Review Article Diagnosis for Osteoporosis Kyung-Hoon Kim, MD, Jung-Yup Lee, MD, Shin-Yoon Kim, MD Department of Orthopedic Surgery, Graduate School of Medicine, Kyungpook National University, Daegu, Korea Osteoporosis is one of most common metabolic bone disease that the incidence and related fractures are increasing. Early diagnosis, prevention and treatment are becoming a big issue recently. Diagnosis of osteoporosis previously was from indirect assessment of bone mass by X-ray film of proximal femur, spine or calcaneus lateral, or from histologic grading of iliac bone biopsy. But recently development of dual energy X-ray absorptiometry (DXA) enabled noninvasive and precise assessment of bone mass, and measurement of biochemical bone markers from blood and urine are used as dynamic index of bone metabolism. These diagnostic methods can be used for assessment of fracture risk, and response of medication in osteoporotic patients. Key Words: Osteoporosis, Bone mineral density 서 골다공증은가장흔한대사성골질환의하나로서최근노인인구의증가와출산율의감소로그유병률이증가하고있다. 이에더불어골다공증성골절도급격히증가하고있는데 (Fig. 1), 이는고연령군에서주요한유병원인이되고있는실정으로서골다공증의조기발견과예방및치료는최근중요한문제로대두되고있다. 사실임상적으로골다공증이관심을갖게되는것은골다공증성골절이발생한경우이다. 하지만통상적인골다공증의진단은외래진찰에서그위험인자를파악하고골밀도검사를시행함으로써이루어지며, 추가적으로혈액검사및소변검사등을통해이차성골다공증여부를확인하고 (Table 1) 또한추후전문약제투여후반응정도의참고값으로삼을수있다. 일반적으로골강도는골량 (quantity) 와골질 (quality) 에의해결정되는데 21), 여기서골량은주로골밀도에의해표현되며골대사의정적지표가될수있고 (Fig. 2), 골질은구조, 골교체율, 무기질화등으로구성되며특히생화학적골표지자는골교체율을반영하는비침 Submitted: May 26, 2009 1st revision: July 29, 2009 2nd revision: August 12, 2009 Final acceptance: November 30, 2009 Address reprint request to Shin-Yoon Kim, MD Department of Orthopedic Surgery, Kyungpook National University Hospital, 200 Dongduk-ro, Jung-gu, Daegu 700-721, Korea TEL: +82-53-420-5635 FAX: +82-53-422-6605 E-mail: syukim@knu.ac.kr 론 습적인지표로서골대사의동적지표가될수있다. 이에현재시행되고있는골다공증진단방법들을알아보고그이론적뒷받침을이해하고자한다. 방사선학적골밀도측정 골다공증의진단기구를사용하는목적은골량을정확하게측정하는데있으며, 골량을측정하는목적은골량이골절을예측한다는전제조건이기때문이다. 지금까지소개된어떠한골밀도측정방법도골절이되기이전에골절의위험을정확하게예측할수는없지만, 현재로서는골량의감소가골절의위험을예측할수있는가장좋은인자이며특히척추와대퇴골의경우는더욱그러하다. 1. 단순방사선사진 과거에는골다공증의진단방법의부족으로인해, 단순방사선사진만으로골감소정도를평가하였다. 척추측면사진을이용하여골음영의감소및골소주의변화, 추체형태의변화등을평가 (Fig. 3) 함으로써골감소여부를간접적으로측정하였고 23), 종골측면사진을이용한종골지표등이사용되기도하였다 12). 하지만이는골무기질이최소한 30~40% 이상소실되어야만발견될수있다는단점이있어골다공증의예방및치료에많은제한점이있었다. 또한 Singh 등이 24) 1970 년에대퇴골근위부골소주양상을기초로한 Singh 지표가장골생검에의한조직학적 307
