임상강좌 증례를이용한간세포암의진단과치료의실제 가톨릭대학교의과대학내과학교실 배시현 간세포암종의진단간세포암종과관련된종양표지자검사들중가장오래전부터널리사용되는것은혈청 AFP 측정이다. 그러나작은간세포암종중약 35% 에서 AFP 수치는정상이고, AFP 수치상승은간세포암종이외에간염의악화또는간세포의활발한재생시기등비특이적인경우에도나타나므로혈청 AFP 검사만으로간세포암종을진단하기는어렵다. 이에따라새로운종양표지자인 glycosylated AFP/total AFP 비율 (AFP-L3), des-gamma-carboxy prothrombin (DCP 또는 protein induced by vitamin K absence-ii, PIVKA II) 등이간세포암종진단에사용되고있으나현재까지그어떠한종양표지자도간세포암종진단에확증적인것은없으며, AFP 보다진단적가치가더높다는확실한증거도없다. 그러나최근일본에서는이들종양표지자검사를적절히조합하여사용하였을때단독사용보다진단율이더우수할거라는전제로, AFP >200 ng/ml, AFP-L3 >15%, PIVKA-II >40 mau/ml 중적어도한가지를만족할때간세포암종을의심하여영상검사를시행하도록권고하였다 [1]. 국내에서도이들종양표지자검사의임상적유용성에대한보고가있었지만 [2,3], 좀더충분한통제된연구가필요하다. 한편, 초음파검사에서결절이확인된간경변증환자에서혈청 AFP가지속적으로상승하는경우에는간세포암종을의심해 CT/MRI 영상검사를고려해야한다. 특히, 항바이러스제치료로바이러스가잘억제되고있는 B형간염환자에서혈청 AFP의지속적인상승은간세포암종발생을시사한다 [4,5]. 간세포암종의임상적진단은영상학적근거를중심으로이뤄진다. 간세포암종의간이식예들에서역동적조영증강 CT의간세포암종진단민감도는 75.0% 이었고, 역동적조영 증강 MRI의민감도는 2 cm 이상의병변에대해서는 100% 였으나 2 cm 미만의소간세포암종의경우는 52% 였다 [6,7]. 간세포암종의영상학적진단에대한민감도를종합하면초음파 61-67%, 역동적조영증강 CT 68-91%, 역동적조영증강 MRI 81-100% 로보고되었다 [8,9]. 고위험군환자대상의감시검사에서간결절이발견되면간세포암종가능성을염두에두고역동적조영증강 CT, 역동적조영증강 MRI, 또는간세포특이조영제를이용한 MRI 를시행하여야한다. 상기한영상검사들에서간세포암종의특징적인소견, 즉간실질과비교하여동맥기조영증강과문맥또는지연기조영감소소견이있다면직경 1 cm 이상의결절은간세포암종으로진단할수있다. 최근간결절의감별진단을위해빈번히시행되는간세포특이조영제를이용한 MRI에서는간실질과비교하여동맥기조영증강과문맥또는지연기저신호강도소견이있는경우뿐만아니라, 보조적으로간세포시기결손 ( 저신호강도 ) 이문맥-지연기조영감소를대체할수있다고제시되고있으며, 이외에도 T2강조영상에서중등도신호강도를보이거나확산강조영상에서고신호강도를보이는병변은간세포암종의가능성이높다고알려져있다 [10,11]. 비침습적영상기법의발전으로진단적의미에서혈관조영술의역할은과거보다상당히약화되었으며, 혈관조영술로과혈관성종괴여부는알수있지만문맥-지연기조영감소여부는알수없는제한점이있다. 최근크기가작은간결절의간세포암종여부판정과고주파열치료등을시행할때결절의위치파악을위해주로시행되고있는조영증강초음파 (contrast-enhanced ultrasonography) 의경우, 간세포암종의진단과병기판정에있어역할이제한적이며아직충분한연구결과가없으므로보조적진단방법으로만사용된 - 27 -
- 2014 년대한내과학회제 65 차추계학술대회 - 다 [12]. Positron emission tomography-ct (PET-CT) 는작은간세포암종의진단정확도가낮기때문에진단을위해추천되지않는다 [13]. 간세포암종의임상적진단은발견된병변크기가중요하다. 이는간세포암종발생과정이만성염증의결과로생긴재생결절이이형성결절, 조기간세포암종, 소간세포암종, 진행성간세포암종의다단계로진행되고, 이에따라그크기또한점차증가하게되기때문이다 [14,15]. 일반적으로간세포암종의크기가 2 cm 이상으로성장하면조직학적분화도는나빠지고, 이에따라종양동맥이발달하게되어특징적으로동맥기과혈관상을갖게된다. 종양의악성도가점차심화되어가면그종양혈관상은동맥이풍부하여지고, 문맥혈류는거의소실되어간세포암종에특징적인형태를나타내게된다 [15]. 1 cm 미만의간세포암종중에도과혈관성을보이는경우가있고, 영상기법이발달하면서간세포암종에특징적인소견을보이는 1 cm 미만의작은결절이발견되고있으며, 아시아권가이드라인에서는 1 cm 미만경우에도간세포암종의임상적진단을허용하고있다 [4,16]. 간세포암종을병리학적으로진단함에있어, 생검을통해조직을큰위험없이얻을수있는경우도있지만, 대개의간세포암종이기저간경변증을동반하는경우가많아간기능저하에따른출혈, 복수등으로인한검사의어려움, 암종 전파 (seeding) 의위험성, 종양표적 (targeting) 의어려움등으로인해실제로종양생검이시행될수없는경우가많다. 간경변증환자에서간결절에대한병리학적검사로간세포암종진단민감도 (sensitivity) 는 67-93% 로다양하며 2 cm 이하의소간세포암종의경우그민감도는더떨어진다 [17]. 또한검사시종양표적 (targeting) 자체가어려운경우까지포함된다면민감도는더욱떨어질수있다. 한편생검을통한암종의전파 (seeding) 는 0.6-5.1% 정도로보고되었기에수술로써완치가능성이높은경우생검의당위성에상당한이의가제기되고있다 [18,19]. 또한, 생검자체의위음성률이 33% 정도로보고되고있어 [17], 실제임상에서는대다수의간세포암종환자들이임상적진단기준에따라비침습적으로진단된다. 결론적으로간결절이발견된경우병리학적으로간세포암종을진단하거나고위험군 (B형간염바이러스양성, C형간염바이러스양성, 간경변증 ) 환자에서는다음과같은기준에부합된다면임상적으로간세포암종을진단할수있다. 간세포암종의고위험군에서크기 1 cm 이상의간결절이발견된경우역동적조영증강 CT, 역동적조영증강 MRI, 또는간세포특이조영제를이용한 MRI 중하나혹은둘이상에서간세포암종에합당한소견이있으면간세포암종으로진단할수있다. 상기한영상검사들에서간세포암종에합당한소견이 Table 1. 간암진단기준비교표 항목 EASL 2009 2014 개정안 II 간암고위험군 LC HBV, HCV, LC HBV, HCV, LC 혈청 AFP 불포함 > 200 ng/ml 1 cm 미만인경우지속적인상승 영상검사 간세포암에합당한영상소견 간암진단기준 Dynamic CT Dynamic MR 동맥기조영증강문맥-지연기조영감사 Dynamic CT Dynamic MR Angiography 동맥기조영증강문맥-지연기조영감사 1 cm 미만결절 진단불가 고위험군, AFP 기준충족, 합당 소견 1 영상검사 1-2 cm 크기결절 LC, 합당소견 1 or 2 영상검사 ( 하이엔드장비를갖춘 ) 고위험군, AFP 기준미충족, 합당소견 2 영상검사고위험군, AFP 기준충족, 합당소견 1 영상검사 Dynamic CT Dynamic MR 세포특이조영제 MRI 동맥기조영증강문맥-지연기조영감사 고위험군, AFP 기준충족, 합당소견 2 영상검사 고위험군, 합당소견 1 영상검사 ( 최적 ) 2 cm 크기결절 고위험군, AFP 기준미충족, 합고위험군, 합당소견 2 영상당소견 2 영상검사검사 LC, 합당소견 1 영상검사 LC, 합당소경 1 영상검사고위험군, 합당소견 1 영상검사 - 28 -
