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광규 구
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1 2009 년도대한췌담도학회추계학술대회 Session I: Symposium - Clonorchiasis 간흡충증 (Clonorchis Sinensis Infestation) 과담도암 (Cholangiocellular Carcinoma): Etiologic Relationship 울산대학교의과대학울산대학교병원소화기내과학교실 방성조 서 론 간흡충증과담관암 : 임상연구들 기생충은인체내에서감염뿐만아니라다양한악성종양의발생과연관되어있으며, 간흡충증또한담도암의발생위험을증가시키는것으로알려져있다. 1 그러나, 간흡충증이담도암을유발하는기전에대하여서는명확히밝혀져있지않다. 2 또한, 간흡충류들중에서고양이흡충 (Opisthorchis viverrini) 은명확한발암인자로분류되어있으나, 우리나라에서흔한간흡충 (Clonorchis sinensis) 은가능성이높은발암인자로받아들여지고있다. 3 본고에서는간흡충증과담도암의연관관계에대한연구들과간흡충에의한담도암의발생기전에대한기존의연구들을검토하고, 향후연구방향을제시하고자한다. 간흡충증과담관암과의연관관계에대한임상연구들로는병원들의증례연구, 지역주민을대상으로한간흡충증유병율과담도암발생율의상관관계에대한연구들과소수의증례-대조군연구들이있다. 간흡충중태국, 라오스, 캄보디아에서호발하는고양이흡충에대한연구는태국에서많이보고되었으며, 중국의남부지역, 한국, 대만, 베트남등지에서호발하는간흡충에대한연구는한국에서다수가발표되었다. 고양이흡충증에대한첫번째대규모증례연구는태국에서보고되었는데, 저자들은 1954년부터 1965 년사이에시행된 9,694예의부검들과 1960년부터 1962년사이에시행된 1,301예의간조직생검들을대상으로하였다. 4 저자들은고양이흡충증이있는 Table 1. Risk factors for cholangiocarcinoma Established risk factors ㆍ Hepatolithiasis ㆍ Opisthorchis viverrini infestation ㆍ Primary sclerosing cholangitis ㆍ Choledochal cysts ㆍ Anomalous union of pancreaticobiliary junction ㆍ Thorotrast R exposure ㆍ Biliary papillary neoplasm ㆍ Liver cirrhosis ㆍ Hepatitis C virus infection Probable risk factors ㆍ Clonorchis sinensis infestation ㆍ Hepatitis B virus infection ㆍ Environmental or occupational toxin exposure - dioxin, polyvinyl chloride ㆍ Biliary tract - enteric drainage prodecures ㆍ Diabetes ㆍ HIV infection 102

