 PDGFRα 유전자의돌연변이가관찰되면위장관기질종양으로진단할수있다. 돌연변이분석은파라핀블록이나생검조직에서얻은염색되지않은슬라이드를통해시행할수있다. 위장관기질종양의병기결정과예후인자위장관기질종양은기본적으로복강내에서발생하며, 주된전이장기또한간및복막이므로, 복부및골반컴퓨터단층촬영 (computed tomography: CT) 이병기결정을위해필수적이며, 다른증상이없는한병기결정은이로써충분하다. 그러나증상이있는경우침범이의심되는장기에대한추가영상검사가필요하다. 복부 CT 검사를하는경우조영제를투여전, 동맥기그리고간문맥기등 3단계의검사를하는삼 상역동컴퓨터단층촬영 (triphasic dynamic CT) 을하는것이필수적이다 [18]. 위장관기질종양세포들도다른종양세포들과마찬가지로대사가활발하여 Fluorodeoxyglucose (FDG)-PET 검사에서대개양성으로나온다. 따라서 PET 검사가병기결정에도움이될수있으나고가이므로모든환자에서권장되지는않으며 CT만으로는병기결정을판정하기어려운경우와치료방침결정에필요한경우시행할수있다. 위장관기질종양은위장관에발생하는다른암종과달리원발장기의침윤정도나지역 (regional) 림프절전이는치료방침결정이나예후에큰영향을주지않는다. 병기분류로 TNM 병기가제시되어있기는하나종양이점막에서기원하지않기때문에 T 병기를결정하기어렵고여러장기에서발생가능하여특정장기의 TNM 병기를적용하기어려우며지역림프절전이를거의하지않는점등의이유로 TNM 병기는실제임상에서는거의사용하지않는다. TNM 병기대신위장관기질종양은크게절제가능한국소위장관기질종양, 절제불가능한국소위장관기질종양, 전이성위장관기질종양으로분류하는것이보편적이다. 원격전이가없는절제가능한국소위장관기질종양에서는종양의크기, 세포분열의수, 원발장기및종양파열의유무가수술후재발의중요한예후인자로알려져있다 [11, 19,20]. 절제가능한위장관기질종양에서는 2002년미국보건원기준에의하면종양크기와세포분열의수만으로재발위험도를분류하였으나 [21] 최근 Joensuu 등은수술전또는도중종양파열이재발위험도에영향을미치며 [20] Miettinen - 344 -
- 강윤구외 1 인. 위장관기질종양의진단과치료 - Table 2. Newly proposed risk stratification of primary localized gastrointestinal stromal tumors with slight modifications [24] Patients with progressive disease during follow-up and Tumor parameters Group characterization of malignant potential (% with malignant behavior) Size, cm Mitotic rate per 50 HPFs Gastric GISTs Non-gastric GISTs 1 2 5 Very low (0) Very low (0) 2 > 2-5 5 Low (1.9) Low (4.3) 3a > 5-10 5 Low (3.6) Intermediate (24) 3b > 10 5 Intermediate (12) High (52) 4 2 > 5 Low (0) a High (50) a 5 > 2-5 > 5 Intermediate (16) High (73) 6a > 5-10 > 5 High (55) High (85) 6b > 10 > 5 High (86) High (90) a Denotes tumor categories with very small numbers of cases insufficient for prediction of malignant potential; HPF, high-power field. 등은원발장기역시위장관기질종양의수술후재발위험도를결정하는중요한요인임을제시하였다 [22]. 현재절제가능한국소위장관기질종양에서는 2002년미국보건원기준보다는원발장기또는종양파열유무를추가한새로운재발위험군분류법을많이사용하고있다 [22,23]. 대한위장관기질종양연구회에서도약간의수정을거쳐종양크기, 세포분열수와원발장기의세가지변수를포함하는예후예측표의사용을제시한바있다 (Table 2) [22,24]. 