- 배시현. 증례를이용한간세포암의진단과치료의실제 - 란간실질과비교하여동맥기조영증강과문맥또는지연기조영감소를보이는경우를말한다 [20]. 그러나 1-2 cm 크기결절의경우, 최상의영상장비를갖춘전문기관에서는하나의최적영상만으로도진단이가능할수있지만, 최적의영상이아닌경우에는적어도상기한영상검사들중둘이상에서간세포암종에합당한소견여부를확인할것을권고한다 [12]. 간세포암종의고위험군에서크기 1 cm 미만의간결절이발견된경우에는간세포암종의임상적진단에좀더엄격한기준이요구되는데 [11], 간염활동성이억제되고있는환자에서혈청 AFP가정상범위보다상승되고추적검사에서지속적으로상승하며, 상기한영상검사들중둘이상에서간세포암종에합당한소견을보이는경우, 간세포암종으로진단할수있다. 만약위조건에해당하지않거나간세포암종의전형적인소견을보이지않는경우에는진단을위해간결절생검을고려한다. 고위험군에서영상검사또는생검으로확진할수없는결절은종양표지자와영상검사등을반복하여크기변화와종양표지자증가여부등을감시해야한다. < 진단증례 > 1. 박, 73세남자 non-b, non-c 제2형당뇨병, 고혈압및지방간으로관찰중초음파에서간내종괴발견, 영상검사에서비전형적인간종괴소견이었으로수술시행함 2. 조, 62세남자 non-b, non-c 기왕력없이 2일전부터발생한고열과 RUQ 통증으로 local 에서시행한초음파에간내종괴로내원, 과거력 : 없음. 음주력 : 7년전중단 병력및영상검사로는우선간농양으로진단하였고, 담도암가능성도있다고함. 간조직검사시행함 3. 전, 60세남자 HBs Ag (+), anti-hcv (-) 간경화로추적관찰중 AFP는정상이나복부초음파에서 1.7 cm mass 발견되어 MRI 시행함 4. 우, 41세남자 HBs Ag (+), anti-hcv (-) 복부초음파에에서 0.9 cm 종괴가관찰되었고, AFP 수치가지속적으로 45 ng/ml까지상승하여 MRI 시행함 간세포암종의치료간절제술간절제술은간경변증이없는간에국한된단일간세포암종환자에서 1차치료법이며 [21] 간경변증이있는경우에도잔존간기능이충분하다고예상되는경우우선적으로고려할수있다 [22]. 최근수술전간절제술의성적도크게향상되어 [23] 절제술후사망률은 1-3% 이하이며, 5년생존율은 46-56%, 5년무병생존율은 23-32% 정도이다 [24,25]. 절제술의안정성을평가하기위한수술전검사로 Child- Pugh 등급, 잔존간기능을예측하는 Indocyanine Green 15분정체율 (ICG-R15) [26]. 문맥압항진증과혈청빌리루빈치등이다. 문액압항진증은간정맥압력차 10 mmhg 이상의경우로 [27], 임상적으로는식도정맥류, 혹은비장비대를동반한혈소판감소증 (100,000/mm 3 이하 ) 중어느하나가있는경우문맥압항진증으로정의할수있고, 혈소판감소증이가장중요한임상적인자로여겨지고있다 [12]. 문맥압항진증이있는경우에간절제술후합병증발생률이높고장기적예후가불량하다고보고되었지만 [27], 최근연구에서는문맥압항진증이동반된환자에서도문맥압항진증이없는환자와동일한장기성적을보고하고있다 [28]. 따라서경도의문맥압항진증이있는환자에서간이식이용이하지않을경우간절제술을선택적으로고려할수있다. 복강경간절제술은기술적으로빠르게발전하고그적응증이확대되고있다. 좌엽외측구역과전하방 ( 좌외분절 ) 절제술이나우간표면에위치하고있는작은간세포암종의복강경간절제술은전통적인간절제술과비교하여효과및안전성에서차이가없다는보고가많다 [29]. 간절제술은일반적으로크기가작은 1-2개종양에서시행될때최상의예후를보이며, 종양의크기가클수록종양의혈관침윤빈도가증가하고불량한예후를보이는것으로보고되었지만, 최근연구에의하면종양의크기가 10 cm 이상인환자에서도약 1/3에서는종혈관침윤이관찰되지않았고, 이런환자들에서는수술후양호한성적이보고되었다 [30]. 간절제술후간세포암종의 5년재발률은 58-81% 정도이며이들중 80-95% 가간내에서재발된다 [31]. 간내재발은간내전이 (intrahepatic metastasis) 와다발성암성변화 (multicentric carcinogenesis) 에의한새로운간세포암종 (de novo HCC) - 29 -
- 2014 년대한내과학회제 65 차추계학술대회 - 으로구분할수있다. 실제임상에서두경우를감별할수있는기준은정의되어있지않고, 일반적으로 2년을경계로 2년이후에나타나는후기재발을새로운간세포암종 (de novo HCC) 으로보는경우가많다 [32]. 수술후재발에관련된위험인자는종양관련위험인자와기저간질환관련위험인자로나눌수있다. 종양관련위험인자로는크기와개수이외에도, 미세혈관침습, 좋지않은암분화도, 높은혈청알파태아단백 (AFP) 또는 PIVKA-II 값, 18 F-FDGPET양성등이있으며, 기저간질환위험인자로는간경변증, 높은혈청 HBV DNA 값, 활동성간염상태등이있다 [32]. 종양관련위험인자는주로조기재발과연관되고, 기저간질환위험인자는후기재발과관련성이높지만, 조기재발과후기재발의구분이암종의발생기전자체보다는재발시기만을기준으로하기때문에, 각위험인자와재발시기의상관관계가뚜렷하지않은경우도많다. 수술후추적관찰에서는주로 CT, MRI 등의영상의학적검사와종양표지자검사가추천된다. 혈청 AFP는전통적인간세포암종의대표적종양표지자로서, 수술전상승되어있었던경우에는수술후추적에서도재발여부를판단할수있는유용한지표로활용된다. PIVKA-II도최근진단및추적, 예후에대해그효용성이점차높아지고있는종양표지자로서 AFP와함께임상에서점차활용빈도가높아지고있다 [33]. 간절제술후간내에재발한경우재간절제술을시행할수있었던일부환자에서는 5년생존율이 37-70% 까지보고되고있다 [31]. 특히첫수술후재발까지의시간이길었던경우에유의하게재절제술의성적이좋기때문에, 절제후 1-2년이후에재발한병변으로서혈관침습이없고, 간기능이좋은경우재간절제술이고려될수있다. 간절제술후 15-37% 에서간외재발이발생하며폐, 복강, 뼈등에흔하다 [34]. 간기능이유지되고간내암이완치되었거나조절가능한경우전이부절제술 (metastasectomy) 을고려할수있다 [35]. 간이식단일결절로 5 cm 이하이거나, 다발성인경우결절이 3개이하각결절이 3 cm 이하이면서심한간기능장애를동반한경우간이식은일차치료로고려되어야한다. 간이식은간세포암종을포함하여기저간경변증까지완전히제거하고 새로운간을이식하기때문에이론적으로가장이상적인치료법이다. 이태리밀란 (Milan) 그룹은영상검사에서간외전이와혈관침범이없고, 단일결절인경우 5cm 이하, 다발성인경우결절이 3개이하이면서각결절이 3 cm 이하인간세포암종환자에서간이식후 4년생존율 75%, 무병생존율 83% 라는우수한성적을발표하여간세포암종환자에서의간이식기준을제시하였다 [36]. 