2 방성조 : 간흡충증 (Clonorchis Sinensis Infestation) 과담도암 (Cholangiocellular Carcinoma): Etiologic Relationship 103 환자들에서담도암의발생이높음을관찰하였는데, 고양이흡충증이없는부검례에서는간암과담도암의발생비율이 8:1이었으나고양이흡충증이있는예에서는반대의비율이었으며, 생검에서도고양이흡충증이없는예에서는간암과담도암의비율이 5:1이었으나, 고양이흡충증이있는예에서는 1:2 로담도암이더많았다. 태국에서시행된전국규모의조사에서도비슷한결과가보고되었는데, 1974년부터 1978년까지수집된 3,305예의생검을대상으로한연구에서간흡충증의호발지역인태국의북동지역에서담도암의유병율이높음이보고되었으며, 발생빈도는남자에서여자보다 2배더높으며, 진단시평균나이는남자 48.8세, 여자 48.1세로차이가없음을보고하였다. 5 이러한결과는이후의다른연구들에서도일치되었으며, 고양이흡충증유행지역에서담도암의발생률이 2배정도높으며, 남자에서여자보다 2.4배정도호발한다고보고되었다. 6,7 인구학적연구들에서는간흡충증유행지역에서담도암의발생률이 1988년에남자의경우 10만명당 89.2명, 여자의경우 10만명당 35.5명으로전세계에서가장발생률이높았다. 또한, 고양이흡충증의감염정도와담도암의부피도양의상관관계가있었다 명의고양이흡충증환자를대상으로한대조군연구에서는고양이흡충증환자에서담도암의발생위험이 5배더높았으며, 태국에서발생하는담도암중 2/3의원인이고양이흡충증이라고추정하였다. 9 간흡충증 (Clonorchis sinensis) 과담도암의연관관계에대하여서는일본에서 100여년전에보고된바가있었으며, 이후홍콩에서발표된논문들이이에대한관심을불려일으켰다 그러나홍콩은현재간흡충증의유행지역이아니며, 간흡충증의유행지역인한국에서도이에관한다수의논문들이발표되었다. 간흡충증의유행지역인부산에서는간흡충증이담도암의위험을 6배증가시킨다고보고된바있으며, 보다최근에보고된대조군연구에서는상대위험도가 2.7로보고되었다. 13, 년에시행된국내간흡충의감염률및간담도질환과의관련성에대한전국적인다기관공동연구의결 과에의하면간흡충에감염된그룹에서감염되지않은그룹과비교하여담관암의발생률이통계학적으로유의하게높게나타났다 (8.6% vs 5.4%, P= 0.015). 15 간흡충증과담관암 : 실험적연구들동물실험연구에는주로시리안골든햄스터가사용되며, 간흡충에감염시킨후알려진발암물질을음용수나먹이에지속적으로투여하여암발생을유도한다. 예를들면, 고양이흡충에감염시킨후 dimethylnitrosoamine (DMN) 을음용수에 % 로섞어서 10주간투여한연구에서는 100% 에서담도암이발생하였으며, 이중반에서는간부피의절반이상이종양조직으로대체되었다. 16 한편, 간흡충감염과함께 DMN을 8주간투여한연구에서는 75% 에서담도암이발생되었는데, DMN이나간흡충증단독으로는담도암이유발되지않았다. 17 그외사용되는발암물질에는 0.03% N-2-flurenyl-acetamide나질산염과아미노피린혼합물질등이있다. 이러한임상연구들과실험적연구들의결과를검토하여 International Agency for Research on Cancer (IARC) 에서는 1994년의보고서에서고양이흡충을명확한발암인자로분류하였으며간흡충 (Clonorchis sinensis) 은가능성이높은발암인자로분류하였다. 3 병리학적연구들간흡충증은선종성과증식또는이형성등과같은담관점막의형태학적변화를초래할수있다. 담관내간흡충감염은담관상피조직의과증식과이에속발하는악성종양으로의진행을유발할수있으며, 간흡충감염환자에서원발성간암의발생률또한증가한다. 고양이흡충증에의한병리적결과는동물과인간에서유사하다. 급성염증반응을포함한조기병리적변화는담도의 2차분지에서주로발생하며,

