untitled

제 15 차간담췌외과연수강좌 Diagnosis, Staging and Management of Intrahepatic Cholangiocarcinoma 경북대학교의학전문대학원외과학교실 김상걸 서 론 간내담관암은담관의 2 nd order 분지를포함하여그보다근위부간내담관에발생하는악성종양으로간내담도의상피세포와 peribiliary gland에서발생한다. 그이하부위의담도에발생하는악성종양을간외담도암이라하며간문부 (hialr) 담도암과근위부및원위부담도암을포함한다. 간내담관암은간세포암에이어간에서두번째로많이발생하며간암전체의 10 15%(1) 차지하며전체담도암중에서 10% 정도를차지한다. 간내담도암은서양에서는드문암으로알려져있으나최근미국, 유럽, 일본등지에서발생률과이에의한사망률이증가하는것으로알려져있다 (2-4). 우리나라에서도정확한유병률은알려져있지는않으나간내담도암은급격한고령화에따라임상에서드물지않게만나는암이되었다. 간내담도암의원인인자, 발생기전, 예후인자등에대해잘알려져있지않으며치유적절제술이후에도예후가불량한경우가흔하다. 특히, 간내담도분지의해부학및담관암분류의용어혼란으로증례보고에통일성이없으며이로인하여간내담관암의발생률과치료성적등임상양상이보고자에따라많은차이를보이고있는실정이다. 간내담도암을정확히진단하고그특성을파악하기위해서는담도암이발생하는간내담도계의해부학과통일된용어를잘이해하여사용하는것이중요하며향후수술적절제범위, 항암요법의개발, 예후인자등에대한더많은연구가필요하다. 21

22 제 15 차간담췌외과연수강좌 본 론 1. 간내담관암의역학및위험인자 간외담관암이남성에호발하는것에비해간내담관암은성별에따른발생률의차이는보이지않으며연령에따라발생률이상승한다. primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, 간내결석, 담관낭종, Thorotrast, Clonorchis sinensis Opisthorchis viverrini와 hepatitis B 등은위험인자로알려져있다. Patel은미국의 SEER 데이터와 WHO 데이터를분석하여미국에서뿐만아니라유럽의여러국가에서간내담관암의발생율과이에의한사망률이증가하는것빌표하였다 (patel 1 & patel 2). 또한, 최근발표된 Sloan Kettering Center(5) 와 MDACC single center(6) 의보고들은간외담도암에대비한간내담관암의비율이점차적으로증가하고있는것을보여주었다. 최근서구에서간내담관암이증가하는요인으로는 hepatitis C와 nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) 의증가를들수있으며특히 hepatitis C의증가와의연관성은미국, 유럽, 과아시아국가에서도보고되고있다 (7-10). 2. 간내담도분지의해부학과간내담도의정의 Ludwig 등은정상적인간내담도의분지를입체적으로연구하여 Fig. 1에서보는것처럼 Right와 Left hepatic duct로분지되는부위를 1 st order, 그다음을 2 nd order, 그다음계속분지하여평균적으로 7 th order까지분지한다고하였다. 담즙은 bile canaliculi를통하여 cholangiocyte로도포된 Interlobular ducts, septal ducts, segmental ducts, right and left hepatic ducts에합하여져서 common bile duct로흐른다. Fig. 1 간내담관암의정의는담관의제 2 분지 (2 nd order branch) 를포함하여그보다근위부간내담

김상걸 :Diagnosis, Staging and Management of Intrahepatic Cholangiocarcinoma 23 관에발생하는악성종양이다. 1953년, Healey and Schroy등은 Right & Left Hepatic Duct를포함한근위부담도를 간내담도 정의하였고이용어는그이후지속적으로사용되어 1964년에 Masuko 등과 1997년 Nakamura 등도 간내담도 를 right와 left hepatic duct를포함하여그근위부로기술하였다. 이러한 간내담도 용어를따르면 right와 left hepatic duct와그근위부에서발생하는종양을간내담관암으로불러야하는문제가생기며이것으로인해간내담도암의용어상혼돈이생겼다. 