위장관기질종양의수술적치료수술적치료의원칙절제가능한국소위장관기질종양의기본적인치료는수술이고, 잔존암이없도록완전절제를목표로하여야한다. 생검수술전진단을위해내시경초음파를이용하거나경피적조직생검에대해서는의견이통일되어있지않으나조직진단시중요한점은생검과정중에종양세포가퍼지는일이발생하지않도록하는것이다. 따라서다수의전이가없다면종양파종의위험성을피하기위해개복후일부절제생검이제안되기도한다 [25,26]. 수술시진단을모를경우에는선암이나림프종등과는수술방법에차이가있으므로, 종양절제후반드시동결조직검사를시행하여야한다. 수술전 imatinib 사용을선행화학요법으로고려하는경우에는 imatinib 사용전진단적생검이필수적이다. 절제가능한국소위장관기질종양에서수술의적응모든위장관기질종양은정도의차이는있으나전이가능성이있는것으로간주하여야한다 [25,27]. 크기가 2 cm 이상이거나증가하는종양은수술적절제를적극고려하여야한다 [25]. 크기가 2 cm 미만의작은점막하종양은위장관기질종양의경우라도전이가능성이적기때문에정기적으로 ( 대개 6-12개월간격 ) 경과관찰을할수도있으나악성의가능성이전혀없는것은아니므로환자에게그가능성에대한설명후수술또는경과관찰의선택이필요하다. 위장관기질종양은주로위장관의근육층에서발생하므로내시경에의한점막절제술또는점막하절제술은종양의중간을절단할위험이있어권장되지않는다. 절제연절제가능한국소위장관기질종양의수술적치료의목표는종양세포가없는절제연을확보하며종양을파열시키지않고절제하는것이므로종양의크기와위치에따라절제연에종양세포가남지않도록정상조직을포함하여절제한다. 대개육안적으로 1-2 cm 정도의절제연을확보하면충분하다. 만약주위장기에침윤이의심될때에는크기가작더라도적출술 (shell-out procedure, enucleation) 만시행해서는안되며일괄절제 (en bloc resection) 를시행해야한다 [25-27]. 대부분의경우위는쐐기절제술 (wedge resection) 이, 소장은부분절제술 (segmental resection) 이적절한치료이다. 위의위장관기질종양에서는크기와위치에따라서위아전절제또는위전절제를시행할수도있다. 그물막이나장간막의위장관기질종양 - 345 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 85, No. 4, 2013 - 은육안적으로완전한일괄절제가권장된다. 피막파열이나복강내파종을피하기위해종양과붙어있는인접장기는종양과함께일괄절제하여야한다 [26]. 복강경수술복강경수술은종양을복강내에서파열시키지않으면서절제된표본이복강내파종되지않도록제거될수있을때에시행되어야한다 [28]. 최근여러보고들에서 5 cm 이하이고, 주로위에발생한위장관기질종양에서는복강경수술을시행하였을때안전한것으로보고되고있다 [29-31]. 복강경수술시에는수술중위내시경, 복강경초음파등의도움이필요할수있다. 림프절절제위선암과달리위장관기질종양은국소지역림프절에전이되는경우는매우드물기때문에지역림프절절제는림프절이커져있어전이가의심되는경우에만시행한다. 수술후추적관찰절제가능한국소위장관기질종양중고위험과중등도위험군환자들에서는수술후 3년간 3-4개월마다복부및골반 CT를시행하고그후 5년까지는 6개월마다, 5년이후에는일년에한번시행하는것이권장된다. 저위험군이나초저위험군에서는 5년간매 6개월마다복부및골반 CT를시행하는것이권장된다 [25,26]. PET 검사의역할은아직연구중이다. 대부분의재발은수술후 2년내에발생하며간과복막이가장빈도가높은장기이다 [32]. 우리나라의위암의발병률이높은것을반영하여, 국립암검진프로그램에서는 40세이상의남녀모두에게 2년에한번위내시경또는위장조영술검사를권장하고있다. Imatinib 으로조절되고있는전이성위장관기질종양의잔류병소의수술적절제전이성위장관기질종양에서 imatinib 치료가매우효과적이기는하지만, imatinib만으로는전이성위장관기질종양을완치시킬가능성이희박하다. 이는 imatinib 치료후시간이경과할수록약제내성클론 (clone) 이점차증가하기때문이다. 그러므로부분반응이나안정반응을보이는경우, 통상적으로 imatinib 치료시작후 6-12개월에수술을통해육안적병소를모두제거하는것을고려해야한다. 여러후향적연 구들에서잔류병소에대해수술적절제가무진행생존율을연장시킬수있음이보고되었다 [33-35]. 