1 혈관내피세포와상호작용하는 혈관주위세포 (pericyte) 에관한연구 김규원 *, 윤대관, 이효종 서울대학교약학대학 To whom correspondence should be addressed. E-mail qwnokim@plaza.snu.ac.kr * 목차 I. 서론 II. 본론 1. 혈관주위세포의특성 1-1. 혈관주위세포와혈관민무늬근육세포 1-2. 혈관주위세포의분포와다양성 1-3. 혈관주위세포의동정 1-4. 혈관주위세포의가소성 2. 혈관벽세포의발생과혈관내피세포와벽세포사이에나타나는신호전달과정 2-1. TGF-β 신호전달 2-2. 혈관벽에서일어나는 Angiopoietin- Tie2 신호전달 2-3. 벽세포동원 (recruitment) 에관련된 PDGF-B/PDGFR-β 신호전달 2-4. S1P/Edg 신호전달 Ⅲ. 결론 Ⅳ. References
2 Ⅰ. 서론 혈관주위세포 (pericyte) 는미세혈관계의기저막 (basement membrane) 내에묻혀있는혈관벽세포 (vascular mural cell) 들을말하며, 이들은혈관내피와특이한국소접촉을형성한다. 오랜기간동안혈관주위세포의존재와역할이과소평가되었지만, 최근몇년동안혈관주위세포는미세혈관계의형성에꼭필요한요소로써주목받고있으며, 혈관의발생, 안정화, 성숙그리고리모델링에중요한조절자로떠오르고있다. 또한혈관주위세포는혈관생리학을이해하고, 혈관질환의원인과치료법을연구하는데있어중요한타겟으로여겨지고있다. 최근유전자변형생쥐를이용한혈관주위세포연구들은이들의새로운기능을규명하고있으며, 혈관주위세포가생물학적으로큰의미를갖는다는사실을강조하고있다. 이런돌연변이들은인간의질병과아주유사하여, 이를통해규명된혈관주위세포에대한연구결과는질환치료에이용될수있다. 최근에는혈관주위세포의형성과조절, 그리고이를조절하는효소및시그널링들에관한연구가활발히진행되고있으며, 특히혈관내피세포와혈관주위세포간의상호작용이어떻게나타나는가에관한메커니즘이주목받고있다. 본리뷰에서는혈관주위세포의특성과혈관내피세포의상호작용메커니즘을알아보고자한다. Ⅱ. 본론 1. 혈관주위세포의특성 1-1. 혈관주위세포와혈관민무늬근육세포 혈관계에는다양한종류의세포들이미세혈관기저막 (microvascular basement membrane(bm)) 과닿아있으며, 이러한세포들은혈관내피세포들과상호작용하여미세혈관들의특징을유지하고결정하는데관여하게된다. 이런세포들중에혈관내피세포와 BM사이에서상호작용하며특이하게분포하는세포가바로혈관주위세포 (pericyte) 이다. 혈관주위세포는모세혈관, 전모세관동맥, 후모세관정맥그리고집합관주위에서발견된다. 비록혈관주위세포는혈관민무늬근세포 (vascular smooth muscle cell(vsmc)) 와유사한면이있지만, 혈관주위세포의마커, 모양그리고혈관내피와접촉하고있는위치등을통하여 VSMC와구분된다. 하지만, 혈관주위세포와 VSMC가구별될수있는이런특징은항상절대적인기준이될수없으므로주의해야한다. 대동맥혹은정맥에서 VSMC는특별한구조를이루며, VSMC는간엽세포 (mesenchymal cell) 과세포외기질 (extracellular matrix) 이존재하는 BM과분리되어있어혈관주위세포와구별될수있다. 반면에혈관주위세포는혈관내피기저막 (endothelial BM) 내에존재한다 ( 그림1). 그리고혈관내피세포와혈관주위세포사이