등급과높은상관성과높은재현성을보인다고발표한이후로골다공증정도를반영하는간편하고경제적인방법으로이용되어왔으나, 판독자간의차이가심하고재현성이적다는보고들이잇따르면서 13) 현재는임상적유용성이많이낮아진상태이다 (Fig. 4). 그러다가 1963 년 Cameron 과 Sorrenson 4) 에의해골밀도의측정방법이처음으로기술된이래로현재가장유용하게쓰이는이중에너지방사선흡수법 (DXA) 가개발됨에따라골다공증을보다정확하게진단할수있게되었다. 2. 정량적골밀도측정법의종류 1) 방사선흡수법 (RA; Radiographic Absorptiometry) 단순방사선사진으로중수골이나지골을촬영할때알루미늄합금참조자 (reference) 를함께촬영하여비교함으로써골밀도를간접적으로평가한다. 2) 이중에너지방사선흡수법 (DXA; Dual energy X-ray Absorptiometry) 기존의 single photon (iodine 125) 나 dual energy photon (gadolinium 153) 과는달리, X- 선을이용하여생체를투과하면서나타나는투과물질의흡수율차이를측정하여투과물질의밀도 (g/cm 2 ) 를계산한다 2). 요추, 대퇴골및전신의골밀도이외에도요골원위부, 종골등거의모든골의골밀도측정이가능하다 (Table 2). 3) 정량적초음파법 (QUS; Quantitative Ultrasound) 가격이저렴하고검사가간편하며방사선장애가없는장점이있다. 해면골을반영하는기종은종골과슬개골에서, 피질골을반영하는기종은경골과요골에서, 해면골과피질골을모두반영하는기종은손가락에서측정한다. 정밀오차가높아서치료후경과관찰에는사용할수없으므로임상적이용에는제한이있으며 9), 검사결과에이상소견이있더라도현재우리나라보험공단에서는척추와대퇴골만인정하므로치료약제의의료보험인정에어려움이있다. Fig. 1. Age-related fractures. Age-specific incidence rates for hip, vertebral, and distalforearm fractures in men and women. Data derived from the population of Rochester, Minnesota 17). Table 1. Cause of Secondary Osteoporosis 25) Endocrinologic Hematologic Connective Tissue Disease Drugs Renal Alimentary Etc. Hyperparathyroidism, Cushing Syndrome, Hypogonadism, Hyperthyroidism, Hyperprolactinism, Diabetus Mellitus, Acromegaly Multiple Myeloma, Macroglobulinemia, Mastocytosis, Leukemia, Lymphoma, Sickle Cell Anemia, Myeloproliferative Disease Marfan Syndrome, Homocystinuria, Glucocorticoid, Heparin, Antiepileptics, Cyclosporine A, FK-506*, Methotrexate, LHRH (Luteinizing Hormone Releasing Hormone) Agonist CRF, Renal Tubular Acidosis Absorption Disorder, Gastrectomy, Hepatobiliary Disease, Chronic Hypophosphatemia Alcoholics, Smoking * Tacrolimus 308
Kyung-Hoon Kim et al.: Diagnosis for Osteoporosis 4) 정량적전산화단층촬영 (QCT; Quantitative Computed Tomography) 복부 CT와동일한조건으로 hydroxyapatite (K 2 HPO 4 ) 로구성된골밀도대조용팬텀위에누워서촬영한다. 3차원적정량을할수있으며 (g/cm 3 ), 해면골과피질골에관계없이선택적으로측정가능하지만주로요추골을측정한다. 정밀도와정확도가높으나가격이비싸고방사선노출이심한 (100~1000 mr) 단점이있다 17). 5) 말단골정량적전산화단층촬영 (PQCT; Peripheral Quantitative Computed Tomography) 골밀도측정만을위해개발된작은 CT로서요골과경골등의말단골골밀도를측정한다. Fig. 2. Microarchitecture of bone. (A) 20 years old versus (B) 80 years old. 3. 이중에너지방사선흡수법 (DXA; Dual energy X-ray Absorptiometry) 상기여러측정법중에서도 DXA 가골밀도측정에가장유용한방법으로알려져있으며 7), 요추부골밀도측정시척추후궁의관절염변화에의한골극및골경화등여러변수때문에정확한측정에어려움이있다는제한점에도불구하고 18) 현재까지이러한요인에영향을받지않는정확한골밀도측정방법은제시되지못하고있는실정이다. DXA 는방사성동위원소대신에 X- 선을사용하므로해상력이좋고짧은시간에측정이가능하며, 피폭량이무시할수있을만큼적다고 (< 3 mr) 보고되고있다 22). 