그이후 2008년과 2010년논문에서 (11,12) Nakamura 등은종전과는다르게전체담도계를 intrahepatic, hilar, extrahepatic bile duct로나누었고그중에 간내담도 는 right & left hepatic duct의근위부담도로정의 (=2 nd order 분지 ) 하고그중에서 right & left hepatic duct의 1 st to 3 rd 분지 (=2 nd to 4 th order 분지 ) 를 large intrahepatic bile duct, 그보다더근위부는 small intrahepatic bile duct로명명하였다. Hilar bile duct는 right and left hepatic duct, 그이하부위는 extrahepatic bile duct라명명하였다. 통상적으로 extrahepatic bile duct는 hilar bile duct (right and left hepatic duct) 를포함한그원위부담도를지칭하고있으나이용어의통일성도정립될필요가있다. Nakamura 등의기술에따르면오른쪽또는왼쪽간관의 1 st to 3 rd 분지로구성되는 Large intrahepatic bile duct는육안적으로관찰이되나 4 th 분지보다근위부에있는 small intrahepatic bile duct는현미경적으로만관찰이되며이것은 septal and interlobular bile ducts를포함한다. Septal bile duct는 portal vein과 hepatic artery와함께 fibrous wall로싸여있고직경 100 μm이상되지만 interlobular duct는직경 100 μm 이하로동반혈관은없으며더근위부인 bile ductile, canal of Hering을통해간세포와연결된다. Bile dutule과 canal of Hering에있는용어의혼동을줄이기위해 Roskams 등은그림과표에서와같이권장용어를제안하였다 (13).

24 제 15 차간담췌외과연수강좌 3. 해부학적위치에따른간내담도암의분류 (peripheral Vs perihilar cholangiocarcinoma) 담도암은담도계어느곳에서든지발생가능하며위치에따라서담도의이차분지보다근위부에서발생하는간내담도암과그보다원위부에발생하는간외담도암으로나눌수있다. 간내담도암을해부학적으로더자세히기술하면담도의 2차분지또는두번째 confluence ( 오른쪽또는왼쪽담도의첫번째분지 ) 근위부에발생하는것을말한다. Nakamura 등은간내담관암을다시 small bile duct, bile ductules, or canals of Hering에서발생하는 peripheral cholangiocarcinoma와오른쪽또는왼쪽담도의주요분지인 intrahepatic large bile duct에발생하는 perihilar cholangiocarcinoma으로나누었다. 이두가지형태의간내담관암은원인인자, 암의발생과정, 생물학적행태등이다른것으로알려져있다. Peripheral cholangiocarcinoma는특이한증상없이간내실질에종괴를형성하는것이대부분이지만 peri-hilar cholangiocarcinoma는 Klaskin tumor과유사한임상양상을보이며담도폐쇄에의한황달이발생된다. Perihilar cholangiocarcinomas는간내담도암의하나이지만 Klatskin tumors로부터달리독립적으로진단하기어려우므로 Perihilar/hilar cholangiocarcinomas로통합하여분류될수도있다. 1) Peripheral cholangiocarcinoma: 주변부 peripheral cholangiocarcinoma는아래그림과같이성장유형에따라 mass-forming, periductal infiltrating, intraductal growth 유형으로나누어지고 (14), 대부분이 mass-forming이며종괴의 margin은 blurred 또는압박된 (compressive) 모양을보인다. 알려진위험인자는 HCV related liver cirrhosis이며한연구에따르면간내담관암환자군의 36% 에서 HCV seropositivity가관찰되고 HCV-related cirrhosis 환자군에서간내감관암의발생률은매년 0.3% 로보고되었다 (15). 2) Perihilar cholangiocarcinoma: intrahepatic large bile duct에서발생하는담관암은 a nodular,