3 에 BM이존재하지않는부분에서는혈관내피세포와주변세포가다른형태로접촉하게된다. 이렇게다른두세포가접하고있는부위는파이브로넥틴 (fibronectin) 등이분비되어이들간의상호작용이유지되고있다 [1]. 이런구역은둘중어느세포로부터나온막이다른세포에침범한것처럼보이기때문에이런구조를페그-소켓접촉 (Peg-Socket contact) 라고명명한다 ( 그림1)[2-5]. 그리고하나의혈관주위세포는이런특수한구조를통하여여러혈관내피세포들과접촉을이루기때문에, 혈관주위세포는주위의여러혈관내피세포들의반응을통합하고조절하는데관여한다. 또한혈관주위세포는다양한기원을가지고있다. 중배엽으로부터만들어진세포는 trunk vessel주위에도달하여벽세포 (mural cell) 로만들어지는반면 [12], 신경능선 (neural crest) 에서유래된세포는뇌혈관주위세포로발달하는것으로알려져있다 [13]. 관상동맥벽세포는내장이만들어지는중배엽에서유래된것으로부터만들어지는것으로보인다. 혈관주위세포는일반적으로중간엽기원 (mesenchymal origin) 에서출발된다고생각되고있지만, 발생과정중에혈관내피세포의이행분화 (transdifferentiation) 를통해서도만들어지기도한다. 그림 1. Endothelial pericyte interactions in microvessels[26]. 1-2. 혈관주위세포의분포와다양성 혈관주위세포는혈관내피의바깥쪽부위를 10-50% 가량둘러싸고있는것으로알려져있다. 이러한차이는혈관주위세포와혈관내피세포의형태와비율에따라혈관을둘러싸고있는정도가다르다는것을보여준다. 골격근에서이들의비율은 1:100(pericyte : endothelial cell) 정도이며망막에서는 1:1이다. 혈관주위세포가혈관을가장많이둘러싸고있는곳은중추신경계 (CNS) 에존재하는미세혈관이다. 다른기관보다 CNS에서혈관주위세포의분포가높은이유는아직분명하지않지만, 아마도뇌혈관장벽 (blood-brain barrier) 의형성과유지에기여할것이라는
4 가능성이있다. 혈관주위세포는존재하는기관에따라형태적인다양성이나타난다. 중추신경계에서혈관주위세포의형태는평평하거나, 길쭉한모양이다. 그리고혈관바깥쪽부위에접촉하고있는방사선형태를가진혈관주위세포에서부터사구체의사구체관막세포 (mesangial cell) 처럼둥글거나, BM에국지적인접촉을하고있는형태까지다양하게나타난다. 1-3. 혈관주위세포의동정 혈관주위세포의형태적인다양성이분자수준에서도반영되는것같다. 왜냐하면, 혈관주위세포를동정하기위해 smooth muscle α-actin(sma), desmin, NG-2, platelet-derived growth factor receptor(pdgfr)-β, aminopeptidase A/N 그리고 RGS5 등의여러마커들을사용해왔지만, 그중에서그어느것도혈관주위세포만의특수한마커로작용할수없다는것을주목해야한다. 이들의발현은항상규칙적이지않으며, 기관과조직그리고발생단계에따라발현되는양상이다르다. 게다가, 혈관주위세포마커는종-특이적인차이를보인다. 닭의배아에서는상피-중간엽전이 (epithelial-mesenchymal transition) 에관여하는전사인자 Slug가혈관주위세포와 VSMC에서관찰되지만, 쥐배아에서는관찰되지않는다. 또한닭배아에서뇌혈관주위세포는 SMA를통해쉽게찾을수있지만, 쥐에서는찾아볼수없다 [4,6]. 앞에서언급한형태적인다양성과확실한마커부족으로인해혈관주위세포를동정하는것은여간까다로운일이아니다. 그래서하나의마커를통해연구된이전자료들은잘못된해석으로이어지기까지한다. 그러므로혈관주위세포를동정하고연구하려면여러가지마커들을함께사용해야하며, 해상력이좋은공초점 (confocal) 이미징기법을이용해야한다 ( 그림2). 한예로, 예전에는혈관신생과정에서뻗어나오는미성숙한혈관과암혈관들에는혈관주위세포가거의없는것으로보고되었지만, 최근에는이들주위에상당수의혈관주위세포가존재하는것이밝혀진것을들수있다.