밀란척도발표이후간이식결과에영향을미치는독립적예후인자로확인되었으며, 간세포암종이아닌적응증으로간이식을받은환자와비슷한 5년생존율 (65-78%) 을보였다 [37]. 최근영상기술의빠른발전으로간세포암종의비침습적진단의정확도가높아지면서밀란척도가만들어진시점의영상기술로는확인되지않던작은병변들이관찰될경우밀란척도내에속하는지논란에대한대규모메타분석에서가장큰간세포암종결절의직경이나각결절의크기의합이예후에가장중요한영향을미쳤고, 결절의개수가예후에미치는영향은명확하지않았으며 [38], 다른연구에서는 CT/MRI에서발견하지못했으나수술후병리학적검사에서확인된병변은간이식예후에별영향을미치지않는것으로판단되었다 [39]. 이식전간세포암종환자에서는간이식을위한일반적인전신검사외에간세포암종의병기를확인할수있는검사를시행한다. 간자체에대한영상검사는역동적조영증강 CT 혹은 MRI를시행하며간외전이여부를확인하기위해흉부 CT와복부및골반 CT 혹은 MRI를반드시시행하고, 뇌영상및골주사검사를시행할수있다 [40]. 18 F-FDGPET-CT 에서간세포암종이양성인경우세포분화도가더나쁘거나미세혈관침윤이높아음성인경우보다무병생존율이떨어지는경향을보이므로종양생물학적특성을판단하는데도움을줄수있다 [41]. 이식대기중간세포암종의진행여부에대한최적의평가방법이나간격에대한구체적인연구나합의는없지만 3개월간격으로역동적조영증강 CT 혹은 MRI 와 AFP 측정을하는것이가장흔하다 [42]. 뇌사자간이식뇌사자간이식에서는항상공여장기가모자라기때문에많은환자가이식을대기하고있는데, 특히간세포암종환자에서는대기등록후간이식까지의기간이문제가된다. 미 - 30 -
- 배시현. 증례를이용한간세포암의진단과치료의실제 - 국의 UNOS(United Network for Organ Sharing) 에서는간이식대기우선순위를결정하기위해 MELD 점수를도입하여, 간세포암종환자에서는단일결절로 2-5 cm 이하이거나다발성인경우결절이 3개이하각결절이 3 cm 이하인경우 MELD 점수 22점을주고, 이식대기후 3개월마다 10% 의가산점을주어, 간세포암종환자와비간세포암종환자의대기중탈락위험을비슷하게하려는노력을하고있다 [43,44]. 그러나우리나라는국립장기이식관리센터에서 KONOS (Korean Network for Organ Sharing) 등급제를운영하고있고, 뇌사기증자수가적기에간세포암종환자에대한가산점이없어우선순위에서뒤쳐져일반적으로단기간에간이식을받지못한다 [45]. 최근국내다기관연구에의하면, 간세포암종을동반한대기자 (n=1,101, 평균추적기간 349일 ) 의 23.5% 가대기중중도탈락하였다 [46]. 중도탈락의원인으로는간기능저하가가장높은비율 (46.7%) 을차지하였으며, 간세포암종의진행으로탈락한경우도 36.3% 를차지하였다. 간이식대기기간중간세포암종을동반한환자의 44.8%(241 예 /538예 ) 에서간세포암종의진행이발생하였다. 간세포암종의진행시기는등록후 1년이내가 14.2% 인반면에등록후 2년이내에 48.1% 로증가하여, 간세포암종의진행이등록후 1년과 2년사이에많이발생함을알수있다. 간이식적응기준을밀란척도이상으로확대하고있어, UCSF (University of California, San Francisco) 그룹은단일종양인경우 6.5 cm 이하, 다발성인경우 3개이하에서최장직경이 4.5 cm 미만이면서각직경의합이 8 cm 미만이거나 [47] 최근밀란척도를넘어가는경우가장큰종양크기와종양의수를합쳐서 7 이하 (up-to-seven critiera) 가제시하고있다 [48]. < 치료증례 > 한, 51세여자 HBs Ag (+), anti-hcv (-) 대상성간경화 (Child 등급 A) 에서간좌엽에발생한두개의간세포암종 (S3: 3.5cm, S1: 3.3cm 크기 ) 으로좌엽간절제술시행받은후지속적인복수및간기능저하로 4개월후뇌사자간이식시행받음가교치료 (Bridging therapy) 간이식대기중종양이진행하여간이식을못하게되는 이탈률 (drop out rate) 은 1년에 15-30% 로보고되며 [47] 국소치료를통해이탈률을 0-25% 로감소시킨다고보고되었다 [49]. 종양의진행을막아서이탈률을감소시키기위해경동맥화학색전술, 고주파열치료술등의국소요법을시행할수있으며, 간이식대기중에 6개월이넘어갈경우국소치료가도움이된다 [50]. 간이식대기중에 AFP >15 ug/l/month 증가한경우이식후재발가능성이높아서낮은생존율이예상된다 [51]. 간이식후이식전치료여부에따른이식후생존율에차이가없다고보고하고있으나 [52] 최근미국연구보고는간이식전경동맥화학색전술, 고주파열치료술를받은환자들이이러한치료를받지못한환자들에비해이식후 3년생존율이더높았다 [53]. 일부진행성간세포암종환자에서가교치료로서방사선치료가이용가능하며방사선치료에반응이있던일부환자의경우에는간이식후우수한결과를보여주고있다 [54]. 병기감소병기감소 (downstaging) 효과에대한대규모전향적연구가없으나일부전향적연구에서밀란또는 UCSF 척도에서벗어나는경우이식전국소치료를통해밀란또는 UCSF 척도내로병기감소 (downstaging) 가된경우 5년생존율은밀란척도이내또는 UCSF 척도이내의환자들과비슷한생존율을보인다 [55]. 경동맥화학색전술로치료한경우간세포암종의병기감소는 24-63% 에서가능하며 [56], 병기감소는종양의크기가 7 cm보다작거나종양개수가 3개이하인경우더효과적으로알려져있다 [56]. 고주파절제술또는간절제술을이용한병기감소를할수있으나효과는아직불확실하다 [49]. < 치료증례 > 공, 64세남자 HBs Ag (+), anti-hcv (-) 진단당시밀란기준을넘는 10cm 간간세포암을 4차례경동맥화학색전술로병기감소후간이식시행후현재까지재발없이생존. 생체간이식장기기증에대한사회인식변화와장기기증활성화를위한노력으로최근국내에서도뇌사자장기기증건수와간이 - 31 -
- 2014 년대한내과학회제 65 차추계학술대회 - 식건수가점차증가하고있다. 그러나뇌사자장기기증이절대적으로부족한우리나라에서는생체간이식이주로시행되고있다. 2012년한해동안 1,244건의간이식이시행되었는데, 그중 881건 (71%) 이생체간이식이었고, 나머지 363건 (29%) 이뇌사자간이식이었다 [57]. 최근장기구득체계개선에도불구하고간이식을받아야하는환자수는더욱증가하여오히려대기자대비간이식을받는환자비율은감소하는추세이며, 대기중간이식을받지못하고사망하는비율은계속증가하고있다 [57]. 국내뇌사기증자로부터기증된간의 50% 는응급환자 (KONOS 등급 1, 2A) 에배정되며 [58], 앞에서기술한바와같이외국의 MELD 점수체계와같은간세포암종환자에서의장기배정가산점이없기때문에간세포암종환자가적절한시기에뇌사자간이식을받을가능성이상대적으로낮다. 