김상걸 :Diagnosis, Staging and Management of Intrahepatic Cholangiocarcinoma 25 periductal infiltrating, 또는 intraductal growth 유형이며 primary sclerosing cholangitis, hepatolithiasis, liver fluke infection과같이담도상피세포에만성적인염증상태를유발하는질환들이위험인자로알려져있다. 3. 임상증상및진단 1) 증상, 조직검사, 종양표지자 : 간외담도암이황달을동반하는것과달리간내담도암은증상이없거나다른소화기게증상으로우연히영상학적으로발견되는경우가많다. 한편, 체중감소와같은전신적증상이동반된경우에는이미담관암이진행하여수술적절제가불가능한경우가많다. 간세포암과같이특정한원인인자가있는경우에는간조직검사가시행되지않지만간내담관암은드물지않게조직검사시행되며병리조직학적소견이선암종을보이는경우가많다. 이러한경우원발암을찾기위해상, 하부위장관내시경과함께흉부, 복부및골반조영증강 CT를시행하고 CEA, CA19-9, AFP 등의종양표지자를검사하여야한다. CA19-9는담관암의진단에유용하며 high CA19-9 level은 disease free survival 과의미있게연관되어있는것으로보고되고있다 (16,17). 한편 CA19-9의 half LIFE 1 3일이며빌리루빈의영향을받기때문에황달이있을때는감황을한후에다시측정하여야도움이될수있다. 2) 영상학적진단과 FDG-PET의역할 : MDCT 조영증강영상으로보면간내담관암의 mass-forming, periductal-infiltrating, and intraductal-growth 3가지유형은잘구분된다. Mass-forming형은 85% 이상으로가장많은유형이며 homogeneous, 외곽이조영증강이나타나는 lowattenuation mass, 때로는 Capsule이당겨져들어가거나, satellite nodules, 담관확장, hepatic vein과 portal vein 침습이관찰된다. Periductal-infiltrating 유형은종괴없이담관이확장되거나좁아져있으며담관주변이두꺼워지고조양증강이되는것이관찰된다. Intraductal-growing ICC는용종형의종양이확장된담관내에관찰되거나종괴는없이담도협착과근위부확장소견만이관찰될수도있다. FDG-PET의역할에관하여 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center의보고에의하면담관암의 78% 에서 PET-positive 24% 에서전이암을발견하여치료계획을바꾸었다. CT와비교한다른연구에의하면 FDG-PET이원발암을진단함에있어서는다르지않았지만 20% 의환자에서 CT 에서는볼수없었던전이를발견하여원격전이를확인하는데유용하다는것을보여주었다 (18,19).

26 제 15 차간담췌외과연수강좌 4. 담관암의치료 1) 수술적절제 : 수술적절제술이완치를목적으로한유일한치료이다. 진단당시이미종괴가너무크거나진행이많이되어절제가불가능한환자가흔하며절제율은보고자에따라 18 70% 로다양하다. R0 절제를확보하는것이장기생존을위해가장중요하며필요에따라서는간절제와더불어간외담도, 하대정맥, 횡경막, 장관등을합병절제해야한다. 일반적으로 R0 간절제연을확보하는것이중요한예후인자로인정되고있지만다른저자들은절제연의상태가예후와관련이없음을보고하였다. Tamandl 등은치유적절제가가능하였던간내담관암환자 74명중 10 mm 이상의 margin을가진 59명과 1 10 mm의 margin을가진 15명과 R1 절제가된 14명의예후를비교한결과절제연의상태는간내재발이나장기생존에영향을미치지않는것을보여주었고이러한현상은 5 mm 이상의간실질을파괴시키는 CUSA의사용과관련이있을것으로추정하였다 (20). 따라서간내담관암병소에대한간절제술을시행할때는최대한 R0 간절제연을확보하기위해노력해야하겠으나 R0 간절제연을확보하기어렵다고하여간절제를쉽게포기해서는안될것이다. 임파절전이유무는수술후예후에독립적인예후인자이지만임파절절제술을시행이생존기간을연장시키는지에대해서는정립되어있지않다. 