현재국내에서 DXA 에대한건강보험적용기준은다음의 Table 3 과같으며, 일반적으로두부위의측정이권장되는데, 요추와대퇴골이가장많이측정되는표준부위이며이두부위에서측정된골밀도중낮은수치를기준으로진단한다. 이는임상적으로도골다공증성골절이흔히발생하는부위로서요추와대퇴골의골밀도검사가불가능할경우에는원위요골부위를측정한다. 요추의골밀도는각요추마다골밀도가측정될수있으나, L5 는장골에의해영향을받을수있으므로 L1~L4 의평균치를기준으로진단한다. 일반적으로 L1 에서 L4 로가면서골밀도가증가하는경향이있는데이것이역전되면퇴행성변화등판정에부적합한부위일가능성이높다. 고령에서는퇴행성변화로인하여오히려골밀도가높게측정되는오류가발생할수도있고, 압박골절이있는부위는배제한후진단한다. 척추는소주골이풍부하므로폐경후여성에서골대사의변화를예민하게반영한다. 대퇴골골밀도측정은전체대퇴골, 대퇴경부, 대전자부위등에서골밀도를측정하여그중낮은부위를택하여진단한다. Ward 부위는해면골이풍부하여예민하지만, 값의범위가낮아서정밀도가낮으므로진단기준으로는부적합하다. Fig. 3. Grading system as used for semiquantitative assessment of vertebral deformity in Genant score 18). 309
결과의해석에있어서 T 값은 ( 환자의측정값 - 젊은집단의평균값 ) / 표준편차 로계산되며, 골량이가장높은젊은연령층의골밀도와비교한값으로서, 골밀도측정기에따라측정단위나절대수치가달라도비교가가능하다. 이에반해 Z 값은 ( 환자의측정값 - 동일연령집단의평균값 ) / 표준편차 로계산되며, 같은연령대의평균골밀도와비교한수치이다. 요추및대퇴골등의중심축부위 (axial skeleton) 의골밀도해석은 WHO 의분류에의해서 T 값으로써다음의 Table 4 와같이평가한다. 예외적으로소아나청소년, 폐경전여성과 50 세이전남성에서는 Z 값을사용하며그값이 -2.0 이하이면연령기대치이하로평가한다. 참고로현재국내에서골다공증치료제가요양급여대상이되는경우는 T 값이 -3.0 이하로감소됨이확인되어검사결과지가첨부된경우이다 ( 보건복지부고시제 2005-27 호 ). 종골등말단골의골밀도나초음파측정으로도정상인과 치료를요하는골다공증환자를구분하는데도움이되기는하지만, WHO 진단기준을적용할수없고또한각측정기마다적합한고유의진단기준을설정해야하며 DXA 에비하여정밀도가낮다는한계가있다. 골조직형태측정법 (Bone Histomorphometry) 과거에는 석회화된골조직량이감소되어, 외상력이없이도골절이발생할정도의상태 라는골다공증의개념에따라서, 장골 (iliac bone) 조직검체의정량적분석을이용하여정상젊은성인의양과비교하였다. 최근에는골밀도검사를통해좀더정확하면서도비침습적인골량의측정법이가능하게되었지만, 골조직형태측정법은여전히정확한골재형성기전의분석이가능한유일한방법으로서, 골의유기화의정도를측정할수있고, 테트라사이클린 - 이중표식을이용한다면정량적분석에더하여시간 Fig. 4. Singh index 24), Grade 6 Normal; Grade 3 Disappearance of primary tensile trabeculae continuation especially in greater trochanteric region. Definite osteoporosis; Grade 1 Primary compression trabeculae was also much decreased. 310
Kyung-Hoon Kim et al.: Diagnosis for Osteoporosis 의변화에따른동적인모습을관찰할수도있다. 골재형성의정도를정량적으로접근할수있으므로, 지난수십년간골조직형태측정법은상당히발전하여이제는골다공증에서진단및골감소기전의평가, 치료약제의골재형성효과의평가, 골기질의짜임새 ( 무기화과정이나층판형성의양상 ) 확인, 그리고골질의평가 ( 미세구조 ; microarchitecture) 가가능하다. 이러한점에서골다공증에대한치료후의골질의평가시, 생화학적검사결과뿐만아니라조직학적결과도함께확인한다면더욱정확한검사가될수있다. 검사방법은골조직검사시행전에, 테트라사이클린경구약물을 2 일간복용후 10 일간휴식기를갖고다시 2 일간재복용함으로써골다공증환자에서이중표식을시킨다. 골조직검사는 7.5 mm 트레핀을이용하여양쪽의장골능선 (iliac crest) 에서각각하나씩의코어형태의표준화된검체를얻으며, 포르말린은테트라사이클린 - 라벨을퇴색시킬수있으므로, 70% 에탄올을사용하여검체를고정하도록한다. Solochrome cyanin R 은유골 (osteoid) 을염색하여골세포와의구분이가능하고, 또한자동화이미지분석컴퓨터를이용하여골의부피를측정할수도있다. 관찰하는내용을구체적으로보면 (1) 골량의정적변수 ( 해면골골부피, 총골부피, 피질골두께 ), (2) 해면골미 세구조의정적변수 ( 소주골두께 ), (3) 골형성변수 ( 유골부피, 유골표면, 유골두께, 무기화부가속도, 무기화표면관찰 ), (4) 골흡수변수 ( 침식된표면과파골세포개수 ), 그외에벽의두께, 흡수의깊이, 활성화빈도등을확인한다. 