간전이의경우에는수술적절제대신고주파열치료 (radiofrequency ablation: RFA) 또는색전술과같은국소치료를고려할수도있다. 이러한 imatinib 사용후잔류병소의수술적절제는반드시위장관기질종양의내 / 외과적치료에숙련된전문가로이루어진다학제팀에의해시행되어야한다. 또한수술전후 imatinib의치료중단은최소화되어야하고수술후에도 imatinib 치료는지속되어야한다 [25]. 위장관기질종양의약물치료위장관기질종양의표준약물치료로현재 imatinib mesylate 를 1차요법으로 sunitinib malate를 2차요법으로사용하고있다. 이마티닙은분자량 589.7KD의페닐아미노피리딘 (phenylaminopyrimidine) 계열의약제로, 일반적으로글리벡 (Glivec ) 으로알려져있다. Imatinib은티로신인산화효소억제제로만성골수성백혈병의병리기전인 BCR/ABL과위장관기질종양의병리기전인 KIT 및 PDGFRα 를선택적으로억제하여항종양효과를나타낸다. Sunitinib (Sutene ) 의분자는 C 22H 27FN 4O 2 로구성되어있고, 종양세포및그주변세포의 KIT, PDGFR, VEGFR, FLT3, RET 등종양의성장과증식에관여하는표적을차단함으로써종양억제효과를나타낸다. 위장관기질종양의약물치료는크게세가지상황, 즉수술후보조화학요법 (adjuvant chemotherapy), 수술전선행화학요법 (neoadjuvant chemotherapy), 또는전이성또는절제불가능한위장관기질종양에서사용될수있다. Imatinib은전이성또는절제불가능한위장관기질종양의 1차치료제또는수술전선행화학요법으로사용되어왔고, 최근수술후보조화학요법으로적응증이확대되었다. 전이성또는절제불가능한위장관기질종양에서 imatinib에진행하는경우 2차치료로서 imatinib의용량을증량하거나 sunitinib을사용할수있다 [36]. 수술후보조치료 (adjuvant treatment) 절제가능한국소위장관기질종양의완전절제술후 imatinib 보조치료는잔존할수있는미세질환을사멸또는억제함으로써재발을방지또는지연시키기위해시행된다. 3 cm 이상의국소위장관기질종양을가진환자들을대상 - 346 -
- Yoon-Koo Kang, et al. Diagnosis and treatment of GIST - 으로시행된 ACSOG Z9001 연구 [37] 에서수술적완전절제이후에 imatinib 1년보조치료를시행한경우위약군에비해전체생존율의증가는관찰되지않았으나무재발생존율은유의하게향상되었다. 특히무재발생존율의향상은종양의크기와연관이있었고 10 cm 이상의크기가큰종양을가진환자들에게서이득이가장크게나타났다 [37]. 현재국내에서는이 ACOSOG Z9001 연구결과를토대로완전절제된국소위장관기질종양환자중종양의크기및체세포분열지수를근거로한 2002년미국보건원기준 [21] 에의거하여재발고위험군환자 ( 종양크기 > 5 cm이고체세포분열지수 > 5/50 HPF 또는종양크기 > 10 cm이거나체세포분열지수 > 10/50HPF) 에게 1년간 imatinib 보조요법이보험적용되고있다. 그러나 1년간의 imatinib 보조요법기간중에는재발이확연히억제되나, 보조요법이끝난후다시재발의위험이보조요법을하지않은환자와마찬가지로증가되는것이관찰되어, 1년간의보조요법은특히고위험군환자에서는투여기간이부족한것으로판단되고있다. 최근수술적절제를받은고위험군환자 400명을대상으로시행된무작위배정 3상연구 (SSXVIII/AIO trial) 결과가발표되었는데, 3년 imatinib 보조요법이 1년보조요법에비하여무재발생존율과전체생존율에서향상된결과를보였다 [38]. 5년무재발생존율은 3년보조요법과 1년보조요법에서각각 65.6% 와 47.9% 로차이가있었고 (p < 0.0001), 무재발생존율의위험비 (hazard ratio) 는 0.46 (95% 신뢰구간, 0.32-0.65) 으로 3년보조요법군에서재발위험이 54% 감소되었다. 5 년전체생존율도각치료군에서 92.0% 와 81.7% 로의미있는차이가관찰되었고 (p=0.019), 위험비는 0.45 (95% 신뢰구간, 0.22-0.89) 로 3년치료군에서사망의위험이 55% 감소되었다. 