일본에서는 routine으로임파절절제를시행하는것과는달리대부분의서구국가에서는 routine으로시행하지는않으며영상학적으로전이가의심되거나수술중에동결절편검사에의해전이가확인될때선택적으로시행하기를주장한다 (21,22). Nathan 등은임파절절제술을시행한환자의 32% 에서임파절전이가있음을보고하였다. 임파절절제후전이가있다하더라도전이된임파절의수가예후에중요한역할을할수있다. Nakagawa 등은전이된임파절수가 1 2개이면 3년생존률이 50% 인데비해 3 개이상이면 0% 임을보고하였다 (23). 이와유사하게 Suzuki 등도임파절전이수가 1개인경우의 5년생존률은 33% 인데비해 2개이상인경우에는 0% 임을보고하였다 (24). 다른저자들은임파절전이가있는경우에도광범위한임파절절제술로장기생존이가능함을보고하였다 (25,26). 이러한보고들에서보는것처럼실제담관암제거와병행하여시행한광범위한임파절절제술로생존연장의이득이가능한경우가있으며, 빈번히임파절전이가관찰되는점에서국소적임파선재발을줄이고또한병리학적병기결정을정확히하기위해서라도필수적으로임파절을박리절제하는것은타당한치료방침이라할수있다. 수술후생존기간에영향을미치는예후인자로는임파절전이, 절제연, 종괴의수, 종양의크기와 CA 19 9 수치등이있으며 Endo 등의보고에의하면수술후재발은 50% 이상에서발생하고무병생존기간의중앙값은 26개월이며가장흔히재발하는부위는간내전이이다. 수술후전체생존기간은 1, 3, 5년생존률이 35 86%, 20 52%, 20 40% 로다양하다. 한편, Nakeeb 등은수술을하지않은경우에서 5년생존률은 0%, 중간생존값이 7개월이지만절제를

김상걸 :Diagnosis, Staging and Management of Intrahepatic Cholangiocarcinoma 27 한경우에는 44% 와 26개월이므로수술적절제에생명연장효과는분명하다. 2) 항암치료및 TACE: 수술적절제가불가능한경우나절제되었지만임파절전이가있는경우는기대생존기간이짧기때문에효과적인항암제를이용한전신치료요법의개발이필요하다. 최근 Gemgemcitabin과 oxaliplatin, 다양한표적치료제를병용하여생존기간을연장시킨임상시험이보고되고있다. Gruenberger 등은수술이불가능한환자를대상으로 cetuximab, Gemgemcitabin, oxaliplatin을병용하여 63% 의환자에서객관적반응관찰하였고 30% 환자가수술적제거가능한상태로전환되어수술을시행하나후양허한성적을보여주는결과를발표하였다. 수술적절제가불가능한환자에서 TACE를시행받은환자는 supportive care만시행한환자보다생존기간이연장되었으며 (27,28) 일부환자에서는절제가불가능하였던종괴가 TACE와 Gemgemcitabin과 oxaliplatin 병용요법후절제가능한종양으로바뀌어절제한경우도보고되었다. 따라서절제불가능한종괴에대해서도항암치료와 TACE를적극적으로고려할필요가있다. 5. 간내담도암의병기 1987년 UICC는 3 rd edition TNM staging에서간암에대한 staging을처음발표하였고그이후 6판에이르기까지간세포암만포함되었고간내담관암은포함되지않았다. 이와는달리, 일본의 Liver Cancer Study Group of Japan (LCSGJ) 은간내담관암에대해아래 table과같이 TNM 분류와 Staging system을발표하였다. 간세포암과간내담관암은생물학적으로다른암종이므로 AJCC/UICC 7 th 판에서는처음으로간내담관암에대한독립적인 TNM staging이분류되었다. 2009년 Nathan 등은 SEER로부터 598 dataset를다변량분석한결과다발성암과혈관침습이예후에영향을미치는독립변수이며종괴의크기는예후와연관없음을보여주었고이러한결과를토대로간내담관암의병기를결정하는단순화된체계를만들었다. 이것을약간수정하여 AJCC/UICC 7 th TNM classification이만들어졌는데 T1은크기에상관없이단발성이며혈관침습이없는종양, T2는다발성이거나또는혈관침습이있는종양, T3 담낭을제외한주변장기를직접침범하는종양, T4는 periductal-infiltrating component가있는종양으로정의하였고임파절전이가있으면 6 판과는달리 stage IVa로정의되었다. Farges 등은 522명을대상으로한다기관연구에서 AJCC/UICC 7 th TNM Staging을다른방법여러 staging method와비교하였는데다른방법에비해 7 th TNM classification은병기에따른환자의수술후예후를가장구별하는것으로보고하였다 (29).