생화학적골표지자 골다공증을진단하기위해서는골밀도측정기가필요하지만, 장래의골밀도를예측하거나골대사의전환율을알기위해서는생화학적골표지자의분석이필요하다. 좋은골대사지표의조건으로는뼈에특이한물질이어야하며비침습적으로쉽게검사할수있어야한다. 대부분의골흡수지표는파골세포에의한콜라겐의부산물을측정하는것이고, 골형성지표는조골세포에서생성하는단백질로조골세포에서혈액속으로분비되는것을측정한다. 1. 종류 골흡수표지자로는소변에서 free and total pyridinoline (PYR), free and total deoxypyridinoline (DPD), N- telopeptide of collagen cross-links (NTX), C-telopeptide of collagen cross-links (CTX) 가, 혈청에서 N-telopeptide Table 2. Acceptability of Different Modalities for Monitoring Bone Density in Clinical Trials 6) DXA QCT QUS Lumbar Spine Femur Forearm Lumbar Spine Calcaneus Discrimination +++ +++ +++ +++ ++ Precise and Accurate +++ ++ ++ +++ ++ Reliable +++ +++ +++ +++ + Relevant +++ +++ + +++ ++ Acceptable to FDA +++ +++ + +++ + Cost ++ ++ ++ + +++ Acceptable to Subject +++ ++ ++ + +++ Safe ++ ++ ++ + +++ Table 3. Criteria for Application of Health Insurance to Examine DXA in Korea 건강보험적용기준 (1) 65 세이상의여성과 70 세이상의남성 (2) 고위험요소 * 가 1 개이상있는 65 세미만의폐경후여성 (3) 비정상적으로 1 년이상무월경을보이는폐경전여성 (4) 비외상성 (fragility) 골절 (5) 골다공증을유발할수있는질환이있거나약물을복용중인경우 고위험요소 * (1) 저체중 (BMI < 18.5) (2) 비외상성골절의과거력또는가족력 (3) 외과적수술로인한폐경또는 40 세이전의자연폐경 311
of collagen cross-links (NTX), C-telopeptide of collagen cross-links (CTX) 등이있고, 골형성표지자는혈청에서 bone specific alkaline phosphatase (BSALP), osteocalcin (OC), carboxyterminal peptide of type I collagen (PICP), aminoterminal peptide of type I collagen (PINP) 등이있다 (Table 5). 현재골흡수표지자로가장많이권장되는것은 DPD, NTX, CTX 이다. 또한골형성표지자로 BSALP 와 OC 를가장많이권장하는데, 이는제 1 형콜라겐은뼈에만존재하는것이아니라피부와같은다른조직에서도만들어지기때문이다. PYR 과 DPD 는성숙된콜라겐에존재한다. 이는결체조직에는매우적고뼈에많이있어서골대사를나타내는데특이성이높다. 특히파골세포에의해뼈에있는제 1 형콜라겐이분해될때혈중과소변으로많이유리된다. 소변의 PYR 는폐경후 50~100% 이상증가되며호르몬보충요법후에폐경전농도로감소하는경과를보여임상적응용에매우잘일치된다. ALP 는간, 장, 태반등다른기관에서도이물질이생성되어뼈에대한특이성이없으나최근에는 bone specific ALP 가나와서특이성을높이고있다. ALP 는조골세포에서형성되어혈중으로유리된다. OC 는조골세포에서형성되는가장많은비콜라겐성단백으로서비타민 K 에의해생성이되며, 그기능은골량과골질에관여하는것으로알려져있다. 2. 검체채취시유의점 골표지자는하루주기의리듬이있으므로검체채취시간을일정하게하여야하는데, 혈청은공복후오전 8 시에서 11 시사이에측정하고, 소변은가급적아침첫소변혹은 24 시간소변으로측정한다. 소변의경우에는요중크레아티닌배설량을함께측정하여보정해주어서신기능에의한영향을최소화한다. 시료는냉장보관함으로써상온에서단백용해가일어나는것을방지해야하고, 자외선의노출을삼가야한다 26). 측정의추적검사 골밀도검사의추적검사결과평가시에는지난번검사와동일한조건에서얻은결과인지를먼저확인하여야한다. 현재사용되는 DXA 의정밀도가대개 1.0~1.5% 이내이므로 1 년간격의추적검사로 3~5% 정도의골밀도변화를유의하게측정할수있다. 비록침습적인방법이기는하지만, 골조직형태측정법을이용하면골교체와골질을평가시가장신뢰성있는치료효과결과를확인할수있다. 생화학적골표지자는비침습적인방법중에서골다공증치료후가장먼저현저하게변하므로치료의효과를평가하는좋은수단이다. 