본연구결과에근거하여현재미국 NCCN 및유럽가이드라인에서는재발고위험군환자에서는수술적절제이후 3년의 imatinib 사용을권고하고있다. 대한위장관기질종양연구회에서도재발고위험군환자에서는수술후 3년간의보조요법을권하고있으며, 조만간 imatinib 보조요법이 3년간으로보험적용이확대될것으로기대한다. 2002년에발표된미국보건원의위험도분류에는단지종양크기와세포분열지수만포함되었으나최근의연구들에서는원발부위와종양의파열여부가재발위험을예측하는데중요인자로제시되고있다. 수술중종양의파열이있었던환자의경우는미세전이의가능성이매우높기때문에재발 고위험군에준해보조요법을하거나전이성위장관기질종양에준하여고식적치료로서의 imatinib 치료가필요하다. 또한위험도의분류와더불어, 유전자돌연변이검사가 imatinib 보조요법이필요한환자를선택하는데유용할수있다. 예를들어 PDGFRα 엑손 18의 D842V 돌연변이가있는경우 imatinib에반응을하지않는것으로알려져있어, 이돌연변이가주로관찰되는위에발생한위장관기질종양의경우에는보조요법전에이유전자형이아닌것을확인하는것이필요하다. 수술전선행치료 (neoadjuvant treatment) 처음진단시바로수술적치료가가능한경우, 특히선행치료를시행하여종양의크기를줄임으로써수술범위를축소시키고결과를향상시킬수있다는임상적인타당성이없을경우에는 imatinib 선행치료를시행할이유는없다 [25]. 반면, 직장이나식도및십이지장에발생한위장관기질종양의경우에는종양을줄임으로써장기기능보존이가능하다고판단되면 imatinib을수술전선행요법으로사용하는것이권장된다. 또한, 심한국소침윤을동반한경우종양축소를통해완전절제를시도하거나위전절제술을피하기위한목적으로도수술전 imatinib 선행치료를고려할수있다 [39-41]. 이러한선행치료는다학제전문가로이루어진숙련된치료팀에의해시행되어야하고특히 imatinib에반응을하지않는위장관기질종양의가능성이있기때문에, 이런경우수술시기를놓지지않도록치료조기에영상검사를통해반응의평가가이루어져야한다. 수술전 imatinib 선행치료의기간은치료에대한반응에따라달라질수있으나충분한종양의위축이일어나고 imatinib에내성이나타나기전 ( 일반적으로 imatinib 시작후 6-12개월사이 ) 에수술이시행되어야한다 [25]. 유전자돌연변이검사가 imatinib에반응을하지않을환자를감별하는데도움이될수있다. PDGFRα D842V와같이이마티닙에초기저항성을보이는것으로알려진돌여변이가있는경우에는이마티닙선행화학요법의사용이권장되지않는다. 현재한국과일본에서는위에발생한 10 cm 이상의위장관기질종양을대상으로수술전 imatinib 400 mg을매일 6-9 개월복용후수술을시행하고, 그후 12개월간 imatinib을복용하여무진행생존율을평가하는 2상연구가진행중에있다 [42]. - 347 -
- 대한내과학회지 : 제 85 권제 4 호통권제 638 호 2013 - 전이성또는절제불가능한위장관기질종양전이가되어있거나근치적절제술후재발한경우또는절제불가능한경우전신치료제를사용해야하며, imatinib이현재표준 1차전신치료제이다. imatinib 사용전수술적절제를하는것은그효과가입증되어있지않다 [43]. Imatinib 투여시점일단전이성또는절제불가능한위장관기질종양으로진단되면증상의유무와관계없이즉시 imatinib을투여한다. 간또는복막등원격전이를동반한환자에서는전이병소들이육안및조직학적으로완전절제된경우라도수술적절제만으로완치를획득하기어려우므로 imatininb을수술후지속적으로투여하는것이타당하다 [32,44]. 적절한 imatinib 의용량적절한 1차치료의용량은일일 400 mg이다. 일일 400 mg 과 800 mg을비교한대규모 3상연구에서 800 mg을사용하더라도부작용발생만증가시킬뿐생존율의향상을달성할수없었다 [45]. 반면, 하위집단분석에서 KIT 엑손 9 돌연변이를갖는환자군의경우, 일일 800 mg 투여군에서일일 400 mg 투여군에비해통계적으로유의한무진행생존율의향상이관찰되어, 현재서구에서는 KIT 엑손 9 돌연변이를보이는경우일일 800 mg의고용량 imatinib 치료를추천하고있다 [46,47]. 