28 제 15 차간담췌외과연수강좌 요 약 간내담관암의발생률이증가하여그중요성이증대되고있으나아직알려진것이많지않아많은연구가필요한암중의하나이다. R0 절제가되어야수술후양호한예후를기대할수있으므로경우에따라서는간내병소뿐만이아니라담도및주변장기의합병절제가필요하

김상걸 :Diagnosis, Staging and Management of Intrahepatic Cholangiocarcinoma 29 다. 간내담관암에대한 7 th AJCC/UICC staging은종양의수, 혈관침범을중요한요소로포함되었고다른방법보다환자의예후를병기에따라잘구분하는것으로보고되었다. 수술적절제가불가능한경우에도최근다양한항암제의병용요법이시도되어지고있고좋은효과를보여절제가능하게되는보고도드물지않으므로향후 TACE와항암제의병용요법이적극으로고려되어야할것으로사료된다. 참고문헌 1. Aljiffry M, Abdulelah A, Walsh M, et al. Evidence-based approach to cholangiocarcinoma: a systematic review of the current literature. J Am Coll Surg 2009;208:134-47. 2. Malhi H, Gores GJ. Cholangiocarcinoma: modern advances in understanding a deadly old disease. J Hepatol 2006;45:856-67. 3. Worldwide trends in mortality from biliary tract malignancies. Patel T. BMC Cancer 2002;2:10. 4. Kato I, Kuroishi T, Tominaga S. Descriptive epidemiology of subsites of cancers of the liver, biliary tract and pancreas in Japan. Jpn J Clin Oncol 1990;20:232-7. 5. Gonen M, Yopp AC, Dalal KM, Zhou Q, Klimstra D, et al. Intrahepatic cholangiocarcinoma: rising frequency,improved survival, and determinants of outcome after resection. Ann Surg 2008;248:84-96. 6. Singal AK, Vauthey JN, Grady JJ, Stroehlein JR. Intra-hepatic cholangiocarcinoma-frequency and demographic patterns: thirty-year data from the M.D. Anderson Cancer Center. J Cancer Res Clin Oncol. 2011. 7. El-Serag HB, Engels EA, Landgren O, et al. Risk of hepatobiliary and pancreatic cancers after hepatitis C virus infection: a population-based study of U.S.veterans. Hepatology 2009;49:116-23. 8. Shaib YH, El-Serag HB, Davila JA, et al. Risk factors of intrahepatic cholangiocarcinoma in the United States: a case-control study. Gastroenterology 2005;128:620-6. 9. Donato F, Gelatti U, Tagger A, et al. Intrahepatic cholangiocarcinoma and hepatitis C and B virus infection, alcohol intake, and hepatolithiasis: a case-control study in Italy. Cancer Causes Control 2001;12:959-64. 10. Kobayashi M, Ikeda K, Saitoh S, et al. Incidence of primary cholangiocellular carcinoma of the liver in Japanese patients with hepatitis C virus-related cirrhosis. Cancer 2000;88:2471-7. 11. Nakamura Y, Sasaki M, Ikeda H, Sato Y, Zen Y, Kosaka K, Harada K. Pathology of peripheral intrahepatic cholangiocarcinoma with reference to tumorigenesis. Hepatol Res 2008;38:325-34. Epub 2007. 12. Nakamura Y, Sato Y, Harada K, Sasaki M, Xu J, Ikeda H. Pathological classification of intrahepatic cholangiocarcinoma based on a new concept. World J Hepatol 2010;2:419-27. 13 Roskams TA, et al. Nomenclature of the finer branches of the biliary tree: canals, ductules, and ductular reactions in human livers. Hepatology 2004;39:1739-45. 14. Yamasaki S. Intrahepatic cholangiocarcinoma: macroscopic type and stage classification. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2003;10:288-91. 