5 그림2. Marker identification of pericytes; examples of pericyte identification and pericyte heterogeneity in microvessels using different markers[26]. A. retina plexus에서혈관주위세포 (XlacZ4, green), 혈관내피 CD31(brown), B. 마우스망막에서혈관내피 (CD31, blue), 벽세포 (SMA, green; XlacZ, red ), C. 암모세혈관에서 SMA(green) 와 NG2는왼쪽혈관주위세포 2개의세포에서보여지는반면 SMA-negative pericyte 역시관찰됨., D. NG2(green) 은암모세혈관에존재하는혈관주위세포들의형태적다양성을보여줌. 1-4. 혈관주위세포의가소성 혈관주위세포는발달과정중에혈관이성장하거나리모델링이되는과정에서 VSMC로분화가가능하며, 반대로 VSMC 역시혈관주위세포로분화가가능하다 [9]. 또한혈관주위세포는섬유아세포, 조골세포, 연골세포그리고지방세포등으로분화될수있는능력을가진중간엽세포로도변한다. 혈관주위세포는모세혈관기저막으로부터빠져나와암기질을형성하고, 만성염증에관련된섬유증그리고상처가생긴곳에콜라겐을제공하는섬유아세포류로분화가된다. 이런병리적인상황이일어나게되면동맥, 심장판막, 신장그리고피부에서연골성뼈발생 (endochondral bone formation) 과유사한상황이나타나게된다. 몇몇증거들에의하면혈관주위세포가조골세포와연골세포로분화되어혈관벽, 심장판막그리고골격근에서석회석물질을침착시킨다 [10]. 이런다양한능력을통해전구세포로써역할할수있기때문에혈관주위세포의중요성이부각되고있다. 하지만, 이들에대한전형적인마커들이부족하기때문에실험결과의해석이나, 이전문헌이해에주위할필요가있다. 현재 in vivo에서혈관주위세포의예정배엽도 (fate mapping) 가가능하지않고, in vitro에서사용하고있는혈관주위세포의기원과정체가불분명하여확실치않은경우가많다.
6 2. 혈관벽세포의발생과혈관내피세포와벽세포들사이에관여되는신호전달과정 2-1. TGF-β 신호전달 벽세포는처음만들어진혈관주위에서 TGF-β나아직규명되지않은여러가지인자들에의해분화가유도된다. 마우스에서 tgfβ1과이유전자의수용체를코딩하는 activin-receptor-like 1(alk1), alk5, TGF-β receptor II(tβrII), endoglin(type III TGF-β receptor), 그리고그하위에존재하는 Smad5를불활성화시켰을때모두심혈관계결함과치사된경우가관찰되었다. 인간의경우, 혈관내피세포에서발현되는 ENDOGLIN과 ALK1에돌연변이가생긴경우에기형적인심혈관계가형성되어출혈이생기는 hereditary hemorrhagic telaniectasia(hht) type 1, 2가나타난다고한다 [11,12]. TGF-β에의해매개되는신호전달은각기다른반응을유도하는데이는 ALK1/Smad1/5(proliferation) 와 ALK5/Smad2/3(differentiation) 시그널을통해혈관내피세포가다른반응을보이게끔한다 [13]. TGF-β가분비되면 Endoglin은 ALK1을활성화시켜세포증식을유도한다. Endoglin과 TGF-β receptor II (tβrii) 와 alk5를혈관내피세포에서넉아웃을시킨 yolk sac에서는혈관내피세포의 TGF-β 시그널이손상되어, 인접한중간엽세포의 TGF-β/ALK5 시그널에도영향을주게된다. 이로인해혈관주위세포로분화되지못하여혈관이불안정하게된다. 그러므로, 혈관내피세포에서 TGF-β 신호전달은 TGF-β의발현, 합성그리고분비까지유도하며, 중간엽세포에서 VSMC의분화를유도한다. 게다가자가조절루프를통해혈관내피세포자체의 TGF-β발현을강화시킨다 ( 그림3)[14]. 또한 in vitro 상에서 TGF-β가 VSMC 분화에중요하다는결과가보고되었다. Soluble TGF-β trapping-receptor, antibody 그리고 sirna를이용하여배아줄기세포에서유래된유배아체 (embryoid body) 가 SMC로발생될때 TGF-β의하위시그널인 Smad2/3이관여한다는보고가있다.