간세포암종환자에서간이식후무병생존율의차이는기증형태보다는종양의병태생리, 이식전관리와대기기간의차이에의할수있다 [59]. < 치료증례 > 김 50세여자, HBs Ag (-), anti-hcv (+) 비대상성간경화 (Child 등급 C) 에서발생한 2.6 cm 크기의단일간세포암종으로생체간이식받음구제간이식간세포암종에대해 1차치료로서간절제술이선행된환자에서종양의재발이나간기능저하로인해 2차치료로간이식을시행할수있는데이를구제간이식 (salvage liver transplantation) 이라한다 [60]. 절제가능한간세포암종환자에서 1 차치료로서간이식을시행한경우간절제술에비하여성적이좋다는결과들이발표되고있으나 [61], 기증장기가절대부족한현실에서간절제술후구제간이식이도입되었다. 이는간절제술후간세포암종이재발하지않는환자에서는이식이필요없게되며, 다른간절제술전처치와같이간이식대기중암종의진행을막을수있기때문이다 [62]. 간절제술이후재발한환자에서구제간이식의적응증은 1 차치료로서간이식과같다 [61]. < 치료증례 > 장, 72세여자 HBs Ag (+), anti-hcv (-) 비대상성간경화 (Child 등급 B, 9점 ) 에서발생한두개의간세포암종 (S2: 5 cm, S6: 2.3 cm 크기 ) 에 Yttrium-90 ( 90 Y) 미세구를이용한경동맥방사선색전술치료후황달과간부정으로간부전으로 7개월째뇌사자간이식시행받음. 국소치료술국소치료술 (loco-regional therapy) 은시술이간편하고주변간조직손상을덜주면서종양을괴사시킬수있다는장점으로인해간세포암종의비수술적치료법으로널리이용되고있다. 큰의미의국소치료술에는경동맥화학색전술도포함되나여기서는협의의국소치료술에국한하며, 현재고주파열치료술과에탄올주입술이표준적국소치료술이며, 초단파소작술, 레이저소작술, 냉동소작술, 아세트산주입술, 고강도집속초음파치료술 (high-intensity focused ultrasound; HIFU) 등은임상적시도되지만널리활용되지않는다. 고주파열치료술고주파열치료술 (Radiofrequency ablation, RFA) 은현재가장널리이용되고있는간세포암종종양소작술이다. 고주파열치료술은종양내에삽입한전극주위로매우빠른고주파교류 (460 to 500 khz) 를흘려서분자들간의마찰을유도함으로써종양과그주위조직을가열하여괴사를유도한다. 고주파열치료술의장점은적은횟수의시술로종양의완전괴사를유도한다는점이며, 간세포암종의크기가 2 cm 이상인경우에탄올주입술에비하여높은종양괴사율을보인다 [63]. 경피적시술법이일반적인방법이며, 경우에따라서는복강경시술또는개복술을통해시행할수있다. 시술에따른초기종양괴사율은 96% 이상이며, 추가적인고주파열치료술을시행하여이를 100% 까지높일수있다고보고되었다 [63]. 국소재발률은연구자마다그기준이상이한경우가많아서통일된기준을마련하기힘드나 3년국소재발률은 0.9-21.4% 로보고되었다 [64]. 고주파열치료술의단점으로간문 (hilum) 주위나대장과같은주요장기가간세포암종에인접한경우시술합병증의위험성이높아지고, 비교적큰혈관주위에종양이인접한경우열씻김현상 (heat sink effect) 으로인하여열전달이충분하지않아치료효과가떨어질수있으며, 일반적으로에 - 32 -
- 배시현. 증례를이용한간세포암의진단과치료의실제 - 탄올주입술에비해부작용이상대적으로많다 [65]. 또다른한계는 2 cm 미만의작은간세포암종이통상적초음파검사에서잘보이지않을수있다는점인데, 최근조영증강초음파나융합영상을이용하여시술이가능해짐으로써시술적용범위가넓어지고있다 [66]. 고주파열치료술의합병증으로인한사망률은 0.1-0.5% 이며, 주요합병증은종양전파, 혈액복막이나혈흉, 간농양, 간실질대량경색, 장천공, 기흉등으로약 5% 이내에서발생한다고알려졌다 [65]. 고주파열치료술후환자의장기생존율은종양크기에따라차이가있는데, Child-Pugh 등급 A이면서장경 2 cm 이하의종양은 3년생존율이 90% 내외, 5년생존율이 65-70% 이고, 장경 2-5 cm의종양은 3년생존율이 65-75% 이고 5년생존율이 50% 내외로보고되었다. 또한 Child-Pugh 등급 A이면서장경 3 cm 이하의단일종괴에대한 10년생존율은약 41.3% 이었다 [67]. 간세포암종환자에서고주파열치료술과에탄올주입술을비교한여러무작위대조연구에서는 [63,68] 고주파열치료술이유의하게낮은국소재발률을보였고, 생존율에서도고주파열치료술이유의하게높거나비슷한결과를나타내었다. 그러나직경 2 cm 이하의간세포암종에서는분명한생존율의차이가없다. 고주파열치료술과간절제술을비교한연구는대부분무작위대조연구가아니어서결론을내리기에는아직자료가부족한실정이지만. 최근연구에서 5 cm 이하의단일종괴환자를대상으로한연구와 4 cm 이하이면서하나또는두개의종괴가있는환자들을대상으로한연구모두에서두치료법간에뚜렷한생존율차이가없다고보고되었다 [69]. 반면밀란척도를만족하는간세포암종환자를대상으로한또다른무작위배정비교연구에서는수술적절제술과고주파열치료술시행후 3년및 5년생존율이수술적절제술군에서유의하게높았다 (p<0.001) [70]. 한편, 간세포암좀이직경 3 cm을초과하게되면고주파열치료술의국소재발률이높아 30-50% 까지보고되고있다 [64]. 이때국소재발률을낮추고생존율을향상시키기위해경동맥화학색전술 (TACE) 과의병행치료가시도되고있다 [71]. < 치료증례 > 신, 59세남자 HBs Ag (+), anti-hcv (-) 만성간염에서발생한두개의간세포암종 (S8: 1.5 cm, S6: 1 cm) 에고주파열치료술시행받음에탄올주입술에탄올주입술 (Percutaneous ethanol injection, PEI) 은간편히시술할수있고부작용이적다는장점으로간세포암종치료술로서널리사용되었으나최근에는고주파열치료술로상당부분대치되었는데, 이는에탄올주입술의경우여러번에걸쳐시술해야하고직경 3 cm을초과하는종양은완전괴사가어렵다는단점에기인한다. 따라서, 장경 3 cm 이하이며 3개이하인간세포암종일때주로시술된다. 혈관주위에종양이위치해있는경우, 고주파열치료술의열씻김현상 (heat sink effect) 을극복하기위하여에탄올주입술을사용할수있으나, 간세포암종이간문맥혈관에연해있는경우고주파열치료술과마찬가지로인접한담도에협착이발생할위험이있는것으로알려져있다 [72]. 에탄올주입술의종양괴사율은연구자에따라 66-100% 로다양하게보고되고있다 [63,68]. 치료효과는종양크기가중요하여장경 2 cm 이하종양에서는 90% 이상의종양괴사율을보이나크기가커질수록괴사율이떨어져서 3-5 cm에서는약 50% 정도의종양괴사율을보인다. 국소재발률은연구자마다그기준이상이하여통일된기준을마련하기힘드나, 약 24-34% 정도이다 [73,74]. 에탄올주입술후기대되는장기생존율은 Child-Pugh 등급 A이면서장경 2 cm 이하의단일종양은 3년생존율이 70-80% 이상, 5년생존율이 50% 이상, 장경 2-3 cm의종양은 3년생존율이 47-64% 로보고되었다 [68]. 경동맥화학색전술및기타경동맥치료법들간세포암종으로진단받은환자들중문맥압항진증, 간기능저하, 다발성종양, 문맥침습, 종양주변으로충분한절제구역확보불가능, 고령, 동반질환등의이유로환자들에서가장흔히시행되는치료법이경동맥화학색전술 (transarterial chemoembolization, TACE; TACE) 치료법이다 [75]. TACE 는리피오돌을이용하는고식적경동맥화학색전술 (conventional TACE, ctace) 과약물방출미세구를이용하는방법 (drug eluting bead TACE, debtace) 으로크게나눌수있다 [76]. 그 - 33 -