그러나아시아인을대상으로위장관기질종양에서유전형에따른 imatinib의치료반응을비교한대규모전향적연구는아직없다 [48-50]. 최근대한위장관기질종양연구회에서 2001년에서 2007년까지국내 20개기관, 총 370 명의진행성위장관기질종양환자들을대상으로시행한후향적연구를보고하였다 [51]. 이연구에서 DNA 염기서열분석법으로유전형이확인된 290명중 KIT 돌연변이는 261명 (90.0%) 에서관찰되었는데, 엑손 11은 222명 (76.6%), 엑손 9 는 35명 (12.1%), 그리고엑손 13과 17은각각 2명 (0.7%) 에서발견되었다. PDGFRα 돌연변이는총 4명에서발견되었고 25 명 (8.6%) 에서는 KIT 또는 PDGFRα 돌연변이가발견되지않았다. KIT 엑손 11 돌연변이환자들과비교할때에엑손 9 돌연변이환자들이낮은반응률을보였고 (63.6% vs. 36.7%; p = 0.007) 짧은무진행생존율이관찰되어 (49.4개월 vs. 28.7 개월 ; p = 0.001) 우리나라에서도 KIT 엑손 9 돌연변이가있는경우예후가좋지않은것으로관찰되었다. 따라서우리나라환자들에서도서구환자들과마찬가지로 KIT 엑손 9의 돌연변이를가지는위장관기질종양환자들에게일일 800 mg 고용량의 imatinib 사용을제안하고있으나부작용의우려가있어이런 KIT 엑손 9의돌연변이를보이는환자들을대상으로초기치료로서 imatinib 증량에따른안전성과효과를평가하기위한 2상연구를현재진행중에있다 [52]. Imatinib 의투여기간과잔여종양의수술적절제 Imatinib은병이진행하거나감내할수없는부작용이발생하거나또는환자가치료를거부하지않는한지속적으로투여되어야한다. Imatinib 투여후종양이조절되는상태에서 imatinib 투여를중단하면대부분수개월안에종양이진행한다. 종양조절상태에서 imatinib 일시중단으로인해종양이진행하더라도 imatinib을재투여하면상당수의환자에서다시 imatinib에대한반응이관찰되지만, 이경우종양의반응은 imatinib 지속투여시보다열등할수있다 [53]. 그러므로임상적으로타당한이유가없는한 imatinib을중단해서는안된다. Imatinib 치료로안정화된종양의경우다학제적접근으로환자와상의하여잔여종양에대해수술적절제를고려해볼수있다. 종양평가를위한표준검사및기간현재까지 CT가가장유용하고표준화된반응판정의수단이다. 위장관기질종양의정확한평가를위해서는조영증강후동맥기 / 정맥기를따로촬영하는 dynamic 또는 triphasic CT를권장한다.[18] FDG-PET 은조기종양반응을알수있는민감도가높은검사이지만그에따르는비용및검사접근성을고려할때기본검사로적용하기에는무리가있다 [54-56]. 반응판정의주기는임상적상황에따라다르게적용할수있으며, 초기반응여부가확인된이후에는일반적으로 3-4개월간격을두고종양반응을판정한다. 반응판정기준위장관기질종양은일반적으로과혈관성 (hyervascular) 종양이지만, imatinib 치료후반응이있는경우오히려치료초기에종양내출혈, 점액양또는유리질변성 (myxoid or hyaline degeneration) 또는저음영의낭성괴사성변화로인해치료효과가있음에도불구하고종양의크기가더욱증가할수있으므로, 종양의크기만을반응판정기준으로하는 Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 나 World Health Organization (WHO) 기준을적용할경우주의가필요하다 [18, 57-59]. - 348 -
- 강윤구외 1 인. 위장관기질종양의진단과치료 - 또한, 간전이의경우동맥기없이간문맥- 정맥기 CT만을이용하여반응판정을할때, imatinib 투여후저음영의뚜렷한경계를갖는작은새로운낭성병변이관찰되는경우가있는데, 이는치료전부터이미존재하였으나간실질과동일한음영을보여치료전에는관찰되지않다가치료후기존종양이괴사되면서윤곽이뚜렷해지는소견일가능성이높아이에대한감별이필요하다 [18,59]. 그러므로위장관기질종양의반응판정에는종양의크기와음영정도를함께평가하여야하며, 환자증상의호전유무, CT 음영의감소정도 (Housefield Units), CT로반응판정이어려운경우 PET의 max SUV 감소정도등을종양반응판정에함께고려하여야한다 [18,57-59]. 