7 그림 3. Endothelium-derived TGF-ß signaling is important for pericyte differentiation[26]. 2-2. 혈관벽에서일어나는 Angiopoietin- Tie2 신호전달 혈관의성숙과안정화에는 angiopoietin-tie2 시그널이관여된다. TIE2 돌연변이는비정상적인 VSMC가결합한기형적정맥이나타난다고보고되었다 [15]. Tie2 수용체는혈관내피세포에서발현되며, 이에대한리간드 Ang1은주로혈관주위에존재하는여러세포와벽세포에서발현된다. 이러한발현패턴은 Ang1이혈관주위세포에서분비되어주변분비 (paracrine signal) 방식으로혈관내피에작용한다는것을말해준다. Ang1-Tie2 신호전달이손상된마우스는잘조직화되지않은기저막을가진혈관이만들어지며, 혈관주위세포의이탈과함께수가감소되어발생중에죽게된다. 이와는반대로, Ang1을과다발현시켰을경우혈관이확장되고안정된혈관계를형성한다 [16,17]. 미세혈관을안정화시키는시그널로써 Ang1의중요성은망막에서혈관주위세포의손실로인해나타난결함이재조합 Ang1을통해회복됨을통해강조되었다. Ang2는주로혈관내피세포에서발현되며, 암에서혈관신생이일어날때뻗어나오는혈관내피세포에서과발현되어있다 [18,19]. Ang2는특수화된분비소포내에들어있다가자극이가해졌을때재빨리분비된다 ( 그림 4)[20]. 비록혈관내피세포에서만들어진 Ang2는자가조절루트를통해혈관내피에도영향을미치지만혈관주위세포가혈관을둘러싸는것에도영향을미친다. 당뇨쥐의망막에서는미세혈관에서혈관주위세포가떨어지기전에 Ang2가먼저과발현되어있다. 이것은 Ang2가 Ang1에매개된 Tie2 시그널을방해하여혈관주위세포의이탈을증가시켜혈관을불안정하게만든다. Aorta ring sprouting assay를통해
8 Ang1은혈관내피세포를형성시키고벽세포를끌어들인다. 후자의경우 p38 저해제로벽세포가인도 (recruitment) 되는현상을억제시킬수있다. 그러므로 Ang1은혈관내피세포와벽세포에직접적인영향을미친다. 요약하면, Ang1과 Ang2는미세혈관벽사이로분비되어 Tie2 시그널과혈관안정화에기여한다. 그림 4. Ang1/Tie2 signaling is required for vessel stabilization.[26] 2-3. 벽세포동원 (recruitment) 에관련된 PDGF-B/PDGFR-β 신호전달 PDGF-B와 PDGFR-β pathway는새로만들어진혈관에혈관주위세포를불러오는데중요한역할을한다 [21,22]. 혈관신생이진행되는동안혈관내피세포는 PDGF- B를분비하며, 혈관성숙기에는벽세포에발현되어있는 PDGFR-β를통하여벽세포의이동과증식을유도한다. Pdgfb와 pdgfrb를넉아웃시키면이둘의표현형은비슷하며심혈관장애를동반하고혈관주위세포의사멸이일어난다. 이로인해혈관주위세포가결손되며, 혈관내피과형성 (endothelial hyperplasia), 비정상적인연접 (junctions) 그리고지나친내강접힘 (luminal membrane folds) 이나타난다 [22]. pdgfb와 pdgfrb를넉아웃시킨모델에서이런결함은상대적으로많이발현된 vascular endothelial growth factor(vegf) A의레벨때문에나타나게된다 [23]. 초기에 PDGF-B 시그널이없어도혈관주위세포가분화되지만, 미세혈관을따라형성되는혈관주위세포의확장과혈관과의접촉은유지되지못한다. 그래서 PDGF-B/ PDGFR-β pathway는혈관주위세포의증식과자라고있는혈관을따라혈관주위세포가이동하는데관여한다. PDGF-B의발현은활발하게혈관신생이일어나는곳에서관찰된다. 발생이진행중인 CNS에서뻗어나오는혈관내피세포끝에 PDGF-B 발현농도가높으며, 이부위가활발히증식을하는혈관주위세포가머물게되는곳이다. 그러므로 PDGF-B가혈관내피세포에서많이발현되는곳은혈관주위세포가활발히증식, 모집되는장소가된다. PDGF-B 발현이한정된위치에서발현이높아져기능