일반적으로생화학적골표지자는골흡수억제약제투여후점진적으로감소하며, 6 개월째에측 Table 4. Diagnostic Categories for Osteoporosis Based on WHO 17) Category Definition by Bone Density 정상 (Normal) -1.0 <= T 값 골감소증 (Osteopenia) -2.5 < T 값 < -1.0 골다공증 (Osteoporosis) T 값 <= -2.5 심한골다공증 골다공증의범주에속하면서골다공증성골절이동반된경우 (Severe Osteoporosis) Table 5. Biochemical Bone Markers 26) 골흡수표지자 혈청 NTX (N-telopeptide of Collagen Cross-Links) CTX (C-telopeptide of Collagen Cross-Links) 소변 PYR (Free and Total Pyridinoline) DPD (Free and Total Deoxypyridinoline) NTX (N-telopeptide of Collagen Cross-Links) CTX (C-telopeptide of Collagen Cross-Links) 골형성표지자 혈청 BSALP (Bone Specific Alkaline Phosphatase) OC (Osteocalcin) PICP (Carboxyterminal Peptide of Type I Collagen) PINP (Aminoterminal Peptide of Type I Collagen) 312
Kyung-Hoon Kim et al.: Diagnosis for Osteoporosis 정하면유의하게투여전과비교하여판단할수있다. 결 과거에는단순방사선사진을통해간접적으로골량을측정하거나, 좀더정확한판단을위해서침습적으로장골생검을통한골조직형태측정법으로조직학적등급을매겨골밀도를판단하였다. 하지만현재는골밀도검사를통해서골다공증의이환여부를쉽게진단할수있으며, 위험인자를가지고있는환자들에서빠르고간편하게측정할수있는생화학적골표지자들도많이개발되고있다. 이들을적절하게사용할경우골다공증환자의골절위험도평가및치료제반응여부의조기평가등에유용하게활용할수있을것이다. 론 REFERENCES 01. Atik OS, Gunal I, Korkusuz F. Burden of osteoporosis. Clin Orthop Relat Res, 443: 19-24, 2006. 02. Blake GM, Fogelman I. Bone densiometry and the diagnosis of osteoporosis. Semin Nucl Med, 31: 69-81, 2001. 03. Bonjour JP, Theintz G, Buchs B, Slosman D, Rizzoli R. Critical years and stages of puberty for spinal and femoral bone mass accumulation during adolescence. J Clin Endocrinol Metab, 73: 555-563, 1991. 04. Cameron JR, Sorenson J. Measurement of bone mineral in vivo: an improved method. Science, 142: 230-232, 1963. 05. Consensus developmental conference: diagnosis, prophylaxis, and treatment of osteoporosis. Am J Med, 94: 646-650, 1993. 06. Derek P, Colin GM. Clinical trials in osteoporosis. 2nd ed, London, Springer: 235-269, 2007. 07. Gamble CL. Osteoporosis: making the diagnosis in patients at risk for fracture. Geriatrics, 50: 24-26, 29-30, 33, 1995. 08. Gilsanz V, Gibbens DT, Carlson M, Boechat MI, Cann CE, Schulz EE. Peak trabecular vertebral density: a comparison of adolescent and adult females. Calcif Tissue Int, 43: 260-262, 1988. 09. Gonnelli S, Cepollaro C, Montagnani A, et al. Heel ultrasonography in monitoring alendronate therapy: a four-year longitudinal study. Osteoporosis Int, 13: 415-421, 2002. 