재발과진행재발및진행은새로운병소의발생또는기존병변의크기증가로나타난다. 또한, 전체적인크기의증가는없으나치료제에반응하여낭성변화를보이던종양의저밀도음영내부에새로운고형결절이발생하는형태로종양이진행하는경우도있다. 이러한진행양상을판단하기위해서는크기변화만을포함하는 RECIST나 WHO 기준을근거로반응판정을하는것은적절하지않겠고, 각병변의내부및벽면을주의깊게살펴야한다 [18,60]. Imatinib 치료중진행한경우의치료 Imatinib에대한내성은일차내성과이차내성으로분류한다. 일차내성은 imatinib 치료시작후 6개월이내에종양이진행하는경우를의미하며대부분다발성으로진행한다. 이차내성은치료시작 6개월이후종양이진행한경우로정의하며치료방침의결정을위해일반적으로국소진행과다발성진행으로나누어볼수있다 [18,25]. imatinib 일일 400 mg 표준용량을유지할수있다. 그러나진행병소가완전히제거되지못했을경우에는 imatinib을증량시키거나또는 sunitinib 등 2차약제를이용한전신치료를고려하여야한다. 이러한부분내성을보이는경우국소치료의효과에대해서는후향적연구들에서그효용성이주장되고있으나, 일부에서는국소치료후짧은기간내에결국다발성진행으로이행한다는보고도있다 [33,34,61]. 다발성진행 (general progression) 다발성병변의대부분이동시에진행하는경우를의미한다. 이러한경우국소치료의효용성은극히제한적이고대부분은효과가없다 [33]. 그러므로국소치료의적용은환자의증상완화를위한경우를제외하고는추천되지않는다. Imatinib 의용량을증량하여투여하든지 sunitinib과같은 2차약제의투여를고려하여야한다. 종양의진행시 imatinib의용량증량경구로일일 400 mg의 imatinib을복용하던중병이진행할경우하루 800 mg으로증량하면약 30-40% 의환자에서부분반응또는일정기간종양을조절할수있는것으로알려져있다 [37,62]. 일일 800 mg으로증량하더라도전신쇠약감과빈혈을제외하고 imatinib 관련부작용은더증가하지않는다고알려져있으나감내할수없는부작용이발생할경우하루 600 mg으로감량할수있다 [62]. 처음부터 800 mg 으로증량할경우심한부작용이예상되는환자의경우일단 600 mg으로증량후적응기를거쳐 800 mg으로증량을고려할수있다. 국내환자들을대상으로분석한연구에서 imatinib 증량후무진행생존기간의중앙값은약 3개월이며 12개월무진행생존율은 18-30% 이었다 [63]. 국소진행 (focal progression) 다발성병변중하나또는일부에서만종양내고형결절이새로보이거나병변의크기가커지면서 PET검사상 FDG 흡수가증가되고나머지병변들은비교적잘조절되는경우를의미한다. 이러한국소진행의치료는다학제간의접근방법이필요하다. 충분한토의를거쳐국소진행을보이는병소를대상으로수술적절제, 고주파열치료또는색전술등과같은국소치료를적용해볼수있으며진행병소가완전히제거되었을경우다른조절되는병소에대해서는 종양의진행시 sunitinib의사용 Sunitinib은위장관기질종양세포에대한항종양효과뿐아니라신생혈관생성을억제함으로써성장을억제하는것으로생각되며국내에서도 imatinib에내성을보인경우 sunitinib의투여가승인되어사용할수있다. Imatinib에내성을보인환자들을대상으로시행된 3상연구에의하면 sunitinib 을일일 50 mg 4주복용 /2주휴약일정으로사용하였을때반응률 7% 를포함하여 65% 의환자에서종양이조절되었고무진행생존율의중앙값은 27.3주로위약군의 6.4주에비하여 - 349 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 85, No. 4, 2013 - 통계적으로향상된결과를보였다 (p < 0.0001)[64]. 때론 sunitinib 휴약기에종양의진행이관찰되기도하고, 50 mg의용량에잘견디지못하는환자가많기때문에일일 37.5 mg의저용량으로휴약기없이지속투약하는방법이연구되었고, 효과와안정성이입증되었다. 따라서현재일일 50 mg을 4 주복용하고 2주쉬는요법과일일 37.5 mg의저용량지속용법이모두사용될수있다. 