9 을하는것을알게된것은 PDGF-B가가지고있는고정모티프 (retention motif) 를제거시킴으로써증명되었다 [24]. 이모티프는 PDGF-B가 heparin sulfate proteoglycans(hspg) 에결합하는데필요한모티프이다. 고정모티프가없는 PDGF-B 를발현하는마우스는혈관주위세포가혈관을비정상적으로덮고있으며상당수의혈관주위세포가떨어져있는것을발견하였다. PDGF-B가 HSPG에결합하는것은분비된 PDGF-B가혈관내피세포근처로위치할수있게작용하며, 이것은 PDGFR-β를발현하는세포가더욱더잘 PDGF-B를인지할수있도록유도한다 ( 그림5). 그리고분비된 PDGF-B는미세혈관의표면을따라혈관주위세포가이동하고정확하게위치할수있도록도와준다. 이는망막에존재하는성상세포 (astrocyte) 가분비한 VEGF-A가기질에붙어있게되고이를따라혈관내피세포가인지하여뻗어나가는것과아주유사하다 [5]. 그림5. PDGF-B/PDGFR-ß signaling is necessary for pericyte recruitment during angiogenesis[26]. 2-4. S1P/Edg 신호전달 Sphingosine-1-phosphate(S1P) 는 G-protein coupled 수용체인 S1P 1~5 를통해신호를매개하는스핑고지질 (sphingolipid) 이다. S1P는세포골격및연접변화를유도하여, 세포의이동, 증식, 생존에영향을미치는인자이다 [6]. s1p1(egd1) 유전자를손상시킨마우스는 VSMC와혈관주위세포의접촉이비정상적으로형성되고임신중에치사된다. Slp2와 slp3를이중넉아웃, 혹은 s1p1~3 유전자를삼중넉아웃시켰을경우에는더욱더심혈관결함이심하며, 더이른시기에치사율이관찰된다. S1P 1 시그널은 Rac을매개하여나타난다. 혈관내피세포에서 Rac은 N-cadherin을세포막으로이동시키며, 벽세포들과접촉을더욱강화시킨다 ( 그림6)[25]. N- cadherin은처음에언급한혈관내피세포와혈관주위세포가접촉하고있는페그-소켓접촉이라불리는곳에위치하고있으며, 혈관내피세포의 N-cadherin은혈관내피와혈관주위세포의상호작용에있어중요하다. 최근에밝혀진사실에의하면혈관내피세포 N-cadherin을넉아웃시키면 VE-cadherin의발현량이현저히감소하여, 혈관내피세포간의연접들이손상된다. 이로인해혈관망이제대로기능하지못해
10 치사가나타나기도한다 [25]. 이는혈관이형성될때 N-cadherin이 VE-cadherin의상위신호로작용하는것을말해준다. S1P 1 를넉아웃시키는경우에는혈관내피와혈관인접세포간의작용뿐만아니라혈관내피세포들간의결함으로인하여심혈관계질환이나타난다. 그림 6. Endothelial S1P/S1P 1 signaling is important for establishing stable pericyte coverage[26]. Ⅲ. 결론 지난 1~2년사이에혈관내피세포와혈관주위세포사이에서일어나는상호작용메커니즘에관한연구가활발하게진행되고있지만, 아직까지자세한분자수준의메커니즘을설명하기에는초보적인단계에머물러있다. 본리뷰를정리하면연구해야할주제들이몇가지로요약될수있다. 첫째로, 혈관주위세포는혈관의안정화에관련된기능을하는반면이들이정상적인역할을하지못하는경우많은심혈관질환들이일어난다. 혈관신생이일어난후혈관주위세포가어떻게혈관들을안정화시키는지, 암세포에서만들어진혈관들에서는왜이런과정이나타나지않는지모르고있다. 또한혈관주위세포가정말미세혈관의항상성유지에어떤기여를하는지? 혹은그냥단순히증식과분화된상태만을유지하도록기능하는지에관한연구들이필요하다. 두번째로, 혈관주위세포들의형태, 그리고다양한기관과조직에서발현되는일관성없는마커단백질들로인하여혈관주위세포에대한연구들이아직불확실한편이며, 마커들에대한보다면밀한연구가필요하다. 세번째로, 혈관주위세포들이줄기세포혹은전구세포로써의기능을가지고있는지에관한연구가되어야한다. 마지막으로혈관주위세포가상처회복, 병적인섬유증을비롯하