15. Yamamoto S, Kubo S, Hai S, et al. Hepatitis C virus infec-tion as a likely etiology of intrahepatic cholangiocarcinoma. Cancer Sci 2004;95:592-5. 16. Patel AH, Harnois DM, Klee GG, et al. The utility of CA 19-9 in the diagnoses ofcholangiocarcinoma in patients without primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 2000;95:204-7. 17. Tamandl D, Herberger B, Gruenberger B, et al. Influence of hepatic resection margin on recurrence and survival in intrahepatic cholangiocarcinoma. Ann Surg Oncol 2008;15:2787-94.

30 제 15 차간담췌외과연수강좌 18. Corvera CU, Blumgart LH, Akhurst T, et al. 18 F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography influences management decisions in patients with biliary cancer. J Am Coll Surg 2008;206:57-65. 19. Petrowsky H, Wildbrett P, Husarik DB, et al. Impact of integrated positron emission tomography and computed tomography on staging and management of gallbladder cancer and cholangiocarcinoma. J Hepatol 2006;45:43-50. 20. Tamandl D, Herberger B, Gruenberger B, Puhalla H, Klinger M, Gruenberger 7. Influence of hepatic resection margin on recurrence and survival in intrahepatic cholangiocarcinoma. Ann Surg Oncol 2008;15:2787-94. Epub 2008. 21. DeOliveira ML, Cunningham SC, Cameron JL, et al. Cholangiocarcinoma: thirty-one-year experience with 564 patients at a single institution. Ann Surg 2007;245:755-62. 22. Konstadoulakis MM, Roayaie S, Gomatos IP, et al. Fifteen-year, single-center experience with the surgical management of intrahepatic cholangio-carcinoma: operative results and long-term outcome. Surgery 2008;143:366-74. 23. Nakagawa T, Kamiyama T, Kurauchi N, et al. Number of lymph node metastases is a significant prognostic factor in intrahepatic cholangiocarcinoma. World J Surg 2005;29:728-33. 24. Suzuki S, Sakaguchi T, Yokoi Y, et al. Clinicopathological prognostic factors and impact of surgical treatment of mass-forming intrahepatic cholangiocarcinoma. World J Surg 2002;26:687-93. 25. Asakura H, Ohtsuka M, Ito H, et al. Long-term survival after extended surgical resection of intrahepatic cholangiocarcinoma with extensive lymph node metas-tasis. Hepatogastroenterology 2005;52:722-4. 26. Murakami Y, Yokoyama T, Takesue Y, et al. Long-term survival of peripheral intra-hepatic cholangiocarcinoma with metastasis to the para-aortic lymph nodes. Surgery 2000;127:105-6. 27. Llovet JM, Real MI, Montana X, et al. Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carci-noma: a randomised controlled trial. Lancet 2002;359:1734-9. 28. Lo CM, Ngan H, Tso WK, et al. Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatology 2002;35:1164-71. 29. AJCC 7th edition of TNM staging accurately discriminates outcomes of patients with resectable intrahepatic cholangiocarcinoma: by the AFC-IHCC-2009 study group. Farges O, Fuks D, Le Treut YP, Azoulay D, Laurent A, Bachellier P, Nuzzo G, Belghiti J, René Pruvot F, Regimbeau JM. Cancer. 2010.