- 2014 년대한내과학회제 65 차추계학술대회 - 러나 TACE는항암제를투여하지않고단순한색전물질만주입하는동맥색전술 (transarterial embolization, TAE) 과항암제만동맥내로투여하고동맥색전을시행하지않는간동맥주입화학요법 (hepatic arterial infusion chemotherapy, HAIC) 등과반드시구분하여야한다 [77]. 고식적경동맥화학색전술시술방법은화학요법제인독소루비신, 시스플라틴또는마이토마이신 C를리피오돌에혼합하여에멀젼의형태로종양의영양동맥에주입하고이어서색전물질 ( 젤라틴스폰지입자, 폴리비닐알코올입자, 미세구등 ) 로동맥색전술을시행하여종양의허혈을유발한다. 항암효과를극대화하고간손상을최소화하는가장좋은방법은종양의영양동맥 (feeding artery) 에대하여가능한한선택적인화학색전술을시행하는것이다 [78]. 종양의반응과무관하게 1-2개월의일정한간격으로정해진용량의화학색전물질을사용하여치료를반복하는것은간손상을초래할가능성이높으므로, 재발이나잔류종양이확인된후추가치료를계획하는 (on-demand) 방법이좀더바람직하겠다. 절제불가능간세포암종환자들에서 TACE의종양반응, 진행까지기간및생존연장효과는무작위대조연구및이들의메타분석을통하여확인되었다 [79,80]. 일본간암연구회의전향적코호트연구결과보고에따르면 TACE 시행환자들 8,510명의전체 1, 3, 5, 7년생존율은각각 82%, 47%, 26%, 16% 이었고, 종양의크기가 5 cm 이상일때 1, 3, 5년생존율은각각 63%, 30%, 16% 이었다 [81]. 최근일본과한국의 27개기관이참여한전향적다기관등록연구결과가발표되었는데, mrecist 방법으로종양반응을평가하였을때완전관해와부분관해가 73% 이었고 2년생존율이 75% 로기존의연구보다높은경향을보였다 [82]. 이연구에서 TACE 시행환자들의심각한 3-4등급부작용발생은혈청간효소 (alanine aminotransferase) 상승 36%, 혈소판감소 12%, 복통 4% 이었고, 1-2등급의발열이 57% 에서일어났다. 다른후향적연구에서 TACE 후발열은 20.6% 에서발생하였으며종양이클수록발열이일어날가능성이높았고발열을보인경우예후가나빴다 [83]. TACE는일반적으로안전한치료법이나비가역적간부전증과같은심각한부작용도약 3% 에서발생하며 60-80% 환자가일시적으로발열, 복통등을호소할수있다 [84]. 그러 므로, TACE 는간기능과수행능력이유지되어있고혈관침범이없는결절성간세포암종에서최상의효과와안전성을기대할수있다. TACE의국소적종양치료효과는간세포암종의크기, 수, 그리고피막형성이나혈관침범을비롯한종양성장양상에크게좌우된다. 종양이크고다발성인경우에는반복적치료에도불구하고암이완전히소실되는빈도가낮지만, 종양이작은경우에는미세도관으로영양혈관을초선택하여완전한 TACE를시행함으로써 50% 이상에서종양의완전괴사를유도할수있다 [85]. 절제가능한간세포암종에시행되는 TACE의치료성적으로서, 4 cm 이하의간세포암종환자에서 subsegmental TACE 를시행하였을때 5년생존율은 50% 이상으로보고되었다 [81]. 그리고절제가능한환자에서 1차 TACE 시행후절제술과 TACE를비교한국내의전향적코호트연구결과에따르면 UICC T3 병기에서는두군간에비슷한생존율을보였고, T1 및 T2 병기에서는 TACE가성공적으로시행되어리피오돌이종양에잘침착되었을때수술군과비슷한생존율을보였다 [86]. 최근, 근치적치료를적용할수없었던초기 BCLC 병기의간세포암종에대하여 TACE를시행한전향적코호트연구에서 mrecist 로평가한 1개월종양완전관해율이 67%, 3년생존율이 80% 에달하였다 [87]. 한편, 최근 3cm 이하의단일간세포암종에서간절제술, 고주파열치료술또는 TACE의 5년생존율을비교한후향적연구에서세군중에서 TACE가 5년생존율 74.2% 로가장낮았으나, 치료군간의간기능, 혈소판수치, 정맥류빈도등의차이를통계적으로보정한후에는생존율차이가소실되었다 [88]. 그러므로환자가수술을거부하거나수술위험성이높은경우, 고주파열치료술이적용되기어려운경우에 TACE를근치적목적의대체치료로고려해볼수있을것이다. 간세포암종의간문맥침범은우리나라환자의약 30% 를차지할정도로흔하다 [89]. 문맥침범을수반한간세포암종에대한 1차치료법은전신항암요법인소라페닙투여가권장되나 [12] 그효과가충분치않아서실제임상에서는일반적으로따르지않고있으며, 대체치료가필요한실정이다. 부분적문맥침범을동반한간세포암종환자에서간기능이좋은경우 TACE 시행후간기능저하의위험성은낮고 [90], 반복적인 TACE를시행하였을때 1년생존율이 25-35%, 3년생존율이 9-10% 임이보고되었다 [81,91]. 주문맥이나 1차분지 - 34 -
- 배시현. 증례를이용한간세포암의진단과치료의실제 - 에혈관침범이있는간세포암종을대상으로한전향적연구에서는 TACE 치료군 (5.0-5.1개월 ) 이비치료군 (2.6-3.0개월 ) 보다 2-2.5개월중앙생존기간이길었으나, 환자수가적어통계적유의성을입증하지는못하였다 [80,92]. 그러나국내연구에서는주문맥이나 1차분지혈관침범이있는간세포암종중에종양의성장형태가결절성이거나그범위가국한되어있을때에는 TACE 치료군의중앙생존기간이 22-30개월로좋은성적을보이므로이러한환자군에대한 TACE 치료를시행할수있다 [91,92]. 약물방출미세구를이용한경동맥화학색전술종양혈관의색전을유발하는미세구 (microsphere) 에고용량항암제 (doxorubicin) 를안정적으로담은약물방출미세구 (drug eluting bead) 가개발되었다. 약물방출미세구를종양의영양동맥으로투여하면종양혈관의색전이유발되어혈류공급이차단되고, 종양혈관에걸린미세구에서고농도의항암제가서서히방출되어종양내항암제농도는높아지고전신혈장에서의항암제농도는오르지않는장점이있다. 실제임상연구에서도간손상과 doxorubicin과관계된전신부작용은약물방출미세구경동맥화학색전술 (debtace) 이고식적화학색전술 (ctace) 보다적은것으로보고되었다 [93]. 212명을대상으로 6개월종양반응을 1차비교목표로설정한 2상전향적무작위대조연구에서 debtace 는 ctace 보다더좋은통계적유의성을입증하지는못하였지만, Child-Pugh B, ECOG 1, 양엽에종양이있을때와재발간세포암종환자에서는 debtace 가의미있게우수하였다 [93]. 