1:1로무작위배정하여 imatinib 일일 400 mg 사용과위약의치료효과를비교하였다. Imatinib 사용군과위약군에서무진행생존율중앙값은각각 1.8개월대 0.9개월이었고 (p = 0.002) 12주질병조절률은 32% vs. 5% 으로 (p = 0.003), imatinib 을재투여함으로써통계적으로유의한치료성적의향상이관찰되었다. Imatinib을재투여할경우일일용량은 400 mg 이적절하다. 종양의진행시기존세포독성항암화학요법의사용기존세포독성항암화학요법이위장관기질종양에효과적이라고알려진보고는전무하기때문에세포독성항암화학요법의사용은추천되지않는다 [62]. Imatinib과 sunitinib 내성진행시치료최근 imatinib과 sunitinib 두약제에모두내성을가지는진행성위장관기질종양환자들을대상으로 regorafenib 사용의 3상연구가보고되었고, 이연구를근거로 2013년 2월미국에서는 regorafenib 이 3차약제로승인되었다 [65]. Regorafenib 은 VEGFR1-3과 TEK 외의여러표적을억제하는약제로이연구에서는 199명의환자들을 2:1로무작위배정하여 regorafenib을일일 160 mg 3주복용 /1주휴약일정으로위약군과비교하였다. 그결과, 무진행생존율중앙값은 4.8개월대 0.9 개월로 regorafenib군이위약군에비해통계적으로유의하게향상된결과를보였다 (p < 0.0001). 대표적인 3/4도부작용으로는수족증후근 (20%), 고혈압 (24%), 설사 (5%) 외에무기력, 구내염, 피부발진등으로 60% 의환자에서 3/4도의독성이관찰되었다. 또한최근국내에서 imatinib과 sunitinib 두약제에모두내성을가지는진행성위장관기질종양환자들에게 imatinib 을재투여하는 3상연구가발표되었다 [66]. 일반적으로이미노출되어내성을가지는약제를다시투여하는것이종양내과적원칙으로추천되지않지만위장관기질종양에서일부환자들은이미사용한약제을재투여했을경우환자의종양중적어도일부는이전약제 (imatinib 또는 sunitinib) 에반응을하기때문에이러한약제감수성병변의진행을억제하기위하여이전의약제를다시사용하는것을고려해볼수있고, 여러나라에서종양의진행후에도재사용을허용하고있다. 이연구에서는이전 1차 imatinib에 6개월이상종양조절후 imatinib과 sunitinib에진행이증명된환자 81명을 결 본종설은최신연구결과들을수집하여국내위장관기질종양환자들을진료하는임상에실질적인도움이되도록작성되었다. 그동안위장관기질종양의진단및수술과약물치료에대해연구를지속하면서국외의새로운연구결과들뿐아니라우리나라환자들을대상으로시행된연구들을검토하고적절한진료지침을만들기위해물심양면으로애써주신대한위장관기질종양연구회회원들과임원진여러분께감사를드린다. 본종설을통하여위장관기질종양의진단의확실성을높이고, 임상현장에서환자들의진료및치료에도움이되기를기대한다. 중심단어 : 위장관기질종양 ; 진단 ; 치료 ; 이마티닙 ; 수니티닙 ; 레고라페닙 론 감사의글 Korean Gastrointestinal Stromal Tumor Study Group (KGSG), the Boards Members. 강혜진 ( 원자력병원혈액종양내과 ), 김경미 ( 성균관의대병리과 ), 김우호 ( 서울의대병리과 ), 류민희 ( 울산의대종양내과 ), 손태성 ( 성균관의대외과 ), 양한광 ( 서울의대외과 ), 최동일 ( 성균관의대영상의학과 ). REFERENCES 1. Kang YK, Kang HJ, Kim KM, et al. Clinical practice guideline for accurate diagnosis and effective treatment of gastrointestinal stromal tumor in Korea. Cancer Res Treat 2012;44:85-96. 2. Corless CL, Fletcher JA, Heinrich MC. Biology of gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol 2004;22:3813-3825. 3. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et al. Gain-of-function - 350 -
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