10. Haller J, André MP, Resnick D, et al. Detection of thoracolumbar vertebral body destruction with lateral spine radiography. Part II: Clinical investigation with computed tomography. Invest Radiol, 25: 523-532, 1990. 11. Jahng JS. Prevention and treatment of the osteoporotic fracture. Korean J Bone Metab, 1: 147-157, 1994. 12. Jhamaria NL, Lal KB, Udawat M, Benerji P, Kabara SG. The trabecular pattern of the calcaneum as an index of osteoporosis. J Bone Joint Surg, 65-B: 195-198, 1983. 13. Koot VC, Kesselaer SM, Clevers GJ, de Hooge P, Weits T, van der Werken C. Evaluation of the Singh index for measuring osteoporosis. J Bone Joint Surg, 78-B: 831-834, 1996. 14. Koh SK, Cho SH, Hwang YY, et al. Spinal bone mineral density of normal and osteoporotic women in Korea. Journal of Korean Medical Science, 7: 136-140, 1992. 15. Lang P, Steiger P, Faulkner K, Glüer C, Genant HK. Osteoporosis. Current techniques and recent developments in quantitative bone densitometry. Radiol Clin North Am, 29: 49-76, 1991. 16. Moon YW. The diagnosis of osteoporosis. J Korean Hip Soc, 18: 397-404, 2006. 17. Murray JF. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. 5th ed, Chicago, American society for bone and mineral research: 307-360, 2003. 18. Riggs BL, Melton LJ 3rd. Osteoporosis. 2nd ed. Philadelphia, Lippincott-Raven Co.: 278-283, 1995. 19. Riggs BL, Melton LJ 3rd. Evidence for two distinct syndromes of involutional osteoporosis. Am J Med, 75: 899-901, 1983. 20. Riggs BL, Melton LJ 3rd. Involutional osteoporosis. N Eng J Med, 314: 1676-1686, 1986. 21. Sambrook P, Cooper C. Osteoporosis. Lancet, 367: 2010-2018, 2006. 22. Sartorius DJ, Resnick D. Dual-energy radiographic absorptiometry for bone densitometry: current status and perspective. AJR Am J Roentgenol, 152: 241-246, 1989. 23. Saville PD. A quantitative approach to simple radiographic diagnosis of osteoporosis: its application to the osteoporosis of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 10: 416-422, 1967. 24. Singh M, Nagrath AR, Maini PS. Changes in trabecular pattern of the upper end of the femur as an index of osteoporosis. J Bone Joint Surg, 52-A: 457-467, 1970. 25. Suk SI, Lee CK. The Korean Orthopaedic Association. Orthopaedics. 6th ed. Seoul, New Medicine Co.: 214-220, 2006. 26. The Korean Society of Bone Metabolism. Physician s guideline for osteoporosis 2008. Seoul, The Korean Society of Bone Metabolism: 21-34, 2008. 313