3 년도대한췌담도학회추계학술대회 담도상피세포와간세포의사망과세포재생이간흡충감염초기에발생한다. 18 간흡충이성충으로자라면서담도상피세포의과증식과선종성변화를유발하게된다. 또한, 간흡충성충과충란은육아종성반응도유발한다. 이러한육아종이치유되면서담관주위와간문맥주위에반흔조직이발생한다. 소담관의증식은간문맥주위의섬유화와연관되며, 이로인하여간경변이발생할수있다. 현미경적으로는병리학적변화는주로중간크기이상의담관에서발생하며이는간흡충이주로발견되는위치이다. 다수의간흡충에의한담관의폐색이발생할수있는데, 담관이폐색되면화농성담관염이나간농양이발생하게된다. 햄스터에서 100개의고양이흡충피낭유충과함께발암물질인 DMN를음용수에 % 농도로 10주간투여하였을때 100% 에서점액분비담도암이발생하였으며, 50개의고양이흡충피낭유충과발암농도이하의 N-nitrosodimethylamine을투여하였을경우에는 20% 에서담도암이발생하였다. 16 사람에서는중심형이 60%, 분지형이 20%, 미만형이 20% 이었으며, 간외담도암중 60% 가근위부담도에발생한다. 조직병리적으로는대부분이선암인데, 간흡충과연관된담도암의 70% 는선암이며분화정도는다양하다. 미분화성종양은드물며, 편평상피이형성증은 13% 에서관찰된다. 10 종양은주로간내담도의 2차분지에서호발하며, 종양으로둘러싸인담관내에서간흡충이종종발견된다. C-Ki-ras 유전자에대한한연구에서중합효소연쇄반응법과직접염기서열분석을이용하여간흡충증이없는일본의담도암환자의조직과고양이흡충증이있는태국의담도암환자의조직을비교하였다. 저자들은일본의담도암환자조직에서는 9예중 5예 (55%) 에서코돈 12의점돌연변이가관찰되었으나고양이흡충증이있는태국의담도암환자조직에서는이러한돌연변이가관찰된예가없었음을보고하였다. 19 보다최근의연구에서도간흡충증이없는일본의담도암환자에서는 12예중 5예에서 ras 돌연변이가관찰되었으나고양이흡충증이있는태국의담도암환자에서는 26예중 2예에서만관찰되어두집단간의현격한차이가있음이확인되었다. 한편 p53 돌연변이는양집단에서비슷한빈도로관찰되었는데, 일본환자의 12예중 4예 (33%) 와태국환자의 26예중 9예 (35%) 에서관찰되었다. Ras 돌연변이는한예를제외한모든예에서 c-ki-ras 유전자의코돈 12 또는 13에서돌연변이가발생하였으며, p53돌연변이는 CpG 부위에서 G:C가 A:T로치환된경우가많았다. 20 이러한발암과정에대한분자학적연구는기생충과종양의인과관계를증명하는중요한도구가될것으로기대된다. 그러나, 간흡충증의유행지역에도간흡충증의유병률에비하면담도암의유병률은상대적으로낮으므로, 담도암의발생에는다른여러가지보조인자들이중요한역할을할것으로추정된다. 발암기전에대한분자학적연구들 가능한발암기전들 담관암이발생하는데에는자발적인성장신호획득, p53 소실, 세포자멸사억제단백질상승, telomerase 발현, 혈관생성인자의자발적생성, 악성표현형을야기하는유전자변형등을통한자율증식, 성장억제신호탈피및차단, 무제한복제, 미세환경변화, 세포자멸사탈피등과같은분자수준의여러단계과정들이관여하고있다. 이들중기생충감염과연관되어연구된것으로는 c-ki-ras 유전자, p53 돌연변이등이있다. 간흡충증과관련된담관암의발생기전은여러단계의복합적과정이며, 정확한과정은불분명하지만간흡충에의한기계적자극, 담즙의화학적변화또는간흡충의발암성산물이담관암발생에관여하는것으로추정된다. 현재까지의연구들을토대로아래와같이몇가지가능한기전들을추정할수있다.