반면다른전향적무작위대조연구에서는 debtace 가 ctace 에비해종양반응, 재발시간, 및생존기간에있어서의미있는차이를보이지않았다 [94]. debtace 의 5년생존율은 38.3% 및 22.5% 로보고되었다 [95]. < 치료증례 > 명, 52세남자, 남자 HBs Ag (+), anti-hcv (-) 대상성간경화 (Child 등급 A) 에서발생한 10cm 크기의간세포암종에 1차 debtace 와 2차고식적 TACE로현재까지 3 년간완치상태유지 은방사성동위원소를포함하고있는미세구 (microsphere) 를간동맥으로주입하여체내방사선조사를통해종양을치료하는방사선요법의일종이다. 방사성동위원소로는 Yttrium- 90 ( 90 Y) 가가장흔히사용되는데, 90 Y는순수한고에너지의베타선 (b ray) 을방출하고반감기는 2.67일이며투과력은평균 2.5mm( 최대 11mm) 이다. 90 Y를운반하는미세구는직경 35μm 정도크기의 resin 또는 glass 미세구를사용한다. 주입된미세구는동맥의색전효과는최소화하면서과혈관성간세포암종에높은농도로분포되어방사선조사에의한종양치료효과를나타낸다. 치료부위와투여할방사선량을결정하고, 간이외의다른장기로의유출위험과정도를측정하기위해 99 m Tc-MAA 를이용한사전핵의학영상검사가필요하다. 52명의중등도또는진행성간세포암종환자에서 90 Y 미세구를이용한 TARE의전향적무대조 2상연구에서객관적종양반응률은 40.4%, 중앙생존기간은 15개월이었다 [96]. 후향적대규모코호트연구에서 Child-Pugh A인경우가 Child- Pugh B인경우보다 ( 각각 17.2개월, 7.7개월 ), 문맥침범이없는경우가있는경우보다 ( 각각 15.3개월, 10개월 ) 생존기간이의미있게길었다 [97,98]. 국내의다기관전향적연구에서는 BCLC 병기 B와 C 간세포암종환자 40명의 3개월객관적종양반응률이 57.5% 이었고, 3년생존율은 75% 이었다 [99]. 90 Y TARE 후가장흔히나타나는부작용은일시적인피로감인데, TACE 에비해색전효과가작아색전술후증후군도적은편이며문맥침범경우에도비교적안전하게사용할수있는것으로보고되었다. 약 20% 에서빌리루빈의상승이있었고 1개월사망률은 0-3% 이었다 [96,97]. 그러나, 간이외의장기로주입되었을때방사성폐렴이나위장관궤양등기존의 TACE보다심한합병증으로생명을위협할수있으므로이에대한각별한주의를요한다. 90 Y TARE 는아직장기생존율과부작용등에관하여다른표준치료법과의전향적무작위대조연구가없어간세포암종환자의치료에있어적절한적응증을제시하기어려우나, 색전술후증후군과전신부작용을최소화하면서 TACE와유사한치료효과가기대되지만비용-효과측면을고려하여야할것으로판단된다. Yttrium-90 ( 90 Y) 미세구를이용한경동맥방사선색전술 경동맥방사선색전술 (transarterial radioembolization; TARE) - 35 -
- 2014 년대한내과학회제 65 차추계학술대회 - < 치료증례 > 김, HCC(Alc) 74세남자, non-b, non-c 대상성간경화 (Child 등급 A) 에서발생한거대간세포암종 (11.3 9 11.5 cm 크기 ) 에서 1회 Yttrium 치료후현재까지 2년간완치상태유지체외방사선치료간세포암종에대한체외방사선치료 (external-beam radiation therapy; EBRT) 는수술적절제가불가능하거나국소치료술등으로근치적치료가되지않는환자에서시행하고있다. 주로간기능이 Child-Pugh 등급 A 또는상위B 인경우시행하고있으며 40-90% 의종양반응률과 10-25개월의중앙생존기간을보고하고있다 [100]. 체외방사선치료는전산화단층촬영 (Computed tomography) 을이용한전산화방사선치료계획이필요하며 3차원치료계획을기본으로한선량-체적분석에서 30 Gy가조사되는체적이전체간부피의 60% 이하로제한되어야한다 [101]. 또한분할조사횟수가 10회이하의저분할체외방사선치료는 15 Gy 미만을조사받는정상간부피가최소 700 ml 이상으로하여야하고 [102], 종양을제외한정상간에조사되는평균선량을 28 Gy (1회당 2 Gy를조사한것으로환산한생물학적동등선량 ) 이하로제한하여야한다 [103]. 간절제술, 간이식, 고주파열치료술, 에탄올주입술및경동맥화학색전술 (TACE) 이어려운간세포암종에서체외방사선치료를시행할수있다. 정위절제방사선치료를포함한저분할방사선치료는주로간기능이 Child-Pugh 등급 A 또는상위 B이고정상간용적이충분한경우에시행되고있으며 2 년국소제어율은 70-100%, 2년생존율은 50-75% 이다 [104,105]. 특히크기합이 6 cm 이하이고개수가 3개이하인간세포암종에서는 90% 이상의국소제어율을보고하고있다 [105]. 또한, 양성자치료의 2년국소제어율은 75-96%, 5년생존율은 23-44% 로보고되었다 [106,107]. 체외방사선치료는간문맥종양침범유무에제한을받지않고안전하게시행할수있는장점이있다 [108]. 종양으로인한동정맥단락이심하여 TACE가어려웠던경우방사선치료후약 20% 환자에서혈관폐색이유도되어 TACE가가능하였다 [109]. 메타분석에서 TACE와체외방사선치료의병행치료가 TACE 단독군에비해 3년생존율을 10-28% 정도향상시킨다고보고하였다 [110]. TACE 후불완전한치료반 응을보인간세포암종에체외방사선치료를추가하여 20.9% 의완전반응률을보고하기도하였다 [111]. 국소진행된간세포암종에서간동맥주입화학요법과체외방사선치료의병행치료는 24.1% 의 3년생존율및 13.1개월의중앙생존기간을보고하였고 [112], 같은기관보고에서간내전이와간문맥종양침범을동반한간세포암종에서 TACE 후간동맥주입화학요법과체외방사선치료의병행치료는무병생존율 4.5개월및중앙생존기간 9.8개월을보고하였다 [113]. 국소진행된간세포암종에서절제율향상을위한수술전국소치료로서체외방사선치료를고려할수있는데, 체외방사선치료의반응군에서수술적치료가안전하고, 효과적이었다고보고되었다 [114]. 또한, 간이식대기중환자의가교치료로체외방사선치료를고려할수있어 [104], 향후병행치료에대한비교연구가기대된다. 체외방사선치료는암성통증등종양에의한증상완화에도효과적이다 [100]. 간세포암종의담도폐색으로인해황달이발생한경우체외방사선치료는종양을줄여폐색과황달을완화시키며 [115], 복부림프절전이의경우체외방사선치료는 80% 전후의반응률을보여 [116] 생존기간의연장을보고하였다 [117]. 통증을동반한뼈전이에대한체외방사선치료는 75-99% 에서통증을완화하고 [118], 뇌전이에대한전뇌방사선치료는증상완화를위해시행할수있다 [119]. 척수신경압박을동반한척추전이에대해 30-50.7 Gy 의방사선치료는 3개월, 6개월보행가능이 83%, 63% 로보고하였다 [120]. 폐전이에대한방사선치료는 60-70% 의반응률을보였으며, 증상이있던환자의 90% 에서증상의호전을보였다 [121]. 전신항암요법소라페닙소라페닙 (Sorafenib) 은 vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR-2) 와 platelet-derived growth factor receptor (PDGFR), 그밖에도 Raf-1, c-kit 수용체를표적으로하는 multi-tyrosine kinase inhibitor로서간세포암종에서가장처음검증된분자표적치료제 (molecularly targeted agent, MTA) 이다. 서양의다기관 3상무작위대조연구를통해, 간문맥침범이있거나간외전이가있는진행성간세포암종에서소라페닙으로치료받은환자들의중앙생존기간은 10.7개월로보존적치료만받은대조군환자들의 7.9개월보다유의하게높았 - 36 -