11 여많은혈관관련질환에서어떤역할을하는지규명되어야할것이다. Ⅳ.Reference 1. Courtoy PJ, Boyles J. Fibronectin in the microvasculature: localization in the pericyte-endothelial interstitium. J Ultrastruct Res. 1983; 83: 258 273. 2. Cuevas P, Gutierrez-Diaz JA, Reimers D, Dujovny M, Diaz FG, Ausman JI. Pericyte endothelial gap junctions in human cerebral capillaries. Anat Embryol. 1984; 170: 155 159. 3. Tilton RG, Kilo C, Williamson JR. Pericyte-endothelial relationships in cardiac and skeletal muscle capillaries. Microvasc Res. 1979; 18: 325 335. 4. Gerhardt H, Wolburg H, Redies C. N-cadherin mediates pericyticendothelial interaction during brain angiogenesis in the chicken. Dev Dyn. 2000; 218: 472 479. 5. Gerhardt H, Betsholtz C. Endothelial-pericyte interactions in angiogenesis. Cell Tissue Res. 2003; 22: 15 23. 6. Hellström M, Kalén M, Lindahl P, Abramsson A, Betsholtz C. Role of PDGF-B and PDGFR-beta in recruitment of vascular smooth muscle cells and pericytes during embryonic blood vessel formation in the mouse. Development. 1999; 126: 3047 3055. 7. Hungerford JE, Little CD. Developmental biology of the vascular smooth muscle cell: building a multilayered vessel wall. J Vasc Res. 1999; 36: 2 27. 8. Etchevers HC, Vincent C, Le Douarin NM, Couly GF. The cephalic neural crest provides pericytes and smooth muscle cells to all blood vessels of the face and forebrain. Development. 2001; 128: 1059 1068. 9. Nehls V, Dreckhahn D. The versatility of microvascular pericytes: from mesenchyme to smooth muscle? Histochemistry. 1993; 99: 1 12. 10.Collett GDM, Canfield AE. Angiogenesis and pericytes in the initiation of ectopic calcification. Circ Res. 2005; 96: 930 938 11.McAllister KA, Grogg KM, Johnson DW, Gallione CJ, Baldwin MA, Jackson CE, Helmbold EA, Markel DS, McKinnon WC, Murrell J, McCormick MK, Pericak-Vance MA, Heutink P, Oostra BA, Haitjema T, Westerman CJJ, Porteous ME, Guttmacher AE, Letarte M, Marchuk DA. Endoglin, a TGF-beta
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