4 방성조 : 간흡충증 (Clonorchis Sinensis Infestation) 과담도암 (Cholangiocellular Carcinoma): Etiologic Relationship 만성염증과담도상피세포의과증식간흡충에의한만성자극과만성염증은담도상피세포의과증식과선종성변화를일으킨다. 18 과증식세포들은발암물질에취약한데, 분열중인세포는 DNA 손상이유발되기쉽기때문이다. 21 이때, 만일 DNA 손상이세포주기와관련된유전자에발생한다면신생물로의변화가발생될수있다. 2. 내재성발암물질생성의증가간흡충에의한내인성질산화는동물실험과임상연구가모두수행되어있다. Opisthorchis viverrini 에감염된햄스터를이용한연구에서는담도주위의염증부위에있는대식세포, 비만세포, 호산구에서일산화질소합성효소 (nitric oxide synthase) 가감응되어있음이증명되었으며, 이효소는유황프롤린 (thiazolidine-4-carboxylic acid; thioproline) 의내인성나이트로소화 (nitrosation) 를증가시킨다. 22 저질산염식이 (low-nitrate diet) 를이용한임상대조군연구에서는고양이흡충에감염된그룹과감염되지않은그룹을비교하였을때, 감염된그룹의혈청과소변, 타액의질산염이높으며프롤린과유황프롤린의나이트로소화도증가되어있음이관찰되었다. 이러한결과는간흡충증환자에서내인성일산화질소의발생과나이트로소화합물 (N-nitroso compounds) 의생성이증가되어있음을나타낸다. 23,24 이는염증세포에의해국소적으로생성된일산화질소에의해담도주위의만성염증부위에서발암물질인나이트로소화합물이형성되며, 담도상피세포는높은농도의나이트로소화합물에지속적으로노출됨으로써신생물로의변화가발생할가능성을시사한다. 3. 약물대사효소의활성화고양이흡충에감염된햄스터에서간의사이토크롬 p450 동위효소 (cytochrome p450; CYP) 가증가되어있으며특히 CYP2E1과 CYP2A6이많이증가되 어있음이관찰되었는데, 이러한소견은염증주위의간세포에서가장뚜렷하였다. 25 CYP2A6의활성화는고양이흡충증환자에서도관찰되었으며, 구충제로고양이흡충을박멸하였을때 2개월후유의한감소를보였다. 26 내인성나이트로소화의산물중하나인 N-nitrosodimethylamine (NDMA) 는 CYP2E1과 CYP2A6 에의해대사되는데, 이대사과정의산물은 DNA메칠화제 (DNA-methylating agent) 로 DNA 손상을유발할수있으며, 특히증식중인담도상피세포는취약할수있다. 하지만, 간흡충증환자에서이두가지효소가증가하는기전에대하여서는밝혀져있지않다. 4. 일산화질소생성의증가 간흡충에의한만성염증부위에는기생충특이 T세포와사이토카인에의해활성화된대식세포, 비만세포와호산구가일산화질소합성효소를감응시켜아르기닌 (L-arginine) 으로부터일산화질소를합성한다. 22,27 일산화질소는세포독성이있을뿐만아니라유전체독성이있어증식하는담도세포에만성적으로노출되면악성변화가발생하기쉬운환경이조성된다. 28 결 간흡충증이담관암을유발한다는사실은 50여년전부터알려져왔으나, 간흡충에의하여암이발생되는기전에대하여서는현재까지도명확하게밝혀져있지않다. 우리나라는여전히간흡충증의유행지역이며이로인한질병의발생이높으므로이에대한관심과연구가필요하다. 론 참고문헌 1. Mayer DA, Fried BR, Muller DR, Hay SI: The role of helminth infections in carcinogenesis. Adv Parasitol 2007; 65: Watanapa P, Watanapa WB: Liver fluke-associated

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6 방성조 : 간흡충증 (Clonorchis Sinensis Infestation) 과담도암 (Cholangiocellular Carcinoma): Etiologic Relationship Satarug S, Lang M, Yongvanit P, et al: Induction of cytochrome P450 2A6 expression in humans by the carcinogenic parasite infection, Opisthorchis viverrini. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1996; 5: Billiar TR, Curran RD, Stuehr DJ, Stadler J, Simmons RL, Murray SA: Inducible cytosolic enzyme activity for the production of nitrogen oxides from L-arginine in hepatocytes. Biochem Biophys Res Commun 1990; 168: Wink D, Kasprzak K, Maragoc C, et al: DNA deaminating ability and genotoxicity of nitric oxide and its progenitors. Science 1991; 254:

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untitled 제 14 차간담췌외과연수강좌 Is Clonorchis sinensis Still Important in Korea?: Epidemiologic Change and Clinical Significance 대구가톨릭대학교의과대학내과학교실 김호각 서 론 간흡충증 (clonorchiasis) 은간흡충, 즉 Clonorchis sinensis (C. sinensis)