- 배시현. 증례를이용한간세포암의진단과치료의실제 - 다 (HR 0.69; 95% CI, 0.55-0.87, p = 0.00058) [122]. 소라페닙은질환진행까지의시간 (time to progression, TTP) 도연장시켜서소라페닙과대조군의 TTP는각각 5.5개월과 2.8개월이었다 [122]. 우리나라환자를포함한아시아태평양지역의진행성간세포암종환자들을대상으로한 3상무작위대조연구에서도소라페닙치료를받은환자들의중앙생존기간은 6.5개월로보존적치료군의 4.2개월보다유의하게길었다 (HR 0.68, 95% CI, 0.50-0.93, p=0.014) [123]. 그이후진행성간세포암종환자를대상으로전세계에서시행된다른세종류의분자표적치료제 3상무작위대조연구에서소라페닙치료군은공통적으로중앙생존기간 10개월전후를보고하고있지만 [124], 현재까지무작위대조연구를통해진행된간세포암종환자에서생존율증가가확인된분자표적치료제는소라페닙이유일하다. 소라페닙은 Child-Pugh 등급 A의양호한간기능과 ECOG 수행능력 2 이하의양호한전신상태를가진환자들을대상으로하였지만, 간기능이저하된환자들에게서도소라페닙을조심스럽게고려할수있겠다 [125]. 소라페닙의가장흔한부작용은설사와수족증후군 (hand foot skin reaction, HFSR) 이며이밖에도피로감, 피부발진, 식용감퇴, 체중감소, 고혈압, 탈모등의부작용이생길수있다. 수족증후군은소라페닙복용 3개월이지나면더이상악화되지않는경향이있기에치료초기에환자교육과관리를통해투약이중단되지않도록하는것이중요하다. 소라페닙은간문맥, 간정맥, 하대정맥등의간혈관침범이있거나간외전이가있는진행성간세포암종에서일차적으로사용할수있고국소치료들에실패하거나국소치료술적용이불가능한환자에게도사용할수있다. 경동맥화학색전술 (TACE) 시행후잔존암이나재발에대해반복적 (6개월내 3회 ) 으로 TACE를시행하였으나암이진행하여병기이동 (stage migration) 이일어난경우 TACE 실패또는무반응으로간주되며이경우소라페닙치료를고려한다 [126,127]. 세포독성화학요법소라페닙이전신항암요법제로서권장되고있으나, 소라페닙치료실패나내성발생이후의 2차치료제로서여러임상시험이진행되었으나, 효과가입증된약제는아직까지없다. 이러한상황에서소라페닙으로치료를하였지만질병이진행하거나소라페닙에대한부작용으로치료를지속하기 어려운경우등에세포독성화학요법 (cytotoxic chemotherapy) 을고려할수있다 [128]. 기존에가장널리사용되어온약제는 doxorubicin이나, 반응률은대개 20% 미만이며 [129,130], 5-fluorouracil [131], gemcitabine [132], oxaliplatin [133], capecitabine [134], irinotecan [135] 등도만족스러운결과를보여주지는못하였고, octreotide [136], interferon [137], tamoxifen [138] 등의전신요법도생존율향상을증명하는데에는실패하였다. 단일약제로서효과가미미하기때문에복합화학요법이시도되기도하는데, PIAF (cisplatin/interferon α-2b/doxorubicin/fluorouracil) 요법이 doxorubicin 단독요법에비하여중앙생존기간도길고 (8.67 개월 vs. 6.83개월 ; 상대위험도 0.97; p=0.830), 반응률도 20.9% 로 doxorubicin 단독요법의 10.5% 에비하여높았으나, 통계적으로유의한차이는아니었다 (p=0.058). 혈액학적부작용은 PIAF 치료군에서유의하게많이발생하였다 [139]. 또다른복합화학요법중하나인 FOLFOX (oxaliplatin/fluorouracil/leucovorin) 요법도 doxorubicin 단독요법에비하여무진행생존기간이나질병유지율이좋은결과를보였지만 (2.93 개월 vs. 1.77개월, p < 0.01; 52.17% vs. 31.55%, p < 0.001), 생존기간을유의하게연장시키지는못하였다 (6.4개월 vs. 4.97개월 ; p = 0.07) [140]. 이외에복합요법으로 cisplatin과의병합요법으로서 doxorubicin [141], capecitabine [142], 5-fluorouracil [143] 등이, oxaliplatin과의병합요법으로서 gemcitabine [144], capecitabine [145] 등의효과가보고된바있으나, 단독요법에비하여더나은결과를보인다는근거는아직까지부족하다. 따라서간세포암종에서세포독성화학요법은전신상태와간기능이양호한환자들에게제한적으로사용되어야할것이며, 무의미하게환자의삶의질을저하시키지않도록경우에따라독성이적은약제를사용하거나독성이강한약제는용량감량을고려하는등의주의가필요하다. < 치료증례 > 김, 45세남자, 남자 HBs Ag (+), anti-hcv (-) 대상성간경화 (Child 등급 A) 에서발생한단일간세포암종 (8.9 cm 크기 ) 에간절제술 8개월후발생한폐전이에대해소라페닙투여시작하여현재까지유지하며폐전이호전소견 - 37 -
- 2014 년대한내과학회제 65 차추계학술대회 - 간동맥주입화학요법 간동맥주입화학요법 (hepatic arterial infusion chemotherapy, HAIC) 은세포독성항암제를간동맥에직접주입하여간세 포암종에고농도의항암제를전달하면서도전신적인부작용 이적게발생할수있는이론적인장점이있다. 간동맥주입 화학요법은주로간문맥침범을동반한간세포암종에서시행 되고있으며, 경동맥화학색전술에반응이없는경우에도고 려해볼수있다. 소라페닙치료후진행하였거나, 소라페닙 치료를하기어려운환자에서간동맥주입화학요법을시행 해볼수있다는일부보고가있으나, 아직좀더연구가필 요하다 [146]. 가장많이사용되는약제는 5-fluorouracil 로, 단 독혹은 cisplatin 등과병합으로쓰이며, 진행성간세포암종 에서 3.8-38.5% 의반응률및 5-19.5 개월의생존기간을보였 고 [147], 전신적 interferon 주사와병행치료하기도한다 [148]. 항암제주입장치삽입에따른문제 ( 감염, 폐쇄등 ) 도일부에 서발생할수있다. 간동맥주입화학요법은아직까지보고에 따라효능의차이를보이며, 전신항암요법이나보존적치료 에비하여생존율을향상시킨다는근거가부족한실정으로 이에대한추가적인연구결과가필요하다. 보조요법 보조요법 (adjuvant therapy) 은일반적으로 1차또는근치적치료후재발을막기위해추가적으로시행하는치료를말하는데, 간세포암종의경우근치적간절제술후재발률이 5년에 70% 전후로높기에 [149] ( 간절제술편참조 ) 재발을막기위한보조요법은시급한과제이다. 그러나아직까지입증된방법이없으며 [12], 소라페닙이나세포독성전신화학요법은보조요법으로권장되지않는다. 또한근치적간절제술후경동맥화학색전술이간세포암종재발을감소시킨다는근거도없다 [150]. References 1. Kudo, M., et al., Management of hepatocellular carcinoma in Japan: Consensus-Based Clinical Practice Guidelines proposed by the Japan Society of Hepatology (JSH) 2010 updated version. Dig Dis, 2011;29(3):339-64. 2. Kim, M.J., et al., [Optimal cut-off value of PIVKA-II for diagnosis of hepatocellular carcinoma--using ROC curve]. Korean J Hepatol, 2006;12(3):404-11. 3. Yoon, Y.J., et al., [Clinical efficacy of serum PIVKA-II in the diagnosis and follow up after treatment of hepatocellular carcinoma]. Taehan Kan Hakhoe Chi 2002;8(4):465-71. 4. Omata, M., et al., Asian Pacific Association for the Study of the Liver consensus recommendations on hepatocellular carcinoma. Hepatol Int 2010;4(2):439-74. 5. Wong, G.L., et al., On-treatment alpha-fetoprotein is a specific tumor marker for hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B receiving entecavir. Hepatology 2014;59(3): 986-95. 6. Krinsky, G.A., et al., Transplantation for hepatocellular carcinoma and cirrhosis: sensitivity of magnetic resonance imaging. Liver Transpl 2002;8(12):1156-64. 7. Zacherl, J., et al., Accuracy of multiphasic helical computed tomography and intraoperative sonography in patients undergoing orthotopic liver transplantation for hepatoma: what is the truth? Ann Surg 2002;235(4):528-32. 8. Makuuchi, M., et al., Development of evidence-based clinical guidelines for the diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma in Japan. Hepatol Res 2008;38(1):37-51. 9. Colli, A., et al., Accuracy of ultrasonography, spiral CT, magnetic resonance, and alpha-fetoprotein in diagnosing hepatocellular carcinoma: a systematic review. Am J Gastroenterol, 2006; 101(3):513-23. 10. Lee, M.H., et al., Gadoxetic acid-enhanced hepatobiliary phase MRI and high-b-value diffusion-weighted imaging to distinguish well-differentiated hepatocellular carcinomas from benign nodules in patients with chronic liver disease. AJR Am J Roentgenol 2011;197(5):W868-75. 11. Kim, J.E., et al., Hypervascular hepatocellular carcinoma 1 cm or smaller in patients with chronic liver disease: characterization with gadoxetic acid-enhanced MRI that includes diffusionweighted imaging. AJR Am J Roentgenol 2011;196(6):W758-65. 12. EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012;56(4):908-43. 13. Park, J.W., et al., A prospective evaluation of 18F-FDG and 11C-acetate PET/CT for detection of primary and metastatic hepatocellular carcinoma. J Nucl Med 2008;49(12):1912-21. 14. Kojiro, M. and T. Roskams, Early hepatocellular carcinoma and dysplastic nodules. Semin Liver Dis 2005;25(2):133-42. 15. Matsui, O., Detection and characterization of hepatocellular carcinoma by imaging. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3(10 Suppl 2):S136-40. 16. [Practice guidelines for management of hepatocellular carcinoma 2009]. Korean J Hepatol 2009;15(3):391-423. 17. Forner, A., et al., Diagnosis of hepatic nodules 20 mm or smaller in cirrhosis: Prospective validation of the noninvasive diagnostic criteria for hepatocellular carcinoma. Hepatology 2008;47(1): 97-104. 18. Stigliano, R., et al., Seeding following percutaneous diagnostic - 38 -
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